プロスタグランジン水性点眼剤
【課題】ホウ酸と特定の非イオン界面活性剤を用いたプロスタグラジン類の水性点眼剤において、経時的なｐＨ低下が抑制できるとともに有効成分残存率の低下も抑制できるようにすること。
【解決手段】ラタノプロストやイソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類を有効成分（主剤）として含有するホウ酸緩衝系ベースのｐＨ5.0〜7.0に調節される防腐剤フリーのプロスタグランジン類の点眼剤。ＰＯＥヒマシ油及び／又はＰＯＥ硬化ヒマシ油及び／あるいはモノステアリン酸ＰＥＧをプロスタグランジン類の可溶化剤として用いる。エチレンジアミン四酢酸（塩を含む。）やε-アミノカプロン酸等のキレート化能を有するアミノカルボン酸を添加してｐＨを安定化させる。
【解決手段】ラタノプロストやイソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類を有効成分（主剤）として含有するホウ酸緩衝系ベースのｐＨ5.0〜7.0に調節される防腐剤フリーのプロスタグランジン類の点眼剤。ＰＯＥヒマシ油及び／又はＰＯＥ硬化ヒマシ油及び／あるいはモノステアリン酸ＰＥＧをプロスタグランジン類の可溶化剤として用いる。エチレンジアミン四酢酸（塩を含む。）やε-アミノカプロン酸等のキレート化能を有するアミノカルボン酸を添加してｐＨを安定化させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン類（プロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体を含む。）を有効成分（主剤）として含有する水性点眼剤に関する。
【０００２】
ここでは、プロスタグランジン類として、代表的なラタノプロスト及びイソプロピルウノプロストンを例に採り説明するが、これらに限定されるものではない。他のプロスタグランジン類として、例えば、トラボプロスト、ビマトプロスト及びタフルプロストを挙げることができる。
【０００３】
なお、「ラタノプロスト」の化学名は、「イソプロピル-(Z)-7-［（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-［(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル］シクロペンチル］-5-ヘプタノエート」である。
【０００４】
「イソプロピルウノプロストン」の化学名は、「イソプロピル-（Z）-7-［（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-（3-オキソデシル）シクロペンチル］-5-ヘプタノエート」である。
【０００５】
「トラボプロスト」の化学名は、「イソプロピル-（Z）-7-（（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-[（1E,3R）-3-ヒドロキシ-4-[3-（トリフルオロメチル）フェノキシ]-1-ブテニル]シクロペンチル）-5-ヘプタノエート」である。
【０００６】
「ビマトプロスト」の化学名は、「（Z）-7-［（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-[（1E,3S）-3-ヒドロキシ-5-フェニル-1-ペンテニル]シクロペンチル］-5-N-エチルヘプテンアミド」である。
【０００７】
「タフルプロスト」の化学名は、「イソプロピル-（Z）-7-[（1R,2R,3R,5S）-2-［（1E）-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシ-1-ブテニル］-3,5-ジヒドロキシシクロペンチル]-5-ヘプタノエート」である。
【０００８】
なお、本明細書で使用する略号の各意味は下記の通りである。なお、下記ＰＥＯ、ＰＯＥ、ＰＥＧはそれぞれ一対一に対応する同一意味である。
【０００９】
ＰＥＯ（poly(etyleneoxide））：ポリエチレンオキシド
ＰＯＥ（polyoxyetylene）：ポリオキシエチレン
ＰＥＧ（polyethylene glycol）:ポリエチレングリコール
ＥＤＴＡ（etylenediaminetetraacetic acid）：エチレンジアミン四酢酸
【背景技術】
【００１０】
ラタノプロスト及びイソプロピルウノプロストンは、房水の流出を促進させることにより眼圧低化させる薬効を有するプロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体である緑内障治療薬である点において共通する。
【００１１】
プロスタグランジン系の緑内障治療薬は、低い水溶性を有し、そして一般に不安定(経時的に熱・光・酸化分解する。)であり、また、容器に吸着しやすい性質を有していることは公知である。
【００１２】
これらの問題を解決するために、種々の方法が提案されている。例えば、
１)特許文献１には、ポリエトキシ化ヒマシ油（ひまし油のＰＯＥ付加体：ＰＯＥヒマシ油）を可溶化剤として化学的安定性を改善する方法が、
２)特許文献２には、ＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）及びＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）などのＰＯＥ系非イオン界面活性剤を用いて可溶化し、ポリプロピレン容器に充填する方法が、
３)特許文献３には、ＰＯＥ系非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）と酸化防止剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）を配合し、溶解性の向上と分解防止、容器への吸着を抑制する方法が、
４)特許文献４には、炭素数１２の塩化ベンザルコニウムを含有し、界面活性剤及び／あるいは非イオン性等張化剤を用いる方法が、
５)特許文献５には、ｐＨを5.0〜6.25あるいはε-アミノカプロン酸を添加することにより室温保存可能とする方法が、それぞれ提案されている。
【００１３】
上記の如く、従来から、界面活性剤が可溶化剤あるいは容器への吸着防止を目的として配合されている。
【特許文献１】特表平１１−５００１２２号公報（要約等）
【特許文献２】特表２００２−５２０３６８号公報（請求項１・５等）
【特許文献３】特開２００２−１６１０３７号公報（要約等）
【特許文献４】特開２００４−１２３７２９号公報（要約等）
【特許文献５】特開２００４−１８２７１９号公報（要約等）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、上記特許文献１・２・４の実施例においては、可溶化剤ないし防腐剤として塩化ベンザルコニウムを併用している。該塩化ベンザルコニウムは、角膜上皮障害性を有しており可及的に使用しないことが望まれる。すなわち、角膜上皮障害性を有しない防腐剤を実質的に含有しない防腐剤フリーの点眼剤の要望が強まりつつある。
【００１５】
このため、本発明者らは、防腐剤フリーの点眼剤を開発すべく、静菌作用が期待できるホウ酸緩衝液に着目して、鋭意開発に努力をする過程で、下記知見を得た。
【００１６】
防腐剤フリーのホウ酸緩衝液においてｐＨ5.0〜7.0に調節し、プロスタグランジン類を、ＰＯＥ高級脂肪酸モノエステル（例えばモノステアリン酸ＰＥＧ）やグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（例えばＰＯＥ（硬化）ヒマシ油）で可溶化させた場合、リン酸緩衝系に非イオン界面活性剤を添加したものに比して、経時的にｐＨが大きく低下し、それにともない、有効成分残存率も低下する。この傾向は、十分な静菌作用が期待できるホウ酸含有率0.80％（W/V）以上では、より顕著に現れ易い。
【００１７】
本発明は、上記にかんがみて、ホウ酸と特定の非イオン界面活性剤を用いたプロスタグランジン類の水性点眼剤において、経時的なｐＨ低下が抑制できるとともに有効成分残存率の低下も抑制できるようにすることを目的（課題）とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは種々の検討を行った結果、プロスタグランジン水性点眼剤において、ホウ酸と特定のＰＯＥ系非イオン界面活性剤に、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ２Ｎａ）やε-アミノカプロン酸等のアミノカルボン酸（キレート化能を有する。）を添加することによりｐＨの低下を抑制する作用・効果を知見して、下記本発明に想到した。
【００１９】
プロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体を有効成分（主剤）とし、ホウ酸を臨床用組成において0.70〜2.0％（W/V）含有してｐＨ5.0〜7.0に調節され、かつ、角膜上皮障害性を有する防腐剤を実質的に含有しないホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記主剤の可溶化剤として、脂肪酸炭素数１２〜１８のモノ高級脂肪酸ＰＥＧ（以下「モノ脂肪酸ＰＥＧ」という。）及び脂肪酸炭素数１６〜２０のグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（以下「グリセリンＰＯＥ付加体」という。）から選択される１種又は２種以上のＰＯＥ系非イオン界面活性剤を含有するとともに、
ｐＨ安定化剤として、アミノカルボン酸を含有することを特徴とする。
【００２０】
当該構成により、後述の実施例で示す如く、プロスタグランジン類が、ｐＨ安定性に悪影響を与え易い特定非イオン界面活性剤を含有していても、ｐＨ安定性に優れ、且つ、有効成分の保存安定性にも優れる。
【００２１】
なお、上記において、「ｐＨ5.0〜7.0にされる」とは、水性点眼剤とした場合のことであって、それ以前の状態の濃厚な調剤前の点眼剤原液も本発明の水性点眼剤に含まれることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明のプロスタグランジン水性点眼剤について、さらに詳細を説明する。以下の説明で、濃度を示す「％」は、特に断らない限り「％（W/V）」（質量（g）/容量（mL）百分率）を意味する。また、配合部数を示す「部」は「質量部」を意味する。
【００２３】
Ａ．本発明の水性点眼剤は、プロスタグランジン類化合物又はそれらの誘導体を有効成分（主剤）とし、ｐＨ約5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系であることを前提とする。
【００２４】
本実施形態では、有効成分が、ラタノプロスト又はイソプロピルウノプロストンである。
【００２５】
該有効成分（ラタノプロスト又はイソプロピルウノプロストン）の濃度は、約0.0010〜0.25％（より一般的な臨床用量としては0.0025〜0.15％）の範囲から適宜、処方目的に応じて設定する。
【００２６】
ここで、ホウ酸緩衝系とは、ホウ酸（オルトホウ酸に限られない。）及びホウ酸とホウ酸塩（ホウ砂、ホウ酸ナトリウム等）とを含む緩衝液を意味する。
【００２７】
ここで、ホウ酸の含有量は、臨床用組成において、静菌作用を奏する0.70％以上（臨床用量として、普通には0.70〜2.0％、より普通には0.80〜2.0％、さらに普通には1.0〜1.8％）の範囲から、適宜、処方目的に応じて設定する。
【００２８】
ｐＨ調製剤としては、上記緩衝能を付与するホウ酸塩又はホウ酸塩を形成可能なもので、薬液構成成分として許容されるものが好ましい。例えば、ホウ砂や水酸化ナトリウムを使用する。当然、他のｐＨ調節剤も適宜使用可能である。
【００２９】
上記以外に、酸として塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸；塩基として、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、トロメタモール(化学名：トリス（ヒドロキメチル）アミノメタン)、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
【００３０】
また、設定ｐＨも、プロスタグランジン類が分解し易いｐＨ域（ｐＨ7.0超5.0未満）を除いたｐＨ約5.0〜7.0（より普通には約5.5〜6.9）の範囲内より、適宜選定する。
【００３１】
なお、点眼剤の場合、下記可溶化剤、ｐＨ安定化剤の各成分以外の副剤として、眼刺激性を抑えるために等張化剤、防腐剤、安定化剤等を適宜配合することができる。すなわち、点眼剤に適用されている慣用の技術を用いて本発明の水性点眼剤を調製する。
【００３２】
例えば、等張化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、アミノエチルスルホン酸、ソルビトール、マンニトール、クレアチニン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、などを挙げることができる。
【００３３】
安定剤として硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、などを挙げることができる。
【００３４】
なお、本発明の水性点眼剤は、角膜上皮障害性を有する下記のような防腐剤は、実質的に含有させる必要がない。すなわち、防腐剤フリーである。
【００３５】
パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸、等。
【００３６】
Ｂ．本発明の水性点眼剤は、前記主剤の可溶化剤として、脂肪酸炭素数１２〜１８のモノ高級脂肪酸ポリエチレングリコール（以下「モノ脂肪酸ＰＥＧ」という。）及び脂肪酸炭素数１６〜２０のグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（以下「グリセリンＰＯＥ付加体」という。）から選択される特定のＰＯＥ系非イオン界面活性剤を含有する。
【００３７】
モノ脂肪酸ＰＥＧとしては、ステアリン酸ＰＥＧ２５・４０・５５・１２０等を好適に使用できる。ステアリン酸の炭素数はＣ１８である。他の、パルミチン酸（Ｃ１６）、オレイン酸（Ｃ１８）等の高級飽和・不飽和脂肪酸のモノ脂肪酸ＰＥＧも使用可能である。なお、ＰＥＧの後の数字はＥＧ（ＥＯ）の重合度を示し、通常、１０〜２００の範囲で適宜選定する。
【００３８】
グリセリンＰＯＥ付加体としては、種々のグリセライド誘導体を使用可能であるが、通常、上市されて品質も安定しているＰＯＥ（硬化）ヒマシ油、例えば、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油を使用する。なお、ヒマシ油の主成分はリシノール酸グリセリドである。また、ＰＯＥの括弧内の数は付加ＰＯＥの合計重合度を示し、通常、15〜100の範囲から適宜選定する。
【００３９】
Ｃ．上記可溶化剤を含む水性点眼剤は、経時的にｐＨが低下するため、ｐＨ安定化剤として、アミノカルボン酸を含有させる。
【００４０】
ここで、アミノカルボン酸とは、アミノ基（水素原子の炭化水素基置換体を含む。）及びカルボキシル基を少なくとも1個ずつ含むものを意味し、キレート化能を有し、且つ、本発明の設定ｐＨ5.0〜7.0に調節に影響を与えるものでなければ特に限定されない。アミノカルボン酸のα，β，γ，δ，ε・・・位置のアミノ置換体を使用可能である。下記アルキレンジアミン四酢酸やアミノ脂肪族モノカルボン酸以外に、ＥＤＴＡの類縁化合物とされているグリコールエーテルジアミン四酢酸等も含まれる。
【００４１】
具体的には、炭素数２〜４のアルキレンジアミン四酢酸（モノ・ジ・トリ塩を含む。）又は炭素数４〜８のアミノ脂肪族モノカルボン酸（特にカルボン酸に対してγ位置以降のアミノ基置換体が好ましい。）を使用できる。
【００４２】
より具体的には、エチレンジアミン四酢酸（特に２ナトリウム塩）、ε-アミノカプロン酸が、汎用品として上市されているため、好適に使用できる。
【００４３】
Ｄ．上記可溶化剤及びｐＨ安定化剤の各成分の含有量（配合量）は、それらの作用を奏する量で眼刺激が発生しない量以下とするが、主剤の種類、可溶化剤（非イオン界面活性剤）の種類（付加重合度も含めて）及びｐＨ安定化剤（アミノカルボン酸）の種類、及び、処方目的、可使期間（特に保存期間）により異なる。例えば、
１）主剤がラタノプロストの場合で、可溶化剤がモノステアリン酸ＰＥＧであり、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００４４】
ラタノプロスト１部に対してモノステアリン酸ＰＥＧを50〜1200倍（より普通には、80〜800倍）とする。
【００４５】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、前記ラタノプロスト１部に対して1.0〜400倍（より普通には1.5〜300倍）で、且つ、モノステアリン酸ＰＥＧ：１部に対して0.O10〜0.65倍（より普通には0.015〜0.40倍）とする。
【００４６】
２）同じく、主剤がラタノプロストの場合で、可溶化剤がＰＯＥヒマシ油で、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００４７】
ラタノプロスト１部に対してＰＯＥヒマシ油50〜1200倍（より普通には、80〜800倍）とする。
【００４８】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、ラタノプロスト１部に対して1.0〜400倍（より普通には1.5〜300倍）で、且つ、ＰＯＥヒマシ油１部に対して0.010〜0.65倍（より普通には0.015〜0.40倍）とする。
【００４９】
３）主剤がイソプロピルウノプロストンの場合で、可溶化剤がモノステアリン酸ＰＥＧで、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００５０】
イソプロピルウノプロストン１質量部に対して、モノステアリン酸ＰＥＧ2.0〜50倍（より普通には3.0〜30倍）とする。
【００５１】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、イソプロピルウノプロストン１部に対して0.040〜16倍（より普通には0.060〜12倍）で、モノステアリン酸ＰＥＧ１部に対して、0.010〜0.65倍（より普通には0.015〜0.40）とする。
【００５２】
４）同じく、主剤がイソプロピルウノプロストンの場合で、可溶化剤がＰＯＥヒマシ油で、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００５３】
イソプロピルウノプロストン１部に対してＰＯＥヒマシ油を2.0〜80倍（より普通には、3.0〜60倍）とする。
【００５４】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、前記イソプロピルウノプロストン１部に対して0.040〜16倍（より普通には0.060〜12倍）で、ＰＯＥヒマシ油１部に対して、0.010〜0.40倍（より普通には0.015〜0.30倍）とする。
【００５５】
なお、ラタノプロストを有効成分としたとき、全体組成は、下記のような範囲となる。
【００５６】
ラタノプロストの含有量が、0.0025〜0.010％であり、モノステアリン酸ＰＥＧ又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜6.0％、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％含有する。
【００５７】
また、イソプロピルウノプロストンを有効成分としたとき、全体組成は、下記のような範囲となる。
【００５８】
イソプロピルウノプロストンの含有量が0.060〜0.25％であり、モノステアリン酸ＰＥＧを0.10〜6.0％又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜10％含有し、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％含有する。
【実施例】
【００５９】
本発明の効果を確認するために行った参考試験例及び実施例について説明する。
【００６０】
本発明の技術的範囲は、以下の実施例に限定されるものでなく、各請求項の記載の範囲内で種々の態様に及ぶ。
【００６１】
＜参考試験例１：有効成分ラタノプラストの場合の安定性試験＞
表１の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.1に調節した。
【００６２】
検体を調節後、ｐＨ及び有効成分濃度をＨＰＬＣで測定し初期濃度とした。
【００６３】
検体は50℃の温度条件下保存し、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度をＨＰＬＣで測定し、残存率を次式により求めた。
【００６４】
残存率（％）＝サンプリング濃度／初期濃度Ｘ100
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表２・図１及び表３・図２にそれぞれ示す。
【００６５】
特定非イオン界面活性剤を含有しないホウ酸緩衝系の試験例1-1〜1-2は、ｐＨは安定し、また、残存率の低下も少なかった。これに対して、特定非イオン界面活性剤を含有するホウ酸緩衝系の試験例1-4〜1-6は、経時的にｐＨ及び残存率が大幅に低下した。なお、ホウ酸添加量が0.5%以下の試験例1-3及びリン酸緩衝系の試験例1-7は、特定非イオン界面活性剤（モノステアリン酸ＰＥＧ）を含有していても、ｐＨ及び残存率の低下は、ホウ酸添加量が0.8％を超えるホウ酸緩衝系程大幅ではなかった。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
＜参考試験例２：有効成分イソプロピルウノプロストンの場合の安定性試験＞
表４の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.8に調節した。
【００６９】
検体を調製後、ｐＨ及び有効成分濃度をＨＰＬＣで測定し初期濃度とした。
【００７０】
検体は50℃の温度条件下保存し、試験例１と同様にして、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度を計測した。
【００７１】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表５・図３及び表６・図４にそれぞれ示す。
【００７２】
上記試験例１の場合と同様、特定非イオン界面活性剤を含有しないホウ酸緩衝系の試験例2-1〜2-2は、ｐＨは安定し、また、残存率の低下も少なかった。これに対して、特定非イオン界面活性剤を含有するホウ酸緩衝系の試験例2-4〜2-6は、経時的にｐＨ及び残存率が大幅に低下した。
【００７３】
なお、ホウ酸添加量が0.5%以下の試験例2-3及びリン酸緩衝系の試験例2-7は、特定非イオン界面活性剤（モノステアリン酸ＰＥＧ）を含有していても、ｐＨ及び残存率の低下は、ホウ酸添加量が0.8％を超えるホウ酸緩衝系程大幅ではなかった。
【００７４】
【表４】
【００７５】
【表５】
【００７６】
【表６】
<参考試験例３：有効成分ラタノプロストについてのｐＨ安定化剤の検討>
安定性試験１・２の結果からｐＨの安定化に主眼をおき添加剤について探索した。なお、特定非イオン界面活性剤は、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油とした。
【００７７】
表７の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.5に調節した。
【００７８】
検体は50℃の温度条件下保存し、試験例１と同様にして、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度を計測した。
【００７９】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表８・図３及び表９・図４にそれぞれ示す。
【００８０】
本発明のカミノカルボン酸（ＥＤＴＡ又はε-アミノカプロン酸）を使用する試験例3-1、3-2は、いずれも、ｐＨ及び残存率の低下がほとんど無かった。これに対して、他の薬剤を使用した試験例3-3〜3-6は、経時的にｐＨ及び残存率が大幅に低下した。すなわち、ｐＨ及び残存率の低下を抑制することができなかった。
【００８１】
【表７】
【００８２】
【表８】
【００８３】
【表９】
<実施例１：有効成分ラタノプロストについての可溶化剤及びｐＨ安定化剤についての確認>
表１０の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.2に調節した。
【００８４】
検体は50℃の温度条件下保存し、試験例１と同様にして、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度を計測した。
【００８５】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表１１・図３及び表１２・図４にそれぞれ示す。
【００８６】
実施例1-1〜1-6は、いずれも、８週間経過後も、残存率は95％以上を維持でき、ｐＨの低下も約0.4以内に抑えることができた。
【００８７】
【表１０】
【００８８】
【表１１】
【００８９】
【表１２】
<実施例２：有効成分イソプロピルウノプロストンについての可溶化剤及びｐＨ安定化剤についての確認>
表１３の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは5.8に調節した。
【００９０】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表１４・図３及び表１５・図４にそれぞれ示す。
【００９１】
実施例2-1〜2-6は、いずれも、８週間経過後も、残存率は96％以上を維持でき、ｐＨの低下も約0.3以内に抑えることができた。
【００９２】
【表１３】
【００９３】
【表１４】
【００９４】
【表１５】
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、参考試験例１におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図２】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、参考試験例２におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図３】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、参考試験例３におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図４】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、実施例１におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図５】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、実施例２におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン類（プロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体を含む。）を有効成分（主剤）として含有する水性点眼剤に関する。
【０００２】
ここでは、プロスタグランジン類として、代表的なラタノプロスト及びイソプロピルウノプロストンを例に採り説明するが、これらに限定されるものではない。他のプロスタグランジン類として、例えば、トラボプロスト、ビマトプロスト及びタフルプロストを挙げることができる。
【０００３】
なお、「ラタノプロスト」の化学名は、「イソプロピル-(Z)-7-［（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-［(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル］シクロペンチル］-5-ヘプタノエート」である。
【０００４】
「イソプロピルウノプロストン」の化学名は、「イソプロピル-（Z）-7-［（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-（3-オキソデシル）シクロペンチル］-5-ヘプタノエート」である。
【０００５】
「トラボプロスト」の化学名は、「イソプロピル-（Z）-7-（（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-[（1E,3R）-3-ヒドロキシ-4-[3-（トリフルオロメチル）フェノキシ]-1-ブテニル]シクロペンチル）-5-ヘプタノエート」である。
【０００６】
「ビマトプロスト」の化学名は、「（Z）-7-［（1R,2R,3R,5S）-3,5-ジヒドロキシ-2-[（1E,3S）-3-ヒドロキシ-5-フェニル-1-ペンテニル]シクロペンチル］-5-N-エチルヘプテンアミド」である。
【０００７】
「タフルプロスト」の化学名は、「イソプロピル-（Z）-7-[（1R,2R,3R,5S）-2-［（1E）-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシ-1-ブテニル］-3,5-ジヒドロキシシクロペンチル]-5-ヘプタノエート」である。
【０００８】
なお、本明細書で使用する略号の各意味は下記の通りである。なお、下記ＰＥＯ、ＰＯＥ、ＰＥＧはそれぞれ一対一に対応する同一意味である。
【０００９】
ＰＥＯ（poly(etyleneoxide））：ポリエチレンオキシド
ＰＯＥ（polyoxyetylene）：ポリオキシエチレン
ＰＥＧ（polyethylene glycol）:ポリエチレングリコール
ＥＤＴＡ（etylenediaminetetraacetic acid）：エチレンジアミン四酢酸
【背景技術】
【００１０】
ラタノプロスト及びイソプロピルウノプロストンは、房水の流出を促進させることにより眼圧低化させる薬効を有するプロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体である緑内障治療薬である点において共通する。
【００１１】
プロスタグランジン系の緑内障治療薬は、低い水溶性を有し、そして一般に不安定(経時的に熱・光・酸化分解する。)であり、また、容器に吸着しやすい性質を有していることは公知である。
【００１２】
これらの問題を解決するために、種々の方法が提案されている。例えば、
１)特許文献１には、ポリエトキシ化ヒマシ油（ひまし油のＰＯＥ付加体：ＰＯＥヒマシ油）を可溶化剤として化学的安定性を改善する方法が、
２)特許文献２には、ＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）及びＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）などのＰＯＥ系非イオン界面活性剤を用いて可溶化し、ポリプロピレン容器に充填する方法が、
３)特許文献３には、ＰＯＥ系非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）と酸化防止剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）を配合し、溶解性の向上と分解防止、容器への吸着を抑制する方法が、
４)特許文献４には、炭素数１２の塩化ベンザルコニウムを含有し、界面活性剤及び／あるいは非イオン性等張化剤を用いる方法が、
５)特許文献５には、ｐＨを5.0〜6.25あるいはε-アミノカプロン酸を添加することにより室温保存可能とする方法が、それぞれ提案されている。
【００１３】
上記の如く、従来から、界面活性剤が可溶化剤あるいは容器への吸着防止を目的として配合されている。
【特許文献１】特表平１１−５００１２２号公報（要約等）
【特許文献２】特表２００２−５２０３６８号公報（請求項１・５等）
【特許文献３】特開２００２−１６１０３７号公報（要約等）
【特許文献４】特開２００４−１２３７２９号公報（要約等）
【特許文献５】特開２００４−１８２７１９号公報（要約等）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、上記特許文献１・２・４の実施例においては、可溶化剤ないし防腐剤として塩化ベンザルコニウムを併用している。該塩化ベンザルコニウムは、角膜上皮障害性を有しており可及的に使用しないことが望まれる。すなわち、角膜上皮障害性を有しない防腐剤を実質的に含有しない防腐剤フリーの点眼剤の要望が強まりつつある。
【００１５】
このため、本発明者らは、防腐剤フリーの点眼剤を開発すべく、静菌作用が期待できるホウ酸緩衝液に着目して、鋭意開発に努力をする過程で、下記知見を得た。
【００１６】
防腐剤フリーのホウ酸緩衝液においてｐＨ5.0〜7.0に調節し、プロスタグランジン類を、ＰＯＥ高級脂肪酸モノエステル（例えばモノステアリン酸ＰＥＧ）やグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（例えばＰＯＥ（硬化）ヒマシ油）で可溶化させた場合、リン酸緩衝系に非イオン界面活性剤を添加したものに比して、経時的にｐＨが大きく低下し、それにともない、有効成分残存率も低下する。この傾向は、十分な静菌作用が期待できるホウ酸含有率0.80％（W/V）以上では、より顕著に現れ易い。
【００１７】
本発明は、上記にかんがみて、ホウ酸と特定の非イオン界面活性剤を用いたプロスタグランジン類の水性点眼剤において、経時的なｐＨ低下が抑制できるとともに有効成分残存率の低下も抑制できるようにすることを目的（課題）とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは種々の検討を行った結果、プロスタグランジン水性点眼剤において、ホウ酸と特定のＰＯＥ系非イオン界面活性剤に、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ２Ｎａ）やε-アミノカプロン酸等のアミノカルボン酸（キレート化能を有する。）を添加することによりｐＨの低下を抑制する作用・効果を知見して、下記本発明に想到した。
【００１９】
プロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体を有効成分（主剤）とし、ホウ酸を臨床用組成において0.70〜2.0％（W/V）含有してｐＨ5.0〜7.0に調節され、かつ、角膜上皮障害性を有する防腐剤を実質的に含有しないホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記主剤の可溶化剤として、脂肪酸炭素数１２〜１８のモノ高級脂肪酸ＰＥＧ（以下「モノ脂肪酸ＰＥＧ」という。）及び脂肪酸炭素数１６〜２０のグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（以下「グリセリンＰＯＥ付加体」という。）から選択される１種又は２種以上のＰＯＥ系非イオン界面活性剤を含有するとともに、
ｐＨ安定化剤として、アミノカルボン酸を含有することを特徴とする。
【００２０】
当該構成により、後述の実施例で示す如く、プロスタグランジン類が、ｐＨ安定性に悪影響を与え易い特定非イオン界面活性剤を含有していても、ｐＨ安定性に優れ、且つ、有効成分の保存安定性にも優れる。
【００２１】
なお、上記において、「ｐＨ5.0〜7.0にされる」とは、水性点眼剤とした場合のことであって、それ以前の状態の濃厚な調剤前の点眼剤原液も本発明の水性点眼剤に含まれることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明のプロスタグランジン水性点眼剤について、さらに詳細を説明する。以下の説明で、濃度を示す「％」は、特に断らない限り「％（W/V）」（質量（g）/容量（mL）百分率）を意味する。また、配合部数を示す「部」は「質量部」を意味する。
【００２３】
Ａ．本発明の水性点眼剤は、プロスタグランジン類化合物又はそれらの誘導体を有効成分（主剤）とし、ｐＨ約5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系であることを前提とする。
【００２４】
本実施形態では、有効成分が、ラタノプロスト又はイソプロピルウノプロストンである。
【００２５】
該有効成分（ラタノプロスト又はイソプロピルウノプロストン）の濃度は、約0.0010〜0.25％（より一般的な臨床用量としては0.0025〜0.15％）の範囲から適宜、処方目的に応じて設定する。
【００２６】
ここで、ホウ酸緩衝系とは、ホウ酸（オルトホウ酸に限られない。）及びホウ酸とホウ酸塩（ホウ砂、ホウ酸ナトリウム等）とを含む緩衝液を意味する。
【００２７】
ここで、ホウ酸の含有量は、臨床用組成において、静菌作用を奏する0.70％以上（臨床用量として、普通には0.70〜2.0％、より普通には0.80〜2.0％、さらに普通には1.0〜1.8％）の範囲から、適宜、処方目的に応じて設定する。
【００２８】
ｐＨ調製剤としては、上記緩衝能を付与するホウ酸塩又はホウ酸塩を形成可能なもので、薬液構成成分として許容されるものが好ましい。例えば、ホウ砂や水酸化ナトリウムを使用する。当然、他のｐＨ調節剤も適宜使用可能である。
【００２９】
上記以外に、酸として塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸；塩基として、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、トロメタモール(化学名：トリス（ヒドロキメチル）アミノメタン)、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
【００３０】
また、設定ｐＨも、プロスタグランジン類が分解し易いｐＨ域（ｐＨ7.0超5.0未満）を除いたｐＨ約5.0〜7.0（より普通には約5.5〜6.9）の範囲内より、適宜選定する。
【００３１】
なお、点眼剤の場合、下記可溶化剤、ｐＨ安定化剤の各成分以外の副剤として、眼刺激性を抑えるために等張化剤、防腐剤、安定化剤等を適宜配合することができる。すなわち、点眼剤に適用されている慣用の技術を用いて本発明の水性点眼剤を調製する。
【００３２】
例えば、等張化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、アミノエチルスルホン酸、ソルビトール、マンニトール、クレアチニン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、などを挙げることができる。
【００３３】
安定剤として硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、などを挙げることができる。
【００３４】
なお、本発明の水性点眼剤は、角膜上皮障害性を有する下記のような防腐剤は、実質的に含有させる必要がない。すなわち、防腐剤フリーである。
【００３５】
パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸、等。
【００３６】
Ｂ．本発明の水性点眼剤は、前記主剤の可溶化剤として、脂肪酸炭素数１２〜１８のモノ高級脂肪酸ポリエチレングリコール（以下「モノ脂肪酸ＰＥＧ」という。）及び脂肪酸炭素数１６〜２０のグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（以下「グリセリンＰＯＥ付加体」という。）から選択される特定のＰＯＥ系非イオン界面活性剤を含有する。
【００３７】
モノ脂肪酸ＰＥＧとしては、ステアリン酸ＰＥＧ２５・４０・５５・１２０等を好適に使用できる。ステアリン酸の炭素数はＣ１８である。他の、パルミチン酸（Ｃ１６）、オレイン酸（Ｃ１８）等の高級飽和・不飽和脂肪酸のモノ脂肪酸ＰＥＧも使用可能である。なお、ＰＥＧの後の数字はＥＧ（ＥＯ）の重合度を示し、通常、１０〜２００の範囲で適宜選定する。
【００３８】
グリセリンＰＯＥ付加体としては、種々のグリセライド誘導体を使用可能であるが、通常、上市されて品質も安定しているＰＯＥ（硬化）ヒマシ油、例えば、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油を使用する。なお、ヒマシ油の主成分はリシノール酸グリセリドである。また、ＰＯＥの括弧内の数は付加ＰＯＥの合計重合度を示し、通常、15〜100の範囲から適宜選定する。
【００３９】
Ｃ．上記可溶化剤を含む水性点眼剤は、経時的にｐＨが低下するため、ｐＨ安定化剤として、アミノカルボン酸を含有させる。
【００４０】
ここで、アミノカルボン酸とは、アミノ基（水素原子の炭化水素基置換体を含む。）及びカルボキシル基を少なくとも1個ずつ含むものを意味し、キレート化能を有し、且つ、本発明の設定ｐＨ5.0〜7.0に調節に影響を与えるものでなければ特に限定されない。アミノカルボン酸のα，β，γ，δ，ε・・・位置のアミノ置換体を使用可能である。下記アルキレンジアミン四酢酸やアミノ脂肪族モノカルボン酸以外に、ＥＤＴＡの類縁化合物とされているグリコールエーテルジアミン四酢酸等も含まれる。
【００４１】
具体的には、炭素数２〜４のアルキレンジアミン四酢酸（モノ・ジ・トリ塩を含む。）又は炭素数４〜８のアミノ脂肪族モノカルボン酸（特にカルボン酸に対してγ位置以降のアミノ基置換体が好ましい。）を使用できる。
【００４２】
より具体的には、エチレンジアミン四酢酸（特に２ナトリウム塩）、ε-アミノカプロン酸が、汎用品として上市されているため、好適に使用できる。
【００４３】
Ｄ．上記可溶化剤及びｐＨ安定化剤の各成分の含有量（配合量）は、それらの作用を奏する量で眼刺激が発生しない量以下とするが、主剤の種類、可溶化剤（非イオン界面活性剤）の種類（付加重合度も含めて）及びｐＨ安定化剤（アミノカルボン酸）の種類、及び、処方目的、可使期間（特に保存期間）により異なる。例えば、
１）主剤がラタノプロストの場合で、可溶化剤がモノステアリン酸ＰＥＧであり、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００４４】
ラタノプロスト１部に対してモノステアリン酸ＰＥＧを50〜1200倍（より普通には、80〜800倍）とする。
【００４５】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、前記ラタノプロスト１部に対して1.0〜400倍（より普通には1.5〜300倍）で、且つ、モノステアリン酸ＰＥＧ：１部に対して0.O10〜0.65倍（より普通には0.015〜0.40倍）とする。
【００４６】
２）同じく、主剤がラタノプロストの場合で、可溶化剤がＰＯＥヒマシ油で、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００４７】
ラタノプロスト１部に対してＰＯＥヒマシ油50〜1200倍（より普通には、80〜800倍）とする。
【００４８】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、ラタノプロスト１部に対して1.0〜400倍（より普通には1.5〜300倍）で、且つ、ＰＯＥヒマシ油１部に対して0.010〜0.65倍（より普通には0.015〜0.40倍）とする。
【００４９】
３）主剤がイソプロピルウノプロストンの場合で、可溶化剤がモノステアリン酸ＰＥＧで、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００５０】
イソプロピルウノプロストン１質量部に対して、モノステアリン酸ＰＥＧ2.0〜50倍（より普通には3.0〜30倍）とする。
【００５１】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、イソプロピルウノプロストン１部に対して0.040〜16倍（より普通には0.060〜12倍）で、モノステアリン酸ＰＥＧ１部に対して、0.010〜0.65倍（より普通には0.015〜0.40）とする。
【００５２】
４）同じく、主剤がイソプロピルウノプロストンの場合で、可溶化剤がＰＯＥヒマシ油で、ｐＨ安定化剤をＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸とするとき、下記のような配合とする。
【００５３】
イソプロピルウノプロストン１部に対してＰＯＥヒマシ油を2.0〜80倍（より普通には、3.0〜60倍）とする。
【００５４】
そして、ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸は、前記イソプロピルウノプロストン１部に対して0.040〜16倍（より普通には0.060〜12倍）で、ＰＯＥヒマシ油１部に対して、0.010〜0.40倍（より普通には0.015〜0.30倍）とする。
【００５５】
なお、ラタノプロストを有効成分としたとき、全体組成は、下記のような範囲となる。
【００５６】
ラタノプロストの含有量が、0.0025〜0.010％であり、モノステアリン酸ＰＥＧ又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜6.0％、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％含有する。
【００５７】
また、イソプロピルウノプロストンを有効成分としたとき、全体組成は、下記のような範囲となる。
【００５８】
イソプロピルウノプロストンの含有量が0.060〜0.25％であり、モノステアリン酸ＰＥＧを0.10〜6.0％又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜10％含有し、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％含有する。
【実施例】
【００５９】
本発明の効果を確認するために行った参考試験例及び実施例について説明する。
【００６０】
本発明の技術的範囲は、以下の実施例に限定されるものでなく、各請求項の記載の範囲内で種々の態様に及ぶ。
【００６１】
＜参考試験例１：有効成分ラタノプラストの場合の安定性試験＞
表１の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.1に調節した。
【００６２】
検体を調節後、ｐＨ及び有効成分濃度をＨＰＬＣで測定し初期濃度とした。
【００６３】
検体は50℃の温度条件下保存し、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度をＨＰＬＣで測定し、残存率を次式により求めた。
【００６４】
残存率（％）＝サンプリング濃度／初期濃度Ｘ100
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表２・図１及び表３・図２にそれぞれ示す。
【００６５】
特定非イオン界面活性剤を含有しないホウ酸緩衝系の試験例1-1〜1-2は、ｐＨは安定し、また、残存率の低下も少なかった。これに対して、特定非イオン界面活性剤を含有するホウ酸緩衝系の試験例1-4〜1-6は、経時的にｐＨ及び残存率が大幅に低下した。なお、ホウ酸添加量が0.5%以下の試験例1-3及びリン酸緩衝系の試験例1-7は、特定非イオン界面活性剤（モノステアリン酸ＰＥＧ）を含有していても、ｐＨ及び残存率の低下は、ホウ酸添加量が0.8％を超えるホウ酸緩衝系程大幅ではなかった。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
＜参考試験例２：有効成分イソプロピルウノプロストンの場合の安定性試験＞
表４の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.8に調節した。
【００６９】
検体を調製後、ｐＨ及び有効成分濃度をＨＰＬＣで測定し初期濃度とした。
【００７０】
検体は50℃の温度条件下保存し、試験例１と同様にして、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度を計測した。
【００７１】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表５・図３及び表６・図４にそれぞれ示す。
【００７２】
上記試験例１の場合と同様、特定非イオン界面活性剤を含有しないホウ酸緩衝系の試験例2-1〜2-2は、ｐＨは安定し、また、残存率の低下も少なかった。これに対して、特定非イオン界面活性剤を含有するホウ酸緩衝系の試験例2-4〜2-6は、経時的にｐＨ及び残存率が大幅に低下した。
【００７３】
なお、ホウ酸添加量が0.5%以下の試験例2-3及びリン酸緩衝系の試験例2-7は、特定非イオン界面活性剤（モノステアリン酸ＰＥＧ）を含有していても、ｐＨ及び残存率の低下は、ホウ酸添加量が0.8％を超えるホウ酸緩衝系程大幅ではなかった。
【００７４】
【表４】
【００７５】
【表５】
【００７６】
【表６】
<参考試験例３：有効成分ラタノプロストについてのｐＨ安定化剤の検討>
安定性試験１・２の結果からｐＨの安定化に主眼をおき添加剤について探索した。なお、特定非イオン界面活性剤は、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油とした。
【００７７】
表７の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.5に調節した。
【００７８】
検体は50℃の温度条件下保存し、試験例１と同様にして、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度を計測した。
【００７９】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表８・図３及び表９・図４にそれぞれ示す。
【００８０】
本発明のカミノカルボン酸（ＥＤＴＡ又はε-アミノカプロン酸）を使用する試験例3-1、3-2は、いずれも、ｐＨ及び残存率の低下がほとんど無かった。これに対して、他の薬剤を使用した試験例3-3〜3-6は、経時的にｐＨ及び残存率が大幅に低下した。すなわち、ｐＨ及び残存率の低下を抑制することができなかった。
【００８１】
【表７】
【００８２】
【表８】
【００８３】
【表９】
<実施例１：有効成分ラタノプロストについての可溶化剤及びｐＨ安定化剤についての確認>
表１０の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは6.2に調節した。
【００８４】
検体は50℃の温度条件下保存し、試験例１と同様にして、経時的にサンプリングしｐＨ及び有効成分濃度を計測した。
【００８５】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表１１・図３及び表１２・図４にそれぞれ示す。
【００８６】
実施例1-1〜1-6は、いずれも、８週間経過後も、残存率は95％以上を維持でき、ｐＨの低下も約0.4以内に抑えることができた。
【００８７】
【表１０】
【００８８】
【表１１】
【００８９】
【表１２】
<実施例２：有効成分イソプロピルウノプロストンについての可溶化剤及びｐＨ安定化剤についての確認>
表１３の処方で各成分を量りとり、精製水を加え全量が100ｍLとなるように水溶液を調製した。ｐＨは5.8に調節した。
【００９０】
ｐＨ安定性及び残存率についての試験結果を、表１４・図３及び表１５・図４にそれぞれ示す。
【００９１】
実施例2-1〜2-6は、いずれも、８週間経過後も、残存率は96％以上を維持でき、ｐＨの低下も約0.3以内に抑えることができた。
【００９２】
【表１３】
【００９３】
【表１４】
【００９４】
【表１５】
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、参考試験例１におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図２】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、参考試験例２におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図３】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、参考試験例３におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図４】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、実施例１におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【図５】（Ａ）、（Ｂ）は、それぞれ、実施例２におけるｐＨ安定性及び有効成分残存率の試験結果を示すグラフ図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体を有効成分（主剤）とし、ホウ酸を臨床用組成において0.70〜2.0％（W/V）含有してｐＨ5.0〜7.0に調節され、かつ、角膜上皮障害性を有する防腐剤を実質的に含有しないホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記主剤の可溶化剤として、脂肪酸炭素数１２〜１８のモノ高級脂肪酸ポリエチレングリコール（以下「モノ脂肪酸ＰＥＧ」という。）及び脂肪酸炭素数１６〜２０のグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（以下「グリセリンＰＯＥ付加体」という。）から選択されるＰＯＥ系非イオン界面活性剤を含有するとともに、
ｐＨ安定化剤として、アミノカルボン酸を含有することを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項２】
前記モノ脂肪酸ＰＥＧがモノステアリン酸ポリエチレングリコール（モノステアリン酸ＰＥＧ）であり、前記グリセリンＰＯＥ付加体がヒマシ油又は硬化ヒマシ油のＰＯＥ付加体（以下「ＰＯＥヒマシ油」という。）であることを特徴とする請求項１記載のプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項３】
前記アミノカルボン酸が、アルキレン炭素数２〜４のアルキレンジアミン四酢酸又は炭素数４〜８のアミノ脂肪族モノカルボン酸であることを特徴とする請求項１又は２記載のプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項４】
前記アルキレンジアミン四酢酸がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）であり、前記アミノ脂肪族モノカルボン酸がε−アミノカプロン酸であることを特徴とする請求項３記載のプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項５】
ラタノプロストを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有し、ｐＨ5.0〜7.0に調節されるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
モノステアリン酸ＰＥＧが、前記ラタノプロスト１質量部に対して50〜1200倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記ラタノプロスト１質量部に対して１.0〜400倍で、且つ、前記モノステアリン酸ＰＥＧ１質量部に対して0.010〜0.65倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項６】
ラタノプロストを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記ラタノプロスト１質量部に対してＰＯＥヒマシ油50〜1200倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記ラタノプロスト１質量部に対して１.0〜400倍で、且つ、前記ＰＯＥヒマシ油１質量部に対して0.010〜0.65倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項７】
イソプロピルウノプロストンを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記イソプロピルウノプロストン１質量部に対して、モノステアリン酸ＰＥＧ2.0〜50倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記イソプロピルウノプロストン１質量部に対して前記0.040〜16倍、前記モノステアリン酸ＰＥＧ１質量部に対して0.010〜0.65倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項８】
イソプロピルウノプロストンを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
ＰＯＥヒマシ油2.0〜80倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記イソプロピルウノプロストン１質量部に対して0.040〜16倍で、且つ、前記ＰＯＥヒマシ油１質量部に対して0.010〜0.40倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項９】
ラタノプロストを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記ラタノプロストの含有量が、0.0025〜0.010％（W/V）であり、モノステアリン酸ＰＥＧ又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜6.0％（W/V）、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％（W/V）含有することを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項１０】
イソプロピルウノプロストンを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記イソプロピルウノプロストンの含有量が0.060〜0.25％（W/V）であり、モノステアリン酸ＰＥＧを0.10〜6.0％（W/V）又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜１０％（W/V）含有し、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％（W/V）含有することを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項１】
プロスタグランジン類化合物及びそれらの誘導体を有効成分（主剤）とし、ホウ酸を臨床用組成において0.70〜2.0％（W/V）含有してｐＨ5.0〜7.0に調節され、かつ、角膜上皮障害性を有する防腐剤を実質的に含有しないホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記主剤の可溶化剤として、脂肪酸炭素数１２〜１８のモノ高級脂肪酸ポリエチレングリコール（以下「モノ脂肪酸ＰＥＧ」という。）及び脂肪酸炭素数１６〜２０のグリセリン部分エステルＰＯＥ付加体（以下「グリセリンＰＯＥ付加体」という。）から選択されるＰＯＥ系非イオン界面活性剤を含有するとともに、
ｐＨ安定化剤として、アミノカルボン酸を含有することを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項２】
前記モノ脂肪酸ＰＥＧがモノステアリン酸ポリエチレングリコール（モノステアリン酸ＰＥＧ）であり、前記グリセリンＰＯＥ付加体がヒマシ油又は硬化ヒマシ油のＰＯＥ付加体（以下「ＰＯＥヒマシ油」という。）であることを特徴とする請求項１記載のプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項３】
前記アミノカルボン酸が、アルキレン炭素数２〜４のアルキレンジアミン四酢酸又は炭素数４〜８のアミノ脂肪族モノカルボン酸であることを特徴とする請求項１又は２記載のプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項４】
前記アルキレンジアミン四酢酸がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）であり、前記アミノ脂肪族モノカルボン酸がε−アミノカプロン酸であることを特徴とする請求項３記載のプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項５】
ラタノプロストを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有し、ｐＨ5.0〜7.0に調節されるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
モノステアリン酸ＰＥＧが、前記ラタノプロスト１質量部に対して50〜1200倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記ラタノプロスト１質量部に対して１.0〜400倍で、且つ、前記モノステアリン酸ＰＥＧ１質量部に対して0.010〜0.65倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項６】
ラタノプロストを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記ラタノプロスト１質量部に対してＰＯＥヒマシ油50〜1200倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記ラタノプロスト１質量部に対して１.0〜400倍で、且つ、前記ＰＯＥヒマシ油１質量部に対して0.010〜0.65倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項７】
イソプロピルウノプロストンを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記イソプロピルウノプロストン１質量部に対して、モノステアリン酸ＰＥＧ2.0〜50倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記イソプロピルウノプロストン１質量部に対して前記0.040〜16倍、前記モノステアリン酸ＰＥＧ１質量部に対して0.010〜0.65倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項８】
イソプロピルウノプロストンを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
ＰＯＥヒマシ油2.0〜80倍配合されたものにおいて、
ＥＤＴＡ又はε−アミノカルボン酸が、前記イソプロピルウノプロストン１質量部に対して0.040〜16倍で、且つ、前記ＰＯＥヒマシ油１質量部に対して0.010〜0.40倍配合されてなることを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項９】
ラタノプロストを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記ラタノプロストの含有量が、0.0025〜0.010％（W/V）であり、モノステアリン酸ＰＥＧ又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜6.0％（W/V）、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％（W/V）含有することを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【請求項１０】
イソプロピルウノプロストンを有効成分（主剤）とし、ホウ酸を含有してｐＨ5.0〜7.0に調節されてなるホウ酸緩衝系の水性点眼剤であって、
前記イソプロピルウノプロストンの含有量が0.060〜0.25％（W/V）であり、モノステアリン酸ＰＥＧを0.10〜6.0％（W/V）又はＰＯＥヒマシ油を0.10〜１０％（W/V）含有し、且つ、ＥＤＴＡ及びε-アミノカプロン酸から選択されるアミノカルボン酸を0.0050〜2.0％（W/V）含有することを特徴とするプロスタグランジン水性点眼剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００８−１８９５６７（Ｐ２００８−１８９５６７Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３５５３（Ｐ２００７−２３５５３）
【出願日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９１００９５２３）株式会社日本点眼薬研究所 (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９１００９５２３）株式会社日本点眼薬研究所 (13)
【Ｆターム（参考）】
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