ボリノスタットの新規な製造方法
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの改良された製造方法に関する。特に、合成中間化合物の単離が不要である、高純度のボリノスタットの効率的な製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの改良された製造方法に関する。特に、合成中間化合物の単離が不要である、高純度のボリノスタットの効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボリノスタットは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）またはＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミドとも称され、構造式（Ｉ）で表される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ボリノスタットは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤であり、現在、皮膚ガンの一種である皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療用途で販売されている。ボリノスタットは腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって適した条件下、かかる細胞の増殖を阻害するに有用であると考えられているため、腫瘍細胞の増殖で特徴付けられる腫瘍を有する患者の治療に有用である。
【０００５】
ボリノスタットおよびそのＩ型結晶多型の製造方法は、特許出願ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に記載されている。しかし、記載されたスベリン酸からボリノスタットまでの製造を含む方法は、スベリン酸とアニリンのアミド化工程、モノアミド化合物のメタノールとのエステル化工程、および最後に塩酸ヒドロキシルアミンとナトリウムメトキシドと反応させてボリノスタットを得る工程の連続工程を含む、面倒な３工程の方法である。この方法は、高い温度、長い反応時間を含み、全収率が約２３％と低いため、非常に便利であるとは言えない。さらに、その中間体と最終物は、非常に純度が高いというわけではなく、徹底的な精製工程が必要である。
【０００６】
４つのボリノスタットを得る代替方法が特許ＵＳ５３６９１０８に報告されており、これらの方法がスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに図示されている。
【０００７】
スキームＩ、ＩＩＩおよびＩＶでは、スベロイルクロライド、アニリンおよび第三の反応体の反応によるアミド生成が報告された。この第三の反応体は、スキームＩ、ＩＩＩおよびＩＶでそれぞれ塩酸ヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンであった。この３つの方法ではボリノスタットの収率はそれぞれほぼ同等（３５％まで）であった。
【０００８】
スキームＩＩでは、スベリン酸モノメチルエステルが、ベンゼン中、オキザリルクロライドおよびジメチルホルムアミドと処理することでスベリン酸モノメチルエステル・モノ酸塩化物に変換された。このように形成されたモノメチルエステル・モノ酸塩化物は、アニリンおよび水酸化カリウムと順次処理することでスベリン酸モノアミドに変換された。このスベリン酸モノアミドは、ピリジン中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と処理され、さらに水素分解することで、ボリノスタットが得られた。収率は３５％〜６５％であった。
【０００９】
スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに図示された製法は、すべてカラムクロマトグラフィーの使用が必要である。スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで得られる収率は、それぞれ１５〜３０％、３５〜６５％、２０〜３５％および２０〜３３％である。
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】
先行文献に記載された方法の主たる不利な点は以下の通りである。
・すべてのスキームは、ボリノスタットを得るのに長い反応工程を含んでいる。
・反応で使用する試薬が非常に高価である。従って、これら方法は商業的製造に十分なほど費用効率が高くない。
・カラムクロマトグラフィーまたは長い精製工程の後でしか、製品が得られない。このことで、全収率が低下し、またその方法の商業的製造までのスケールアップの実現可能性が厳しく制限される。
・図示された方法のすべては、すべての反応中間体の単離および精製が必要である。
【００１５】
ボリノスタットによるガン治療の重要性を考慮すると、代替する、相対的に単純であり、経済的で、商業的に実現可能であり、商業的に受け入れられる収率と高純度を有するボリノスタットの製造方法を開発することは、大いに必要である。
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、ボリノスタットが、入手容易な前駆物質のスベリン酸を出発原料として、単純で効率的な製法によって、非常に高い純度で製造できることを見出した。本発明者らはまた、驚くべきことに、本製法では、特に低い温度で実施する場合、ジアミドの生成が抑えられて、そこで続いて精製を行う必要がなく、非常に高い純度のボリノスタットが得られることも見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、本発明の課題は、単純であり、経済的で、商業的に実現可能であり、商業的に受け入れられる収率と高純度を有するボリノスタットの製造方法を提供することである。
【００１８】
さらなる発明の課題は、合成中間体を単離しないボリノスタットの合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
明細書および請求の範囲を通して、ここで使用するボリノスタットとの用語は、ボリノスタット、および／または、そのいかなる塩、溶媒和物または結晶多型を意味する。
【００２０】
本発明の第一の側面によって、以下の工程を含む、ボリノスタットの製造方法が提供される。
（ａ）スベリン酸とハロホルメートとの反応；
（ｂ）アニリンと工程（ａ）の生成物との反応；
（ｃ）ハロホルメートと工程（ｂ）の生成物との反応；
（ｄ）ヒドロキシルアミンと工程（ｃ）の生成物との反応；および
（ｅ）生成物ボリノスタットの単離。
【００２１】
好ましくは、工程（ａ）および工程（ｃ）のハロホルメートは、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキニルハロホルメート、アリールハロホルメートまたはアリールアルキルハロホルメートを含む群から選択される。より好ましくは、ハロホルメートは、メチルハロホルメート、エチルハロホルメート、ベンジルハロホルメートまたはｔ−ブチルハロホルメートから選択される。好ましくは、ハロホルメートは、クロロホルメートであり、最も好ましくは、メチルクロロホルメートである。
【００２２】
好ましくは、工程（ａ）および工程（ｃ）は、塩基の存在下、実施される。かかる塩基は好ましくは、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、またはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等のヘテロ環アミン等の有機塩基である。好ましくは、有機塩基はトリアルキルアミンであり、最も好ましくはトリエチルアミンである。
【００２３】
好ましくは、工程（ａ）〜（ｄ）は、２０℃以下の温度で、好ましくは−５〜１５℃の範囲で、より好ましくは−５〜１０℃の範囲で、より好ましくは０〜１０℃の範囲で、最も好ましくは０〜５℃の範囲で実施される。
【００２４】
好ましくは、工程（ａ）〜（ｄ）は、有機溶媒中で実施される。かかる有機溶媒は好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを含む群から選択される。最も好ましくは、有機溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２５】
好ましくは、工程（ｄ）のヒドロキシルアミンは、アルコール系溶媒中のヒドロキシルアミン溶液として存在する。かかるアルコール系溶媒は、好ましくはアルキルアルコール、アルケニルアルコールまたはアリールアルキルアルコールを含む群から選択される。より好ましくは、アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールを含む群から選択され、最も好ましくはアルコール系溶媒はメタノールである。
【００２６】
好ましくは、ヒドロキシルアミン溶液は、２０℃以下の温度で、好ましくは−５〜１５℃の範囲で、より好ましくは−５〜１０℃の範囲で、より好ましくは０〜１０℃の範囲で、最も好ましくは０〜５℃の範囲で用いられる。
【００２７】
必要であれば、ヒドロキシルアミンは塩酸塩等の適当な塩の形態で用いることもできる。
【００２８】
好ましくは、工程（ａ）〜（ｃ）の反応生成物は、単離および／または精製をしない。これによって、一連の工程が効率的で便利なボリノスタットの製造方法となる。
【００２９】
好ましくは、本発明の第一の側面による方法は、クロマトグラフィーを使用せずに実施される。
【００３０】
好ましくは、本方法は、５時間よりも短い時間で、好ましくは４時間より短い時間で、好ましくは３時間より短い時間で、好ましくは２時間より短い時間で実施される。
【００３１】
好ましくは、本方法は、工業的スケールで、好ましくはボリノスタットを１００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２５ｋｇまたはそれ以上の単位で製造するように、実施される。
【００３２】
好ましくは、ボリノスタットはスベリン酸から３０％以上、好ましくは４０％以上の収率で製造される。
【００３３】
好ましくは、製造されたボリノスタットは、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．７％以上、好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【００３４】
本発明の第二の側面によって、実質的に純粋なボリノスタットが提供される。好ましくは、そのボリノスタットは、医薬としての使用、好ましくはガン、好ましくは皮膚ガン、好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療または予防に適している。
【００３５】
本発明の第三の側面によって、本発明の第一の側面による方法によって製造される実質的に純粋なボリノスタットが提供される。好ましくは、そのボリノスタットは、医薬としての使用、好ましくはガン、好ましくは皮膚ガン、好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療または予防に適している。
【００３６】
本発明の第四の側面によって、本発明の第二または第三の側面によるボリノスタットを含有する医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明の第五の側面によって、ガン、好ましくは皮膚ガン、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の第二または第三の側面によるボリノスタットの使用、または本発明の第四の側面による医薬組成物の使用が提供される。
【００３８】
本発明の第六の側面によって、治療上または予防上効果を有する量の本発明の第二または第三の側面によるボリノスタット、または治療上または予防上効果を有する量の本発明の第四の側面による医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療または予防の方法が提供される。好ましくは、本発明の第六の側面による方法は、皮膚ガン、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療または予防のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００３９】
本発明の目的のために、“アルキル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。好ましくは、アルキル基はＣ１−１２アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はＣ３−１２環状アルキル基、好ましくはＣ５−７環状アルキル基である。
【００４０】
“アルケニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素基を意味する。アルケニル基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルケニル基は置換されていない。好ましくは、アルケニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。好ましくは、アルケニル基はＣ２−１２アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基はＣ３−１２環状アルケニル基、好ましくはＣ５−７環状アルケニル基である。
【００４１】
“アルキニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素基を意味する。アルキニル基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキニル基は置換されていない。好ましくは、アルキニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、１−ブチニルおよび２−ブチニルである。好ましくは、アルキニル基はＣ２−１２アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基はＣ３−１２環状アルキニル基、好ましくはＣ５−７環状アルキニル基である。
【００４２】
“アリール”基は、一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アリール基は置換されていない。好ましくは、アリール基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、チエニルおよびフリルである。好ましくは、アリール基は、Ｃ４−１４アリール基、好ましくはＣ６−１０アリール基である。
【００４３】
本発明の目的のために、置換基の組合せが、１つの基として、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールとして言及されている場合、当該基は、最後に記載されている基に含まれる原子で、残りの分子に結合している。アリールアルキル基の典型例はベンジルである。
【００４４】
“アルコキシ”基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−アリールアルキニル、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルケニルアリールまたは−Ｏ−アルキニルアリールを意味する。好ましくは、“アルコキシ”基は−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アリールである。より好ましくは、“アルコキシ”基は−Ｏ−アルキルである。
【００４５】
“ハロ”基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
本発明の目的のために、置換されていてもよい基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｓ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）３＋、−Ｒａ−Ｐ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−Ｓｉ（Ｒｂ）３、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＯＲｂ、−ＲａＯ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−ＲａＯ−ＣＯ−ＯＲｂ、−ＲａＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−ＣＳ−ＲｂもしくはＲｂの１つまたはそれ以上で置換されてもよい。ここで、−Ｒａ−は、独立して化学結合、無置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレンである。−Ｒｂは、独立して水素、無置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。置換される場合、置換基で置換された親の基の炭素数には、置換基の炭素は考慮されない。好ましくは、置換された基は、１、２または３個の置換基を有し、より好ましくは、１または２個の置換基を有し、さらに好ましくは１個の置換基を有する。
【００４６】
本発明の目的のために、化合物が“実質的に純粋”であるのは、化合物がＨＰＬＣで不純物を１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．３％以下、好ましくは０．２％以下、好ましくは０．１％以下含む場合である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
本発明によって、入手容易なスベリン酸を出発物質とした効率的で経済的なボリノスタットの合成が提供され、同製品が非常に高い純度で得られる。
【００４８】
本発明者らは、驚くべきことに、スベリン酸とメチルクロロホルメートを出発原料とする極度に好適な方法を用いることで、合成中間体の単離および／または精製をせずに、商業的に受け入れられる収率で、ボリノスタットが製造できることを見出した。
【００４９】
本発明者らはまた、驚くべきことに、低い温度で実施した場合は特に、本方法によって実質的に純粋なボリノスタットが得られることも見出した。ボリノスタットが“実質的に純粋”であるとは、ボリノスタットがＨＰＬＣで不純物を１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．３％以下、好ましくは０．２％以下、好ましくは０．１％以下含む場合である。
【００５０】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の第一の側面による方法には、従来技術の方法と比較して反応時間が大幅に削減され、非常に安易で効率的な精製技術であり、非常に高い純度（ＨＰＬＣで９９％以上）であるとの有利な点が存在することを見出した。
【００５１】
本発明の好ましい態様としては、合成中間体は単離および／または精製をしない。しかし、本発明の一部として、望むのであれば、合成中間体を単離および／または精製してもよい。
【００５２】
本発明の第一の側面の好ましい態様を、スキームＶに図示する。
【００５３】
【化６】
【００５４】
本発明の好ましい態様として、以下の工程が含まれる。
（ａ）スベリン酸とメチルクロロホルメートの混合物をトリエチルアミンの存在下、０〜５℃で有機溶媒に溶解させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物に０〜５℃でアニリンを加える工程；
（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物にトリエチルアミンの存在下、０〜５℃でメチルクロロホルメートを加える工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られる反応混合物を、調製したばかりの冷却したヒドロキシルアミンのメタノール溶液に加える工程。
【００５５】
実質的に純粋なボリノスタットを単離する典型的な手順としては、以下の工程が含まれる。
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物から真空下、好ましくは約４０℃で反応溶媒を取り除く工程；
（ｆ）工程（ｅ）の残渣に塩化メチレンを加えて、得られる有機溶液を水で洗浄し、好ましくは無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程；
（ｇ）その塩化メチレンを真空下、好ましくは約４０℃で取り除き、アセトニトリルを当該残渣に加えて、固体生成物を単離して、濾取する工程；
（ｈ）工程（ｇ）で得られる固体生成物のボリノスタットを真空下、好ましくは約６０℃で乾燥する工程。
【００５６】
上記の一連の工程は、面倒な精製技術が必要ではなく、非常に短く、効率的な実質的に純粋なボリノスタットの製造方法である。従って、本発明の方法は、実質的に純粋なボリノスタットの商業的な製造に極めて適している。
【００５７】
本発明の第四の側面による医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１つまたはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００５９】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロース、メタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６０】
本発明の詳細、その目的および有利な点を、制限をしない実施例によって、以下により詳細に説明する。
【実施例】
【００６１】
ボリノスタット
スベリン酸（1.0当量）をテトラヒドロフラン（15 vol）に溶解させて、その透明な溶液を０〜５℃に冷却した。メチルクロロホルメート（1.1当量）とトリエチルアミン（1.1当量）をこの溶液に同温度で加え、その混合物を１５分間、攪拌した。生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、アニリン（1.0当量）を反応混合物に０〜５℃で加え、さらに１５分間、攪拌を継続した。メチルクロロホルメート（1.1当量）とトリエチルアミン（1.1当量）をこの透明な溶液に加え、さらに１５分間、０〜５℃で攪拌を継続した。この冷却した反応混合物を、０〜５℃に冷却した調製したばかりのヒドロキシルアミンのメタノール溶液（＊下記参照）に加えて、０〜５℃で１５分間、攪拌した。真空下、４０℃で溶媒を取り除き、得られた残渣を塩化メチレンに加え、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下、４０℃で取り除き、その残渣にアセトニトリルを加えた。この混合物を１５分間、攪拌し、固体を真空下、濾取して、真空下、６０℃で乾燥することで、白色固体として当該生成物を得た（全収率＝３５〜４１％；ＨＰＬＣ純度＝９９．９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6): 1.27 (m, 4H, 2x-CH2-), 1.53 (m, 4H, 2x-CH2-), 1.94 (t, J = 7.3Hz, 2H, -CH2-), 2.29 (t, J = 7.4Hz, 2H, -CH2-), 7.03 (t, J = 7.35Hz, IH, 芳香族のパラ位), 7.27 (t, J = 7.90Hz, 2H, 芳香族のメタ位), 7.58 (t, J = 7.65Hz, 2H, 芳香族のオルト位), 8.66 (s, 1H, -OH, 重水素交換される), 9.85 (s, 1H, アミド-NH-,重水素交換される), 10.33 (s, 1H, -NH-OH, 重水素交換される).
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6): 25.04 (2C, 2x-CH2-), 28.43 (2C, 2x-CH2-), 32.24 (1C, -CH2-), 36.34 (1C, -CH2-), 119.01 (2C, Ar-C), 122.96 (1C, Ar-C), 128.68 (2C, Ar-C), 139.24 (1C, Ar-C, =CNH-), 169.23 (1C, -CO-), 171.50 (1C, -CO-).
＊ヒドロキシルアミン溶液の調製：
水酸化カリウム（1.1当量）をメタノール（8 vol）に加え、この溶液を０〜５℃に冷却した。同様に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.1当量）をメタノール（8 vol）に加え、この溶液を０〜５℃に冷却した。この冷却したアミン溶液を、冷却したアルカリ溶液に加え、０〜５℃で１５分間、攪拌した。白色の塩化カリウム塩を濾別し、濾液をヒドロキシルアミン溶液として用いた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの改良された製造方法に関する。特に、合成中間化合物の単離が不要である、高純度のボリノスタットの効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボリノスタットは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）またはＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミドとも称され、構造式（Ｉ）で表される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ボリノスタットは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤であり、現在、皮膚ガンの一種である皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療用途で販売されている。ボリノスタットは腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって適した条件下、かかる細胞の増殖を阻害するに有用であると考えられているため、腫瘍細胞の増殖で特徴付けられる腫瘍を有する患者の治療に有用である。
【０００５】
ボリノスタットおよびそのＩ型結晶多型の製造方法は、特許出願ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に記載されている。しかし、記載されたスベリン酸からボリノスタットまでの製造を含む方法は、スベリン酸とアニリンのアミド化工程、モノアミド化合物のメタノールとのエステル化工程、および最後に塩酸ヒドロキシルアミンとナトリウムメトキシドと反応させてボリノスタットを得る工程の連続工程を含む、面倒な３工程の方法である。この方法は、高い温度、長い反応時間を含み、全収率が約２３％と低いため、非常に便利であるとは言えない。さらに、その中間体と最終物は、非常に純度が高いというわけではなく、徹底的な精製工程が必要である。
【０００６】
４つのボリノスタットを得る代替方法が特許ＵＳ５３６９１０８に報告されており、これらの方法がスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに図示されている。
【０００７】
スキームＩ、ＩＩＩおよびＩＶでは、スベロイルクロライド、アニリンおよび第三の反応体の反応によるアミド生成が報告された。この第三の反応体は、スキームＩ、ＩＩＩおよびＩＶでそれぞれ塩酸ヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンであった。この３つの方法ではボリノスタットの収率はそれぞれほぼ同等（３５％まで）であった。
【０００８】
スキームＩＩでは、スベリン酸モノメチルエステルが、ベンゼン中、オキザリルクロライドおよびジメチルホルムアミドと処理することでスベリン酸モノメチルエステル・モノ酸塩化物に変換された。このように形成されたモノメチルエステル・モノ酸塩化物は、アニリンおよび水酸化カリウムと順次処理することでスベリン酸モノアミドに変換された。このスベリン酸モノアミドは、ピリジン中、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と処理され、さらに水素分解することで、ボリノスタットが得られた。収率は３５％〜６５％であった。
【０００９】
スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに図示された製法は、すべてカラムクロマトグラフィーの使用が必要である。スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで得られる収率は、それぞれ１５〜３０％、３５〜６５％、２０〜３５％および２０〜３３％である。
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】
先行文献に記載された方法の主たる不利な点は以下の通りである。
・すべてのスキームは、ボリノスタットを得るのに長い反応工程を含んでいる。
・反応で使用する試薬が非常に高価である。従って、これら方法は商業的製造に十分なほど費用効率が高くない。
・カラムクロマトグラフィーまたは長い精製工程の後でしか、製品が得られない。このことで、全収率が低下し、またその方法の商業的製造までのスケールアップの実現可能性が厳しく制限される。
・図示された方法のすべては、すべての反応中間体の単離および精製が必要である。
【００１５】
ボリノスタットによるガン治療の重要性を考慮すると、代替する、相対的に単純であり、経済的で、商業的に実現可能であり、商業的に受け入れられる収率と高純度を有するボリノスタットの製造方法を開発することは、大いに必要である。
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、ボリノスタットが、入手容易な前駆物質のスベリン酸を出発原料として、単純で効率的な製法によって、非常に高い純度で製造できることを見出した。本発明者らはまた、驚くべきことに、本製法では、特に低い温度で実施する場合、ジアミドの生成が抑えられて、そこで続いて精製を行う必要がなく、非常に高い純度のボリノスタットが得られることも見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、本発明の課題は、単純であり、経済的で、商業的に実現可能であり、商業的に受け入れられる収率と高純度を有するボリノスタットの製造方法を提供することである。
【００１８】
さらなる発明の課題は、合成中間体を単離しないボリノスタットの合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
明細書および請求の範囲を通して、ここで使用するボリノスタットとの用語は、ボリノスタット、および／または、そのいかなる塩、溶媒和物または結晶多型を意味する。
【００２０】
本発明の第一の側面によって、以下の工程を含む、ボリノスタットの製造方法が提供される。
（ａ）スベリン酸とハロホルメートとの反応；
（ｂ）アニリンと工程（ａ）の生成物との反応；
（ｃ）ハロホルメートと工程（ｂ）の生成物との反応；
（ｄ）ヒドロキシルアミンと工程（ｃ）の生成物との反応；および
（ｅ）生成物ボリノスタットの単離。
【００２１】
好ましくは、工程（ａ）および工程（ｃ）のハロホルメートは、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキニルハロホルメート、アリールハロホルメートまたはアリールアルキルハロホルメートを含む群から選択される。より好ましくは、ハロホルメートは、メチルハロホルメート、エチルハロホルメート、ベンジルハロホルメートまたはｔ−ブチルハロホルメートから選択される。好ましくは、ハロホルメートは、クロロホルメートであり、最も好ましくは、メチルクロロホルメートである。
【００２２】
好ましくは、工程（ａ）および工程（ｃ）は、塩基の存在下、実施される。かかる塩基は好ましくは、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、またはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等のヘテロ環アミン等の有機塩基である。好ましくは、有機塩基はトリアルキルアミンであり、最も好ましくはトリエチルアミンである。
【００２３】
好ましくは、工程（ａ）〜（ｄ）は、２０℃以下の温度で、好ましくは−５〜１５℃の範囲で、より好ましくは−５〜１０℃の範囲で、より好ましくは０〜１０℃の範囲で、最も好ましくは０〜５℃の範囲で実施される。
【００２４】
好ましくは、工程（ａ）〜（ｄ）は、有機溶媒中で実施される。かかる有機溶媒は好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを含む群から選択される。最も好ましくは、有機溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２５】
好ましくは、工程（ｄ）のヒドロキシルアミンは、アルコール系溶媒中のヒドロキシルアミン溶液として存在する。かかるアルコール系溶媒は、好ましくはアルキルアルコール、アルケニルアルコールまたはアリールアルキルアルコールを含む群から選択される。より好ましくは、アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールを含む群から選択され、最も好ましくはアルコール系溶媒はメタノールである。
【００２６】
好ましくは、ヒドロキシルアミン溶液は、２０℃以下の温度で、好ましくは−５〜１５℃の範囲で、より好ましくは−５〜１０℃の範囲で、より好ましくは０〜１０℃の範囲で、最も好ましくは０〜５℃の範囲で用いられる。
【００２７】
必要であれば、ヒドロキシルアミンは塩酸塩等の適当な塩の形態で用いることもできる。
【００２８】
好ましくは、工程（ａ）〜（ｃ）の反応生成物は、単離および／または精製をしない。これによって、一連の工程が効率的で便利なボリノスタットの製造方法となる。
【００２９】
好ましくは、本発明の第一の側面による方法は、クロマトグラフィーを使用せずに実施される。
【００３０】
好ましくは、本方法は、５時間よりも短い時間で、好ましくは４時間より短い時間で、好ましくは３時間より短い時間で、好ましくは２時間より短い時間で実施される。
【００３１】
好ましくは、本方法は、工業的スケールで、好ましくはボリノスタットを１００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２５ｋｇまたはそれ以上の単位で製造するように、実施される。
【００３２】
好ましくは、ボリノスタットはスベリン酸から３０％以上、好ましくは４０％以上の収率で製造される。
【００３３】
好ましくは、製造されたボリノスタットは、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．７％以上、好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【００３４】
本発明の第二の側面によって、実質的に純粋なボリノスタットが提供される。好ましくは、そのボリノスタットは、医薬としての使用、好ましくはガン、好ましくは皮膚ガン、好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療または予防に適している。
【００３５】
本発明の第三の側面によって、本発明の第一の側面による方法によって製造される実質的に純粋なボリノスタットが提供される。好ましくは、そのボリノスタットは、医薬としての使用、好ましくはガン、好ましくは皮膚ガン、好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療または予防に適している。
【００３６】
本発明の第四の側面によって、本発明の第二または第三の側面によるボリノスタットを含有する医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明の第五の側面によって、ガン、好ましくは皮膚ガン、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の第二または第三の側面によるボリノスタットの使用、または本発明の第四の側面による医薬組成物の使用が提供される。
【００３８】
本発明の第六の側面によって、治療上または予防上効果を有する量の本発明の第二または第三の側面によるボリノスタット、または治療上または予防上効果を有する量の本発明の第四の側面による医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療または予防の方法が提供される。好ましくは、本発明の第六の側面による方法は、皮膚ガン、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療または予防のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００３９】
本発明の目的のために、“アルキル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。好ましくは、アルキル基はＣ１−１２アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はＣ３−１２環状アルキル基、好ましくはＣ５−７環状アルキル基である。
【００４０】
“アルケニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素基を意味する。アルケニル基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルケニル基は置換されていない。好ましくは、アルケニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。好ましくは、アルケニル基はＣ２−１２アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基はＣ３−１２環状アルケニル基、好ましくはＣ５−７環状アルケニル基である。
【００４１】
“アルキニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素基を意味する。アルキニル基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキニル基は置換されていない。好ましくは、アルキニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、１−ブチニルおよび２−ブチニルである。好ましくは、アルキニル基はＣ２−１２アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基はＣ３−１２環状アルキニル基、好ましくはＣ５−７環状アルキニル基である。
【００４２】
“アリール”基は、一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は置換されていてもよく、またその炭素骨格中に１以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アリール基は置換されていない。好ましくは、アリール基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、チエニルおよびフリルである。好ましくは、アリール基は、Ｃ４−１４アリール基、好ましくはＣ６−１０アリール基である。
【００４３】
本発明の目的のために、置換基の組合せが、１つの基として、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールとして言及されている場合、当該基は、最後に記載されている基に含まれる原子で、残りの分子に結合している。アリールアルキル基の典型例はベンジルである。
【００４４】
“アルコキシ”基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−アリールアルキニル、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルケニルアリールまたは−Ｏ−アルキニルアリールを意味する。好ましくは、“アルコキシ”基は−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アリールである。より好ましくは、“アルコキシ”基は−Ｏ−アルキルである。
【００４５】
“ハロ”基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
本発明の目的のために、置換されていてもよい基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｓ−Ｒｂ、−Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）３＋、−Ｒａ−Ｐ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−Ｓｉ（Ｒｂ）３、−Ｒａ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−ＯＲｂ、−ＲａＯ−ＣＯ−Ｒｂ、−Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｒｂ、−ＲａＯ−ＣＯ−ＯＲｂ、−ＲａＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−ＯＲｂ、−Ｒａ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｒａ−ＣＳ−ＲｂもしくはＲｂの１つまたはそれ以上で置換されてもよい。ここで、−Ｒａ−は、独立して化学結合、無置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレンである。−Ｒｂは、独立して水素、無置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである。置換される場合、置換基で置換された親の基の炭素数には、置換基の炭素は考慮されない。好ましくは、置換された基は、１、２または３個の置換基を有し、より好ましくは、１または２個の置換基を有し、さらに好ましくは１個の置換基を有する。
【００４６】
本発明の目的のために、化合物が“実質的に純粋”であるのは、化合物がＨＰＬＣで不純物を１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．３％以下、好ましくは０．２％以下、好ましくは０．１％以下含む場合である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
本発明によって、入手容易なスベリン酸を出発物質とした効率的で経済的なボリノスタットの合成が提供され、同製品が非常に高い純度で得られる。
【００４８】
本発明者らは、驚くべきことに、スベリン酸とメチルクロロホルメートを出発原料とする極度に好適な方法を用いることで、合成中間体の単離および／または精製をせずに、商業的に受け入れられる収率で、ボリノスタットが製造できることを見出した。
【００４９】
本発明者らはまた、驚くべきことに、低い温度で実施した場合は特に、本方法によって実質的に純粋なボリノスタットが得られることも見出した。ボリノスタットが“実質的に純粋”であるとは、ボリノスタットがＨＰＬＣで不純物を１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．３％以下、好ましくは０．２％以下、好ましくは０．１％以下含む場合である。
【００５０】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の第一の側面による方法には、従来技術の方法と比較して反応時間が大幅に削減され、非常に安易で効率的な精製技術であり、非常に高い純度（ＨＰＬＣで９９％以上）であるとの有利な点が存在することを見出した。
【００５１】
本発明の好ましい態様としては、合成中間体は単離および／または精製をしない。しかし、本発明の一部として、望むのであれば、合成中間体を単離および／または精製してもよい。
【００５２】
本発明の第一の側面の好ましい態様を、スキームＶに図示する。
【００５３】
【化６】
【００５４】
本発明の好ましい態様として、以下の工程が含まれる。
（ａ）スベリン酸とメチルクロロホルメートの混合物をトリエチルアミンの存在下、０〜５℃で有機溶媒に溶解させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物に０〜５℃でアニリンを加える工程；
（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物にトリエチルアミンの存在下、０〜５℃でメチルクロロホルメートを加える工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られる反応混合物を、調製したばかりの冷却したヒドロキシルアミンのメタノール溶液に加える工程。
【００５５】
実質的に純粋なボリノスタットを単離する典型的な手順としては、以下の工程が含まれる。
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物から真空下、好ましくは約４０℃で反応溶媒を取り除く工程；
（ｆ）工程（ｅ）の残渣に塩化メチレンを加えて、得られる有機溶液を水で洗浄し、好ましくは無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程；
（ｇ）その塩化メチレンを真空下、好ましくは約４０℃で取り除き、アセトニトリルを当該残渣に加えて、固体生成物を単離して、濾取する工程；
（ｈ）工程（ｇ）で得られる固体生成物のボリノスタットを真空下、好ましくは約６０℃で乾燥する工程。
【００５６】
上記の一連の工程は、面倒な精製技術が必要ではなく、非常に短く、効率的な実質的に純粋なボリノスタットの製造方法である。従って、本発明の方法は、実質的に純粋なボリノスタットの商業的な製造に極めて適している。
【００５７】
本発明の第四の側面による医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１つまたはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００５９】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロース、メタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６０】
本発明の詳細、その目的および有利な点を、制限をしない実施例によって、以下により詳細に説明する。
【実施例】
【００６１】
ボリノスタット
スベリン酸（1.0当量）をテトラヒドロフラン（15 vol）に溶解させて、その透明な溶液を０〜５℃に冷却した。メチルクロロホルメート（1.1当量）とトリエチルアミン（1.1当量）をこの溶液に同温度で加え、その混合物を１５分間、攪拌した。生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、アニリン（1.0当量）を反応混合物に０〜５℃で加え、さらに１５分間、攪拌を継続した。メチルクロロホルメート（1.1当量）とトリエチルアミン（1.1当量）をこの透明な溶液に加え、さらに１５分間、０〜５℃で攪拌を継続した。この冷却した反応混合物を、０〜５℃に冷却した調製したばかりのヒドロキシルアミンのメタノール溶液（＊下記参照）に加えて、０〜５℃で１５分間、攪拌した。真空下、４０℃で溶媒を取り除き、得られた残渣を塩化メチレンに加え、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下、４０℃で取り除き、その残渣にアセトニトリルを加えた。この混合物を１５分間、攪拌し、固体を真空下、濾取して、真空下、６０℃で乾燥することで、白色固体として当該生成物を得た（全収率＝３５〜４１％；ＨＰＬＣ純度＝９９．９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6): 1.27 (m, 4H, 2x-CH2-), 1.53 (m, 4H, 2x-CH2-), 1.94 (t, J = 7.3Hz, 2H, -CH2-), 2.29 (t, J = 7.4Hz, 2H, -CH2-), 7.03 (t, J = 7.35Hz, IH, 芳香族のパラ位), 7.27 (t, J = 7.90Hz, 2H, 芳香族のメタ位), 7.58 (t, J = 7.65Hz, 2H, 芳香族のオルト位), 8.66 (s, 1H, -OH, 重水素交換される), 9.85 (s, 1H, アミド-NH-,重水素交換される), 10.33 (s, 1H, -NH-OH, 重水素交換される).
１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6): 25.04 (2C, 2x-CH2-), 28.43 (2C, 2x-CH2-), 32.24 (1C, -CH2-), 36.34 (1C, -CH2-), 119.01 (2C, Ar-C), 122.96 (1C, Ar-C), 128.68 (2C, Ar-C), 139.24 (1C, Ar-C, =CNH-), 169.23 (1C, -CO-), 171.50 (1C, -CO-).
＊ヒドロキシルアミン溶液の調製：
水酸化カリウム（1.1当量）をメタノール（8 vol）に加え、この溶液を０〜５℃に冷却した。同様に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.1当量）をメタノール（8 vol）に加え、この溶液を０〜５℃に冷却した。この冷却したアミン溶液を、冷却したアルカリ溶液に加え、０〜５℃で１５分間、攪拌した。白色の塩化カリウム塩を濾別し、濾液をヒドロキシルアミン溶液として用いた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、ボリノスタットの製造方法：
（ａ）スベリン酸とハロホルメートとの反応；
（ｂ）アニリンと工程（ａ）の生成物との反応；
（ｃ）ハロホルメートと工程（ｂ）の生成物との反応；
（ｄ）ヒドロキシルアミンと工程（ｃ）の生成物との反応；および
（ｅ）生成物ボリノスタットの単離。
【請求項２】
工程（ａ）および工程（ｃ）におけるハロホルメートが、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキニルハロホルメート、アリールハロホルメートまたはアリールアルキルハロホルメートからなる群から独立して選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ハロホルメートが、メチルハロホルメート、エチルハロホルメート、ベンジルハロホルメートまたはｔ−ブチルハロホルメートから独立して選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）および工程（ｃ）におけるハロホルメートがクロロホルメートである、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項５】
クロロホルメートがメチルクロロホルメートである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）および工程（ｃ）が塩基存在下で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項７】
塩基が有機塩基である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機塩基がトリアルキルアミンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
有機塩基がトリエチルアミンである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）〜（ｄ）が２０℃より低い温度で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
温度が−５〜１５℃の間である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
温度が−５〜１０℃の間である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
温度が０〜１０℃の間である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
温度が０〜５℃の間である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程（ａ）〜（ｄ）が有機溶媒中で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを含む群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｄ）のヒドロキシルアミンが、ヒドロキシルアミンのアルコール系溶媒の溶液として存在する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
アルコール系溶媒がアルキルアルコール、アルケニルアルコールまたはアリールアルキルアルコールを含む群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
アルコール系溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールを含む群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アルコール系溶媒がメタノールである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ヒドロキシルアミン溶液が、２０℃より低い温度で用いられる、請求項１８〜２１のいずれか記載の方法。
【請求項２３】
温度が−５〜１５℃の間である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
温度が−５〜１０℃の間である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
温度が０〜１０℃の間である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
温度が０〜５℃の間である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）〜（ｃ）の反応生成物を単離および／または精製しない、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２８】
方法が、クロマトグラフィーを使用せずに実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２９】
方法が、５時間より短い時間で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３０】
方法が、工業的スケールで実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３１】
ボリノスタットが、スベリン酸から３０％以上の収率で得られる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３２】
得られるボリノスタットが、９９％以上のＨＰＬＣ純度である、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３３】
実質的に純粋なボリノスタット。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか記載の方法で製造される、実質的に純粋なボリノスタット。
【請求項３５】
医薬として使用される、請求項３３または３４記載のボリノスタット。
【請求項３６】
ガンを治療または予防するための、請求項３５記載のボリノスタット。
【請求項３７】
皮膚ガンを治療または予防するための、請求項３６記載のボリノスタット。
【請求項３８】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療または予防するための、請求項３７記載のボリノスタット。
【請求項３９】
請求項３３〜３８のいずれか記載のボリノスタットを含有する医薬組成物。
【請求項４０】
ガンを治療または予防するための医薬を製造における、請求項３３〜３８のいずれか記載のボリノスタットの使用、または請求項３９記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
皮膚ガンを治療または予防するための、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療または予防するための、請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
治療上または予防上効果を有する量の請求項３３〜３８のいずれか記載のボリノスタット、または治療上または予防上効果を有する量の請求項３９記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンを治療または予防する方法。
【請求項４４】
皮膚ガンを治療または予防するための、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療または予防するための、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
患者が哺乳類である、請求項４３〜４５のいずれか記載の方法。
【請求項４７】
患者がヒトである、請求項４６記載の方法。
【請求項１】
以下の工程を含む、ボリノスタットの製造方法：
（ａ）スベリン酸とハロホルメートとの反応；
（ｂ）アニリンと工程（ａ）の生成物との反応；
（ｃ）ハロホルメートと工程（ｂ）の生成物との反応；
（ｄ）ヒドロキシルアミンと工程（ｃ）の生成物との反応；および
（ｅ）生成物ボリノスタットの単離。
【請求項２】
工程（ａ）および工程（ｃ）におけるハロホルメートが、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキニルハロホルメート、アリールハロホルメートまたはアリールアルキルハロホルメートからなる群から独立して選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ハロホルメートが、メチルハロホルメート、エチルハロホルメート、ベンジルハロホルメートまたはｔ−ブチルハロホルメートから独立して選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）および工程（ｃ）におけるハロホルメートがクロロホルメートである、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項５】
クロロホルメートがメチルクロロホルメートである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）および工程（ｃ）が塩基存在下で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項７】
塩基が有機塩基である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機塩基がトリアルキルアミンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
有機塩基がトリエチルアミンである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）〜（ｄ）が２０℃より低い温度で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
温度が−５〜１５℃の間である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
温度が−５〜１０℃の間である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
温度が０〜１０℃の間である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
温度が０〜５℃の間である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程（ａ）〜（ｄ）が有機溶媒中で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを含む群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｄ）のヒドロキシルアミンが、ヒドロキシルアミンのアルコール系溶媒の溶液として存在する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
アルコール系溶媒がアルキルアルコール、アルケニルアルコールまたはアリールアルキルアルコールを含む群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
アルコール系溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールを含む群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アルコール系溶媒がメタノールである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ヒドロキシルアミン溶液が、２０℃より低い温度で用いられる、請求項１８〜２１のいずれか記載の方法。
【請求項２３】
温度が−５〜１５℃の間である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
温度が−５〜１０℃の間である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
温度が０〜１０℃の間である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
温度が０〜５℃の間である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）〜（ｃ）の反応生成物を単離および／または精製しない、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２８】
方法が、クロマトグラフィーを使用せずに実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２９】
方法が、５時間より短い時間で実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３０】
方法が、工業的スケールで実施される、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３１】
ボリノスタットが、スベリン酸から３０％以上の収率で得られる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３２】
得られるボリノスタットが、９９％以上のＨＰＬＣ純度である、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３３】
実質的に純粋なボリノスタット。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか記載の方法で製造される、実質的に純粋なボリノスタット。
【請求項３５】
医薬として使用される、請求項３３または３４記載のボリノスタット。
【請求項３６】
ガンを治療または予防するための、請求項３５記載のボリノスタット。
【請求項３７】
皮膚ガンを治療または予防するための、請求項３６記載のボリノスタット。
【請求項３８】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療または予防するための、請求項３７記載のボリノスタット。
【請求項３９】
請求項３３〜３８のいずれか記載のボリノスタットを含有する医薬組成物。
【請求項４０】
ガンを治療または予防するための医薬を製造における、請求項３３〜３８のいずれか記載のボリノスタットの使用、または請求項３９記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
皮膚ガンを治療または予防するための、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療または予防するための、請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
治療上または予防上効果を有する量の請求項３３〜３８のいずれか記載のボリノスタット、または治療上または予防上効果を有する量の請求項３９記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンを治療または予防する方法。
【請求項４４】
皮膚ガンを治療または予防するための、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療または予防するための、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
患者が哺乳類である、請求項４３〜４５のいずれか記載の方法。
【請求項４７】
患者がヒトである、請求項４６記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１１０５３（Ｐ２０１１−５１１０５３Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５５６２（Ｐ２０１０−５４５５６２）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０１１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８５１５
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０１１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８５１５
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
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