ポリ−γ−グルタミン酸を含有する脂質吸収阻害剤
【課題】血中中性脂肪値を低減させて高中性脂肪血症を予防する、副作用の発現がなく食品としての安全性も高い脂質吸収阻害剤を提供。
【解決手段】腸管内でミネラルの可溶化能を持ち、消化酵素により分解されず、腸管内でも活性を保持しているポリ−γ−グルタミン酸を有効成分として含有する脂質吸収阻害剤及び、当該阻害剤を含有することを特徴とする高中性脂肪血症の治療剤又は予防剤として使用することができる医薬組成物又は飲食品組成物。
【解決手段】腸管内でミネラルの可溶化能を持ち、消化酵素により分解されず、腸管内でも活性を保持しているポリ−γ−グルタミン酸を有効成分として含有する脂質吸収阻害剤及び、当該阻害剤を含有することを特徴とする高中性脂肪血症の治療剤又は予防剤として使用することができる医薬組成物又は飲食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ−γ−グルタミン酸（以下「γ−ＰＧＡ」とも呼ぶ。）を有効成分として含有する脂質吸収阻害剤、及びその医薬又は飲食品への用途等に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化や生活様式の変化により、肥満及びそれに伴う合併症としての高脂血症等の循環器障害が増加している。高脂血症は、動物性食品の過剰な摂取と運動不足やストレス等が原因となって起こる疾患である。高脂血症の進行によって、動脈硬化、高血圧、心筋梗塞、脳血管障害等の疾病につながることが知られている。一般に、血中の中性脂肪値が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、又はコレステロール値が２２０ｍｇ／ｄｌ以上になった状態を高脂血症と呼ぶ。
【０００３】
脂肪や糖質を摂取すると一過性に食後高脂血症が起こるが、過剰に摂取すると、食後高脂血症状態が長く続く。また、恒常的に脂肪を過剰に摂取する状況では、血中トリグリセリド濃度の持続的な上昇をきたし、血中トリグリセリド濃度の上昇は、高血圧症や、虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の発症につながる危険性が高いことが指摘されている。
【０００４】
食餌中の脂質は、脂質のほとんどを占めるトリグリセリドが膵液中のリパーゼによりモノグリセリドと遊離脂肪酸とに分解されて小腸に吸収される。そこで、このリパーゼ作用を阻害することにより、食餌由来の脂質の吸収を抑制し、肥満・高脂血症を抑制することができると考えられている。例えば、消化管での脂質の吸収を抑える薬剤（ニコモール、ネオマイシン等）や、吸収した栄養物が脂肪として蓄積する事を阻止するための薬剤（デヒドロエピアンドロステロン等）も開発されている。
【０００５】
一方、腸管内でミネラルの可溶化能を持ち、ミネラルの吸収を促進する物質として、納豆の粘質物の主成分であるポリ−γ−グルタミン酸がある。ポリ−γ−グルタミン酸はその分子内に多数存在するカルボキシル基の作用により、ミネラル可溶化能を有する。さらにまた、γ結合により結合しているため、小腸内に存在する消化酵素により分解されず、腸管内でも活性を保持していると考えられている。このポリ−γ−グルタミン酸は、飼料として用いた場合に、ミネラルの吸収を促進すると共に体脂肪の蓄積量を減少させることが報告されている（例えば、特許文献１参照）が、その作用機構やヒトでの効果については明らかではない。
【０００６】
【特許文献１】特開平０９−２８３０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
高中性脂肪血症又はそのおそれがある対象者は非常に多いため、高脂血症から誘発される動脈硬化といった疾患を予防する上でも、脂質の吸収を阻害することによって血中中性脂肪値を低減させることは非常に重要である。しかし、現在用いられている医薬品のほとんどは副作用の発現が不可避である。本発明は、食品として安全性の高い脂質吸収阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、女性ホルモン（エストロジェン）の分泌低下による小腸からのカルシウムの吸収率が低下した骨粗鬆症のモデル動物を用いて、ポリ−γ−グルタミン酸を投与したときの血中の各種成分を解析していたところ、このようなモデル動物の食後血中トリグリセリドの上昇がポリ−γ−グルタミン酸の投与によって抑止されることを見出した。また、ポリ−γ−グルタミン酸が腸管内においてリパーゼ活性を阻害することを通じて、脂質吸収阻害を発現することを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の脂質吸収阻害剤は、ポリ−γ−グルタミン酸を有効成分として含有することを特徴とする。１つの実施形態において、当該脂質吸収阻害剤は、高中性脂肪血症、又はそのおそれがある対象者に投与することが好ましい。すなわち、高中性脂肪血症の治療剤や予防剤として使用することができる。また、脂肪分の多い食事に際し、ポリ−γ−グルタミン酸を、食前２時間から食後４時間の間に経口投与することがさらに好ましい。
【００１０】
本発明の他の観点において、上記脂質吸収阻害剤を含有することを特徴とする医薬組成物又は飲食品組成物が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の脂質吸収阻害剤は、医薬品又は飲食品組成物として使用することにより、脂質の吸収を抑制する必要のある対象者、特に、高中性脂肪血症や肥満症の対象者にとってこれらを予防又は改善するうえで有用である。また、正常人においても、肥満や食後の血中中性脂肪の上昇が気になる対象者用の保健機能食品として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における脂質吸収阻害作用とは、主に腸管内からの脂質の吸収を抑制することによって、血中中性脂質のバランスの崩れを改善する作用をいう。特に、脂質の吸収を抑制することで、高中性脂肪血症の治療、改善、及び発症を抑制ないし遅らせることをいう。本明細書において、用語「中性脂肪」とは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドの総称であるが、血中中性脂肪のほとんどがトリグリセリド（ＴＧ）であることから、これと同義に解釈してもよい。また、「高中性脂肪血症」とは、ヒトでは一般的に、血中の中性脂肪値が１５０ｍｇ／ｄｌ以上の対象者をいう。日本人の平均血中中性脂肪値は１４０ｍｇ／ｄｌであるといわれており、「その（高中性脂肪血症の）おそれがある対象者」とは、例えば、血中の中性脂肪値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上の対象者をいう。
【００１３】
本発明に用いられるポリ−γ−グルタミン酸は納豆の粘質物中のγ−ＰＧＡを抽出、精製して用いてもよく、納豆菌等のバチルス属の菌体外に分泌するγ−ＰＧＡを抽出、精製して用いてもよい。また、純度が高いものでもよいが、必ずしも純度が高い必要はなく、納豆の粘質物中の、あるいは納豆菌の分泌物であるレバン等の他の物質を含んでいても何ら支障がない。
【００１４】
本発明に用いられるγ−ＰＧＡの平均分子量には、その有効性の観点からは特に制限はなく、通常納豆あるいは納豆菌から分離した場合の重量平均分子量３０００〜３００万の範囲のγ−ＰＧＡを用いることができる。なお、分子量が低いと溶液保存中に分解されやすく、また分子量が高すぎると水溶液の粘度が高すぎて取り扱いが困難となる。従って、医薬組成物や飲食品組成物としての取り扱いの観点から１万〜１００万のγ−ＰＧＡを用いるのが好ましい。なお、γ−ＰＧＡの重量平均分子量は、例えば、光散乱法により測定される。このとき、例えば測定波長６３３ｎｍ、上記波長におけるｄｎ／ｄｃ（屈折率の濃度増分、溶媒１００ｍＭトリス塩酸（ｐＨ８．６）及び０．３ＭのＮａＣｌ）は、０．１９１である。
【００１５】
γ−ＰＧＡを構成するグルタミン酸は一般的にＤ体とＬ体の両方を含み、菌体あるいは培地の組成により、そのＤ／Ｌ比は変動すると言われている。例えば、特開平３−４７０８７号公報に示されるγ−ＰＧＡはＬ体のグルタミン酸が９０％以上占めるとされている。本発明に用いられるγ−ＰＧＡのＤ／Ｌ比には制限がなく、どのＤ／Ｌ比のγ−ＰＧＡも使用することが出来る。なお、納豆に含まれるγ−ＰＧＡは約８０％のＤ体を含むといわれている。
【００１６】
特定の分子量のγ−ＰＧＡを生成するには、当該分子量より大きいγ−ＰＧＡを酸あるいはγ結合を分解する細菌あるいは臓器由来の酵素により低分子化する方法と、納豆菌等の培養により当該分子量のγ−ＰＧＡを分泌させる方法があるが、そのどちらのγ−ＰＧＡを用いてもよい。
【００１７】
γ−ＰＧＡは一般にナトリウム塩として得られるが、他の医薬的に許容可能か、若しくは可食性の塩、又は遊離のγ−ＰＧＡを用いても何ら影響しない。
【００１８】
本発明のγ−ＰＧＡを有効成分とする脂質吸収阻害剤は、これを含有する組成物とすることで、高脂血症とりわけ高中性脂肪血症の予防、治療及び／又は改善のための、医薬用、動物薬用または飲食用組成物として利用することができる。また、それらの形態は限定されず、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはＯＴＣなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品、動物薬品などとして利用できる。本明細書において「予防」とは、高脂血症とりわけ高中性脂肪血症を完全に又は部分的に防止することであり、「治療」とは、高中性脂肪血症の防止とともに、これらの疾病に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒を含む。
【００１９】
本発明のγ−ＰＧＡを有効成分とする脂質吸収阻害剤や、これを含有する組成物は、そのまま直接摂取することもできる。また、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。また、栄養強化を目的として、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなどの各種ビタミン類やカルシウム、鉄などのミネラルを添加、併用して用いることもできる。特にγ−ＰＧＡにはミネラル吸収促進作用があることから、これらと併用することが好ましい。本発明の脂質吸収阻害剤の投与対象には肥満を予防又は改善する必要のある対象者が含まれるが、肥満を防止するための食事制限にはカルシウムや鉄の吸収低下による骨粗しょう症や貧血といった副作用が伴うことが多い。従って、本発明の脂質吸収阻害剤は、カルシウムや鉄などのミネラルを含有させることで抗肥満剤としても有用である。
【００２０】
これらの成型剤における本発明の脂質吸収阻害剤の含有量は、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。
【００２１】
医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、医薬的に許容される他の担体、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。医薬部外品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることもできる。
【００２２】
本発明の脂質吸収阻害剤の投与方法は、本発明の脂質吸収阻害剤の効果を有効に発揮することを目的として、ヒトにおいて一回の食事摂取につき、γ−ＰＧＡの量に換算して１０ｍｇから５ｇの投与量となるように、投与することを特徴とする。好ましくは脂肪の多い食事とともに１００ｍｇから１ｇである。１０ｍｇ以下のγ−ＰＧＡ投与では十分な脂質吸収阻害作用を示すことができず好ましくない。また、５ｇ以上のγ−ＰＧＡを摂取するのは、摂取量が大量であるため摂取することが負担となり、クオリティオブライフを低下させることに繋がるため好ましくない。また、本発明の脂質吸収阻害剤の摂取方法は、食事前、食事中、あるいは、食事後に実施しても構わない。ただし、食事における脂質の吸収を適度に阻害するためには、食事前２時間程度、好ましくは１時間程度前から遅くとも食事後４時間以内、好ましくは２時間以内、もっとも好ましくは１時間以内に実施することが好ましい。
【実施例】
【００２３】
［実施例１］卵巣摘出（OVX）ラットへのγ−ＰＧＡの混餌投与試験
卵巣摘出（ＯＶＸ）された１１週齢の雌性ＳＤラット、および偽手術（卵巣を未摘出）の１１週齢の雌性ＳＤラットを５週間予備飼育し、その後、偽手術群、ＯＶＸ（対照食）、ＯＶＸ（γ−ＰＧＡ食）の３群（各群１０匹）に分けた。偽手術群、およびＯＶＸ（対照食）群には下記表１に示す対照食を与え、ＯＶＸ（γ−ＰＧＡ２％含有食）群には下記表１に示すγ−ＰＧＡ食を与え、１２週間飼育した。その後、非絶食、麻酔下で腹部大動脈から採血を行い、同血液から血清を分離し、富士ドライケム（富士フィルム製）にてトリグリセリド（ＴＧ）濃度を測定した。試験結果は平均値±標準誤差で図１に示した。群間比較については一元配置分散分析を行い有意差が検出された場合、ＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ法により各群間の有意差検定を行った。有意水準は危険率５％以下とした。
【００２４】
【表１】
【００２５】
図１に示したように、γ−ＰＧＡ食を与えた群は、血中ＴＧ濃度が有意に低下することが分かった。
【００２６】
［実施例２］ラットを用いた経口脂質負荷試験
７週齢雄性ＳＤラット（体重２００〜２１０ｇ）を１週間、市販食（ＣＲＦ−１）にて飼育し、馴化した後、体重が均一になるように２群に分けた（コントロール群６匹、γ−ＰＧＡ投与群７匹）。試験前は１８時間の絶食を行った。油脂投与前に尾静脈より採血を行い、ＢａｓａｌのＴＧ濃度を測定した（０時間）。その後、下記組成で予め調製した油脂エマルションを７ｍｌ／ｋｇＢＷ（体重）（大豆油として１．４ｇ／ｋｇＢＷ）を経口投与し、γ−ＰＧＡ投与の群には１分以内に平均分子量２９，０００、Ｄ−グルタミン酸含量約８０％のγ−ＰＧＡを２％（ｗ／ｗ）含む水溶液を１ｍｌ／ｋｇＢＷ（γ−ＰＧＡとして２０ｍｇ／ｋｇＢＷ）で投与した。もう一方のコントロール群には、蒸留水を同様に１ｍｌ／ｋｇＢＷで投与した。投与後、１、２、３、４、６時間に尾静脈より採血を行い、富士ドライケム（富士フィルム製）を用いてＴＧ濃度を測定した。データは平均値±標準誤差で示し、統計解析は各時間においてコントロール群とγ−ＰＧＡ投与群間で正規性、等分散性を確認し、対応のないｔ検定にて行い、有意水準は危険率５％以下とした。
【００２７】
大豆油エマルション組成： 大豆油（ナカライテスク製） ２００ ｇ／Ｌ、
卵黄レシチン（Ｓｉｇｍａ） １２ ｇ／Ｌ
グリセリン（ナカライテスク） ２２．５ｇ／Ｌ
【００２８】
図２に示すように、γ−ＰＧＡ投与群は、脂質負荷後の血中ＴＧ濃度の上昇を有意に抑制した。
【００２９】
［実施例３］リパーゼ阻害活性の測定
リパーゼ活性の測定は、基質としてトリオレインあるいは４−ウンベリフェリルオレエート（４−ＭＵＯ）を用いた方法で実施した。
【００３０】
（方法１）トリオレインを用いたリパーゼ阻害活性の測定
トリオレインを基質として、リパーゼによる反応により生成した遊離脂肪酸をＮＥＦＡＣテストキットワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定することにより実施した。測定にあたり、緩衝液は、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を用いた。基質液はトリオレイン（Ｓｉｇｍａ社製）３２μＬ、タウロコール酸（Ｓｉｇｍａ社製）２ｍｇ、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（Ｓｉｇｍａ社製）３．７ｍｇに２．５ｍＬの上記緩衝液を加え、超音波処理して調製した。また、酵素溶液はブタ膵リパーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）に上記緩衝液を加え、５０００Ｕ／ｍＬ溶液として調製した。
【００３１】
酵素反応は、２５℃条件下において、９６穴マイクロプレートに１２．５μＬの蒸留水（あるいは試料水溶液）、５０μＬの酵素溶液を添加し混合した後に、１２．５μＬの基質液を添加することにより開始させた。１時間反応を行い、遊離脂肪酸をＮＥＦＡ Ｃテストキットワコーを用いて測定した。被験試料の阻害活性は、対照（蒸留水）の活性に対して５０％阻害を与える試料量をＩＣ５０値として用いた。試料として用いたγ−ＰＧＡは、次の４種類である。ＤＬタイプ（重量平均分子量：約２９０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＤＨタイプ（重量平均分子量：約３７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＬＬタイプ（重量平均分子量：約３４０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約２０％）、ＬＨタイプ（重量平均分子量：約２７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約３０％）。
【００３２】
その結果、γ−ＰＧＡは全ての試料においてトリオレインを基質としたリパーゼの活性を阻害し、各々表２の方法１の欄に示すようなＩＣ５０値を示した。
【００３３】
（方法２）４−ＭＵＯを用いたリパーゼ阻害活性の測定
蛍光性の４−ＭＵＯ（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、リパーゼによる反応により生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光を測定することにより実施した。測定にあたり、緩衝液は、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を用いた。４−ＭＵＯを１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液に調製し、上記緩衝液で１０００倍希釈したものを基質液とした。また、酵素溶液はブタ膵リパーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）に上記緩衝液を加え、４００Ｕ／ｍＬ溶液に調製した。
【００３４】
酵素反応は、２５℃条件下において、９６穴マイクロプレート（黒色）に２５μＬの蒸留水（あるいは試料水溶液）、２５μＬの酵素溶液を添加し混合した後に、５０μＬの基質液を添加することにより開始させた。３０分間反応を行い、反応により生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光（励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍ）を蛍光プレートリーダーにより測定した。被験試料の阻害活性は、対照（蒸留水）の活性に対して５０％阻害を与える試料量をＩＣ５０値として用いた。試料として用いたγ−ＰＧＡは方法１と同様である。
【００３５】
その結果、γ−ＰＧＡは全ての試料において４−ＭＵＯを基質としたリパーゼの活性を阻害し、各々表２の方法２の欄に示すようなＩＣ５０値を示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】
［実施例４］マウスを用いた経口脂質負荷試験（１）
約１８時間絶食した７−１０週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、γ−ＰＧＡ水溶液またはコントロールとして蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇＢＷ（体重）の割合で投与し、次いで食用オリーブ油を５ｍＬ／ｋｇＢＷ（４．５ｇ／ｋｇＢＷ）の割合で投与した。０、１．５、３、４．５および６時間後に眼窩静脈嚢よりヘパリン採血し、採取した血液は４℃、４０００ｒｐｍ、５分で遠心分離し、得られた血漿中のＴＧ濃度を富士ドライケム７０００Ｖ（富士フィルム製）を用いて測定した。また一部のマウスには食用オリーブ油を投与せずに蒸留水のみを投与して経時採血し、血漿中ＴＧ濃度の測定を行った（無処置群：Ｎｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）。なお試料として用いたγ−ＰＧＡは、次の４種類である。ＤＬタイプ（重量平均分子量：約２９０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＤＨタイプ（重量平均分子量：約３７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＬＬタイプ（重量平均分子量：約３４０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約２０％）、ＬＨタイプ（重量平均分子量：約２７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約３０％）。
【００３８】
図３に示したように、γ−ＰＧＡは全ての試料においてマウス脂質負荷後の血漿中ＴＧ濃度上昇を抑制した（図３（１））。また、脂質負荷６時間後までの血漿中ＴＧ濃度推移曲線下面積（ＡＵＣ）においても抑制を示した（図３（２））。さらにγ−ＰＧＡの用量をふった検討を行い、無処置群のＡＵＣとコントロール群のＡＵＣとの差を脂質負荷による吸収量とし、これを１００とした場合のγ−ＰＧＡ各投与量における脂質吸収量の抑制率から、ＩＤ５０値が表３のように示された。
【００３９】
【表３】
【００４０】
［実施例５］マウスを用いた経口脂質負荷試験（２）
約１５時間絶食した９週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、食用オリーブ油を５ｍＬ／ｋｇＢＷ（４．５ｇ／ｋｇＢＷ）の割合で投与する１時間前、あるいは１時間後に、ＤＬタイプγ−ＰＧＡ水溶液またはコントロールとして蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇＢＷ（体重）の割合で投与した。脂質負荷後０、１、２、３、４．５および６時間後に眼窩静脈嚢よりヘパリン採血し、採取した血液は４℃、４０００ｒｐｍ、５分で遠心分離し、得られた血漿中のＴＧ濃度を富士ドライケム７０００Ｖ（富士フィルム製）を用いて測定した。
【００４１】
図４に示したように、γ−ＰＧＡはマウス脂質負荷１時間前および１時間後の投与においても血漿中ＴＧ濃度上昇を抑制した。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の脂質吸収阻害剤は、食品としての安全性が高く、かつ優れた血中中性脂肪上昇抑制効果を有している。従って、健康食品や保健機能食品などの飲食品、又は医薬品への使用に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ＯＶＸラットの血清ＴＧ濃度に対するγ−ＰＧＡの影響を調べた結果を示すグラフである。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝１０、異符号間でｐ＜０．０５）。
【図２】ラットを用いた経口脂質負荷試験の結果を示すグラフである。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝６（コントロール群）又は７（γ−ＰＧＡ投与群）、＊はｃｏｎｔｒｏｌに対してｐ＜０．０５）。
【図３】マウスを用いた経口脂質負荷試験の結果を示すグラフである。（１）血漿中ＴＧ濃度推移、（２）脂質負荷６時間後までの血漿中ＴＧ濃度推移曲線下面積（ＡＵＣ）。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝４〜５）。
【図４】マウスを用いた経口脂質負荷試験の結果を示すグラフである。（１）脂質負荷１時間前（２）脂質負荷１時間後、にγ−ＰＧＡを投与した。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝５）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ−γ−グルタミン酸（以下「γ−ＰＧＡ」とも呼ぶ。）を有効成分として含有する脂質吸収阻害剤、及びその医薬又は飲食品への用途等に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化や生活様式の変化により、肥満及びそれに伴う合併症としての高脂血症等の循環器障害が増加している。高脂血症は、動物性食品の過剰な摂取と運動不足やストレス等が原因となって起こる疾患である。高脂血症の進行によって、動脈硬化、高血圧、心筋梗塞、脳血管障害等の疾病につながることが知られている。一般に、血中の中性脂肪値が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、又はコレステロール値が２２０ｍｇ／ｄｌ以上になった状態を高脂血症と呼ぶ。
【０００３】
脂肪や糖質を摂取すると一過性に食後高脂血症が起こるが、過剰に摂取すると、食後高脂血症状態が長く続く。また、恒常的に脂肪を過剰に摂取する状況では、血中トリグリセリド濃度の持続的な上昇をきたし、血中トリグリセリド濃度の上昇は、高血圧症や、虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の発症につながる危険性が高いことが指摘されている。
【０００４】
食餌中の脂質は、脂質のほとんどを占めるトリグリセリドが膵液中のリパーゼによりモノグリセリドと遊離脂肪酸とに分解されて小腸に吸収される。そこで、このリパーゼ作用を阻害することにより、食餌由来の脂質の吸収を抑制し、肥満・高脂血症を抑制することができると考えられている。例えば、消化管での脂質の吸収を抑える薬剤（ニコモール、ネオマイシン等）や、吸収した栄養物が脂肪として蓄積する事を阻止するための薬剤（デヒドロエピアンドロステロン等）も開発されている。
【０００５】
一方、腸管内でミネラルの可溶化能を持ち、ミネラルの吸収を促進する物質として、納豆の粘質物の主成分であるポリ−γ−グルタミン酸がある。ポリ−γ−グルタミン酸はその分子内に多数存在するカルボキシル基の作用により、ミネラル可溶化能を有する。さらにまた、γ結合により結合しているため、小腸内に存在する消化酵素により分解されず、腸管内でも活性を保持していると考えられている。このポリ−γ−グルタミン酸は、飼料として用いた場合に、ミネラルの吸収を促進すると共に体脂肪の蓄積量を減少させることが報告されている（例えば、特許文献１参照）が、その作用機構やヒトでの効果については明らかではない。
【０００６】
【特許文献１】特開平０９−２８３０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
高中性脂肪血症又はそのおそれがある対象者は非常に多いため、高脂血症から誘発される動脈硬化といった疾患を予防する上でも、脂質の吸収を阻害することによって血中中性脂肪値を低減させることは非常に重要である。しかし、現在用いられている医薬品のほとんどは副作用の発現が不可避である。本発明は、食品として安全性の高い脂質吸収阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、女性ホルモン（エストロジェン）の分泌低下による小腸からのカルシウムの吸収率が低下した骨粗鬆症のモデル動物を用いて、ポリ−γ−グルタミン酸を投与したときの血中の各種成分を解析していたところ、このようなモデル動物の食後血中トリグリセリドの上昇がポリ−γ−グルタミン酸の投与によって抑止されることを見出した。また、ポリ−γ−グルタミン酸が腸管内においてリパーゼ活性を阻害することを通じて、脂質吸収阻害を発現することを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の脂質吸収阻害剤は、ポリ−γ−グルタミン酸を有効成分として含有することを特徴とする。１つの実施形態において、当該脂質吸収阻害剤は、高中性脂肪血症、又はそのおそれがある対象者に投与することが好ましい。すなわち、高中性脂肪血症の治療剤や予防剤として使用することができる。また、脂肪分の多い食事に際し、ポリ−γ−グルタミン酸を、食前２時間から食後４時間の間に経口投与することがさらに好ましい。
【００１０】
本発明の他の観点において、上記脂質吸収阻害剤を含有することを特徴とする医薬組成物又は飲食品組成物が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の脂質吸収阻害剤は、医薬品又は飲食品組成物として使用することにより、脂質の吸収を抑制する必要のある対象者、特に、高中性脂肪血症や肥満症の対象者にとってこれらを予防又は改善するうえで有用である。また、正常人においても、肥満や食後の血中中性脂肪の上昇が気になる対象者用の保健機能食品として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における脂質吸収阻害作用とは、主に腸管内からの脂質の吸収を抑制することによって、血中中性脂質のバランスの崩れを改善する作用をいう。特に、脂質の吸収を抑制することで、高中性脂肪血症の治療、改善、及び発症を抑制ないし遅らせることをいう。本明細書において、用語「中性脂肪」とは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドの総称であるが、血中中性脂肪のほとんどがトリグリセリド（ＴＧ）であることから、これと同義に解釈してもよい。また、「高中性脂肪血症」とは、ヒトでは一般的に、血中の中性脂肪値が１５０ｍｇ／ｄｌ以上の対象者をいう。日本人の平均血中中性脂肪値は１４０ｍｇ／ｄｌであるといわれており、「その（高中性脂肪血症の）おそれがある対象者」とは、例えば、血中の中性脂肪値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上の対象者をいう。
【００１３】
本発明に用いられるポリ−γ−グルタミン酸は納豆の粘質物中のγ−ＰＧＡを抽出、精製して用いてもよく、納豆菌等のバチルス属の菌体外に分泌するγ−ＰＧＡを抽出、精製して用いてもよい。また、純度が高いものでもよいが、必ずしも純度が高い必要はなく、納豆の粘質物中の、あるいは納豆菌の分泌物であるレバン等の他の物質を含んでいても何ら支障がない。
【００１４】
本発明に用いられるγ−ＰＧＡの平均分子量には、その有効性の観点からは特に制限はなく、通常納豆あるいは納豆菌から分離した場合の重量平均分子量３０００〜３００万の範囲のγ−ＰＧＡを用いることができる。なお、分子量が低いと溶液保存中に分解されやすく、また分子量が高すぎると水溶液の粘度が高すぎて取り扱いが困難となる。従って、医薬組成物や飲食品組成物としての取り扱いの観点から１万〜１００万のγ−ＰＧＡを用いるのが好ましい。なお、γ−ＰＧＡの重量平均分子量は、例えば、光散乱法により測定される。このとき、例えば測定波長６３３ｎｍ、上記波長におけるｄｎ／ｄｃ（屈折率の濃度増分、溶媒１００ｍＭトリス塩酸（ｐＨ８．６）及び０．３ＭのＮａＣｌ）は、０．１９１である。
【００１５】
γ−ＰＧＡを構成するグルタミン酸は一般的にＤ体とＬ体の両方を含み、菌体あるいは培地の組成により、そのＤ／Ｌ比は変動すると言われている。例えば、特開平３−４７０８７号公報に示されるγ−ＰＧＡはＬ体のグルタミン酸が９０％以上占めるとされている。本発明に用いられるγ−ＰＧＡのＤ／Ｌ比には制限がなく、どのＤ／Ｌ比のγ−ＰＧＡも使用することが出来る。なお、納豆に含まれるγ−ＰＧＡは約８０％のＤ体を含むといわれている。
【００１６】
特定の分子量のγ−ＰＧＡを生成するには、当該分子量より大きいγ−ＰＧＡを酸あるいはγ結合を分解する細菌あるいは臓器由来の酵素により低分子化する方法と、納豆菌等の培養により当該分子量のγ−ＰＧＡを分泌させる方法があるが、そのどちらのγ−ＰＧＡを用いてもよい。
【００１７】
γ−ＰＧＡは一般にナトリウム塩として得られるが、他の医薬的に許容可能か、若しくは可食性の塩、又は遊離のγ−ＰＧＡを用いても何ら影響しない。
【００１８】
本発明のγ−ＰＧＡを有効成分とする脂質吸収阻害剤は、これを含有する組成物とすることで、高脂血症とりわけ高中性脂肪血症の予防、治療及び／又は改善のための、医薬用、動物薬用または飲食用組成物として利用することができる。また、それらの形態は限定されず、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはＯＴＣなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品、動物薬品などとして利用できる。本明細書において「予防」とは、高脂血症とりわけ高中性脂肪血症を完全に又は部分的に防止することであり、「治療」とは、高中性脂肪血症の防止とともに、これらの疾病に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒を含む。
【００１９】
本発明のγ−ＰＧＡを有効成分とする脂質吸収阻害剤や、これを含有する組成物は、そのまま直接摂取することもできる。また、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。また、栄養強化を目的として、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなどの各種ビタミン類やカルシウム、鉄などのミネラルを添加、併用して用いることもできる。特にγ−ＰＧＡにはミネラル吸収促進作用があることから、これらと併用することが好ましい。本発明の脂質吸収阻害剤の投与対象には肥満を予防又は改善する必要のある対象者が含まれるが、肥満を防止するための食事制限にはカルシウムや鉄の吸収低下による骨粗しょう症や貧血といった副作用が伴うことが多い。従って、本発明の脂質吸収阻害剤は、カルシウムや鉄などのミネラルを含有させることで抗肥満剤としても有用である。
【００２０】
これらの成型剤における本発明の脂質吸収阻害剤の含有量は、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。
【００２１】
医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、医薬的に許容される他の担体、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。医薬部外品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることもできる。
【００２２】
本発明の脂質吸収阻害剤の投与方法は、本発明の脂質吸収阻害剤の効果を有効に発揮することを目的として、ヒトにおいて一回の食事摂取につき、γ−ＰＧＡの量に換算して１０ｍｇから５ｇの投与量となるように、投与することを特徴とする。好ましくは脂肪の多い食事とともに１００ｍｇから１ｇである。１０ｍｇ以下のγ−ＰＧＡ投与では十分な脂質吸収阻害作用を示すことができず好ましくない。また、５ｇ以上のγ−ＰＧＡを摂取するのは、摂取量が大量であるため摂取することが負担となり、クオリティオブライフを低下させることに繋がるため好ましくない。また、本発明の脂質吸収阻害剤の摂取方法は、食事前、食事中、あるいは、食事後に実施しても構わない。ただし、食事における脂質の吸収を適度に阻害するためには、食事前２時間程度、好ましくは１時間程度前から遅くとも食事後４時間以内、好ましくは２時間以内、もっとも好ましくは１時間以内に実施することが好ましい。
【実施例】
【００２３】
［実施例１］卵巣摘出（OVX）ラットへのγ−ＰＧＡの混餌投与試験
卵巣摘出（ＯＶＸ）された１１週齢の雌性ＳＤラット、および偽手術（卵巣を未摘出）の１１週齢の雌性ＳＤラットを５週間予備飼育し、その後、偽手術群、ＯＶＸ（対照食）、ＯＶＸ（γ−ＰＧＡ食）の３群（各群１０匹）に分けた。偽手術群、およびＯＶＸ（対照食）群には下記表１に示す対照食を与え、ＯＶＸ（γ−ＰＧＡ２％含有食）群には下記表１に示すγ−ＰＧＡ食を与え、１２週間飼育した。その後、非絶食、麻酔下で腹部大動脈から採血を行い、同血液から血清を分離し、富士ドライケム（富士フィルム製）にてトリグリセリド（ＴＧ）濃度を測定した。試験結果は平均値±標準誤差で図１に示した。群間比較については一元配置分散分析を行い有意差が検出された場合、ＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ法により各群間の有意差検定を行った。有意水準は危険率５％以下とした。
【００２４】
【表１】
【００２５】
図１に示したように、γ−ＰＧＡ食を与えた群は、血中ＴＧ濃度が有意に低下することが分かった。
【００２６】
［実施例２］ラットを用いた経口脂質負荷試験
７週齢雄性ＳＤラット（体重２００〜２１０ｇ）を１週間、市販食（ＣＲＦ−１）にて飼育し、馴化した後、体重が均一になるように２群に分けた（コントロール群６匹、γ−ＰＧＡ投与群７匹）。試験前は１８時間の絶食を行った。油脂投与前に尾静脈より採血を行い、ＢａｓａｌのＴＧ濃度を測定した（０時間）。その後、下記組成で予め調製した油脂エマルションを７ｍｌ／ｋｇＢＷ（体重）（大豆油として１．４ｇ／ｋｇＢＷ）を経口投与し、γ−ＰＧＡ投与の群には１分以内に平均分子量２９，０００、Ｄ−グルタミン酸含量約８０％のγ−ＰＧＡを２％（ｗ／ｗ）含む水溶液を１ｍｌ／ｋｇＢＷ（γ−ＰＧＡとして２０ｍｇ／ｋｇＢＷ）で投与した。もう一方のコントロール群には、蒸留水を同様に１ｍｌ／ｋｇＢＷで投与した。投与後、１、２、３、４、６時間に尾静脈より採血を行い、富士ドライケム（富士フィルム製）を用いてＴＧ濃度を測定した。データは平均値±標準誤差で示し、統計解析は各時間においてコントロール群とγ−ＰＧＡ投与群間で正規性、等分散性を確認し、対応のないｔ検定にて行い、有意水準は危険率５％以下とした。
【００２７】
大豆油エマルション組成： 大豆油（ナカライテスク製） ２００ ｇ／Ｌ、
卵黄レシチン（Ｓｉｇｍａ） １２ ｇ／Ｌ
グリセリン（ナカライテスク） ２２．５ｇ／Ｌ
【００２８】
図２に示すように、γ−ＰＧＡ投与群は、脂質負荷後の血中ＴＧ濃度の上昇を有意に抑制した。
【００２９】
［実施例３］リパーゼ阻害活性の測定
リパーゼ活性の測定は、基質としてトリオレインあるいは４−ウンベリフェリルオレエート（４−ＭＵＯ）を用いた方法で実施した。
【００３０】
（方法１）トリオレインを用いたリパーゼ阻害活性の測定
トリオレインを基質として、リパーゼによる反応により生成した遊離脂肪酸をＮＥＦＡＣテストキットワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定することにより実施した。測定にあたり、緩衝液は、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を用いた。基質液はトリオレイン（Ｓｉｇｍａ社製）３２μＬ、タウロコール酸（Ｓｉｇｍａ社製）２ｍｇ、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（Ｓｉｇｍａ社製）３．７ｍｇに２．５ｍＬの上記緩衝液を加え、超音波処理して調製した。また、酵素溶液はブタ膵リパーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）に上記緩衝液を加え、５０００Ｕ／ｍＬ溶液として調製した。
【００３１】
酵素反応は、２５℃条件下において、９６穴マイクロプレートに１２．５μＬの蒸留水（あるいは試料水溶液）、５０μＬの酵素溶液を添加し混合した後に、１２．５μＬの基質液を添加することにより開始させた。１時間反応を行い、遊離脂肪酸をＮＥＦＡ Ｃテストキットワコーを用いて測定した。被験試料の阻害活性は、対照（蒸留水）の活性に対して５０％阻害を与える試料量をＩＣ５０値として用いた。試料として用いたγ−ＰＧＡは、次の４種類である。ＤＬタイプ（重量平均分子量：約２９０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＤＨタイプ（重量平均分子量：約３７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＬＬタイプ（重量平均分子量：約３４０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約２０％）、ＬＨタイプ（重量平均分子量：約２７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約３０％）。
【００３２】
その結果、γ−ＰＧＡは全ての試料においてトリオレインを基質としたリパーゼの活性を阻害し、各々表２の方法１の欄に示すようなＩＣ５０値を示した。
【００３３】
（方法２）４−ＭＵＯを用いたリパーゼ阻害活性の測定
蛍光性の４−ＭＵＯ（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、リパーゼによる反応により生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光を測定することにより実施した。測定にあたり、緩衝液は、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を用いた。４−ＭＵＯを１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液に調製し、上記緩衝液で１０００倍希釈したものを基質液とした。また、酵素溶液はブタ膵リパーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）に上記緩衝液を加え、４００Ｕ／ｍＬ溶液に調製した。
【００３４】
酵素反応は、２５℃条件下において、９６穴マイクロプレート（黒色）に２５μＬの蒸留水（あるいは試料水溶液）、２５μＬの酵素溶液を添加し混合した後に、５０μＬの基質液を添加することにより開始させた。３０分間反応を行い、反応により生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光（励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍ）を蛍光プレートリーダーにより測定した。被験試料の阻害活性は、対照（蒸留水）の活性に対して５０％阻害を与える試料量をＩＣ５０値として用いた。試料として用いたγ−ＰＧＡは方法１と同様である。
【００３５】
その結果、γ−ＰＧＡは全ての試料において４−ＭＵＯを基質としたリパーゼの活性を阻害し、各々表２の方法２の欄に示すようなＩＣ５０値を示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】
［実施例４］マウスを用いた経口脂質負荷試験（１）
約１８時間絶食した７−１０週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、γ−ＰＧＡ水溶液またはコントロールとして蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇＢＷ（体重）の割合で投与し、次いで食用オリーブ油を５ｍＬ／ｋｇＢＷ（４．５ｇ／ｋｇＢＷ）の割合で投与した。０、１．５、３、４．５および６時間後に眼窩静脈嚢よりヘパリン採血し、採取した血液は４℃、４０００ｒｐｍ、５分で遠心分離し、得られた血漿中のＴＧ濃度を富士ドライケム７０００Ｖ（富士フィルム製）を用いて測定した。また一部のマウスには食用オリーブ油を投与せずに蒸留水のみを投与して経時採血し、血漿中ＴＧ濃度の測定を行った（無処置群：Ｎｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）。なお試料として用いたγ−ＰＧＡは、次の４種類である。ＤＬタイプ（重量平均分子量：約２９０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＤＨタイプ（重量平均分子量：約３７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約８０％）、ＬＬタイプ（重量平均分子量：約３４０００、Ｄ−グルタミン酸含量：約２０％）、ＬＨタイプ（重量平均分子量：約２７００００、Ｄ−グルタミン酸含量：約３０％）。
【００３８】
図３に示したように、γ−ＰＧＡは全ての試料においてマウス脂質負荷後の血漿中ＴＧ濃度上昇を抑制した（図３（１））。また、脂質負荷６時間後までの血漿中ＴＧ濃度推移曲線下面積（ＡＵＣ）においても抑制を示した（図３（２））。さらにγ−ＰＧＡの用量をふった検討を行い、無処置群のＡＵＣとコントロール群のＡＵＣとの差を脂質負荷による吸収量とし、これを１００とした場合のγ−ＰＧＡ各投与量における脂質吸収量の抑制率から、ＩＤ５０値が表３のように示された。
【００３９】
【表３】
【００４０】
［実施例５］マウスを用いた経口脂質負荷試験（２）
約１５時間絶食した９週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、食用オリーブ油を５ｍＬ／ｋｇＢＷ（４．５ｇ／ｋｇＢＷ）の割合で投与する１時間前、あるいは１時間後に、ＤＬタイプγ−ＰＧＡ水溶液またはコントロールとして蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇＢＷ（体重）の割合で投与した。脂質負荷後０、１、２、３、４．５および６時間後に眼窩静脈嚢よりヘパリン採血し、採取した血液は４℃、４０００ｒｐｍ、５分で遠心分離し、得られた血漿中のＴＧ濃度を富士ドライケム７０００Ｖ（富士フィルム製）を用いて測定した。
【００４１】
図４に示したように、γ−ＰＧＡはマウス脂質負荷１時間前および１時間後の投与においても血漿中ＴＧ濃度上昇を抑制した。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の脂質吸収阻害剤は、食品としての安全性が高く、かつ優れた血中中性脂肪上昇抑制効果を有している。従って、健康食品や保健機能食品などの飲食品、又は医薬品への使用に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ＯＶＸラットの血清ＴＧ濃度に対するγ−ＰＧＡの影響を調べた結果を示すグラフである。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝１０、異符号間でｐ＜０．０５）。
【図２】ラットを用いた経口脂質負荷試験の結果を示すグラフである。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝６（コントロール群）又は７（γ−ＰＧＡ投与群）、＊はｃｏｎｔｒｏｌに対してｐ＜０．０５）。
【図３】マウスを用いた経口脂質負荷試験の結果を示すグラフである。（１）血漿中ＴＧ濃度推移、（２）脂質負荷６時間後までの血漿中ＴＧ濃度推移曲線下面積（ＡＵＣ）。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝４〜５）。
【図４】マウスを用いた経口脂質負荷試験の結果を示すグラフである。（１）脂質負荷１時間前（２）脂質負荷１時間後、にγ−ＰＧＡを投与した。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝５）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ−γ−グルタミン酸を有効成分として含有することを特徴とする脂質吸収阻害剤。
【請求項２】
高中性脂肪血症の治療用又は予防用であることを特徴とする請求項１に記載の脂質吸収阻害剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の脂質吸収阻害剤と、医薬的に許容可能な担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１】
ポリ−γ−グルタミン酸を有効成分として含有することを特徴とする脂質吸収阻害剤。
【請求項２】
高中性脂肪血症の治療用又は予防用であることを特徴とする請求項１に記載の脂質吸収阻害剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の脂質吸収阻害剤と、医薬的に許容可能な担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００９−１７３６３４（Ｐ２００９−１７３６３４Ａ）
【公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３１５４１５（Ｐ２００８−３１５４１５）
【出願日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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