ポリ−４−ヒドロキシブチレート粒子を使用した塞栓形成
塞栓形成用のポリ−４−ヒドロキシブチレートもしくはそのコポリマーの生体適合性粒子を産生する方法が開発された。現在入手可能な塞栓形成粒子とは違って、これらの粒子は吸収性であり、そして分解し、その結果、塞栓形成後に異物がいつまでも残らない。ポリ−４−ヒドロキシブチレートおよび／もしくはそのコポリマーを含む吸収性粒子は、予防的もしくは治療的な塞栓形成に適した注入可能な懸濁液に処方され、ここで、この塞栓形成は、このポリ−４−ヒドロキシブチレートおよび／もしくはそのコポリマーの粒子を産出するためにこの注入可能な懸濁液を、ヒトもしくは動物に投与するプロセスを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、Ｄａｖｉｄ Ｍａｒｔｉｎ、Ｄｏｎａｌｄ ＣｒａｂｔｒｅｅおよびＳｉｍｏｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓによって２００５年１月２８日に出願された表題「Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐｏｌｙ−４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」の米国特許出願番号６０／６４８，０５２に優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、塞栓形成におけるポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーの使用、塞栓形成においてこれらの物質を使用する方法、およびこのような物質を産生するためのプロセスに関連している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
塞栓形成（治療的な血管閉塞）は、種々の病理学的状態（例えば、腫瘍、血管奇形および出血性のプロセスが挙げられる）をインサイチュで処置もしくは予防するために使用される。これらは、種々の血管もしくは臓器において、それらが健康であっても疾患があっても実行され得る。これらの方法では、粒状の閉塞剤（塞栓）がカテーテルを使用して画像管理の下で循環系内に置かれる。Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉの特許文献１は、塞栓形成の以下の利益を報告している。腫瘍の場合、血管閉塞は疼痛を抑制し得るか、塞栓形成に続く外科的介入の間の血液の損失を制限し得るか、もしくは腫瘍の壊死さえも引起し得て外科的介入の必要性を回避し得る。血管奇形の場合、血管閉塞は、「正常な」組織への血流を正常化させ得、手術を補助し、出血のリスクを制限する。出血性の事象もしくはプロセスでは、塞栓形成は血流の減少を生じ、これは動脈口（単数／複数）の瘢痕化を促進する。さらに、処置される病理学的状態に依存して、塞栓形成は一時的目的および恒久的目的で使用され得る。
【０００４】
種々の固体物質（ポリビニルアルコールおよびポリアクリルアミドが挙げられる）が塞栓形成の手順において使用されてきた。いくつかの特許も、これらのいくつかの物質とイメージング剤および活性剤（例えば、細胞接着促進剤）との組み合わせを開示している。例えば、特許文献２は、細胞接着促進剤およびマーキング剤でコーティングされた親水性のアクリルコポリマーを含むミクロスフィアを開示しており、これは塞栓形成に有用である。特許文献３は、治療的な塞栓形成用の、細胞接着促進剤およびマーキング剤でコーティングされた親水性のアクリルコポリマーを含むミクロスフィアを含む、注入可能な溶液、および使用方法を開示している。
【０００５】
塞栓形成で使用される粒子は、好ましくは一様な形状で、一定のサイズの範囲であるべきである。特に、塞栓形成において不規則な粒子が使用された際の重大な合併症が報告されている。例えば、肝動静脈の奇形症状のある２人の乳児が、ポリビニルアルコール粒子で塞栓形成した後死亡し、そしてこの乳児達の死には粒子サイズの不均一性がおそらくきわめて関連していることが報告されている（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉの特許文献１を参照のこと）。
【０００６】
ゆえに、一様な形状で、一定のサイズを有する塞栓形成用の粒子を開発する必要性が存在する。塞栓形成後に異物がいつまでも残らないように、直後に分解するような塞栓形成用の吸収性粒子を開発することも望ましい。
【特許文献１】米国特許第６，６８０，０４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６３５，２１５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６４８，１００号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ゆえに、インビボで分解可能な塞栓形成用の組成物を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
凝集せず、送達を補助するために他の成分と組み合わされ得、そして／あるいは薬物、および他の因子もしくは活性物質を取り入れ得るような塞栓形成の粒子を提供することが、本発明の別の目的である。
【０００９】
ヒトもしくは動物の予防的もしくは治療的な塞栓形成の方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
塞栓形成用のポリ−４−ヒドロキシブチレートもしくはそのコポリマーの生体適合性粒子を産生する方法が開発された。現在入手可能な塞栓形成粒子とは違って、これらの粒子は吸収性であり、そして分解し、その結果、塞栓形成後に異物がいつまでも残らない。この粒子は、他の成分（例えば、イメージング剤、造影剤もしくは染料、細胞接着因子、抗脈管形成剤、および／または薬物（溶出され得、例えば癌の処置のための化学塞栓形成において使用され得る）を含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
吸収性の、塞栓形成用の生体適合性粒子が開発された。
【００１２】
（Ｉ． 定義）
本明細書中で通常使用される「生体適合性」は、物質もしくはデバイスに対する生物学的応答が、そのデバイスの意図されたインビボでの適用に対して適切であることを意味する。これらの物質のいかなる代謝物質もまた、生体適合性であるべきである。
【００１３】
本明細書中で通常使用される「ポリ−４−ヒドロキシブチレート」は、４−ヒドロキシブチレート単位を含むホモポリマーを意味する。本明細書中では、これはＰ４ＨＢ、ＰＨＡ４４００もしくはＴｅｐｈａＦＬＥＸＴＭバイオマテリアル（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡより製造されている）と呼ばれ得る。
【００１４】
本明細書中で通常使用される「ポリ−４−ヒドロキシブチレートのコポリマー」は、４−ヒドロキシブチレートを１つ以上の異なるヒドロキシ酸単位と一緒に含むあらゆるポリマーを意味する。
【００１５】
本明細書中で通常使用される「吸収性」は、時間が経つにつれての物質の完全な分解を意味する。
【００１６】
（ＩＩ． 微粒子）
（ポリマー）
上記粒子は、吸収性ポリマー（例えば、ポリ−４−ヒドロキシブチレート）およびそのコポリマー（例えば、ポリ−４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリ−４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−グリコール酸）から形成され得る。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡのＴｅｐｈａ，Ｉｎｃ．は、トランスジェニック発酵法（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を使用してポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーを生産している。
【００１７】
Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）は、ＴｅｐｈＦＬＥＸＴＭ（ポリ−４−ヒドロキシブチレート）として公知の吸収性の生体適合性のバイオマテリアル、および医療的使用のための関連したコポリマーを生産している。関連したコポリマーとしては、３−ヒドロキシブチレートもしくはグリコール酸で共重合された４−ヒドロキシブチレート（Ｈｕｉｓｍａｎらの米国特許第６，３１６，２６２号、およびＳｋｒａｌｙらの米国特許第６，３２３，０１０号）が挙げられ、典型的には３０ｗｔ％までのＰ４ＨＢの割合である。これらのポリマーの分子量を制御する方法は、Ｓｎｅｌｌらの米国特許第５，８１１，２７２号中に開示されており、これらのポリマーを医療的使用のために精製する方法は、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第６，２４５，５３７号に開示されいている。Ｗｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第６，５４８，５６９号、およびＭａｒｔｉｎらのＷＯ９９／３２５３６は、これらのポリマーのインビボでの分解速度、およびこれらの組織工学骨格としての使用を開示している。これらのポリマーの他の適用は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｆ．，らのＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＨＡｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｉｎ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ、／／／Ｖｏｌ． ４：９１−１２７（２００２）中で総説されている。
【００１８】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートは、ポリヒドロキシアルカノエートと呼ばれる物質の、より大きなクラスに属しており、これは通常トランスジェニック発酵によって生産される。ほとんどの適用において充分に高い分子量を有するこのポリマーは、化学的方法では容易に合成され得ない。これは、この物質的特性および熱性特性によって区別され、インビボで天然代謝物質に分解される（Ｍａｒｔｉｎ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．１６：９７−１０５（２００３）を参照のこと）。
【００１９】
塞栓形成用の５〜１００μｍの直径のスフィアに形成される、別のポリヒドロキシアルカノエートであるポリ−３−ヒドロキシブチレートの使用が、報告されている（例えば、Ｋａｓｓａｂ，Ａ．ら、Ｊ Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．１４：２９１−３０３（１９９９）を参照のこと）。しかしながら、塞栓形成におけるポリ−４−ヒドロキシブチレートの使用は報告されていない。特に、ポリ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリ−４−ヒドロキシブチレートは物質の同じクラスに属しているにもかかわらず、これらのポリマーの特性および化学構造は実質的に異なる。ポリ−３−ヒドロキシブチレートは、３−ヒドロキシ酸から誘導される、１７０℃あたりの融点を有する堅くもろい物質であるが、一方、ポリ−４−ヒドロキシブチレートは、４−ヒドロキシ酸から誘導され、６０℃あたりの融点を有する強く柔軟性があって伸長性がある物質である。これは非常に結晶性であるので、ポリ−３−ヒドロキシブチレートの分解プロフィールもポリ−４−ヒドロキシブチレートの分解プロフィールよりもはるかに長い（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｆ．ら、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＨＡｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｉｎ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ、／／／Ｖｏｌ． ４：９１−１２７（２００２）を参照のこと）。
【００２０】
一つの好ましい実施形態において、この粒子は、１０μｍ〜２，０００μｍの範囲の直径を有し、乾燥粉末もしくは懸濁液の形態で提供される。この粒子は、より細かく規定されたサイズ範囲（例えば、０〜３００μｍの間の粒子サイズ、さらに好ましくは、０〜２００μｍの間の粒子サイズの分布）にさらにふるい分けられ得る。予防的および治療的投薬のサイズは、処置されるべき状態の性質、型、位置および重症度ならびに投与経路によって変わる。これはまた、患者の年齢、体重および応答によっても変わる。有効量の粒子は、数十〜数百の粒子の範囲内で変動し得るが、多くもなり得るし少なくもなり得る。当業者は、所定のサイズの範囲（例えば、３００〜５００μｍ、５００〜７００μｍもしくは７００〜９００μｍの範囲のサイズの粒子が特定の手順のために選択され得る）の粒子を送達することを選択し得る。
【００２１】
それぞれの手順のために必要とされる正確なサイズ範囲は、当業者によって容易に決定され得る。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、この粒子は、インビボで２週間後には完全に分解し、さらに好ましくはインビボで４週間後、なおさらに好ましくはインビボで１２週間後に分解する。一つの実施形態において、この粒子は約０．５重量％〜約２０重量％のポリ−４−ヒドロキシブチレートおよび／もしくはそのコポリマーを含む。
【００２３】
なお別の好ましい実施形態において、この粒子は懸濁化され得、使用前に凝集せず、そして適切な液体キャリアとともに注入可能な懸濁液として投与され得る。
【００２４】
なおさらなる実施形態において、この粒子は１年より長い貯蔵寿命を有し、さらに好ましくは３年より長い。さらに、この粒子の懸濁液は、３ヶ月を超える貯蔵寿命を有し得、さらに好ましくは６ヶ月、なおさらに好ましくは１年を超える貯蔵寿命を有し得る。
【００２５】
（治療剤、予防剤および診断剤）
なおさらに別の好ましい実施形態において、この粒子は、治療剤、予防剤、もしくは診断剤またはイメージング剤を含み得る。例としては、染料、イメージング剤、造影剤、細胞接着因子、抗脈管形成剤、および／または薬物が挙げられる。細胞接着促進剤としては、ＣＭデキストラン、コラーゲン、ＤＥＡＥデキストラン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、および天然の生物学的もしくは合成の細胞接着剤が挙げられるが、これらに限定されない。この粒子を直接視覚化可能にさせるために使用され得る染料の例としては、Ｃｉｂａｃｒｏｎ ＢｌｕｅおよびＰｒｏｃｉｏｎ Ｒｅｄ ＨＥ−３Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。イメージング剤の例としては、磁気共鳴イメージング剤（例えば、エルビウム、ガドリニウム、および磁鉄鉱）が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る造影剤の例としては、バリウム塩もしくはヨウ素塩、ヨージパミド、およびアミノ−３−トリヨード−２，４，６−安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。組み込まれ得る抗脈管形成剤の非限定的な例は、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉの米国特許第６，６８０，０４６号中に開示されている。このような成分は、粒子形成中、もしくは合成後に粒子内に取り込められ得る（例えば、移植もしくは吸収によって）。
【００２６】
（ＩＩ． 吸収性塞栓形成粒子の調製法）
好ましい実施形態において、実施例１〜７に示すように、水中油型エマルジョン技術によって、上記吸収性塞栓形成粒子は調製される。
【００２７】
代わりの実施形態において、実施例８で説明するように、ポリ−４−ヒドロキシブチレートのフィラメントを限定された長さに切断することによって、この吸収性塞栓形成粒子は調製される。
【００２８】
別の代わりの実施形態において、水中のペレット化によりこのスフィアを直接押し出すことによって、または同様のプロセスによって、この吸収性塞栓形成粒子は調製され得る。
【００２９】
この粒子を滅菌する好ましい方法は、エチレンオキシドガスへの曝露である。患者への注入の前に粒子を滅菌するために照射（ガンマ線もしくは電子線）もまた、使用され得る。
【００３０】
（ＩＩＩ． 吸収性塞栓形成粒子の投与法）
この塞栓形成粒子は、例えば、生理学的に受容可能な液体キャリア（例えば、生理食塩水、水溶液、もしくは糖を含む溶液）中に懸濁化され得る。特に、これらの液体キャリアはまた、細胞接着促進剤、マーキング剤、造影剤、イメージング剤、抗脈管形成剤、もしくは他の薬物も含み得る。この粒子は、使用される直前に懸濁化され得るか、もしくはすぐに使用されるように供給され得る。好ましくは、この懸濁液は滅菌である。
【００３１】
塞栓形成は、有効な量の約１０μｍ〜２，０００μｍの範囲の直径を有する粒子を含む注入可能な懸濁液を、ヒトもしくは動物に投与することによって達成される。予防的および治療的投薬のサイズは、処置されるべき状態の性質、型、位置および重症度ならびに投与経路によって変わる。これはまた、患者の年齢、体重および応答によっても変わる。有効量の粒子は、数十〜数百の粒子の範囲内で変動し得るが、多くもなり得るし少なくもなり得る。当業者は、所定のサイズの範囲（例えば、３００〜５００μｍ、５００〜７００μｍもしくは７００〜９００μｍの範囲のサイズの粒子が特定の手順のために選択され得る）の粒子を送達することを選択し得る。
【００３２】
この粒子を投与するために、あらゆる適切な経路（例えば、非経口、皮下、もしくは筋内が挙げられる）が、これが患者に対して有効な用量を所望される標的もしくは位置に供給する限り、使用され得る。投与の好ましい経路は、カテーテルを通した静脈への投与である。
【００３３】
塞栓形成によって予防もしくは処置され得る状態および疾患状態としては、充実性腫瘤、血管奇形および出血性の事象もしくはプロセスが挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍に関しては、疼痛を抑制するため、塞栓形成に続く外科的介入の間に起こる血液の損失を制限するため、もしくは腫瘍の壊死を引き起こすため、および外科的介入の必要性を回避するか、もしくは最小限にするかのいずれかのために、塞栓形成法が使用され得る。血管奇形に関しては、「正常な」組織への血流を正常にするため、手術を補助するため、および出血のリスクを制限するために、塞栓形成法が使用され得る。出血性の事象もしくはプロセスに対しては、血流を減少させるため、および動脈口（単数／複数）の瘢痕化を促進するために、塞栓形成法が使用され得る。さらに、外科的介入の前に、血液が豊富な臓器（例えば、肝臓）内の血流を減少させるための術前処置として、塞栓形成法が使用され得る。塞栓形成法によって予防もしくは処置され得る特定の状態の例としては、子宮腫瘍もしくはフィブロイド；小腸の出血（例えば、ストレス潰瘍に関連したもの）；外科的ドレーン；吻合術；結核性の潰瘍および非特定的な潰瘍；肝動静脈の奇形症状（ＡＶＭ）；原発性結腸直腸癌；肝細胞癌；肝臓転移；骨転移；黒色腫；頭部および頚部の癌；および頭蓋内髄膜腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３４】
（実施例１：水中油型エマルジョン技術によって希釈ポリマー溶液から調製されたポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）のミクロスフィア）
水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製した。Ｐ４ＨＢ（８．４ｇ、ｌｏｔ＃ＤＣ０４−７６−１、ＧＰＣによるＭｗ４９４，０００、Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を塩化メチレン（３０４ｇ、２３０ｍｌ）中に溶解して、３．７％ ｗｔ／ｖｏｌの溶液を調製した。このポリマー溶液を、ポリビニルアルコール（８９％加水分解された、Ｍｗ３１，０００〜５０，０００）の水溶液（０．５％ ｗｔ／ｖｏｌ）を含む２Ｌのビーカーに、上部を素早く攪拌しながらゆっくり加えた。２インチの平たいパドルを使用して８２０ＲＰＭで攪拌を行なった。この攪拌を一晩続け、開口ビーカーからこの塩化メチレンをエバポレートさせた。この塩化メチレンのエバポレートが完了した後、攪拌を止め、このミクロスフィア粒子を静置した。この上清をデカントし、そしてこのミクロスフィアを再び懸濁し、ＤＩ水で３度洗浄した。
【００３５】
以下の実施例において使用する物質および条件を表１に提供する。
【００３６】
【表１】
（実施例２：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３００ｇ、２２６ｍｌ塩化メチレン中３８ｇ）を使用し、より低い速度（４３０ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００３７】
（実施例３：水中油型エマルジョン技術による、濃縮ポリマー溶液からのＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０６ｇ、２３１ｍｌ塩化メチレン中２３ｇ）を使用し、より低い速度（６００ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００３８】
洗浄および乾燥の後、１４．４ｇのミクロスフィアを収集した（収率６３％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００３９】
（実施例４：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（４５９ｇ、３４６ｍｌ塩化メチレン中３４．５ｇ）を使用し、より低い速度（５９５ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。さらに、より多量（２２５０ｍｌ）のＰＶＡ溶液（０．５％）を、より大きな４Ｌビーカー中で使用した。
【００４０】
このミクロスフィアの洗浄および乾燥の後、１２５．９ｇのミクロスフィアを収集した（収率７５％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４１】
（実施例５：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０６ｇ、２３１ｍｌ塩化メチレン中２３ｇ）を使用し、より低い速度（５９２ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００４２】
洗浄および乾燥の後、１９．０ｇのミクロスフィアを収集した（収率８３％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４３】
（実施例６：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０５ｇ、２３０ｍｌ塩化メチレン中２３．１ｇ）を使用し、より低い速度（５９４ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００４４】
洗浄および乾燥の後、１９．９４ｇのミクロスフィアを収集した（収率８６％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４５】
（実施例７：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０５ｇ、２３０ｍｌ塩化メチレン中２３．１ｇ）を使用し、より低い速度（７００ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００４６】
洗浄および乾燥の後、１８．７９ｇのミクロスフィアを収集した（収率８１％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４７】
（実施例８：押し出されたＰ４ＨＢ繊維の切断の長さから調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
直径２７５μｍの溶融押し出されたＰ４ＨＢ繊維を、およそ２５０μｍの長さに切断して、Ｐ４ＨＢの小さい粒子を作った。これらの粒子は、市販されている造影剤（ＲｅｎｏＣａｌ ７６、Ｂａｃｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）よりも密度が低く、０．９％食塩水よりも密度が高いが、食塩水と造影剤の５０：５０混合物中では懸濁したままである。この粒子は造影剤および食塩水の溶液中で懸濁化され得、４Ｆカテーテルを通して送達され得る。
【００４８】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、Ｄａｖｉｄ Ｍａｒｔｉｎ、Ｄｏｎａｌｄ ＣｒａｂｔｒｅｅおよびＳｉｍｏｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓによって２００５年１月２８日に出願された表題「Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐｏｌｙ−４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」の米国特許出願番号６０／６４８，０５２に優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、塞栓形成におけるポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーの使用、塞栓形成においてこれらの物質を使用する方法、およびこのような物質を産生するためのプロセスに関連している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
塞栓形成（治療的な血管閉塞）は、種々の病理学的状態（例えば、腫瘍、血管奇形および出血性のプロセスが挙げられる）をインサイチュで処置もしくは予防するために使用される。これらは、種々の血管もしくは臓器において、それらが健康であっても疾患があっても実行され得る。これらの方法では、粒状の閉塞剤（塞栓）がカテーテルを使用して画像管理の下で循環系内に置かれる。Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉの特許文献１は、塞栓形成の以下の利益を報告している。腫瘍の場合、血管閉塞は疼痛を抑制し得るか、塞栓形成に続く外科的介入の間の血液の損失を制限し得るか、もしくは腫瘍の壊死さえも引起し得て外科的介入の必要性を回避し得る。血管奇形の場合、血管閉塞は、「正常な」組織への血流を正常化させ得、手術を補助し、出血のリスクを制限する。出血性の事象もしくはプロセスでは、塞栓形成は血流の減少を生じ、これは動脈口（単数／複数）の瘢痕化を促進する。さらに、処置される病理学的状態に依存して、塞栓形成は一時的目的および恒久的目的で使用され得る。
【０００４】
種々の固体物質（ポリビニルアルコールおよびポリアクリルアミドが挙げられる）が塞栓形成の手順において使用されてきた。いくつかの特許も、これらのいくつかの物質とイメージング剤および活性剤（例えば、細胞接着促進剤）との組み合わせを開示している。例えば、特許文献２は、細胞接着促進剤およびマーキング剤でコーティングされた親水性のアクリルコポリマーを含むミクロスフィアを開示しており、これは塞栓形成に有用である。特許文献３は、治療的な塞栓形成用の、細胞接着促進剤およびマーキング剤でコーティングされた親水性のアクリルコポリマーを含むミクロスフィアを含む、注入可能な溶液、および使用方法を開示している。
【０００５】
塞栓形成で使用される粒子は、好ましくは一様な形状で、一定のサイズの範囲であるべきである。特に、塞栓形成において不規則な粒子が使用された際の重大な合併症が報告されている。例えば、肝動静脈の奇形症状のある２人の乳児が、ポリビニルアルコール粒子で塞栓形成した後死亡し、そしてこの乳児達の死には粒子サイズの不均一性がおそらくきわめて関連していることが報告されている（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉの特許文献１を参照のこと）。
【０００６】
ゆえに、一様な形状で、一定のサイズを有する塞栓形成用の粒子を開発する必要性が存在する。塞栓形成後に異物がいつまでも残らないように、直後に分解するような塞栓形成用の吸収性粒子を開発することも望ましい。
【特許文献１】米国特許第６，６８０，０４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６３５，２１５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６４８，１００号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ゆえに、インビボで分解可能な塞栓形成用の組成物を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
凝集せず、送達を補助するために他の成分と組み合わされ得、そして／あるいは薬物、および他の因子もしくは活性物質を取り入れ得るような塞栓形成の粒子を提供することが、本発明の別の目的である。
【０００９】
ヒトもしくは動物の予防的もしくは治療的な塞栓形成の方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
塞栓形成用のポリ−４−ヒドロキシブチレートもしくはそのコポリマーの生体適合性粒子を産生する方法が開発された。現在入手可能な塞栓形成粒子とは違って、これらの粒子は吸収性であり、そして分解し、その結果、塞栓形成後に異物がいつまでも残らない。この粒子は、他の成分（例えば、イメージング剤、造影剤もしくは染料、細胞接着因子、抗脈管形成剤、および／または薬物（溶出され得、例えば癌の処置のための化学塞栓形成において使用され得る）を含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
吸収性の、塞栓形成用の生体適合性粒子が開発された。
【００１２】
（Ｉ． 定義）
本明細書中で通常使用される「生体適合性」は、物質もしくはデバイスに対する生物学的応答が、そのデバイスの意図されたインビボでの適用に対して適切であることを意味する。これらの物質のいかなる代謝物質もまた、生体適合性であるべきである。
【００１３】
本明細書中で通常使用される「ポリ−４−ヒドロキシブチレート」は、４−ヒドロキシブチレート単位を含むホモポリマーを意味する。本明細書中では、これはＰ４ＨＢ、ＰＨＡ４４００もしくはＴｅｐｈａＦＬＥＸＴＭバイオマテリアル（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡより製造されている）と呼ばれ得る。
【００１４】
本明細書中で通常使用される「ポリ−４−ヒドロキシブチレートのコポリマー」は、４−ヒドロキシブチレートを１つ以上の異なるヒドロキシ酸単位と一緒に含むあらゆるポリマーを意味する。
【００１５】
本明細書中で通常使用される「吸収性」は、時間が経つにつれての物質の完全な分解を意味する。
【００１６】
（ＩＩ． 微粒子）
（ポリマー）
上記粒子は、吸収性ポリマー（例えば、ポリ−４−ヒドロキシブチレート）およびそのコポリマー（例えば、ポリ−４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリ−４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−グリコール酸）から形成され得る。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡのＴｅｐｈａ，Ｉｎｃ．は、トランスジェニック発酵法（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を使用してポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーを生産している。
【００１７】
Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）は、ＴｅｐｈＦＬＥＸＴＭ（ポリ−４−ヒドロキシブチレート）として公知の吸収性の生体適合性のバイオマテリアル、および医療的使用のための関連したコポリマーを生産している。関連したコポリマーとしては、３−ヒドロキシブチレートもしくはグリコール酸で共重合された４−ヒドロキシブチレート（Ｈｕｉｓｍａｎらの米国特許第６，３１６，２６２号、およびＳｋｒａｌｙらの米国特許第６，３２３，０１０号）が挙げられ、典型的には３０ｗｔ％までのＰ４ＨＢの割合である。これらのポリマーの分子量を制御する方法は、Ｓｎｅｌｌらの米国特許第５，８１１，２７２号中に開示されており、これらのポリマーを医療的使用のために精製する方法は、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第６，２４５，５３７号に開示されいている。Ｗｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第６，５４８，５６９号、およびＭａｒｔｉｎらのＷＯ９９／３２５３６は、これらのポリマーのインビボでの分解速度、およびこれらの組織工学骨格としての使用を開示している。これらのポリマーの他の適用は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｆ．，らのＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＨＡｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｉｎ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ、／／／Ｖｏｌ． ４：９１−１２７（２００２）中で総説されている。
【００１８】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートは、ポリヒドロキシアルカノエートと呼ばれる物質の、より大きなクラスに属しており、これは通常トランスジェニック発酵によって生産される。ほとんどの適用において充分に高い分子量を有するこのポリマーは、化学的方法では容易に合成され得ない。これは、この物質的特性および熱性特性によって区別され、インビボで天然代謝物質に分解される（Ｍａｒｔｉｎ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．１６：９７−１０５（２００３）を参照のこと）。
【００１９】
塞栓形成用の５〜１００μｍの直径のスフィアに形成される、別のポリヒドロキシアルカノエートであるポリ−３−ヒドロキシブチレートの使用が、報告されている（例えば、Ｋａｓｓａｂ，Ａ．ら、Ｊ Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．１４：２９１−３０３（１９９９）を参照のこと）。しかしながら、塞栓形成におけるポリ−４−ヒドロキシブチレートの使用は報告されていない。特に、ポリ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリ−４−ヒドロキシブチレートは物質の同じクラスに属しているにもかかわらず、これらのポリマーの特性および化学構造は実質的に異なる。ポリ−３−ヒドロキシブチレートは、３−ヒドロキシ酸から誘導される、１７０℃あたりの融点を有する堅くもろい物質であるが、一方、ポリ−４−ヒドロキシブチレートは、４−ヒドロキシ酸から誘導され、６０℃あたりの融点を有する強く柔軟性があって伸長性がある物質である。これは非常に結晶性であるので、ポリ−３−ヒドロキシブチレートの分解プロフィールもポリ−４−ヒドロキシブチレートの分解プロフィールよりもはるかに長い（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｆ．ら、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＨＡｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｉｎ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ、／／／Ｖｏｌ． ４：９１−１２７（２００２）を参照のこと）。
【００２０】
一つの好ましい実施形態において、この粒子は、１０μｍ〜２，０００μｍの範囲の直径を有し、乾燥粉末もしくは懸濁液の形態で提供される。この粒子は、より細かく規定されたサイズ範囲（例えば、０〜３００μｍの間の粒子サイズ、さらに好ましくは、０〜２００μｍの間の粒子サイズの分布）にさらにふるい分けられ得る。予防的および治療的投薬のサイズは、処置されるべき状態の性質、型、位置および重症度ならびに投与経路によって変わる。これはまた、患者の年齢、体重および応答によっても変わる。有効量の粒子は、数十〜数百の粒子の範囲内で変動し得るが、多くもなり得るし少なくもなり得る。当業者は、所定のサイズの範囲（例えば、３００〜５００μｍ、５００〜７００μｍもしくは７００〜９００μｍの範囲のサイズの粒子が特定の手順のために選択され得る）の粒子を送達することを選択し得る。
【００２１】
それぞれの手順のために必要とされる正確なサイズ範囲は、当業者によって容易に決定され得る。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、この粒子は、インビボで２週間後には完全に分解し、さらに好ましくはインビボで４週間後、なおさらに好ましくはインビボで１２週間後に分解する。一つの実施形態において、この粒子は約０．５重量％〜約２０重量％のポリ−４−ヒドロキシブチレートおよび／もしくはそのコポリマーを含む。
【００２３】
なお別の好ましい実施形態において、この粒子は懸濁化され得、使用前に凝集せず、そして適切な液体キャリアとともに注入可能な懸濁液として投与され得る。
【００２４】
なおさらなる実施形態において、この粒子は１年より長い貯蔵寿命を有し、さらに好ましくは３年より長い。さらに、この粒子の懸濁液は、３ヶ月を超える貯蔵寿命を有し得、さらに好ましくは６ヶ月、なおさらに好ましくは１年を超える貯蔵寿命を有し得る。
【００２５】
（治療剤、予防剤および診断剤）
なおさらに別の好ましい実施形態において、この粒子は、治療剤、予防剤、もしくは診断剤またはイメージング剤を含み得る。例としては、染料、イメージング剤、造影剤、細胞接着因子、抗脈管形成剤、および／または薬物が挙げられる。細胞接着促進剤としては、ＣＭデキストラン、コラーゲン、ＤＥＡＥデキストラン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、および天然の生物学的もしくは合成の細胞接着剤が挙げられるが、これらに限定されない。この粒子を直接視覚化可能にさせるために使用され得る染料の例としては、Ｃｉｂａｃｒｏｎ ＢｌｕｅおよびＰｒｏｃｉｏｎ Ｒｅｄ ＨＥ−３Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。イメージング剤の例としては、磁気共鳴イメージング剤（例えば、エルビウム、ガドリニウム、および磁鉄鉱）が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る造影剤の例としては、バリウム塩もしくはヨウ素塩、ヨージパミド、およびアミノ−３−トリヨード−２，４，６−安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。組み込まれ得る抗脈管形成剤の非限定的な例は、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉの米国特許第６，６８０，０４６号中に開示されている。このような成分は、粒子形成中、もしくは合成後に粒子内に取り込められ得る（例えば、移植もしくは吸収によって）。
【００２６】
（ＩＩ． 吸収性塞栓形成粒子の調製法）
好ましい実施形態において、実施例１〜７に示すように、水中油型エマルジョン技術によって、上記吸収性塞栓形成粒子は調製される。
【００２７】
代わりの実施形態において、実施例８で説明するように、ポリ−４−ヒドロキシブチレートのフィラメントを限定された長さに切断することによって、この吸収性塞栓形成粒子は調製される。
【００２８】
別の代わりの実施形態において、水中のペレット化によりこのスフィアを直接押し出すことによって、または同様のプロセスによって、この吸収性塞栓形成粒子は調製され得る。
【００２９】
この粒子を滅菌する好ましい方法は、エチレンオキシドガスへの曝露である。患者への注入の前に粒子を滅菌するために照射（ガンマ線もしくは電子線）もまた、使用され得る。
【００３０】
（ＩＩＩ． 吸収性塞栓形成粒子の投与法）
この塞栓形成粒子は、例えば、生理学的に受容可能な液体キャリア（例えば、生理食塩水、水溶液、もしくは糖を含む溶液）中に懸濁化され得る。特に、これらの液体キャリアはまた、細胞接着促進剤、マーキング剤、造影剤、イメージング剤、抗脈管形成剤、もしくは他の薬物も含み得る。この粒子は、使用される直前に懸濁化され得るか、もしくはすぐに使用されるように供給され得る。好ましくは、この懸濁液は滅菌である。
【００３１】
塞栓形成は、有効な量の約１０μｍ〜２，０００μｍの範囲の直径を有する粒子を含む注入可能な懸濁液を、ヒトもしくは動物に投与することによって達成される。予防的および治療的投薬のサイズは、処置されるべき状態の性質、型、位置および重症度ならびに投与経路によって変わる。これはまた、患者の年齢、体重および応答によっても変わる。有効量の粒子は、数十〜数百の粒子の範囲内で変動し得るが、多くもなり得るし少なくもなり得る。当業者は、所定のサイズの範囲（例えば、３００〜５００μｍ、５００〜７００μｍもしくは７００〜９００μｍの範囲のサイズの粒子が特定の手順のために選択され得る）の粒子を送達することを選択し得る。
【００３２】
この粒子を投与するために、あらゆる適切な経路（例えば、非経口、皮下、もしくは筋内が挙げられる）が、これが患者に対して有効な用量を所望される標的もしくは位置に供給する限り、使用され得る。投与の好ましい経路は、カテーテルを通した静脈への投与である。
【００３３】
塞栓形成によって予防もしくは処置され得る状態および疾患状態としては、充実性腫瘤、血管奇形および出血性の事象もしくはプロセスが挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍に関しては、疼痛を抑制するため、塞栓形成に続く外科的介入の間に起こる血液の損失を制限するため、もしくは腫瘍の壊死を引き起こすため、および外科的介入の必要性を回避するか、もしくは最小限にするかのいずれかのために、塞栓形成法が使用され得る。血管奇形に関しては、「正常な」組織への血流を正常にするため、手術を補助するため、および出血のリスクを制限するために、塞栓形成法が使用され得る。出血性の事象もしくはプロセスに対しては、血流を減少させるため、および動脈口（単数／複数）の瘢痕化を促進するために、塞栓形成法が使用され得る。さらに、外科的介入の前に、血液が豊富な臓器（例えば、肝臓）内の血流を減少させるための術前処置として、塞栓形成法が使用され得る。塞栓形成法によって予防もしくは処置され得る特定の状態の例としては、子宮腫瘍もしくはフィブロイド；小腸の出血（例えば、ストレス潰瘍に関連したもの）；外科的ドレーン；吻合術；結核性の潰瘍および非特定的な潰瘍；肝動静脈の奇形症状（ＡＶＭ）；原発性結腸直腸癌；肝細胞癌；肝臓転移；骨転移；黒色腫；頭部および頚部の癌；および頭蓋内髄膜腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３４】
（実施例１：水中油型エマルジョン技術によって希釈ポリマー溶液から調製されたポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）のミクロスフィア）
水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製した。Ｐ４ＨＢ（８．４ｇ、ｌｏｔ＃ＤＣ０４−７６−１、ＧＰＣによるＭｗ４９４，０００、Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を塩化メチレン（３０４ｇ、２３０ｍｌ）中に溶解して、３．７％ ｗｔ／ｖｏｌの溶液を調製した。このポリマー溶液を、ポリビニルアルコール（８９％加水分解された、Ｍｗ３１，０００〜５０，０００）の水溶液（０．５％ ｗｔ／ｖｏｌ）を含む２Ｌのビーカーに、上部を素早く攪拌しながらゆっくり加えた。２インチの平たいパドルを使用して８２０ＲＰＭで攪拌を行なった。この攪拌を一晩続け、開口ビーカーからこの塩化メチレンをエバポレートさせた。この塩化メチレンのエバポレートが完了した後、攪拌を止め、このミクロスフィア粒子を静置した。この上清をデカントし、そしてこのミクロスフィアを再び懸濁し、ＤＩ水で３度洗浄した。
【００３５】
以下の実施例において使用する物質および条件を表１に提供する。
【００３６】
【表１】
（実施例２：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３００ｇ、２２６ｍｌ塩化メチレン中３８ｇ）を使用し、より低い速度（４３０ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００３７】
（実施例３：水中油型エマルジョン技術による、濃縮ポリマー溶液からのＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０６ｇ、２３１ｍｌ塩化メチレン中２３ｇ）を使用し、より低い速度（６００ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００３８】
洗浄および乾燥の後、１４．４ｇのミクロスフィアを収集した（収率６３％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００３９】
（実施例４：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（４５９ｇ、３４６ｍｌ塩化メチレン中３４．５ｇ）を使用し、より低い速度（５９５ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。さらに、より多量（２２５０ｍｌ）のＰＶＡ溶液（０．５％）を、より大きな４Ｌビーカー中で使用した。
【００４０】
このミクロスフィアの洗浄および乾燥の後、１２５．９ｇのミクロスフィアを収集した（収率７５％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４１】
（実施例５：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０６ｇ、２３１ｍｌ塩化メチレン中２３ｇ）を使用し、より低い速度（５９２ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００４２】
洗浄および乾燥の後、１９．０ｇのミクロスフィアを収集した（収率８３％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４３】
（実施例６：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０５ｇ、２３０ｍｌ塩化メチレン中２３．１ｇ）を使用し、より低い速度（５９４ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００４４】
洗浄および乾燥の後、１９．９４ｇのミクロスフィアを収集した（収率８６％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４５】
（実施例７：水中油型エマルジョン技術によって濃縮ポリマー溶液から調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
より濃縮したＰ４ＨＢの溶液（３０５ｇ、２３０ｍｌ塩化メチレン中２３．１ｇ）を使用し、より低い速度（７００ＲＰＭ）で攪拌を行ったこと以外は、実施例１のように水中油型エマルジョン技術を使用して、Ｐ４ＨＢのミクロスフィアを作製し、より大きいＰ４ＨＢのミクロスフィアを産出した。
【００４６】
洗浄および乾燥の後、１８．７９ｇのミクロスフィアを収集した（収率８１％）。粒子の大きさをふるいにかけて測り、大きさによって分けたデータを表２に示す。
【００４７】
（実施例８：押し出されたＰ４ＨＢ繊維の切断の長さから調製されたＰ４ＨＢのミクロスフィア）
直径２７５μｍの溶融押し出されたＰ４ＨＢ繊維を、およそ２５０μｍの長さに切断して、Ｐ４ＨＢの小さい粒子を作った。これらの粒子は、市販されている造影剤（ＲｅｎｏＣａｌ ７６、Ｂａｃｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）よりも密度が低く、０．９％食塩水よりも密度が高いが、食塩水と造影剤の５０：５０混合物中では懸濁したままである。この粒子は造影剤および食塩水の溶液中で懸濁化され得、４Ｆカテーテルを通して送達され得る。
【００４８】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートおよび／もしくはそのコポリマーの粒子を含む、ヒトもしくは動物における塞栓形成用の組成物であって、ここで、該粒子は１０μｍと２，０００μｍとの間の直径を有し、移植後に、移植の後少なくとも２週間の期間にわたって分解する、組成物。
【請求項２】
前記粒子が本質的に一様のスフィアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子が約０．５重量％〜約２０重量％のポリ−４−ヒドロキシブチレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子が３００〜５００μｍ、５００〜７００μｍ、もしくは７００〜９００μｍのサイズの分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子が０〜３００μｍ、および好ましくは０〜２００μｍの粒子のサイズの分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記粒子が凝集しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
治療剤、診断剤、および予防剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬剤が、造影剤、染料、およびイメージング剤からなる群から選択される診断剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬剤が、細胞接着促進剤、抗脈管形成剤、および薬物からなる群から選択される治療剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
投与の間に前記粒子が詰まらない、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒトもしくは動物の予防的もしくは治療的塞栓形成の方法であって、該方法はこのような塞栓形成の必要なヒトもしくは動物に、請求項１〜１１に記載の組成物のいずれかの注入可能な懸濁液を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
充実性腫瘤、血管奇形および出血性の事象もしくはプロセス（子宮腫瘍もしくはフィブロイド；小腸の出血（例えば、ストレス潰瘍に関連したもの）；外科的ドレーン；吻合術；結核性の潰瘍および非特定的な潰瘍；肝動静脈の奇形症状（ＡＶＭ）；原発性結腸直腸癌；肝細胞癌；肝臓転移；骨転移；黒色腫；頭部および頚部の癌；および頭蓋内髄膜腫が挙げられる）からなる群から選択される障害を予防もしくは処置するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛を抑制するため、塞栓形成に続く外科的介入の間に起こる血液の損失を制限するため、腫瘍の壊死を引起すため、および外科的介入の必要性を回避するかもしくは最小限にするかのいずれかのために、腫瘍が処置される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
正常な組織への血流を正常にするため、手術を補助するため、および出血のリスクを制限するために、血管奇形が処置される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
血流を減少させるため、および動脈口の瘢痕化を促進するために、出血性の事象もしくはプロセスが処置される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
外科的介入の前に、血液が豊富な臓器（例えば、肝臓）内の血流を減少させるための術前処置として、塞栓形成法が使用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートおよび／もしくはそのコポリマーの粒子を含む、ヒトもしくは動物における塞栓形成用の組成物であって、ここで、該粒子は１０μｍと２，０００μｍとの間の直径を有し、移植後に、移植の後少なくとも２週間の期間にわたって分解する、組成物。
【請求項２】
前記粒子が本質的に一様のスフィアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子が約０．５重量％〜約２０重量％のポリ−４−ヒドロキシブチレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子が３００〜５００μｍ、５００〜７００μｍ、もしくは７００〜９００μｍのサイズの分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子が０〜３００μｍ、および好ましくは０〜２００μｍの粒子のサイズの分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記粒子が凝集しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
治療剤、診断剤、および予防剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬剤が、造影剤、染料、およびイメージング剤からなる群から選択される診断剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬剤が、細胞接着促進剤、抗脈管形成剤、および薬物からなる群から選択される治療剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
投与の間に前記粒子が詰まらない、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒトもしくは動物の予防的もしくは治療的塞栓形成の方法であって、該方法はこのような塞栓形成の必要なヒトもしくは動物に、請求項１〜１１に記載の組成物のいずれかの注入可能な懸濁液を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
充実性腫瘤、血管奇形および出血性の事象もしくはプロセス（子宮腫瘍もしくはフィブロイド；小腸の出血（例えば、ストレス潰瘍に関連したもの）；外科的ドレーン；吻合術；結核性の潰瘍および非特定的な潰瘍；肝動静脈の奇形症状（ＡＶＭ）；原発性結腸直腸癌；肝細胞癌；肝臓転移；骨転移；黒色腫；頭部および頚部の癌；および頭蓋内髄膜腫が挙げられる）からなる群から選択される障害を予防もしくは処置するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛を抑制するため、塞栓形成に続く外科的介入の間に起こる血液の損失を制限するため、腫瘍の壊死を引起すため、および外科的介入の必要性を回避するかもしくは最小限にするかのいずれかのために、腫瘍が処置される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
正常な組織への血流を正常にするため、手術を補助するため、および出血のリスクを制限するために、血管奇形が処置される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
血流を減少させるため、および動脈口の瘢痕化を促進するために、出血性の事象もしくはプロセスが処置される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
外科的介入の前に、血液が豊富な臓器（例えば、肝臓）内の血流を減少させるための術前処置として、塞栓形成法が使用される、請求項１２に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５２８２０４（Ｐ２００８−５２８２０４Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５３３０８（Ｐ２００７−５５３３０８）
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００３１２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１５１７
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０１３４７９３６）テファ， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００３１２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１５１７
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０１３４７９３６）テファ， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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