ポリウレタン誘導体からなる生体適合性材料
【課題】熱可塑性でフィルムやチューブへの熱成形性に優れ、さらに、血小板や血液中の蛋白質の付着が少ない生体適合性材料を提供する。
【解決手段】環状四糖およびジオール化合物をジイソシアネート化合物と反応させることで製造される環状四糖を含むポリウレタンを利用する。具体的には、一般式［１］：
−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＣＴＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
｜
（ＯＨ）１０
［式中、ＣＴＳは、環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の骨格を表す］で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いることを特徴とする生体適合性材料である。
【解決手段】環状四糖およびジオール化合物をジイソシアネート化合物と反応させることで製造される環状四糖を含むポリウレタンを利用する。具体的には、一般式［１］：
−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＣＴＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
｜
（ＯＨ）１０
［式中、ＣＴＳは、環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の骨格を表す］で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いることを特徴とする生体適合性材料である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状四糖を含むポリウレタン誘導体を用いることを特徴とする生体適合性材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリウレタンは、基本的に２種類の主原料であるポリオールとジイソシアネートとを付加重合させることによって生成されるポリマーである。その用途としては、クッション材、断熱材、シーリング材、防水材、床材、舗装材、塗料、接着剤、合成皮革、弾性繊維、スポーツ品部材、包帯、ギブス、カテーテルなどが挙げられ、自動車、電気製品、土木建築、生活用品、医療などの幅広い分野で使われている。
【０００３】
最近では、ポリウレタンの高機能化として吸水性や抗血栓性等を付与するのみならず化石資源の使用低減により地球環境への影響を減らすためにバイオマス物質である単糖、二糖、オリゴ糖や多糖等の糖類を含有させた、生分解性を付加したポリウレタンが開発されている。
【０００４】
例えば、環状のオリゴ糖を含有するポリウレタンとしてシクロデキストリンを含むポリウレタン（例えば、特許文献１、特許文献３）、デンプンおよびその変性体である糖蜜あるいは多糖を含むポリウレタン（例えば、特許文献２、特許文献５）、単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を含有するポリウレタン（例えば、特許文献４）、アシル化された単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を側鎖に含有するポリウレタンおよびその脱アシル化ポリウレタン（例えば、特許文献６）が開示されている。なかでも特許文献６の脱アシル化ポリウレタンは市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることが示されている。
【０００５】
一方、最小の環状オリゴ糖である環状四糖の一種である、サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（下式参照）の種々の誘導体が知られている（例えば、特許文献７）。
【０００６】
【化２】
【特許文献１】特開平５−８６１０３
【特許文献２】特開平５−１８６５５６
【特許文献３】特開平７−５３６５８
【特許文献４】特開平９−１２５８８
【特許文献５】特開平９−１０４７３７
【特許文献６】特開平１１−７１３９１
【特許文献７】特開２００３−１６０５９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
例えば、上記特許文献６に開示されている単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を側鎖に有するポリウレタンは市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることが示されている一方、これらの糖を側鎖に導入するために、製造が煩雑で製造コストが高くなる問題点がある。
【０００８】
本発明の目的は、上記の従来品よりも製造が簡便でかつ製造コストが安価なポリウレタン誘導体からなる生体適合性材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、環状四糖とポリオールとジイソシアネートとの反応により得られる環状四糖を含む新規ポリウレタン誘導体が生体適合性材料に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式［１］：
−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＣＴＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
｜
（ＯＨ）１０
［式中、Ｒ1は、炭素数４〜１６の２価の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１６の２価の芳香族炭化水素基、又は炭素数７〜１６の２価の芳香族置換基含有炭化水素基、Ｒ2は、同一又は異なる、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び／又は炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、ＣＴＳは、環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の下記式の骨格を表す（式中、＊は水酸基の結合位置を表す）。
【００１０】
【化３】
【００１１】
ｍ、ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１の範囲の数である。Ｒ１、Ｒ２が複数ある場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。］で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いる生体適合性材料である。好ましくは、血液と接触する用途、具体的には、血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターの用途で使用されることを特徴とする上記生体適合性材料である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の環状四糖を含むポリウレタンは、熱可塑性でフィルムやチューブなどへの熱成形性に優れる。さらに、これらは、生体適合性があり、血小板や血液中の蛋白質の付着がないので生体材料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の生体適合性材料は、上記一般式［１］で表される環状四糖を含むポリウレタンである。
【００１４】
上記一般式［１］において、Ｒ1は、炭素数４〜１６の２価の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１６の２価の芳香族炭化水素基、又は炭素数７〜１６の２価の芳香族基置換炭化水素基である。これらの基において、鎖式構造を有する時は、直鎖であっても分岐していてもよい。Ｒ1基の具体的なものとしては、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ヘキサデカメチレン基、ビニレン基、プロペニレン基、フェニレン基、ナフチレン基等の２価の基、あるいは、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ビフェニル基、メチレンビスフェニル基、エチレンビスフェニル基などの１価の炭化水素基の芳香環に結合する水素原子を１個除いたものが挙げられる。これらのうち、メチレンビスフェニル基、メチルフェニル基、ヘキサメチレン基が好ましい。
【００１５】
上記一般式［１］において、Ｒ2は、同一又は異なる、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び／又は炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基である。このようなものとしては、例えば、同一又は異なる炭素数２〜１２のオキシアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、同一又は異なる炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、同一又は異なる炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び同一又は異なる炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基であってよい。Ｒ2は、具体的には、例えば、（１）−（ＢＯ）ｈ-1−Ｂ−基（ただし、Ｂは、炭素数２〜１２のアルキレン基を表し、ｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で１〜１００の数を表す。Ｂが複数ある場合、同一でも異なっていてもよい。）であり、これらの繰り返し単位基ＢＯは直鎖であっても分岐していてもよい。このような繰り返し単位基ＢＯの具体的なものとしては、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、ブチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基などのアルキレンオキシ基を挙げることができる。また、Ｒ2は、例えば、（２）エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ブチレンアジペート基、ヘキサメチレンアジペート基、ネオペンチルアジペート基などのアルキレンエステル基、または、ヘキサメチレンカーボネート基などのアルキレンカーボネート基や開環カプロラクトン基などの繰り返し単位を有するものであってもよい（具体的には、ポリエチレンアジペートジオール等から両端のＯＨを除いた２価の基等）。さらに、Ｒ2は、例えば、（３）−（Ｅ）ｉ−基（ただし、Ｅは炭素数２〜６の２価の炭化水素基を表し、ｉは平均付加モル数で１〜１００の数を表す。Ｅが複数ある場合、同一でも異なっていてもよい。）であってもよく、Ｅで表される繰り返し単位基は直鎖であっても分岐していてもよく、また飽和基であっても不飽和基であってもよい、また水素原子が他の原子または置換基で置換されていても良い。このような繰り返し単位基の具体的なものとしては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、ノナメチレン基、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−基、ブタジエニレン基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−ｎ−プロピルビスエトキシ基等の２価の基などが挙げられる。これらのうち、Ｒ2は、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ヘキサメチレンカーボネート基、開環カプロラクトン基の繰り返し単位を有するもの、トリメチレン基、テトラメチレン基、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−ｎ−プロピルビスエトキシ基が好ましい。なお前記Ｒ2の各々Ｂ、Ｅで表される基は、各々ｈまたはｉの数だけ繰り返されるが、この場合同じ基の繰り返しでもよいし、異なる組み合わせであってもよい。また、ｈは１〜１００の整数を表す。
【００１６】
上記一般式［１］においてＣＴＳは環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の骨格を表し、＊部は水酸基の結合位置を表す。
【００１７】
上記一般式［１］において、ｍ，ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ポリマー強度、ポリマー成形性の観点から、好ましくは１０〜１０００であり、ｎは１〜１０００，血液適合性の観点から、好ましくは１０〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１，血液適合性、ポリマー強度、ポリマー成形性のバランスの観点から、好ましくは０．０２〜０．８０の範囲の数である。なお、一般式［１］における繰り返し単位の配列は規則的であっても不規則的であってもよい。
【００１８】
本発明の生体適合性材料である、環状四糖を含むポリウレタンは例えば、次のように製造できる。
一般式［２］：
ＨＯ−ＣＴＳ−ＯＨ
｜
（ＯＨ）１０
［式中、ＣＴＳは、前記と同じ］
で表される環状四糖と一般式［３］：
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ
［式中Ｒ２は、前記と同じ］
で表されるジオールを一般式［４］：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
［式中Ｒ１は、前記と同じ］
で表されるジイソシアネートと反応させる。または、上記一般式［２］で表される環状四糖と上記一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させる。この際、一般式［２］で表されるアシル化環状四糖と一般式［３］で表されるジオールの混合物と一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させてもよいし（ワンショット法）、あるいは、まず一般式［３］で表されるジオールと一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで一般式［２］で表される環状四糖を反応させてもよいし（プレポリマー法１）、または、まず一般式［２］で表される環状四糖と一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで一般式［３］で表されるジオールを反応させてもよい（プレポリマー法２）。またその際には、一般式［３］で表されるジオールは１種もしくは２種以上の異なったものを反応させてもよい。ジオールを使用しない場合も上述に準じて行うことができる。
【００１９】
本発明に用いられる前記一般式［４］のジイソシアネートは、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、あるいは両末端にイソシアネート基を有するプレポリマー等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を使用することができる。
【００２０】
また一般式［３］で表されるジオールは、一級水酸基を有するジオールであれば特に制限はない。具体的には、例えば、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオール等の低分子量のジオール；ポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−エチレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−プロピレンオキシド共重合体などのポリエーテル系ジオール、ポリエチレンアジペートグリコール、ポリジエチレンアジペートグリコール、ポリプロピレンアジペートグリコール、ポリブチレンアジペートグリコール、ポリヘキサメチレンアジペートグリコール、ポリネオペンチルアジペートグリコール、ポリカプロラクトングリコールなどのポリエステル系ジオール、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコールなどのポリカーボネート系ジオール、ポリブタジエングリコール、水添ポリブタジエングリコール、水添ポリイソプレングリコールなどのポリオレフィン系グリコール、ビス（ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピルジメチルシリル）ポリジメチルシロキサンなどのシリコーン系ジオール、などの高分子量のジオールを挙げることができる。これらは１種又は２種以上を使用することができる。
【００２１】
ポリウレタンを製造する際の溶媒としては、反応物および生成するポリウレタンを溶解し得るものであればよい。具体的には、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等の有機溶媒単独もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２２】
ポリウレタンを製造する際には、窒素等乾燥不活性ガスを通じながら、一般式［４］のジイソシアネートの溶液中に、前記一般式［２］の環状四糖と、該当する場合は、一般式［３］のジオールを添加する。仕込みモル比は、一般式［４］の化合物：一般式［３］の化合物：一般式［２］の化合物が、３：０〜２．９９：０．０１〜３が好ましく、より好ましくは、３：０．２〜２．５：０．５〜２．８である。反応温度は１０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは、２０〜１２０℃で、反応時間は１〜１０時間が好ましく、より好ましくは、２〜６時間である。
【００２３】
反応終了後、反応溶液をメタノール、アセトン等の有機溶媒に投入し、濾過、洗浄、必要に応じて再沈殿精製を繰り返して得られた固体分を室温〜１００℃で１〜２４時間程度減圧乾燥して一般式［１］で表される本発明のポリウレタンを得ることができる。
【００２４】
このようにして得られる一般式［１］で表される環状四糖を含有するポリウレタンは、生体適合性に優れることから、生体適合性材料として使用できる。好ましくは、血小板や血液中のタンパク質が付着しにくいという特性を有しているため、血液が接触する用途、例えば、血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターなどの用途に適している。
【実施例】
【００２５】
次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
重合に使用するモノマー化合物を次のように略称する。
【００２７】
ＣＴＳ＝環状四糖
ＭＤＩ＝メタンジフェニルジイソシアネート
ＰＰＧ＝ポリプロピレングリコール
ＰＴＭＧ＝ポリテトラメチレングリコール
ＰＳｉＧ＝ビス（ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピルジメチルシリル）ポリジメチルシロキサン
【００２８】
（合成例１）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比１／２／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）にポリプロピレングリコール（平均分子量７００、６．４８ｇ）、ジメチルアセトアミド(６０ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(３．６４ｇ)を入れ、攪拌しながら、室温から徐々に９０℃まで温度を上げ１時間反応させた。次にこの反応液を室温まで冷却した後、環状四糖 (３．００ｇ)を加え、この温度で４時間反応させた。反応溶液をメタノールに投入し、生成物を析出させ、濾過、メタノールで洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率７７％）。
【００２９】
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
【００３０】
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０；ＣＨ３−
３．２０−３．６０；−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−
３．６０−５．４０；−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．７６ ；−ＣＨ２−
７．０５、７．３２；−Ｃ６Ｈ４
８．５２ ；−ＮＨ−ＣＯ−
【００３１】
（合成例２）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．５／２．５／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、８．１０ｇ）、ジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．２５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９０％）。
【００３２】
（合成例３）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．２５／２．７５／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、８．９１ｇ）、ジメチルスルホキシド(６０ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．５５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９２％）。
【００３３】
（合成例４）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．１／２．９／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、９．４０ｇ）、ジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．７３ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９０％）。
【００３４】
（合成例５）
ＣＴＳ−ＰＴＭＧ−ＭＤＩ（モル比１／２／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリテトラメチレングリコール（平均分子量１０００、９．２６ｇ）、ジメチルスルホキシド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(３．６４ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９３％）。
【００３５】
（合成例６）
ＣＴＳ−ＰＴＭＧ−ＭＤＩ（モル比０．５／２．５／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリテトラメチレングリコール（平均分子量１０００、１１．５７ｇ）、ジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．２５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９２％）。
【００３６】
（合成例７）
ＣＴＳ−ＰＳｉＧ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比１／０．１／１．９／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、６．１６ｇ）、ジメチルスルホキシド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(３．６４ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)ＳｉＧ（平均分子量１０００、０．４６ｇ）を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９１％）。
【００３７】
（合成例８）
ＣＴＳ−ＰＳｉＧ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．５／０．２／２．３／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、７．４５ｇ）、ジメチルスルホキシド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．２５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)、ＰＳｉＧ（平均分子量１０００、０．９３ｇ）を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９１％）。
【００３８】
（合成例９）
ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比１／１）ポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に、ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、１４．７０ｇ）、ジメチルアセトアミド(１００ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(５．５０ｇ)を入れ、攪拌しながら、室温から徐々に１２０℃まで温度を上げ、この温度で４時間反応させた。反応溶液をメタノールに投入し、生成物を析出させ、濾過、メタノールで洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９０％）。
【００３９】
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
【００４０】
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０；ＣＨ３−
３．２０−３．６０；−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−
３．７６ ；−ＣＨ２−
７．０５、７．３２；−Ｃ６Ｈ４
８．５２ ；−ＮＨ−ＣＯ−
【００４１】
（実施例１〜８、比較例１〜４）
＜プレスフィルムの作製＞
合成例１〜９で得られた各種ポリウレタンを用いて、加圧成形機でプレスフィルムを作成した。作製条件の温度は１５０〜１６０℃、圧力は３ＭＰａ、時間は２分であった。
＜血液適合性評価＞
（１）血球付着評価
血液：人の血液を採血し、ヘパリンを３ ＩＵ／ｍｌになるよう添加した。
【００４２】
サンプル
１）実施例１〜８、比較例３：合成例１〜９のポリウレタンプレスフィルム
２）比較例１：市販塩化ビニル（ＰＶＣ）製血液バッグ
Ｔ−０２０（テルフレックス）
３）比較例２：市販ポリウレタン（日本ポリウレタン ミラクトランＥ３８５）の
プレスフィルム
４）対照例：フィルムを入れずに血液のみ（コントロール）
上記１）〜３）のサンプルを５ｍｍ角に裁断した断片１０枚を各々ポリプロピレン製試験管に入れ、さらに血液５ｍｌ（ヘパリン３ ＩＵ／ｍｌ添加）を加え、３７℃にて１時間接触させた（ｎ＝２）。血液のみを別の試験管に採取し、血小板数、赤血球数、白血球数をパーティクルカウンターで計測した。赤血球、白血球、血小板の付着率（％）は次式によって算出した。
付着率（％）＝[（コントロール中の血球数）-（試験サンプル中の血球数）]÷（コントロール中の血球数）×１００
（２）血液活性化・蛋白質付着評価
上記の方法でサンプル接触させた血液を別の試験管に採取し、これから血漿を採取し次の方法で血小板活性、血液凝固活性、白血球活性、蛋白質付着を測定した。
【００４３】
βＴＧ，ＴＡＴ，ＰＭＮ−Ｅ：標識物質に酵素で標識した抗原または抗体を検体血漿に添加し抗原抗体反応を行い、発色基質を加えて酵素活性を測定する酵素免疫測定法にて測定した。
【００４４】
総タンパク質：ピロガロールレッド−モリブデン酸錯体を酸性下で検体血漿に添加し、タンパク質と結合させ、６００ｎｍ付近の吸光度を測定する事により、試料中の総タンパク質を定量した。
【００４５】
アルブミン：抗原抗体反応による混濁物に光を照射させ、光の散乱強度を測定するネフェロメトリー（Nephelometry）法にて測定した。
【００４６】
ＦＤＰ：抗原または抗体を結合させたラテックス粒子を検体血漿に添加し抗原抗体反応を行い、抗原抗体反応による凝集の濁度を、近赤外光を照射させて透過率を測定するラテックス近赤外免疫比濁法にて測定した。
【００４７】
フィブリノーゲン：トロンビンを検体血漿に添加し、凝固時間を測定するトロンビン凝固時間法にて測定した。
【００４８】
ＩｇＧ：抗原抗体反応による混濁物に光を照射させ、透過率を測定する免疫比濁法にて測定した。
【００４９】
（１）及び（２）の結果を表１、２に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
以上の結果から、実施例１〜８で示されるように本発明のポリウレタンは比較例１〜３のポリマーに較べ、血液中の血小板の付着が少なく、蛋白質の付着が市販ＰＶＣ血液バッグ（比較例１）と同等で、さらに血小板活性、血液凝固活性、白血球活性が低いことから優れた生体適合性を有している事が示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状四糖を含むポリウレタン誘導体を用いることを特徴とする生体適合性材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリウレタンは、基本的に２種類の主原料であるポリオールとジイソシアネートとを付加重合させることによって生成されるポリマーである。その用途としては、クッション材、断熱材、シーリング材、防水材、床材、舗装材、塗料、接着剤、合成皮革、弾性繊維、スポーツ品部材、包帯、ギブス、カテーテルなどが挙げられ、自動車、電気製品、土木建築、生活用品、医療などの幅広い分野で使われている。
【０００３】
最近では、ポリウレタンの高機能化として吸水性や抗血栓性等を付与するのみならず化石資源の使用低減により地球環境への影響を減らすためにバイオマス物質である単糖、二糖、オリゴ糖や多糖等の糖類を含有させた、生分解性を付加したポリウレタンが開発されている。
【０００４】
例えば、環状のオリゴ糖を含有するポリウレタンとしてシクロデキストリンを含むポリウレタン（例えば、特許文献１、特許文献３）、デンプンおよびその変性体である糖蜜あるいは多糖を含むポリウレタン（例えば、特許文献２、特許文献５）、単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を含有するポリウレタン（例えば、特許文献４）、アシル化された単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を側鎖に含有するポリウレタンおよびその脱アシル化ポリウレタン（例えば、特許文献６）が開示されている。なかでも特許文献６の脱アシル化ポリウレタンは市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることが示されている。
【０００５】
一方、最小の環状オリゴ糖である環状四糖の一種である、サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（下式参照）の種々の誘導体が知られている（例えば、特許文献７）。
【０００６】
【化２】
【特許文献１】特開平５−８６１０３
【特許文献２】特開平５−１８６５５６
【特許文献３】特開平７−５３６５８
【特許文献４】特開平９−１２５８８
【特許文献５】特開平９−１０４７３７
【特許文献６】特開平１１−７１３９１
【特許文献７】特開２００３−１６０５９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
例えば、上記特許文献６に開示されている単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を側鎖に有するポリウレタンは市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることが示されている一方、これらの糖を側鎖に導入するために、製造が煩雑で製造コストが高くなる問題点がある。
【０００８】
本発明の目的は、上記の従来品よりも製造が簡便でかつ製造コストが安価なポリウレタン誘導体からなる生体適合性材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、環状四糖とポリオールとジイソシアネートとの反応により得られる環状四糖を含む新規ポリウレタン誘導体が生体適合性材料に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式［１］：
−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＣＴＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
｜
（ＯＨ）１０
［式中、Ｒ1は、炭素数４〜１６の２価の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１６の２価の芳香族炭化水素基、又は炭素数７〜１６の２価の芳香族置換基含有炭化水素基、Ｒ2は、同一又は異なる、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び／又は炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、ＣＴＳは、環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の下記式の骨格を表す（式中、＊は水酸基の結合位置を表す）。
【００１０】
【化３】
【００１１】
ｍ、ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１の範囲の数である。Ｒ１、Ｒ２が複数ある場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。］で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いる生体適合性材料である。好ましくは、血液と接触する用途、具体的には、血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターの用途で使用されることを特徴とする上記生体適合性材料である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の環状四糖を含むポリウレタンは、熱可塑性でフィルムやチューブなどへの熱成形性に優れる。さらに、これらは、生体適合性があり、血小板や血液中の蛋白質の付着がないので生体材料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の生体適合性材料は、上記一般式［１］で表される環状四糖を含むポリウレタンである。
【００１４】
上記一般式［１］において、Ｒ1は、炭素数４〜１６の２価の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１６の２価の芳香族炭化水素基、又は炭素数７〜１６の２価の芳香族基置換炭化水素基である。これらの基において、鎖式構造を有する時は、直鎖であっても分岐していてもよい。Ｒ1基の具体的なものとしては、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ヘキサデカメチレン基、ビニレン基、プロペニレン基、フェニレン基、ナフチレン基等の２価の基、あるいは、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ビフェニル基、メチレンビスフェニル基、エチレンビスフェニル基などの１価の炭化水素基の芳香環に結合する水素原子を１個除いたものが挙げられる。これらのうち、メチレンビスフェニル基、メチルフェニル基、ヘキサメチレン基が好ましい。
【００１５】
上記一般式［１］において、Ｒ2は、同一又は異なる、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び／又は炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基である。このようなものとしては、例えば、同一又は異なる炭素数２〜１２のオキシアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、同一又は異なる炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、同一又は異なる炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び同一又は異なる炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基であってよい。Ｒ2は、具体的には、例えば、（１）−（ＢＯ）ｈ-1−Ｂ−基（ただし、Ｂは、炭素数２〜１２のアルキレン基を表し、ｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で１〜１００の数を表す。Ｂが複数ある場合、同一でも異なっていてもよい。）であり、これらの繰り返し単位基ＢＯは直鎖であっても分岐していてもよい。このような繰り返し単位基ＢＯの具体的なものとしては、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、ブチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基などのアルキレンオキシ基を挙げることができる。また、Ｒ2は、例えば、（２）エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ブチレンアジペート基、ヘキサメチレンアジペート基、ネオペンチルアジペート基などのアルキレンエステル基、または、ヘキサメチレンカーボネート基などのアルキレンカーボネート基や開環カプロラクトン基などの繰り返し単位を有するものであってもよい（具体的には、ポリエチレンアジペートジオール等から両端のＯＨを除いた２価の基等）。さらに、Ｒ2は、例えば、（３）−（Ｅ）ｉ−基（ただし、Ｅは炭素数２〜６の２価の炭化水素基を表し、ｉは平均付加モル数で１〜１００の数を表す。Ｅが複数ある場合、同一でも異なっていてもよい。）であってもよく、Ｅで表される繰り返し単位基は直鎖であっても分岐していてもよく、また飽和基であっても不飽和基であってもよい、また水素原子が他の原子または置換基で置換されていても良い。このような繰り返し単位基の具体的なものとしては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、ノナメチレン基、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−基、ブタジエニレン基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−ｎ−プロピルビスエトキシ基等の２価の基などが挙げられる。これらのうち、Ｒ2は、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ヘキサメチレンカーボネート基、開環カプロラクトン基の繰り返し単位を有するもの、トリメチレン基、テトラメチレン基、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−ｎ−プロピルビスエトキシ基が好ましい。なお前記Ｒ2の各々Ｂ、Ｅで表される基は、各々ｈまたはｉの数だけ繰り返されるが、この場合同じ基の繰り返しでもよいし、異なる組み合わせであってもよい。また、ｈは１〜１００の整数を表す。
【００１６】
上記一般式［１］においてＣＴＳは環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の骨格を表し、＊部は水酸基の結合位置を表す。
【００１７】
上記一般式［１］において、ｍ，ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ポリマー強度、ポリマー成形性の観点から、好ましくは１０〜１０００であり、ｎは１〜１０００，血液適合性の観点から、好ましくは１０〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１，血液適合性、ポリマー強度、ポリマー成形性のバランスの観点から、好ましくは０．０２〜０．８０の範囲の数である。なお、一般式［１］における繰り返し単位の配列は規則的であっても不規則的であってもよい。
【００１８】
本発明の生体適合性材料である、環状四糖を含むポリウレタンは例えば、次のように製造できる。
一般式［２］：
ＨＯ−ＣＴＳ−ＯＨ
｜
（ＯＨ）１０
［式中、ＣＴＳは、前記と同じ］
で表される環状四糖と一般式［３］：
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ
［式中Ｒ２は、前記と同じ］
で表されるジオールを一般式［４］：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
［式中Ｒ１は、前記と同じ］
で表されるジイソシアネートと反応させる。または、上記一般式［２］で表される環状四糖と上記一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させる。この際、一般式［２］で表されるアシル化環状四糖と一般式［３］で表されるジオールの混合物と一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させてもよいし（ワンショット法）、あるいは、まず一般式［３］で表されるジオールと一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで一般式［２］で表される環状四糖を反応させてもよいし（プレポリマー法１）、または、まず一般式［２］で表される環状四糖と一般式［４］で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで一般式［３］で表されるジオールを反応させてもよい（プレポリマー法２）。またその際には、一般式［３］で表されるジオールは１種もしくは２種以上の異なったものを反応させてもよい。ジオールを使用しない場合も上述に準じて行うことができる。
【００１９】
本発明に用いられる前記一般式［４］のジイソシアネートは、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、あるいは両末端にイソシアネート基を有するプレポリマー等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を使用することができる。
【００２０】
また一般式［３］で表されるジオールは、一級水酸基を有するジオールであれば特に制限はない。具体的には、例えば、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１，６−ヘキサンジオール等の低分子量のジオール；ポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−エチレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−プロピレンオキシド共重合体などのポリエーテル系ジオール、ポリエチレンアジペートグリコール、ポリジエチレンアジペートグリコール、ポリプロピレンアジペートグリコール、ポリブチレンアジペートグリコール、ポリヘキサメチレンアジペートグリコール、ポリネオペンチルアジペートグリコール、ポリカプロラクトングリコールなどのポリエステル系ジオール、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコールなどのポリカーボネート系ジオール、ポリブタジエングリコール、水添ポリブタジエングリコール、水添ポリイソプレングリコールなどのポリオレフィン系グリコール、ビス（ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピルジメチルシリル）ポリジメチルシロキサンなどのシリコーン系ジオール、などの高分子量のジオールを挙げることができる。これらは１種又は２種以上を使用することができる。
【００２１】
ポリウレタンを製造する際の溶媒としては、反応物および生成するポリウレタンを溶解し得るものであればよい。具体的には、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等の有機溶媒単独もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２２】
ポリウレタンを製造する際には、窒素等乾燥不活性ガスを通じながら、一般式［４］のジイソシアネートの溶液中に、前記一般式［２］の環状四糖と、該当する場合は、一般式［３］のジオールを添加する。仕込みモル比は、一般式［４］の化合物：一般式［３］の化合物：一般式［２］の化合物が、３：０〜２．９９：０．０１〜３が好ましく、より好ましくは、３：０．２〜２．５：０．５〜２．８である。反応温度は１０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは、２０〜１２０℃で、反応時間は１〜１０時間が好ましく、より好ましくは、２〜６時間である。
【００２３】
反応終了後、反応溶液をメタノール、アセトン等の有機溶媒に投入し、濾過、洗浄、必要に応じて再沈殿精製を繰り返して得られた固体分を室温〜１００℃で１〜２４時間程度減圧乾燥して一般式［１］で表される本発明のポリウレタンを得ることができる。
【００２４】
このようにして得られる一般式［１］で表される環状四糖を含有するポリウレタンは、生体適合性に優れることから、生体適合性材料として使用できる。好ましくは、血小板や血液中のタンパク質が付着しにくいという特性を有しているため、血液が接触する用途、例えば、血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターなどの用途に適している。
【実施例】
【００２５】
次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
重合に使用するモノマー化合物を次のように略称する。
【００２７】
ＣＴＳ＝環状四糖
ＭＤＩ＝メタンジフェニルジイソシアネート
ＰＰＧ＝ポリプロピレングリコール
ＰＴＭＧ＝ポリテトラメチレングリコール
ＰＳｉＧ＝ビス（ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピルジメチルシリル）ポリジメチルシロキサン
【００２８】
（合成例１）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比１／２／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）にポリプロピレングリコール（平均分子量７００、６．４８ｇ）、ジメチルアセトアミド(６０ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(３．６４ｇ)を入れ、攪拌しながら、室温から徐々に９０℃まで温度を上げ１時間反応させた。次にこの反応液を室温まで冷却した後、環状四糖 (３．００ｇ)を加え、この温度で４時間反応させた。反応溶液をメタノールに投入し、生成物を析出させ、濾過、メタノールで洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率７７％）。
【００２９】
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
【００３０】
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０；ＣＨ３−
３．２０−３．６０；−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−
３．６０−５．４０；−ＣＨ２−、−ＣＨ−
３．７６ ；−ＣＨ２−
７．０５、７．３２；−Ｃ６Ｈ４
８．５２ ；−ＮＨ−ＣＯ−
【００３１】
（合成例２）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．５／２．５／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、８．１０ｇ）、ジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．２５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９０％）。
【００３２】
（合成例３）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．２５／２．７５／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、８．９１ｇ）、ジメチルスルホキシド(６０ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．５５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９２％）。
【００３３】
（合成例４）
ＣＴＳ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．１／２．９／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、９．４０ｇ）、ジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．７３ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９０％）。
【００３４】
（合成例５）
ＣＴＳ−ＰＴＭＧ−ＭＤＩ（モル比１／２／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリテトラメチレングリコール（平均分子量１０００、９．２６ｇ）、ジメチルスルホキシド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(３．６４ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９３％）。
【００３５】
（合成例６）
ＣＴＳ−ＰＴＭＧ−ＭＤＩ（モル比０．５／２．５／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリテトラメチレングリコール（平均分子量１０００、１１．５７ｇ）、ジメチルアセトアミド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．２５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９２％）。
【００３６】
（合成例７）
ＣＴＳ−ＰＳｉＧ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比１／０．１／１．９／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、６．１６ｇ）、ジメチルスルホキシド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(３．６４ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)ＳｉＧ（平均分子量１０００、０．４６ｇ）を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９１％）。
【００３７】
（合成例８）
ＣＴＳ−ＰＳｉＧ−ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比０．５／０．２／２．３／３）ポリウレタンの合成（プレポリマー法１）
ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、７．４５ｇ）、ジメチルスルホキシド(６５ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(４．２５ｇ)、環状四糖 (３．００ｇ)、ＰＳｉＧ（平均分子量１０００、０．９３ｇ）を用いて合成例１と同様にして、目的のポリウレタンを得た（収率９１％）。
【００３８】
（合成例９）
ＰＰＧ−ＭＤＩ（モル比１／１）ポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した４口フラスコ（窒素ガス置換済み）に、ポリプロピレングリコール（平均分子量７００、１４．７０ｇ）、ジメチルアセトアミド(１００ｍｌ)、メタンジフェニルジイソシアネート(５．５０ｇ)を入れ、攪拌しながら、室温から徐々に１２０℃まで温度を上げ、この温度で４時間反応させた。反応溶液をメタノールに投入し、生成物を析出させ、濾過、メタノールで洗浄後、真空乾燥して生成物を得た（収率９０％）。
【００３９】
そのプロトンＮＭＲにより目的物であることを確認した。
【００４０】
プロトンＮＭＲプロトン（溶媒：重ジメチルスルホキシド）
１．０５、１．２０；ＣＨ３−
３．２０−３．６０；−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−
３．７６ ；−ＣＨ２−
７．０５、７．３２；−Ｃ６Ｈ４
８．５２ ；−ＮＨ−ＣＯ−
【００４１】
（実施例１〜８、比較例１〜４）
＜プレスフィルムの作製＞
合成例１〜９で得られた各種ポリウレタンを用いて、加圧成形機でプレスフィルムを作成した。作製条件の温度は１５０〜１６０℃、圧力は３ＭＰａ、時間は２分であった。
＜血液適合性評価＞
（１）血球付着評価
血液：人の血液を採血し、ヘパリンを３ ＩＵ／ｍｌになるよう添加した。
【００４２】
サンプル
１）実施例１〜８、比較例３：合成例１〜９のポリウレタンプレスフィルム
２）比較例１：市販塩化ビニル（ＰＶＣ）製血液バッグ
Ｔ−０２０（テルフレックス）
３）比較例２：市販ポリウレタン（日本ポリウレタン ミラクトランＥ３８５）の
プレスフィルム
４）対照例：フィルムを入れずに血液のみ（コントロール）
上記１）〜３）のサンプルを５ｍｍ角に裁断した断片１０枚を各々ポリプロピレン製試験管に入れ、さらに血液５ｍｌ（ヘパリン３ ＩＵ／ｍｌ添加）を加え、３７℃にて１時間接触させた（ｎ＝２）。血液のみを別の試験管に採取し、血小板数、赤血球数、白血球数をパーティクルカウンターで計測した。赤血球、白血球、血小板の付着率（％）は次式によって算出した。
付着率（％）＝[（コントロール中の血球数）-（試験サンプル中の血球数）]÷（コントロール中の血球数）×１００
（２）血液活性化・蛋白質付着評価
上記の方法でサンプル接触させた血液を別の試験管に採取し、これから血漿を採取し次の方法で血小板活性、血液凝固活性、白血球活性、蛋白質付着を測定した。
【００４３】
βＴＧ，ＴＡＴ，ＰＭＮ−Ｅ：標識物質に酵素で標識した抗原または抗体を検体血漿に添加し抗原抗体反応を行い、発色基質を加えて酵素活性を測定する酵素免疫測定法にて測定した。
【００４４】
総タンパク質：ピロガロールレッド−モリブデン酸錯体を酸性下で検体血漿に添加し、タンパク質と結合させ、６００ｎｍ付近の吸光度を測定する事により、試料中の総タンパク質を定量した。
【００４５】
アルブミン：抗原抗体反応による混濁物に光を照射させ、光の散乱強度を測定するネフェロメトリー（Nephelometry）法にて測定した。
【００４６】
ＦＤＰ：抗原または抗体を結合させたラテックス粒子を検体血漿に添加し抗原抗体反応を行い、抗原抗体反応による凝集の濁度を、近赤外光を照射させて透過率を測定するラテックス近赤外免疫比濁法にて測定した。
【００４７】
フィブリノーゲン：トロンビンを検体血漿に添加し、凝固時間を測定するトロンビン凝固時間法にて測定した。
【００４８】
ＩｇＧ：抗原抗体反応による混濁物に光を照射させ、透過率を測定する免疫比濁法にて測定した。
【００４９】
（１）及び（２）の結果を表１、２に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
以上の結果から、実施例１〜８で示されるように本発明のポリウレタンは比較例１〜３のポリマーに較べ、血液中の血小板の付着が少なく、蛋白質の付着が市販ＰＶＣ血液バッグ（比較例１）と同等で、さらに血小板活性、血液凝固活性、白血球活性が低いことから優れた生体適合性を有している事が示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］：
−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＣＴＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
｜
（ＯＨ）１０
［式中、Ｒ1は、炭素数４〜１６の２価の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１６の２価の芳香族炭化水素基、又は炭素数７〜１６の２価の芳香族置換基含有炭化水素基、Ｒ2は、同一又は異なる、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び／又は炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、ＣＴＳは、下記式：
【化１】
（式中、＊は水酸基の結合位置を表す。）で表される環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の骨格を表し、
ｍ、ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１の範囲の数である。Ｒ１、Ｒ２が複数ある場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。］で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いることを特徴とする生体適合性材料。
【請求項２】
血液と接触する用途で使用される請求項１記載の生体適合性材料。
【請求項３】
血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターの用途で使用されることを特徴とする請求項１記載の生体適合性材料。
【請求項１】
下記一般式［１］：
−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−Ｒ2−Ｏ］}ｍ−＃
＃−{［ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−ＣＯ］−［Ｏ−ＣＴＳ−Ｏ］}ｎ− ［１］
｜
（ＯＨ）１０
［式中、Ｒ1は、炭素数４〜１６の２価の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１６の２価の芳香族炭化水素基、又は炭素数７〜１６の２価の芳香族置換基含有炭化水素基、Ｒ2は、同一又は異なる、炭素数２〜１２のオキシアルキレン基及び／又は炭素数２〜６のアルキレン基を合計１〜１００単位含有する２価の有機基、ＣＴＳは、下記式：
【化１】
（式中、＊は水酸基の結合位置を表す。）で表される環状四糖：サイクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の骨格を表し、
ｍ、ｎは繰り返し単位数であり、ｍは０〜１０００、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｎ／（ｍ＋ｎ）は０．０１〜１の範囲の数である。Ｒ１、Ｒ２が複数ある場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。］で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いることを特徴とする生体適合性材料。
【請求項２】
血液と接触する用途で使用される請求項１記載の生体適合性材料。
【請求項３】
血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターの用途で使用されることを特徴とする請求項１記載の生体適合性材料。
【公開番号】特開２００７−１５１９９６（Ｐ２００７−１５１９９６Ａ）
【公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５４５８２（Ｐ２００５−３５４５８２）
【出願日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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