ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマーを主成分とするソフトカプセルエンベロープの製造方法
被覆ポリマーとしてポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトポリマーを主成分とするゼラチン非含有ソフトカプセルエンベロープの製造方法を開示する。前記方法の特徴は、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトポリマーまたはポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトポリマーとポリビニルアルコールの混合物からなるポリマー成分を溶液の全重量に対して少なくとも４５重量％含有する水溶液を加熱し、前記溶液を７０℃の最低温度で押出し、得られたフィルムを冷却することにより固化させることである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルエステル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを主成分とするソフトカプセルシェルを作成するための改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソフトカプセルは、シェル及び充填物の作成が殆ど同時に１ステップで行われるという事実を特徴とする。ソフトカプセルのシェルは通常主にゼラチンから構成されており、そのために前記カプセルはしばしばソフトゼラチンカプセルと称されている。ゼラチンそれ自体は低可撓性の脆い材料であるので、ゼラチンを適切に可塑化しなければならない。すなわち、可塑剤を添加しなければならない。可塑剤は低分子量化合物であり、通常グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００のように液体である。多くの場合、前記カプセルは更に染料、乳白剤及び保存剤を含んでいる。
【０００３】
ゼラチンは頻繁に使用されているが、多くの欠点を有している。ゼラチンは動物起源の材料であり、よって清浄なものではない。加えて、ゼラチンを生成するためにウシ由来のゼラチンが好ましく使用されているので、ＢＳＥのわずかな残留リスクが常にある。適当なゼラチンを入手することは非常に複雑であり、プロセスを厳密に管理しなければならない。これにもかかわらず、ある程度ばらつきのある動物起源であるためにバッチ間の差は大きい。ゼラチンは微生物に対する良好な栄養培地になるので微生物に対して非常に感受性である。従って、生産の間に適切な処置を講じたり、包装材料を使用することが必要である。保存剤の使用はしばしば不可欠である。
【０００４】
ゼラチンカプセルを作成するために絶対に必要な可塑剤はしばしばシェルから充填物に移行し、充填物に変化を引き起こす。シェルは可塑剤を失い、貯蔵中に脆くなり、機械的に不安定となる。加えて、ソフトゼラチンカプセルのシェルは比較的高量の水を含有しており、これも可塑効果を有している。純湿度を有するカプセルを貯蔵すると、シェルから水が蒸発し、これによってもカプセルは脆くなる。非常に吸湿性の材料をカプセル化するときも同じことが起こる。特に吸湿性または加水分解感受性の物質をカプセル化することは全く不可能である。
【０００５】
ゼラチンの溶解速度は比較的遅い。活性成分を迅速に放出させるためには胃液または腸液中での溶解速度が高いことが望ましい。
【０００６】
例えばアルデヒド、ポリフェノール、還元糖、多価カチオン、電解質、カチオン性またはアニオン性ポリマー等の多くの物質はゼラチンと相互作用するようになり、しばしば架橋が生じ、この場合カプセルは非常にゆっくりにしかまたは全く分解または溶解しない。有効性が失われるので、前記した変化は薬物にとって大問題である。多くの薬物もゼラチンと相互作用するようになる。場合により、貯蔵中に例えばアルデヒド構造を有する薬物分解生成物が形成され、これもゼラチンの架橋をもたらす。ゼラチンは酸性基及び塩基性基の両方を有しているので、他の荷電分子との反応が容易に生ずることは明らかである。
【０００７】
ゼラチンは酵素により分解され得る。酵素または細菌により放出された酵素により汚染されるとゼラチンの特性が大きく変化する恐れもある。
【０００８】
ソフトゼラチンカプセルは温暖で湿気のある条件下では互いに非常に容易に粘着する。
【０００９】
フィルムコーティングのソフトゼラチンカプセルへの粘着は非常に弱い。そのために、特殊なサブコーティングをまず施すことがしばしば必要であり、これは不便である。
【００１０】
多くの欠点があるために、ソフトカプセル中のゼラチンを完全にまたは部分的に置換する試みがなされてきた。
【００１１】
よって、例えば米国特許第６，３４０，４７３号は化工デンプン及びカラギーナンを主成分とするソフトカプセルを記載している。
【００１２】
例えば、この目的のためにポリビニルアルコールが記載されている。しかしながら、ポリビニルアルコールは非常にゆっくりしか溶解せず、追加の可塑剤も必要とし、このために可塑剤が移行したり、上記したように充填物の性質を変化させる恐れがあり、更には内部結晶化の結果として非常に脆くなることがある。特に、周囲湿度が低いと、可撓性（flexibility）は貯蔵中に劇的に低下する。
【００１３】
ドイツ国特許出願公開第２ ３６３ ８５３号は、医薬用ハードカプセルを作成するために酢酸ビニル−ポリエチレングリコールの部分加水分解コポリマーを使用することを記載している。この文献には前記コポリマーをソフトカプセルを作成するために使用する旨の言及はない。
【００１４】
しかしながら、ハードカプセルが満たさなければならない要件はソフトカプセルに対するものとはかなり異なる。ハードカプセルは高い強度を要求しているのに対して、ソフトカプセルでは可撓性が優先されている。製造方法も全く異なっている。ハードカプセルの場合にはまず浸漬方法によりシェルのみをキャップと本体の２つの別々のパートで作成するのに対して、ソフトカプセルの場合にはシェル及び充填物を殆ど同時に作成する。
【００１５】
ハードカプセルの場合、キャップ及び本体を作成した後、製薬業者が２つの部分を再び機械的にばらし、粉末を導入し、カプセルを閉じることができるようにキャップ及び本体は相互にゆるく嵌められている。この加工の詳細な検討から、特に充填機が非常に迅速に運転し、形状が変化すると全プロセスが停止するので、２つのカプセル部分が非常に機械的に安定でなければならないことは明らかである。
【００１６】
ソフトカプセルの場合、シェルは第１に充填物（通常、液体）が逃散できないように完全に漏れ止めされていなければならず、第２に非常に可撓性でなければならない。なぜならば、可撓性でないと、充填物がクラックまたは微小亀裂を介して逃散するからである。ポリマーフィルムがドリル穴に吸い込まれ、よって大きく変形したり引っ張られるので、製造のためには特に高い可撓性が必要である。ソフトカプセルの製造は技術的に非常に過酷な方法であり、このためにポリマーの特性及び機械を正確に調和させ、調節しなければならない。
【００１７】
ハード及びソフトゼラチンカプセルを製造するための全く異なる方法は、Ｗ．Ｆａｈｒｉｇ及びＵ．Ｈｏｆｅｒ，Ｄｉｅ Ｋａｐｓｅｌ，シュトゥットガルトに所在のＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ（１９８３年）発行，ｐ．５８−８２に記載されている。
【００１８】
国際特許出願公開第９７／３５５３７号は、各種材料、主にポリビニルアルコールを用いるソフトカプセルを製造するための特殊な方法を記載している。カプセル化する前に溶媒をフィルムに適用してフィルムを部分的に溶解し、こうしてより良好な接着が得られる。しかしながら、これには加工が困難であるフィルムに対してのみ必要な技術である。
【００１９】
ＤＥ １ ０９４ ４５７及びＤＥ １ ０８１ ２２９は、ビニルエステルを加水分解することによるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールのグラフトコポリマーの製造方法並びに該グラフトコポリマーの保護コロイドとして、水溶性包装フィルムとして、テキスタイル及び化粧品用サイジング及び仕上げ剤としての使用を記載している。
【００２０】
国際特許出願公開第９９／４０１５６号は、フィルムまたはソフトカプセルを製造するのに適した分子量の異なるポリエチレングリコールの組合せを記載している。しかしながら、高分子量を有するポリエチレングリコールは水にゆっくりしか溶解せず、脆い。非常に低い分子量を有するポリエチレングリコールを組合せると若干より可撓性となるが、より粘着性ともなる。加えて、分子量が低いために充填物に移行する恐れがある。
【００２１】
米国特許第３，９８４，４９４号は、ハードカプセルを製造するためのポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを記載している。
【００２２】
欧州特許出願公開第１１３６０７０号は、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーから構成されるソフトカプセルを記載している。このカプセルシェルは、まずポリマーを水に溶解させた後、フィルムに延伸することより作成される。しかしながら、こうして得たフィルムは強度及び加工性に関して改善の余地がなお残されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、ソフトカプセルシェルを作成するための改良方法を見つけることであった。
【００２４】
本発明者らは、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーまたはポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの混合物からなるポリマー成分を少なくとも４５重量％含む水溶液を少なくとも７０℃の温度で押出し、押出物を冷却することによりフィルムに固化させることを含むポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを主成分とするソフトカプセルシェルの製造方法を見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明に従って加工される好ましいグラフトコポリマーは、
ａ）１０〜９８重量％の少なくとも１種のＣ１−Ｃ２４カルボン酸のビニルエステルを
ｂ）２〜９０重量％の少なくとも１種のポリエーテル含有化合物
の存在下でフリーラジカル重合した後、エステル基を加水分解することにより得られる。
【００２６】
特に好ましく加工されるポリマーは、
ａ）５０〜９７重量％の少なくとも１種のＣ１−Ｃ２４カルボン酸のビニルエステルを
ｂ）３〜５０重量％の少なくとも１種のポリエーテル含有化合物
の存在下でフリーラジカル重合することにより得られる。
【００２７】
非常に特に好ましく加工されるポリマーは、
ａ）６５〜９７重量％の少なくとも１種のＣ１−Ｃ２４カルボン酸のビニルエステルを
ｂ）３〜３５重量％の少なくとも１種のポリエーテル含有化合物
の存在下でフリーラジカル重合することにより得られる。
【００２８】
ビニルエステルとしては酢酸ビニルが好ましく使用される。
【００２９】
ポリエーテルの分子量は５０００００（数平均）以下の範囲、好ましくは３００〜１０００００の範囲、特に好ましくは５００〜５００００の範囲、非常に特に好ましくは１０００〜２００００の範囲である。
【００３０】
エチレンオキシドホモポリマーまたはエチレンオキシド含量が４０〜９９重量％のエチレンオキシドコポリマーを使用することが有利である。例えば、好ましく使用されるエチレンオキシドポリマー中のエチレンオキシド単位の含量は４０〜１００モル％である。これらのコポリマーのための適当なコモノマーはプロピレンオキシド、ブチレンオキシド及び／またはイソブチレンオキシドである。適当な例はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、エチレンオキシドとブチレンオキシドのコポリマー、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドと少なくとも１種のブチレンオキシドのコポリマーである。コポリマーのエチレンオキシド含量は好ましくは４０〜９９モル％であり、プロピレンオキシド含量は１〜６０モル％であり、コポリマー中のブチレンオキシド含量は１〜３０モル％である。直鎖状及び分岐状ホモ−またはコポリマーがポリエーテル含有化合物ｂ）として使用され得る。
【００３１】
本発明に従って使用されるグラフトポリマーを製造するためには、元のモノマーａ）及び適当ならば他のモノマーのエステル基を重合後加水分解、アルコール分解またはアミノ分解により開裂させる。このプロセスステップを、以後まとめて加水分解と称する。加水分解は塩基を添加することにより、好ましくは水及び／またはアルコール中に水酸化ナトリウムまたはカリウムを含む溶液を添加することによりそれ自体公知の方法で実施する。水酸化ナトリウムまたはカリウムメタノール溶液、ナトリウム及びカリウムメタノレート溶液が特に好ましく使用される。加水分解は１０〜８０℃の範囲、好ましくは２０〜６０℃の範囲の温度で実施される。加水分解度は使用する塩基の量、加水分解温度、加水分解時間及び溶液の水含量に依存する。
【００３２】
ポリビニルエステル基の加水分解度は５０〜１００％の範囲、好ましくは６０〜１００％の範囲、特に好ましく８０〜１００％の範囲である。
【００３３】
特に、本発明の方法を用いて１５重量％のポリエーテル部分及び８５重量％の酢酸ビニルを重合することにより得たグラフトコポリマーを加工することができる。このクラスにおけるポリエーテル成分の分子量は好ましくは６０００ダルトンである。加水分解度は好ましくは８８〜９８％である。
【００３４】
上記ソフトカプセルシェルは追加ポリマー成分としてポリビニルアルコールを含んでいてもよい。平均分子量Ｍｗが１０００〜５０００００、好ましくは５０００〜１０００００、特に好ましくは１００００〜５００００のポリビニルアルコールが好ましく使用される。ポリビニルエステル−ポリエーテルグラフトコポリマー：ポリビニルアルコールの重量比は１００：０〜３０：７０、好ましくは１００：０〜５０：５０であり得る。
【００３５】
本発明の方法は、まずグラフトコポリマー、またはグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの混合物及び適当ならば追加助剤の溶液を調製することにより実施される。この場合、溶液の固体含量は、グラフトコポリマーの含量またはグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの合計含量が水溶液の全重量に基づいて少なくとも４５重量％〜多くとも７５重量％、好ましくは５０〜７０重量％であるように選択される。溶液を押出す前に少なくとも７０℃〜高くとも１２０℃、好ましくは７５〜１００℃の温度とする。次いで、高温溶液を排出し、冷却した後フィルムが作成される。
【００３６】
方法を実施するのに適した装置は一般的な押出機である。高温液体を加工するように設計された他の装置も適当であり、この装置は高温ポリマー含有液体を加圧下で適当なダイデバイスを介して押出すためにポンプまたは他の搬送ユニットを含んでいる。この目的のために、脈動を含まない搬送をすることができるすべての一般的なポンプ及び搬送ユニットを使用することができる。
【００３７】
本発明の方法は好ましくは押出機を用いて実施され得る。原則として、当業者に公知の一般的なタイプの押出機が本発明の方法のために適当である。これらは通常ハウジング、駆動ユニット、及び搬送または混合エレメント（スクニュー）を備えた１つ以上の回転軸から構成される可塑化または混合ユニットを含む。
【００３８】
移動方向のスクリューに沿って、本発明の方法では供給ゾーン、混合ゾーン及び定量供給ゾーンを含む複数の区画がある。所望により、液化を大気圧下及び／または真空下で行う液化ゾーンを設けることも可能である。真空液化は、例えばスタッフィングスクリュー及びスチームジエットポンプを用いて実施できる。
【００３９】
上記区画の各々は、最小の独立ユニットとして１つ以上のバレル（区画）を含み得る。
【００４０】
押し出そうとする溶液は一軸押出機、二軸押出機または多軸押出機において、好ましくは二軸押出機において調製され得る。二本以上のスクリューはかみ合いながらまたは密接にかみ合いながら同方向または逆方向に回転するように設計され得る。押出機が密接にかみ合いながら同方向回転するように設計されていることが好ましい。個々のバレルは加熱可能でなければならない。
【００４１】
スクリューは、押出しにおいて一般的なすべてのエレメントから構成され得る。スクリューは、慣用の搬送エレメンとは別に成分を最適に混合するためにニーディングディスクまたは逆送エレメントを含み得る。それぞれの場合において適当なスクリュー構成は当業者が簡単な試験をすることにより決定され得る。スクリュー長さ：スクリュー直径の比（ＬＤ比）は２０：１〜４０：１、好ましくは２４：１〜３６：１であり得る。
【００４２】
本発明に従って使用される押出機は本質的に以下の区画に分けられる：
第１ゾーンは該ゾーン中に運ばれた空気を粉末化されたポリマー成分と一緒に除去するための背部通気ゾーンとして役立つ。第２ゾーンでは、ポリマー成分を適当な計量供給デバイス（例えば、重量計量供給装置）を用いて押出機に計量供給する。このゾーンの後に、所望によりポリマー成分を最初に加熱し得る搬送ゾーンがあってもよい。この後に、水及び適当ならば追加の液体成分をピストンまたはギアポンプを介して計量供給するゾーンがあってもよい。その後のゾーンで成分が強力に混合される。十分に徹底的な混合を確保するためにこれらのゾーンにニーディングディスクが設けられていることが好ましい。ゾーンはすべて加熱可能である。９０〜１２０℃のジャケット温度が通常選択される。押出し圧力は０．０５〜０．２ＭＰａの範囲に設定される。
【００４３】
高温ポリマー溶液を適当なダイを介して記載されているように排出する。排出は例えばパイプダイを介して、好ましくはスロットダイを介して可能である。パイプダイを使用すると、出てくる押出物はその後ナイフ塗布によりまたはロールを用いて成形され得る。
【００４４】
フィルムを作成するためのスロットダイはそれ自体公知である。適当なスロット高さは１００〜２０００μｍ、好ましくは１５０〜１０００μｍのスロット直径を有している。
【００４５】
スロットダイを離れた後、フィルムは更に移動コンベヤベルトまたはロールにより輸送される。この間、押出物は冷却により固化される。これにより、押出物の温度が少なくとも１０℃低下し、フィルムに固化する。フィルムの冷却はコンベヤベルトを適当に冷却することにより、またはフィルム上に冷たい空気を通すことにより行われ得る。２つの技術を組み合わせることも可能である。適当なフィルムの厚さは１００〜２０００μｍ、好ましくは１５０〜１０００μｍである。
【００４６】
本発明に従って作成され、ソフトカプセルシェルとして適当なフィルムは、特に以下の特性を有している：
破断点伸び：湿潤状態で５０〜６００％、
乾燥状態で（相対湿度５３％の平衡湿度で）２５〜３００％。
【００４７】
引張り強度：湿潤状態で２〜３０Ｎ／ｍｍ２
乾燥状態で（相対湿度５３％の平衡湿度で）５〜６０Ｎ／ｍｍ２
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー及び適当ならばポリビニルアルコールの他に、追加の助剤をソフトカプセルシェルを作成するために使用される溶液に添加してもよい。
【００４８】
例えば、溶液の全重量に基づいて０．１〜３０重量％の可塑剤、例えばグリセロール、１，２−プロピレングリコールまたは分子量が２５０〜６００のポリエチレングリコールを溶液に添加し得る。
【００４９】
胃液に対する耐性を得るために、シェルに２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％の胃液に対して耐性のポリマーを配合することができる。
【００５０】
機械的特性（例えば、可撓性及び強度）を調節するためにポリマーに構造改良助剤を添加することができる。これらの構造改良助剤は２つの大きなグループ：
Ａ）分子量が５００００以上、好ましくは１０００００以上のポリマー；
Ｂ）Ａ）に挙げたポリマーまたは物質のポリマー鎖の架橋をもたらす物質、好ましくはアルデヒド、ホウ酸及びその塩；
及び適当ならば、構造改良助剤のポリマー鎖の架橋をもたらす物質、好ましくはアルカリ土類金属イオン、アミン、タンニン、アルデヒド及びボレート
に分類され得る。
【００５１】
使用可能な高分子量ポリマーは以下のクラス：
ポリアミノ酸、例えばゼラチン、ゼイン、大豆タンパク質及びその誘導体；
多糖類、例えばデンプン、分解デンプン、マルトデキストリン、カルボキシメチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘミセルロース、ガラクトマンナン、ペクチン、アルギネート、カラギーナン、キサンタン、ゲラン、デキストラン、カードラン、プルラン、キチン及びその誘導体；
合成ポリマー、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルピロリドン及びその誘導体；
からの物質である。
【００５２】
これらの高分子量ポリマーはポリマーとネットワークを形成し、よってソフトカプセルの強度を向上させる。使用する濃度が余り高くない限り、可撓性は通常低下しない、驚くことに、水溶性ポリマーだけでなく、水不溶性ポリマー（例えば、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー）がこの目的に適している。カプセルは、水不溶性ポリマーの濃度が５０％以下に維持されている限り崩壊する。
【００５３】
好ましい構造改良助剤はカラギーナン、化工デンプン（例えば、ヒドロキシプロピルデンプン）、またはセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）である。
【００５４】
ポリマーまたは配合した高分子量ポリマーのポリマー鎖の架橋をもたらす物質も同様に作用する。
【００５５】
上記した成分に加えて、本発明のソフトカプセルシェルに他の慣用成分を配合することができる。これらには充填剤、離型剤、流動助剤、安定化剤、水溶性または水不溶性染料、着香料及び甘味料が含まれる。
【００５６】
染料の例は、カプセルを着色するための約０．００１〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％の量で添加される酸化鉄、酸化チタン、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インジゴ染料、カロテノイド；透明度を減し、染料を節約するための乳白剤、例えば二酸化チタンである。
【００５７】
着香料及び甘味料は、不快なにおいまたは味を隠したいとき、カプセルを噛み砕くときに特に重要である。
【００５８】
保存剤は通常不要である。
【００５９】
充填剤の例は無機充填剤、例えば酸化マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタン、或いは炭酸カルシウムである。充填剤の好ましい濃度範囲はすべての成分の全重量に基づいて約１〜５０重量％、特に好ましくは２〜３０重量％である。
【００６０】
滑沢剤はステアリン酸アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び錫、ケイ酸マグネシウム、シリコーン等である。好ましい濃度範囲はすべての成分の全重量に基づいて約０．１〜５重量％、特に好ましくは約０．１〜３重量％である。
【００６１】
流動助剤の例は微粒子状または超微粒子状シリカであり、適当ならば改質されていてもよい。好ましい濃度範囲はすべての成分の全重量に基づいて０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％である。
【００６２】
活性成分をシェルに取り込むことは特別な場合に相当する。これは、非相容性活性成分を相互に分離するために有利であり得る。この場合、最小用量の活性成分がシェルに取り込まれるべきである。
【００６３】
本発明に従って得られるソフトカプセルシェルは、１０〜１００％（好ましくは２０〜９８％）のポリマー、適当ならば０〜８０％（好ましくは、１〜５０％）の構造改良助剤、及び適当ならば０〜３０％（好ましくは、０．１〜３０％）の他の慣用成分から構成されている。
【００６４】
充填したソフトカプセルは、ソフトカプセルを製造するためにそれ自体公知の方法により、例えば回転ダイ法、アコゲル法、ノートン法、ドロップまたはブロー法、またはコルトン−アプジョン法により製造され得る。これらの方法はＷ．Ｆａｈｒｉｇ及びＵ．Ｈｏｆｅｒ，Ｄｉｅ Ｋａｐｓｅｌ，シュトゥットガルトに所在のＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ（１９８３年）発行に記載されている。
【００６５】
カプセル化ユニットにおいて加工する前に、本発明に従って得られたソフトカプセルシェルとして適しているフィルムを所望により水、水混和性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物で湿らしてもよい。適当な水混和性溶媒はグリセロール、１，２−プロピレングリコール、２５０〜６００の分子量を有するポリエチレングリコールである。湿らすことは、カプセル化のために使用するフィルムが十分に軟らかくなく粘着性であって、シーリングが困難なときには特に得策である。上記物質を表面に適用すると、フィルムは軟らかくなり、シール性が改善される。吹付塗布、ローラー塗布、刷毛塗布またはナイフ塗布により適用することができる。
【００６６】
記載されているカプセル及び記載されている方法の特に有利な点は、フィルムを作成するための加工時間が非常に短く（たった数分）、フィルムが殆ど気泡を含んでいないことである。作成時間が短いと、フィルム作成スピードをカプセル化スピードに適合させることができる。よって、フィルム作成及びカプセル化は完全に連続したプロセスで行われる。これは、ポリマー溶液からのフィルム流延を使用した場合には不可能である。この場合には、ポリマー溶液をまず調製し、ナイフで塗布し、乾燥させなければならない。
【００６７】
本発明の方法により、更に含水量を、簡単に且つ個々に実質的に高粘度のための制限なしに調節することが可能である。よって、非常に高い固体含量を調節することが可能である。対照的に、フィルムのナイフ塗布は低粘度溶液の場合のみ可能である。蒸発させなければならない水の含量が少ないと、本発明の方法におけるかなりより有利なエネルギーバランスが生ずる。
【００６８】
シーリングは亀裂または孔を生ずることなく非常に均一且つ再現可能に高速度で行われ、よって不合格となる不良カプセルの数は非常に少ない。加えて、カプセルは容易に乾燥し、シーリングの間その形状及び可撓性を保持し、例えばデンプンのように劣化の現象を示さないので貯蔵安定である。シェルの溶解速度は公知のカプセルよりも速く、特にシェルは冷水媒体中でも溶解する。
【００６９】
典型的なパッケージされた材料は、好ましくは固体及び液体活性成分のような医薬品の他、ビタミン、カロテノイド、ミネラル、微量元素、食品サプリメント、スパイス及び甘味料である。カプセルはヘア及びスキン製剤のような化粧品活性成分（パーソナルケア）に対して、例えばオイル、パフューム、入浴添加剤またはタンパク質に対しても使用される。パーソナルケア部門での別の用途及び水溶性包装に対する別の用途は国際特許出願公開第９９／４０１５６号に記載されている。
【００７０】
前記したパッケージされた材料の別の考えられる例はクリーナー（例えば、石けん、洗浄剤、着色剤及び漂白剤）、農薬（例えば、肥料（またはその組合せ））、作物保護剤（例えば、除草剤、殺菌剤または殺虫剤）及び種子である。
【００７１】
通常、湿潤環境に置く前に保護しようとする内容物を包装することも可能である。
【００７２】
本発明の組成を有し且つ本発明に従って得られるソフトカプセルは、水性ポリマー溶液またはポリマー懸濁液を使用することによりコーティングするために非常に適している。よって、胃液に対して耐性であり、表面に強く粘着し、更には貯蔵安定であるコーティングは、水平ドラムコーターにおいてＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ ＤＰ（米国薬局方のメタクリル酸コポリマータイプＣ）に噴霧することにより塗布され得る。
【実施例】
【００７３】
以下のグラフトコポリマーは本発明の方法により加工され得る。
【００７４】
一般的製造方法：
ポリエーテル含有化合物を重合容器に装入し、緩やかな窒素流の下で撹拌しながら８０℃に加熱する。酢酸ビニル及び追加モノマーを撹拌しながら３時間で計量供給する。同時に、過ピバル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ）をメタノール（３０ｇ）中に含む溶液も同様に３時間で添加する。次いで、撹拌を８０℃で２時間継続する。冷却した後、ポリマーをメタノール（４５０ｍｌ）中に溶解させる。加水分解のために、１０％濃度の水酸化ナトリウムメタノール溶液（５０ｍｌ）を３０℃で添加する。４０分後、１％濃度の酢酸（７５０ｍｌ）を添加することにより反応を停止する。メタノールを蒸留により除去する。
【００７５】
Ｋ値は１％ Ｎ−メチルピロリドン溶液で測定した。
【表１】
【００７６】
ソフトカプセルシェルの一般的製造方法：
加工は、スクリュー直径が２５ｍｍ、Ｌ／Ｄ比が３４：１であり、８つのバレルを有するＣｏｐｅｒｉｏｎ Ｗｅｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ＺＳＫ ２５二軸スクリューコンパウンダーにおいて行った。バレル温度は９０〜１２０℃であり、スクリューは１２０〜１５０ｒｐｍで回転させた。
【００７７】
ポリマーを押出機中のバレル２に供給し、優しく加熱した。適切な量の水及び可塑剤を注入ノズルを介してバレル４に計量供給し、ポリマーを溶解させるために混合物を９７℃に加熱した。押出しは９３℃のダイ温度で、１００ｍｍの幅及び６００μｍの高さを有するスロットダイを介して行う。出てきたフィルムを４７℃に冷却した。
【００７８】
フィルムを作成するための加工時間は４分（ポリマーの溶解及びフィルムの押出しに２分、フィルムの冷却に２分）であった。フィルムは気泡を含んでいなかった。
【００７９】
各フィルムの組成を下表にリストする。
【００８０】
グラフトコポリマー３をポリマーＡとして使用した。グラフトコポリマー３とポリビニルアルコール（Ｍｗ＝３７０００）を６：４の重量比で含む混合物をポリマーＢとして使用した。
【表２】
【００８１】
ソフトカプセルの製造：
実施例１〜１０のフィルムを回転ダイ方法によりサイズが１０ミニムの楕円形ソフトカプセルに加工した。カプセル充填物として５００ｍｇ用量の酢酸トコフェロールを用いた。カプセルをドラムに集め、３５℃で２４時間乾燥した。
【００８２】
カプセル化中シーリングが不満足であるために不合格となったのはカプセルの１％未満のみであった。
【００８３】
比較例
欧州特許出願公開第１１３６０７０号に開示されているように製造したポリエチレングリコール６０００／ポリ酢酸ビニル（１５：８５）加水分解ポリマー（１．０ｋｇ）を脱イオン水（１．５ｋｇ）中に溶解させ、溶液を６０℃に加熱し、３００μｍ厚のフィルムに延伸し、６０℃で乾燥した。このフィルムから回転ダイ方法により、同様に５００ｍｇの酢酸トコフェロールを含むソフトゼラチンカプセルを製造した。
【００８４】
フィルムを作成するための加工時間は１２５分（ポリマーの溶解に４５分間、気泡を実質的に除去するのに６０分、フィルムの延伸及び乾燥に２０分）であった。
【００８５】
このカプセルシェルはなお目に見える気泡を含んでいた。
【００８６】
カプセルの１１％がシーリングが不満足であるために不合格となった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルエステル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを主成分とするソフトカプセルシェルを作成するための改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソフトカプセルは、シェル及び充填物の作成が殆ど同時に１ステップで行われるという事実を特徴とする。ソフトカプセルのシェルは通常主にゼラチンから構成されており、そのために前記カプセルはしばしばソフトゼラチンカプセルと称されている。ゼラチンそれ自体は低可撓性の脆い材料であるので、ゼラチンを適切に可塑化しなければならない。すなわち、可塑剤を添加しなければならない。可塑剤は低分子量化合物であり、通常グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００のように液体である。多くの場合、前記カプセルは更に染料、乳白剤及び保存剤を含んでいる。
【０００３】
ゼラチンは頻繁に使用されているが、多くの欠点を有している。ゼラチンは動物起源の材料であり、よって清浄なものではない。加えて、ゼラチンを生成するためにウシ由来のゼラチンが好ましく使用されているので、ＢＳＥのわずかな残留リスクが常にある。適当なゼラチンを入手することは非常に複雑であり、プロセスを厳密に管理しなければならない。これにもかかわらず、ある程度ばらつきのある動物起源であるためにバッチ間の差は大きい。ゼラチンは微生物に対する良好な栄養培地になるので微生物に対して非常に感受性である。従って、生産の間に適切な処置を講じたり、包装材料を使用することが必要である。保存剤の使用はしばしば不可欠である。
【０００４】
ゼラチンカプセルを作成するために絶対に必要な可塑剤はしばしばシェルから充填物に移行し、充填物に変化を引き起こす。シェルは可塑剤を失い、貯蔵中に脆くなり、機械的に不安定となる。加えて、ソフトゼラチンカプセルのシェルは比較的高量の水を含有しており、これも可塑効果を有している。純湿度を有するカプセルを貯蔵すると、シェルから水が蒸発し、これによってもカプセルは脆くなる。非常に吸湿性の材料をカプセル化するときも同じことが起こる。特に吸湿性または加水分解感受性の物質をカプセル化することは全く不可能である。
【０００５】
ゼラチンの溶解速度は比較的遅い。活性成分を迅速に放出させるためには胃液または腸液中での溶解速度が高いことが望ましい。
【０００６】
例えばアルデヒド、ポリフェノール、還元糖、多価カチオン、電解質、カチオン性またはアニオン性ポリマー等の多くの物質はゼラチンと相互作用するようになり、しばしば架橋が生じ、この場合カプセルは非常にゆっくりにしかまたは全く分解または溶解しない。有効性が失われるので、前記した変化は薬物にとって大問題である。多くの薬物もゼラチンと相互作用するようになる。場合により、貯蔵中に例えばアルデヒド構造を有する薬物分解生成物が形成され、これもゼラチンの架橋をもたらす。ゼラチンは酸性基及び塩基性基の両方を有しているので、他の荷電分子との反応が容易に生ずることは明らかである。
【０００７】
ゼラチンは酵素により分解され得る。酵素または細菌により放出された酵素により汚染されるとゼラチンの特性が大きく変化する恐れもある。
【０００８】
ソフトゼラチンカプセルは温暖で湿気のある条件下では互いに非常に容易に粘着する。
【０００９】
フィルムコーティングのソフトゼラチンカプセルへの粘着は非常に弱い。そのために、特殊なサブコーティングをまず施すことがしばしば必要であり、これは不便である。
【００１０】
多くの欠点があるために、ソフトカプセル中のゼラチンを完全にまたは部分的に置換する試みがなされてきた。
【００１１】
よって、例えば米国特許第６，３４０，４７３号は化工デンプン及びカラギーナンを主成分とするソフトカプセルを記載している。
【００１２】
例えば、この目的のためにポリビニルアルコールが記載されている。しかしながら、ポリビニルアルコールは非常にゆっくりしか溶解せず、追加の可塑剤も必要とし、このために可塑剤が移行したり、上記したように充填物の性質を変化させる恐れがあり、更には内部結晶化の結果として非常に脆くなることがある。特に、周囲湿度が低いと、可撓性（flexibility）は貯蔵中に劇的に低下する。
【００１３】
ドイツ国特許出願公開第２ ３６３ ８５３号は、医薬用ハードカプセルを作成するために酢酸ビニル−ポリエチレングリコールの部分加水分解コポリマーを使用することを記載している。この文献には前記コポリマーをソフトカプセルを作成するために使用する旨の言及はない。
【００１４】
しかしながら、ハードカプセルが満たさなければならない要件はソフトカプセルに対するものとはかなり異なる。ハードカプセルは高い強度を要求しているのに対して、ソフトカプセルでは可撓性が優先されている。製造方法も全く異なっている。ハードカプセルの場合にはまず浸漬方法によりシェルのみをキャップと本体の２つの別々のパートで作成するのに対して、ソフトカプセルの場合にはシェル及び充填物を殆ど同時に作成する。
【００１５】
ハードカプセルの場合、キャップ及び本体を作成した後、製薬業者が２つの部分を再び機械的にばらし、粉末を導入し、カプセルを閉じることができるようにキャップ及び本体は相互にゆるく嵌められている。この加工の詳細な検討から、特に充填機が非常に迅速に運転し、形状が変化すると全プロセスが停止するので、２つのカプセル部分が非常に機械的に安定でなければならないことは明らかである。
【００１６】
ソフトカプセルの場合、シェルは第１に充填物（通常、液体）が逃散できないように完全に漏れ止めされていなければならず、第２に非常に可撓性でなければならない。なぜならば、可撓性でないと、充填物がクラックまたは微小亀裂を介して逃散するからである。ポリマーフィルムがドリル穴に吸い込まれ、よって大きく変形したり引っ張られるので、製造のためには特に高い可撓性が必要である。ソフトカプセルの製造は技術的に非常に過酷な方法であり、このためにポリマーの特性及び機械を正確に調和させ、調節しなければならない。
【００１７】
ハード及びソフトゼラチンカプセルを製造するための全く異なる方法は、Ｗ．Ｆａｈｒｉｇ及びＵ．Ｈｏｆｅｒ，Ｄｉｅ Ｋａｐｓｅｌ，シュトゥットガルトに所在のＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ（１９８３年）発行，ｐ．５８−８２に記載されている。
【００１８】
国際特許出願公開第９７／３５５３７号は、各種材料、主にポリビニルアルコールを用いるソフトカプセルを製造するための特殊な方法を記載している。カプセル化する前に溶媒をフィルムに適用してフィルムを部分的に溶解し、こうしてより良好な接着が得られる。しかしながら、これには加工が困難であるフィルムに対してのみ必要な技術である。
【００１９】
ＤＥ １ ０９４ ４５７及びＤＥ １ ０８１ ２２９は、ビニルエステルを加水分解することによるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールのグラフトコポリマーの製造方法並びに該グラフトコポリマーの保護コロイドとして、水溶性包装フィルムとして、テキスタイル及び化粧品用サイジング及び仕上げ剤としての使用を記載している。
【００２０】
国際特許出願公開第９９／４０１５６号は、フィルムまたはソフトカプセルを製造するのに適した分子量の異なるポリエチレングリコールの組合せを記載している。しかしながら、高分子量を有するポリエチレングリコールは水にゆっくりしか溶解せず、脆い。非常に低い分子量を有するポリエチレングリコールを組合せると若干より可撓性となるが、より粘着性ともなる。加えて、分子量が低いために充填物に移行する恐れがある。
【００２１】
米国特許第３，９８４，４９４号は、ハードカプセルを製造するためのポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを記載している。
【００２２】
欧州特許出願公開第１１３６０７０号は、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーから構成されるソフトカプセルを記載している。このカプセルシェルは、まずポリマーを水に溶解させた後、フィルムに延伸することより作成される。しかしながら、こうして得たフィルムは強度及び加工性に関して改善の余地がなお残されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、ソフトカプセルシェルを作成するための改良方法を見つけることであった。
【００２４】
本発明者らは、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーまたはポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの混合物からなるポリマー成分を少なくとも４５重量％含む水溶液を少なくとも７０℃の温度で押出し、押出物を冷却することによりフィルムに固化させることを含むポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを主成分とするソフトカプセルシェルの製造方法を見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明に従って加工される好ましいグラフトコポリマーは、
ａ）１０〜９８重量％の少なくとも１種のＣ１−Ｃ２４カルボン酸のビニルエステルを
ｂ）２〜９０重量％の少なくとも１種のポリエーテル含有化合物
の存在下でフリーラジカル重合した後、エステル基を加水分解することにより得られる。
【００２６】
特に好ましく加工されるポリマーは、
ａ）５０〜９７重量％の少なくとも１種のＣ１−Ｃ２４カルボン酸のビニルエステルを
ｂ）３〜５０重量％の少なくとも１種のポリエーテル含有化合物
の存在下でフリーラジカル重合することにより得られる。
【００２７】
非常に特に好ましく加工されるポリマーは、
ａ）６５〜９７重量％の少なくとも１種のＣ１−Ｃ２４カルボン酸のビニルエステルを
ｂ）３〜３５重量％の少なくとも１種のポリエーテル含有化合物
の存在下でフリーラジカル重合することにより得られる。
【００２８】
ビニルエステルとしては酢酸ビニルが好ましく使用される。
【００２９】
ポリエーテルの分子量は５０００００（数平均）以下の範囲、好ましくは３００〜１０００００の範囲、特に好ましくは５００〜５００００の範囲、非常に特に好ましくは１０００〜２００００の範囲である。
【００３０】
エチレンオキシドホモポリマーまたはエチレンオキシド含量が４０〜９９重量％のエチレンオキシドコポリマーを使用することが有利である。例えば、好ましく使用されるエチレンオキシドポリマー中のエチレンオキシド単位の含量は４０〜１００モル％である。これらのコポリマーのための適当なコモノマーはプロピレンオキシド、ブチレンオキシド及び／またはイソブチレンオキシドである。適当な例はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、エチレンオキシドとブチレンオキシドのコポリマー、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドと少なくとも１種のブチレンオキシドのコポリマーである。コポリマーのエチレンオキシド含量は好ましくは４０〜９９モル％であり、プロピレンオキシド含量は１〜６０モル％であり、コポリマー中のブチレンオキシド含量は１〜３０モル％である。直鎖状及び分岐状ホモ−またはコポリマーがポリエーテル含有化合物ｂ）として使用され得る。
【００３１】
本発明に従って使用されるグラフトポリマーを製造するためには、元のモノマーａ）及び適当ならば他のモノマーのエステル基を重合後加水分解、アルコール分解またはアミノ分解により開裂させる。このプロセスステップを、以後まとめて加水分解と称する。加水分解は塩基を添加することにより、好ましくは水及び／またはアルコール中に水酸化ナトリウムまたはカリウムを含む溶液を添加することによりそれ自体公知の方法で実施する。水酸化ナトリウムまたはカリウムメタノール溶液、ナトリウム及びカリウムメタノレート溶液が特に好ましく使用される。加水分解は１０〜８０℃の範囲、好ましくは２０〜６０℃の範囲の温度で実施される。加水分解度は使用する塩基の量、加水分解温度、加水分解時間及び溶液の水含量に依存する。
【００３２】
ポリビニルエステル基の加水分解度は５０〜１００％の範囲、好ましくは６０〜１００％の範囲、特に好ましく８０〜１００％の範囲である。
【００３３】
特に、本発明の方法を用いて１５重量％のポリエーテル部分及び８５重量％の酢酸ビニルを重合することにより得たグラフトコポリマーを加工することができる。このクラスにおけるポリエーテル成分の分子量は好ましくは６０００ダルトンである。加水分解度は好ましくは８８〜９８％である。
【００３４】
上記ソフトカプセルシェルは追加ポリマー成分としてポリビニルアルコールを含んでいてもよい。平均分子量Ｍｗが１０００〜５０００００、好ましくは５０００〜１０００００、特に好ましくは１００００〜５００００のポリビニルアルコールが好ましく使用される。ポリビニルエステル−ポリエーテルグラフトコポリマー：ポリビニルアルコールの重量比は１００：０〜３０：７０、好ましくは１００：０〜５０：５０であり得る。
【００３５】
本発明の方法は、まずグラフトコポリマー、またはグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの混合物及び適当ならば追加助剤の溶液を調製することにより実施される。この場合、溶液の固体含量は、グラフトコポリマーの含量またはグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの合計含量が水溶液の全重量に基づいて少なくとも４５重量％〜多くとも７５重量％、好ましくは５０〜７０重量％であるように選択される。溶液を押出す前に少なくとも７０℃〜高くとも１２０℃、好ましくは７５〜１００℃の温度とする。次いで、高温溶液を排出し、冷却した後フィルムが作成される。
【００３６】
方法を実施するのに適した装置は一般的な押出機である。高温液体を加工するように設計された他の装置も適当であり、この装置は高温ポリマー含有液体を加圧下で適当なダイデバイスを介して押出すためにポンプまたは他の搬送ユニットを含んでいる。この目的のために、脈動を含まない搬送をすることができるすべての一般的なポンプ及び搬送ユニットを使用することができる。
【００３７】
本発明の方法は好ましくは押出機を用いて実施され得る。原則として、当業者に公知の一般的なタイプの押出機が本発明の方法のために適当である。これらは通常ハウジング、駆動ユニット、及び搬送または混合エレメント（スクニュー）を備えた１つ以上の回転軸から構成される可塑化または混合ユニットを含む。
【００３８】
移動方向のスクリューに沿って、本発明の方法では供給ゾーン、混合ゾーン及び定量供給ゾーンを含む複数の区画がある。所望により、液化を大気圧下及び／または真空下で行う液化ゾーンを設けることも可能である。真空液化は、例えばスタッフィングスクリュー及びスチームジエットポンプを用いて実施できる。
【００３９】
上記区画の各々は、最小の独立ユニットとして１つ以上のバレル（区画）を含み得る。
【００４０】
押し出そうとする溶液は一軸押出機、二軸押出機または多軸押出機において、好ましくは二軸押出機において調製され得る。二本以上のスクリューはかみ合いながらまたは密接にかみ合いながら同方向または逆方向に回転するように設計され得る。押出機が密接にかみ合いながら同方向回転するように設計されていることが好ましい。個々のバレルは加熱可能でなければならない。
【００４１】
スクリューは、押出しにおいて一般的なすべてのエレメントから構成され得る。スクリューは、慣用の搬送エレメンとは別に成分を最適に混合するためにニーディングディスクまたは逆送エレメントを含み得る。それぞれの場合において適当なスクリュー構成は当業者が簡単な試験をすることにより決定され得る。スクリュー長さ：スクリュー直径の比（ＬＤ比）は２０：１〜４０：１、好ましくは２４：１〜３６：１であり得る。
【００４２】
本発明に従って使用される押出機は本質的に以下の区画に分けられる：
第１ゾーンは該ゾーン中に運ばれた空気を粉末化されたポリマー成分と一緒に除去するための背部通気ゾーンとして役立つ。第２ゾーンでは、ポリマー成分を適当な計量供給デバイス（例えば、重量計量供給装置）を用いて押出機に計量供給する。このゾーンの後に、所望によりポリマー成分を最初に加熱し得る搬送ゾーンがあってもよい。この後に、水及び適当ならば追加の液体成分をピストンまたはギアポンプを介して計量供給するゾーンがあってもよい。その後のゾーンで成分が強力に混合される。十分に徹底的な混合を確保するためにこれらのゾーンにニーディングディスクが設けられていることが好ましい。ゾーンはすべて加熱可能である。９０〜１２０℃のジャケット温度が通常選択される。押出し圧力は０．０５〜０．２ＭＰａの範囲に設定される。
【００４３】
高温ポリマー溶液を適当なダイを介して記載されているように排出する。排出は例えばパイプダイを介して、好ましくはスロットダイを介して可能である。パイプダイを使用すると、出てくる押出物はその後ナイフ塗布によりまたはロールを用いて成形され得る。
【００４４】
フィルムを作成するためのスロットダイはそれ自体公知である。適当なスロット高さは１００〜２０００μｍ、好ましくは１５０〜１０００μｍのスロット直径を有している。
【００４５】
スロットダイを離れた後、フィルムは更に移動コンベヤベルトまたはロールにより輸送される。この間、押出物は冷却により固化される。これにより、押出物の温度が少なくとも１０℃低下し、フィルムに固化する。フィルムの冷却はコンベヤベルトを適当に冷却することにより、またはフィルム上に冷たい空気を通すことにより行われ得る。２つの技術を組み合わせることも可能である。適当なフィルムの厚さは１００〜２０００μｍ、好ましくは１５０〜１０００μｍである。
【００４６】
本発明に従って作成され、ソフトカプセルシェルとして適当なフィルムは、特に以下の特性を有している：
破断点伸び：湿潤状態で５０〜６００％、
乾燥状態で（相対湿度５３％の平衡湿度で）２５〜３００％。
【００４７】
引張り強度：湿潤状態で２〜３０Ｎ／ｍｍ２
乾燥状態で（相対湿度５３％の平衡湿度で）５〜６０Ｎ／ｍｍ２
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー及び適当ならばポリビニルアルコールの他に、追加の助剤をソフトカプセルシェルを作成するために使用される溶液に添加してもよい。
【００４８】
例えば、溶液の全重量に基づいて０．１〜３０重量％の可塑剤、例えばグリセロール、１，２−プロピレングリコールまたは分子量が２５０〜６００のポリエチレングリコールを溶液に添加し得る。
【００４９】
胃液に対する耐性を得るために、シェルに２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％の胃液に対して耐性のポリマーを配合することができる。
【００５０】
機械的特性（例えば、可撓性及び強度）を調節するためにポリマーに構造改良助剤を添加することができる。これらの構造改良助剤は２つの大きなグループ：
Ａ）分子量が５００００以上、好ましくは１０００００以上のポリマー；
Ｂ）Ａ）に挙げたポリマーまたは物質のポリマー鎖の架橋をもたらす物質、好ましくはアルデヒド、ホウ酸及びその塩；
及び適当ならば、構造改良助剤のポリマー鎖の架橋をもたらす物質、好ましくはアルカリ土類金属イオン、アミン、タンニン、アルデヒド及びボレート
に分類され得る。
【００５１】
使用可能な高分子量ポリマーは以下のクラス：
ポリアミノ酸、例えばゼラチン、ゼイン、大豆タンパク質及びその誘導体；
多糖類、例えばデンプン、分解デンプン、マルトデキストリン、カルボキシメチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘミセルロース、ガラクトマンナン、ペクチン、アルギネート、カラギーナン、キサンタン、ゲラン、デキストラン、カードラン、プルラン、キチン及びその誘導体；
合成ポリマー、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルピロリドン及びその誘導体；
からの物質である。
【００５２】
これらの高分子量ポリマーはポリマーとネットワークを形成し、よってソフトカプセルの強度を向上させる。使用する濃度が余り高くない限り、可撓性は通常低下しない、驚くことに、水溶性ポリマーだけでなく、水不溶性ポリマー（例えば、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー）がこの目的に適している。カプセルは、水不溶性ポリマーの濃度が５０％以下に維持されている限り崩壊する。
【００５３】
好ましい構造改良助剤はカラギーナン、化工デンプン（例えば、ヒドロキシプロピルデンプン）、またはセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）である。
【００５４】
ポリマーまたは配合した高分子量ポリマーのポリマー鎖の架橋をもたらす物質も同様に作用する。
【００５５】
上記した成分に加えて、本発明のソフトカプセルシェルに他の慣用成分を配合することができる。これらには充填剤、離型剤、流動助剤、安定化剤、水溶性または水不溶性染料、着香料及び甘味料が含まれる。
【００５６】
染料の例は、カプセルを着色するための約０．００１〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％の量で添加される酸化鉄、酸化チタン、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インジゴ染料、カロテノイド；透明度を減し、染料を節約するための乳白剤、例えば二酸化チタンである。
【００５７】
着香料及び甘味料は、不快なにおいまたは味を隠したいとき、カプセルを噛み砕くときに特に重要である。
【００５８】
保存剤は通常不要である。
【００５９】
充填剤の例は無機充填剤、例えば酸化マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタン、或いは炭酸カルシウムである。充填剤の好ましい濃度範囲はすべての成分の全重量に基づいて約１〜５０重量％、特に好ましくは２〜３０重量％である。
【００６０】
滑沢剤はステアリン酸アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び錫、ケイ酸マグネシウム、シリコーン等である。好ましい濃度範囲はすべての成分の全重量に基づいて約０．１〜５重量％、特に好ましくは約０．１〜３重量％である。
【００６１】
流動助剤の例は微粒子状または超微粒子状シリカであり、適当ならば改質されていてもよい。好ましい濃度範囲はすべての成分の全重量に基づいて０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％である。
【００６２】
活性成分をシェルに取り込むことは特別な場合に相当する。これは、非相容性活性成分を相互に分離するために有利であり得る。この場合、最小用量の活性成分がシェルに取り込まれるべきである。
【００６３】
本発明に従って得られるソフトカプセルシェルは、１０〜１００％（好ましくは２０〜９８％）のポリマー、適当ならば０〜８０％（好ましくは、１〜５０％）の構造改良助剤、及び適当ならば０〜３０％（好ましくは、０．１〜３０％）の他の慣用成分から構成されている。
【００６４】
充填したソフトカプセルは、ソフトカプセルを製造するためにそれ自体公知の方法により、例えば回転ダイ法、アコゲル法、ノートン法、ドロップまたはブロー法、またはコルトン−アプジョン法により製造され得る。これらの方法はＷ．Ｆａｈｒｉｇ及びＵ．Ｈｏｆｅｒ，Ｄｉｅ Ｋａｐｓｅｌ，シュトゥットガルトに所在のＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ（１９８３年）発行に記載されている。
【００６５】
カプセル化ユニットにおいて加工する前に、本発明に従って得られたソフトカプセルシェルとして適しているフィルムを所望により水、水混和性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物で湿らしてもよい。適当な水混和性溶媒はグリセロール、１，２−プロピレングリコール、２５０〜６００の分子量を有するポリエチレングリコールである。湿らすことは、カプセル化のために使用するフィルムが十分に軟らかくなく粘着性であって、シーリングが困難なときには特に得策である。上記物質を表面に適用すると、フィルムは軟らかくなり、シール性が改善される。吹付塗布、ローラー塗布、刷毛塗布またはナイフ塗布により適用することができる。
【００６６】
記載されているカプセル及び記載されている方法の特に有利な点は、フィルムを作成するための加工時間が非常に短く（たった数分）、フィルムが殆ど気泡を含んでいないことである。作成時間が短いと、フィルム作成スピードをカプセル化スピードに適合させることができる。よって、フィルム作成及びカプセル化は完全に連続したプロセスで行われる。これは、ポリマー溶液からのフィルム流延を使用した場合には不可能である。この場合には、ポリマー溶液をまず調製し、ナイフで塗布し、乾燥させなければならない。
【００６７】
本発明の方法により、更に含水量を、簡単に且つ個々に実質的に高粘度のための制限なしに調節することが可能である。よって、非常に高い固体含量を調節することが可能である。対照的に、フィルムのナイフ塗布は低粘度溶液の場合のみ可能である。蒸発させなければならない水の含量が少ないと、本発明の方法におけるかなりより有利なエネルギーバランスが生ずる。
【００６８】
シーリングは亀裂または孔を生ずることなく非常に均一且つ再現可能に高速度で行われ、よって不合格となる不良カプセルの数は非常に少ない。加えて、カプセルは容易に乾燥し、シーリングの間その形状及び可撓性を保持し、例えばデンプンのように劣化の現象を示さないので貯蔵安定である。シェルの溶解速度は公知のカプセルよりも速く、特にシェルは冷水媒体中でも溶解する。
【００６９】
典型的なパッケージされた材料は、好ましくは固体及び液体活性成分のような医薬品の他、ビタミン、カロテノイド、ミネラル、微量元素、食品サプリメント、スパイス及び甘味料である。カプセルはヘア及びスキン製剤のような化粧品活性成分（パーソナルケア）に対して、例えばオイル、パフューム、入浴添加剤またはタンパク質に対しても使用される。パーソナルケア部門での別の用途及び水溶性包装に対する別の用途は国際特許出願公開第９９／４０１５６号に記載されている。
【００７０】
前記したパッケージされた材料の別の考えられる例はクリーナー（例えば、石けん、洗浄剤、着色剤及び漂白剤）、農薬（例えば、肥料（またはその組合せ））、作物保護剤（例えば、除草剤、殺菌剤または殺虫剤）及び種子である。
【００７１】
通常、湿潤環境に置く前に保護しようとする内容物を包装することも可能である。
【００７２】
本発明の組成を有し且つ本発明に従って得られるソフトカプセルは、水性ポリマー溶液またはポリマー懸濁液を使用することによりコーティングするために非常に適している。よって、胃液に対して耐性であり、表面に強く粘着し、更には貯蔵安定であるコーティングは、水平ドラムコーターにおいてＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ ＤＰ（米国薬局方のメタクリル酸コポリマータイプＣ）に噴霧することにより塗布され得る。
【実施例】
【００７３】
以下のグラフトコポリマーは本発明の方法により加工され得る。
【００７４】
一般的製造方法：
ポリエーテル含有化合物を重合容器に装入し、緩やかな窒素流の下で撹拌しながら８０℃に加熱する。酢酸ビニル及び追加モノマーを撹拌しながら３時間で計量供給する。同時に、過ピバル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ）をメタノール（３０ｇ）中に含む溶液も同様に３時間で添加する。次いで、撹拌を８０℃で２時間継続する。冷却した後、ポリマーをメタノール（４５０ｍｌ）中に溶解させる。加水分解のために、１０％濃度の水酸化ナトリウムメタノール溶液（５０ｍｌ）を３０℃で添加する。４０分後、１％濃度の酢酸（７５０ｍｌ）を添加することにより反応を停止する。メタノールを蒸留により除去する。
【００７５】
Ｋ値は１％ Ｎ−メチルピロリドン溶液で測定した。
【表１】
【００７６】
ソフトカプセルシェルの一般的製造方法：
加工は、スクリュー直径が２５ｍｍ、Ｌ／Ｄ比が３４：１であり、８つのバレルを有するＣｏｐｅｒｉｏｎ Ｗｅｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ＺＳＫ ２５二軸スクリューコンパウンダーにおいて行った。バレル温度は９０〜１２０℃であり、スクリューは１２０〜１５０ｒｐｍで回転させた。
【００７７】
ポリマーを押出機中のバレル２に供給し、優しく加熱した。適切な量の水及び可塑剤を注入ノズルを介してバレル４に計量供給し、ポリマーを溶解させるために混合物を９７℃に加熱した。押出しは９３℃のダイ温度で、１００ｍｍの幅及び６００μｍの高さを有するスロットダイを介して行う。出てきたフィルムを４７℃に冷却した。
【００７８】
フィルムを作成するための加工時間は４分（ポリマーの溶解及びフィルムの押出しに２分、フィルムの冷却に２分）であった。フィルムは気泡を含んでいなかった。
【００７９】
各フィルムの組成を下表にリストする。
【００８０】
グラフトコポリマー３をポリマーＡとして使用した。グラフトコポリマー３とポリビニルアルコール（Ｍｗ＝３７０００）を６：４の重量比で含む混合物をポリマーＢとして使用した。
【表２】
【００８１】
ソフトカプセルの製造：
実施例１〜１０のフィルムを回転ダイ方法によりサイズが１０ミニムの楕円形ソフトカプセルに加工した。カプセル充填物として５００ｍｇ用量の酢酸トコフェロールを用いた。カプセルをドラムに集め、３５℃で２４時間乾燥した。
【００８２】
カプセル化中シーリングが不満足であるために不合格となったのはカプセルの１％未満のみであった。
【００８３】
比較例
欧州特許出願公開第１１３６０７０号に開示されているように製造したポリエチレングリコール６０００／ポリ酢酸ビニル（１５：８５）加水分解ポリマー（１．０ｋｇ）を脱イオン水（１．５ｋｇ）中に溶解させ、溶液を６０℃に加熱し、３００μｍ厚のフィルムに延伸し、６０℃で乾燥した。このフィルムから回転ダイ方法により、同様に５００ｍｇの酢酸トコフェロールを含むソフトゼラチンカプセルを製造した。
【００８４】
フィルムを作成するための加工時間は１２５分（ポリマーの溶解に４５分間、気泡を実質的に除去するのに６０分、フィルムの延伸及び乾燥に２０分）であった。
【００８５】
このカプセルシェルはなお目に見える気泡を含んでいた。
【００８６】
カプセルの１１％がシーリングが不満足であるために不合格となった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェルポリマーとしてポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを主成分とするゼラチン非含有ソフトカプセルシェルの製造方法であって、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーまたはポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの混合物からなるポリマー成分を水溶液の全重量に基づいて少なくとも４５重量％含む水溶液を加熱し、前記溶液を少なくとも７０℃の温度で押出し、生じたフィルムを冷却することにより固化させることを含む、前記方法。
【請求項２】
更に、水溶液に追加の助剤を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー対ポリビニルアルコールの重量比は１００：１〜３０：７０である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
追加の助剤としてデンプン誘導体、セルロース誘導体またはカラギーナンを使用する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
追加の助剤として可塑剤を使用する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
水溶液を押出機において調製する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ポリマー成分の水溶液をスロットダイを介して押出す請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
冷却後得られたフィルムをカプセル化ユニットに導入する前に水、水混和性有機溶媒または水と水混和性有機溶媒の混合物で湿らす請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
押出物を押出し温度よりも少なくとも１０℃低い温度まで冷却することにより固化させる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
シェルポリマーとしてポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを主成分とするゼラチン非含有ソフトカプセルシェルの製造方法であって、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーまたはポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーとポリビニルアルコールの混合物からなるポリマー成分を水溶液の全重量に基づいて少なくとも４５重量％含む水溶液を加熱し、前記溶液を少なくとも７０℃の温度で押出し、生じたフィルムを冷却することにより固化させることを含む、前記方法。
【請求項２】
更に、水溶液に追加の助剤を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー対ポリビニルアルコールの重量比は１００：１〜３０：７０である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
追加の助剤としてデンプン誘導体、セルロース誘導体またはカラギーナンを使用する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
追加の助剤として可塑剤を使用する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
水溶液を押出機において調製する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ポリマー成分の水溶液をスロットダイを介して押出す請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
冷却後得られたフィルムをカプセル化ユニットに導入する前に水、水混和性有機溶媒または水と水混和性有機溶媒の混合物で湿らす請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
押出物を押出し温度よりも少なくとも１０℃低い温度まで冷却することにより固化させる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０７９５０（Ｐ２００９−５０７９５０Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２９６０７（Ｐ２００８−５２９６０７）
【出願日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５８６５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２８７５８
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５８６５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２８７５８
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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