マクロライドの生産方法
６−１１架橋型二環式ケトライドまたはエリスロマイシン・オキシムを６−１１架橋型二環式ケトライドまたはエリスロマイシンへ変換するプロセスは、６−１１架橋型マクロライドを、脱オキシム剤、好ましくはデス−マーチン・ペルヨージナンのような酸化的脱オキシム剤と反応させることを含む。この処理方法は、ある種のエリスロマイシンＡ Ｃ−９オキシム誘導体の、Ｃ−９ケトン官能基の再生を伴う脱オキシムを含みうる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−１１架橋マクロライド（例えばエリスロマイシンまたはその誘導体）のオキシムを、対応するケトンの官能性を有する対応するマクロライドへと変換するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ケトライドおよびエリスロマイシン誘導体は細菌感染の治療および予防に役立つ。６−１１架橋型の二環式ケトライドおよびエリスロマイシンは、エナンタ社（Ｅｎａｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）によっていくつかの出版物に記述されている。６−１１架橋構造は、エリスロマイシン構造（特許文献１および特許文献２）、クラジノース糖がＣ３ケトンに置換されたケトライド（特許文献３〜５および非特許文献１）、ならびに環拡張型（ring-enlarged ）アザライド（特許文献６および特許文献７）へ導入されている。
【０００３】
６−１１架橋型の二環式エリスロマイシン／ケトライド／アザライドに共通するのは、それらがマクロライド感受性の細菌ならびに排出機構により耐性（efflux-resistant）の菌株に対し良好な抗菌活性を示すということである。
【０００４】
特に、Ｃ９にケトン官能基を備えた式（Ｖ）の化合物および同化合物を調製する方法が、特許文献３および特許文献４に記述された。しかしながら、合成ルートは不必要に長く複雑であった。親化合物（１−２）を調製するために、エリスロマイシン９−オキシムから１０工程の合成が必要であった。生成物は、エリスロマイシン９−オキシムからの収率を全体で４３％として単離された。
【０００５】
特許文献８は、脱オキシム工程による６−１１架橋型エリスロマイシン・アナログの生成方法を開示している。しかしながら、この６−１１架橋構造は脱オキシム工程の後で形成する必要があり、脱オキシム工程により、Ｃ９位にケトンの官能性を備えた６−１１架橋構造を得るためには確実に１０工程の合成が必要である。
【０００６】
脱オキシム反応の一般的な総説は以前にコーサロ（Ｃｏｒｓａｒｏ）らによって提供されている（非特許文献２）。さらに、一般に脱オキシム剤としてデス−マーチン（Dess-Martin ）ペルヨージナンを使用することは、チャウダーリ（Ｃｈａｕｄｈａｒｉ）およびアカマンキ（Ａｋａｍａｎｃｈｉ）により開示されている（非特許文献３）によって示された。
【特許文献１】国際公開公報第０３／０９５４６６Ａ１号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願第２００４／００５８６１Ａ１号明細書
【特許文献３】国際公開公報第０３／０９７６５９Ａ１号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願第２００４／０１５７７８７Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２００４／０１７１８１８Ａ１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６４５，９４１Ｂ１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，７６４，９９８Ｂ１号明細書
【特許文献８】米国特許出願第２００４／２６６９９８号明細書
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年、第６巻、ｐ．４４５５−４４５８
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００１年、第１３巻、ｐ．１９０３−１９３１
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、第５巻、ｐ．７６０−７６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
マクロライドは高価な化合物であるため、マクロライドの変換が可能な限り効率的に行なわれることは非常に重要である。例えば、６−１１架橋の導入プロセスにおいて、オキシム基のケト基への変換効率を改善するプロセスと、それによるコストの縮小が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今回、驚くべきことに、９位にケトン官能基を備えた一般式（Ｉ）の６−１１架橋型の二環式ケトライドまたはエリスロマイシン誘導体
【０００９】
【化１】
【００１０】
を、６−１１架橋型の二環式エリスロマイシンまたはケトライドのオキシムを脱オキシム剤で処理することにより、簡便な方法で生産可能であることが見出された。これにより、親のケトン官能基の再生を伴ってオキシムが除去される。これは、特許文献３および特許文献４の教示から得られるものではない。
【００１１】
更に、驚くべきことに、３−ヒドロキシ−９−オキシム６−１１架橋型二環式誘導体（Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ７＝Ｈ）を酸化的脱オキシム試薬で処理すると、Ｃ９のケトン官能基の再生に伴って、同時にＣ３アルコールが酸化されて対応するケトン官能基（Ｒ６とＲ７は一緒になって＝Ｏである）となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
上記の発見に従って、本発明は、マクロライド中のオキシム基のオキソ基への（選択的）変換のための方法に関し、該方法はマクロライドを脱オキシム剤で処理することを含む。マクロライドは、ケトライドまたはアザライドのようなエリスロマイシンの誘導体、特にオキシム基が９位に位置しているマクロライドであることが好ましい。
【００１３】
現時点で好ましいのは、マクロライドが、６−Ｏおよび１１−Ｏの間の架橋、例えば炭化水素基、アルキリデン基あるいは式：−アルキル−Ｃ（＝アルキリデン）−アルキル−を有する架橋を含むことである。
【００１４】
したがって、興味深い実施形態では、本発明は、式ＩＩのマクロライドを式ＩＩＩのマクロライドに変換する方法に関する。
【００１５】
【化２】
【００１６】
上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｚはアシル基（例えばアルカノイル）である。
【００１７】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｚはアセチルである。
【００１８】
本発明の方法の別の興味深い実施形態では、式ＩＶのマクロライドが式Ｖのマクロライドに変換される。
【００１９】
【化３】
【００２０】
上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｚはアシル基（例えばアルカノイル）である。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｚはアセチルである。
脱オキシム剤として、オキシムからケトンを再生するのに適した薬剤、例えば酸化的脱オキシム剤、特にＩＢＸもしくはデス−マーチン・ペルヨージナンのような２−ヨードキシ安息香酸誘導体を使用することが可能である。
【００２２】
そのような脱オキシム剤は単独で使用してもよいし、あるいは酸化剤と共に使用してもよく、したがって、本発明の方法は、マクロライドを脱オキシム剤で処理し、続いて酸化剤で処理することにより実行することが可能である。
【００２３】
興味深い実施形態では、Ｃ９オキシムＣ３ヒドロキシルマクロライドは、脱オキシム剤と酸化剤の両方で、あるいは２−ヨードキシ安息香酸誘導体（例えばデス−マーチン・ペルヨージナン）（２等量）のような酸化的脱オキシム剤である１つの薬剤で処理することにより、１工程の処理方法で、対応するＣ９，Ｃ３ジケトンマクロライドに変換することが可能である。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物にも関する。
【００２５】
【化４】
【００２６】
上記式中、
ＺはＨ、アシル、アルカノイルあるいはアセチルを表し；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいは一緒になって＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ６アルキリデンを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は独立してＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ６はＯＨを表すか、あるいは隣接したＲ７と一緒になって１つの＝Ｏ基を表す。
【００２７】
したがって、本発明は、一般式（ＩＩ）の６−１１架橋型二環式エリスロマイシン９−オキシムを一般式（ＩＩＩ）の６−１１架橋型二環式エリスロマイシンに変換する効率的な方法を提供する。
【００２８】
【化５】
【００２９】
上記の変換は、一般式（ＩＩ）の化合物を、オキシムからケトンを再生するのに適した試薬で処理することにより行われる。
更に、式（ＩＶ）の３−Ｏ−デスシアジノシル（ｄｅｓｃｉａｄｉｎｏｓｙｌ）６−１１架橋型二環式エリスロマイシン９−オキシムは、適切な試薬で処理してすぐに１工程または任意選択の連続する２工程のいずれかで、対応する一般式（Ｖ）の６−１１架橋型二環式ケトライドに変換することが可能である。特にこの場合では、Ｃ９オキシムの脱オキシムにはＣ３アルコールのケトン官能基への酸化を伴う。
【００３０】
【化６】
【００３１】
１工程の処理方法では、基質を２等量の酸化的脱オキシム試薬で処理する。２工程の処理方法では、任意の脱オキシム試薬をＣ９ケトンの再生に使用することが可能である。続いて、任意の酸化剤をＣ３アルコールの酸化に使用することが可能である。
【００３２】
本発明の方法論を用いれば、親の６−１１架橋型二環式ケトライド化合物（１−２）は、エリスロマイシン９−オキシムからわずか５工程の化学反応で利用可能である。
特に、本発明を用いて、化合物（１−１）を、脱オキシム／酸化に続いてＣ−２’保護基を除去するプロセスにおいて、１つの化学反応工程で親の６−１１架橋型二環式ケトライド（１−２）に変換することが可能である。従って、本発明の方法論は、６−１１架橋型二環式ケトライドの効率的な合成を提供する。特に、親化合物（１−２）は、エリスロマイシン９−オキシムから５工程以内の合成で調製することが可能である。
【００３３】
【化７】
【００３４】
６−１１架橋型二環式エリスロマイシン９−オキシム（２−１）をデス−マーチン・ペルヨージナンで処理すると、対応するＣ９ケトン・アナログ（２−２）が得られる。
【００３５】
【化８】
【００３６】
（定義）
用語「ケトライド」は、エリスロマイシンＡの誘導体であって、クラジノース糖が除去されてＣ３のケトン官能基に置き換えられたものを指す。
【００３７】
用語「アザライド」は、エリスロマイシンＡの誘導体であって、マクロラクトン環が、窒素原子を含んだ１５員環に拡張されたものを指す。
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基であって、１〜１５個の炭素原子を有するものを包含する。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。アルキル基は１つ以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、また、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシなどで置換されていてもよい。直鎖または分岐鎖の好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を表す。用語「アルキリデン」は、任意選択で不飽和の二価アルキル基を指す。
【００３８】
用語「アシル」は、式Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−を有するカルボン酸アシル基を包含し、前記式中、Ａは置換基、例えばアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアラ
ルキル基であり、前記基の鎖は任意選択で１つ以上のヘテロ原子によって中断されており、また前記基は任意選択で置換されている。アシル基の例は、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル（／アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−Ｃ６アルケニル（／アルキニル）カルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルケニル（／アルキニル）カルボニル基である。
【００３９】
用語「２−ヨードキシ安息香酸誘導体」は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）およびその誘導体であってオキシム基を脱オキシムしうるものを指し、デス−マーチン・ペルヨージナンを包含する。用語「デス−マーチン・ペルヨージナン」は、系統名１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンの化合物を指す。
【００４０】
用語「脱オキシム」は、カルボニル化合物を対応するオキシムから再生するプロセスを指す。エリスロマイシン９−オキシム誘導体の脱オキシムの場合、カルボニル基はケトンである。
【００４１】
本発明について記述する文中（特に添付の特許請求の範囲の文中）における用語「１つの（ａ、ａｎ）」「その、該（ｔｈｅ）」および同様の指示語は、本明細書中で別途指定されるか、文脈から明らかに矛盾するのでないかぎり、単数および複数の両方を対象としていると解釈すべきものである。用語「〜からなる」、「〜を有する」、「〜を含む（包含する）」、「〜を含有する」は、別途記載のない限り、非制限の用語（つまり、「〜を含むが、それに限定はされない」との意味である）として解釈すべきものである。本明細書において値の範囲が挙げられている場合は、本明細書中に別途記載のない限り、その範囲内にある個々の個別の値を別々に述べるのを簡略化する方法として役立つように意図したものにすぎず、個々の個別の値は、あたかも個々に本明細書中で挙げられたかのように、明細書に組み入れられる。本明細書中に別途記載のない限り、または文脈上明らかな矛盾を生じない限り、本明細書に記載の方法はすべて任意の適切な順序で行なうことが可能である。本明細書に提示される任意および全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「〜のような」）の使用は、単に本発明をより明確に示すことを意図したものであり、別途明記されない限り本発明の範囲に制限を加えるものではない。明細書中のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠なクレームされていない任意の要素を示すものとして解釈されるべきでない。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態は、本発明者らが認識する本発明を実施するための最良の様式を含めて、本明細書に記述されている。これらの好ましい実施形態の変更形態は、先の記載を読めば当業者には明らかであろう。本発明者らは、当業者がそのような変更形態を必要に応じて使用することを期待する。また本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されたのとは別の方法で実施されることも意図している。従って、本発明は、本明細書に添付された特許請求の範囲において挙げられた主題の改良形態および等価物を、適用法の許す限りすべて含んでいる。さらに、全ての可能な変更形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書中に別途記載のない限り、または文脈上明らかな矛盾を生じない限り、本発明に包含される。
【実施例１】
【００４３】
一般式（Ｖ）の化合物［Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである］の生産
構造（１−１）の化合物（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水で飽和させたジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（６２９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を不活性雰囲気中、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、白色固形物として一般式（Ｖ）（Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである）の化合物が得られる。
【実施例２】
【００４４】
一般式（Ｖ）の化合物［Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである］の生産
構造（１−１）の化合物（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水で飽和させたジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（３１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を不活性雰囲気中、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、白色固形物としてＣ３アルコール体が得られる。
【００４５】
該アルコール体をジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（３１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、対応する出発物質の脱オキシム酸化アナログ（一般式（Ｖ）で、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである）が白色固形物として得られる。
【実施例３】
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物［Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、ＺはＡｃである］の生産
構造（２−１）の化合物（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を水で飽和させたジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（２５４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を不活性雰囲気中、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、一般式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、ＺはＡｃである）が白色固形物として得られる。
【００４７】
記載の６−１１架橋構造を有する上記に特定されたエリスロマイシン・アナログを直接変換することが可能である一方、特許文献８（その全開示は参照によって本願に組込まれる）に詳述された架橋構造を有するエリスロマイシン・アナログを変換することも可能である。さらに、本発明は、例えばＣ９位について、オキシム基を有するケトライドとアジドの、ケト基を有する対応するケトライドおよびアジドへの変換にも及ぶ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−１１架橋マクロライド（例えばエリスロマイシンまたはその誘導体）のオキシムを、対応するケトンの官能性を有する対応するマクロライドへと変換するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ケトライドおよびエリスロマイシン誘導体は細菌感染の治療および予防に役立つ。６−１１架橋型の二環式ケトライドおよびエリスロマイシンは、エナンタ社（Ｅｎａｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）によっていくつかの出版物に記述されている。６−１１架橋構造は、エリスロマイシン構造（特許文献１および特許文献２）、クラジノース糖がＣ３ケトンに置換されたケトライド（特許文献３〜５および非特許文献１）、ならびに環拡張型（ring-enlarged ）アザライド（特許文献６および特許文献７）へ導入されている。
【０００３】
６−１１架橋型の二環式エリスロマイシン／ケトライド／アザライドに共通するのは、それらがマクロライド感受性の細菌ならびに排出機構により耐性（efflux-resistant）の菌株に対し良好な抗菌活性を示すということである。
【０００４】
特に、Ｃ９にケトン官能基を備えた式（Ｖ）の化合物および同化合物を調製する方法が、特許文献３および特許文献４に記述された。しかしながら、合成ルートは不必要に長く複雑であった。親化合物（１−２）を調製するために、エリスロマイシン９−オキシムから１０工程の合成が必要であった。生成物は、エリスロマイシン９−オキシムからの収率を全体で４３％として単離された。
【０００５】
特許文献８は、脱オキシム工程による６−１１架橋型エリスロマイシン・アナログの生成方法を開示している。しかしながら、この６−１１架橋構造は脱オキシム工程の後で形成する必要があり、脱オキシム工程により、Ｃ９位にケトンの官能性を備えた６−１１架橋構造を得るためには確実に１０工程の合成が必要である。
【０００６】
脱オキシム反応の一般的な総説は以前にコーサロ（Ｃｏｒｓａｒｏ）らによって提供されている（非特許文献２）。さらに、一般に脱オキシム剤としてデス−マーチン（Dess-Martin ）ペルヨージナンを使用することは、チャウダーリ（Ｃｈａｕｄｈａｒｉ）およびアカマンキ（Ａｋａｍａｎｃｈｉ）により開示されている（非特許文献３）によって示された。
【特許文献１】国際公開公報第０３／０９５４６６Ａ１号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願第２００４／００５８６１Ａ１号明細書
【特許文献３】国際公開公報第０３／０９７６５９Ａ１号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願第２００４／０１５７７８７Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２００４／０１７１８１８Ａ１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６４５，９４１Ｂ１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，７６４，９９８Ｂ１号明細書
【特許文献８】米国特許出願第２００４／２６６９９８号明細書
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年、第６巻、ｐ．４４５５−４４５８
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００１年、第１３巻、ｐ．１９０３−１９３１
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、第５巻、ｐ．７６０−７６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
マクロライドは高価な化合物であるため、マクロライドの変換が可能な限り効率的に行なわれることは非常に重要である。例えば、６−１１架橋の導入プロセスにおいて、オキシム基のケト基への変換効率を改善するプロセスと、それによるコストの縮小が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今回、驚くべきことに、９位にケトン官能基を備えた一般式（Ｉ）の６−１１架橋型の二環式ケトライドまたはエリスロマイシン誘導体
【０００９】
【化１】
【００１０】
を、６−１１架橋型の二環式エリスロマイシンまたはケトライドのオキシムを脱オキシム剤で処理することにより、簡便な方法で生産可能であることが見出された。これにより、親のケトン官能基の再生を伴ってオキシムが除去される。これは、特許文献３および特許文献４の教示から得られるものではない。
【００１１】
更に、驚くべきことに、３−ヒドロキシ−９−オキシム６−１１架橋型二環式誘導体（Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ７＝Ｈ）を酸化的脱オキシム試薬で処理すると、Ｃ９のケトン官能基の再生に伴って、同時にＣ３アルコールが酸化されて対応するケトン官能基（Ｒ６とＲ７は一緒になって＝Ｏである）となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
上記の発見に従って、本発明は、マクロライド中のオキシム基のオキソ基への（選択的）変換のための方法に関し、該方法はマクロライドを脱オキシム剤で処理することを含む。マクロライドは、ケトライドまたはアザライドのようなエリスロマイシンの誘導体、特にオキシム基が９位に位置しているマクロライドであることが好ましい。
【００１３】
現時点で好ましいのは、マクロライドが、６−Ｏおよび１１−Ｏの間の架橋、例えば炭化水素基、アルキリデン基あるいは式：−アルキル−Ｃ（＝アルキリデン）−アルキル−を有する架橋を含むことである。
【００１４】
したがって、興味深い実施形態では、本発明は、式ＩＩのマクロライドを式ＩＩＩのマクロライドに変換する方法に関する。
【００１５】
【化２】
【００１６】
上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｚはアシル基（例えばアルカノイル）である。
【００１７】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｚはアセチルである。
【００１８】
本発明の方法の別の興味深い実施形態では、式ＩＶのマクロライドが式Ｖのマクロライドに変換される。
【００１９】
【化３】
【００２０】
上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｚはアシル基（例えばアルカノイル）である。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｚはアセチルである。
脱オキシム剤として、オキシムからケトンを再生するのに適した薬剤、例えば酸化的脱オキシム剤、特にＩＢＸもしくはデス−マーチン・ペルヨージナンのような２−ヨードキシ安息香酸誘導体を使用することが可能である。
【００２２】
そのような脱オキシム剤は単独で使用してもよいし、あるいは酸化剤と共に使用してもよく、したがって、本発明の方法は、マクロライドを脱オキシム剤で処理し、続いて酸化剤で処理することにより実行することが可能である。
【００２３】
興味深い実施形態では、Ｃ９オキシムＣ３ヒドロキシルマクロライドは、脱オキシム剤と酸化剤の両方で、あるいは２−ヨードキシ安息香酸誘導体（例えばデス−マーチン・ペルヨージナン）（２等量）のような酸化的脱オキシム剤である１つの薬剤で処理することにより、１工程の処理方法で、対応するＣ９，Ｃ３ジケトンマクロライドに変換することが可能である。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物にも関する。
【００２５】
【化４】
【００２６】
上記式中、
ＺはＨ、アシル、アルカノイルあるいはアセチルを表し；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいは一緒になって＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ６アルキリデンを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は独立してＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ６はＯＨを表すか、あるいは隣接したＲ７と一緒になって１つの＝Ｏ基を表す。
【００２７】
したがって、本発明は、一般式（ＩＩ）の６−１１架橋型二環式エリスロマイシン９−オキシムを一般式（ＩＩＩ）の６−１１架橋型二環式エリスロマイシンに変換する効率的な方法を提供する。
【００２８】
【化５】
【００２９】
上記の変換は、一般式（ＩＩ）の化合物を、オキシムからケトンを再生するのに適した試薬で処理することにより行われる。
更に、式（ＩＶ）の３−Ｏ−デスシアジノシル（ｄｅｓｃｉａｄｉｎｏｓｙｌ）６−１１架橋型二環式エリスロマイシン９−オキシムは、適切な試薬で処理してすぐに１工程または任意選択の連続する２工程のいずれかで、対応する一般式（Ｖ）の６−１１架橋型二環式ケトライドに変換することが可能である。特にこの場合では、Ｃ９オキシムの脱オキシムにはＣ３アルコールのケトン官能基への酸化を伴う。
【００３０】
【化６】
【００３１】
１工程の処理方法では、基質を２等量の酸化的脱オキシム試薬で処理する。２工程の処理方法では、任意の脱オキシム試薬をＣ９ケトンの再生に使用することが可能である。続いて、任意の酸化剤をＣ３アルコールの酸化に使用することが可能である。
【００３２】
本発明の方法論を用いれば、親の６−１１架橋型二環式ケトライド化合物（１−２）は、エリスロマイシン９−オキシムからわずか５工程の化学反応で利用可能である。
特に、本発明を用いて、化合物（１−１）を、脱オキシム／酸化に続いてＣ−２’保護基を除去するプロセスにおいて、１つの化学反応工程で親の６−１１架橋型二環式ケトライド（１−２）に変換することが可能である。従って、本発明の方法論は、６−１１架橋型二環式ケトライドの効率的な合成を提供する。特に、親化合物（１−２）は、エリスロマイシン９−オキシムから５工程以内の合成で調製することが可能である。
【００３３】
【化７】
【００３４】
６−１１架橋型二環式エリスロマイシン９−オキシム（２−１）をデス−マーチン・ペルヨージナンで処理すると、対応するＣ９ケトン・アナログ（２−２）が得られる。
【００３５】
【化８】
【００３６】
（定義）
用語「ケトライド」は、エリスロマイシンＡの誘導体であって、クラジノース糖が除去されてＣ３のケトン官能基に置き換えられたものを指す。
【００３７】
用語「アザライド」は、エリスロマイシンＡの誘導体であって、マクロラクトン環が、窒素原子を含んだ１５員環に拡張されたものを指す。
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基であって、１〜１５個の炭素原子を有するものを包含する。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。アルキル基は１つ以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、また、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシなどで置換されていてもよい。直鎖または分岐鎖の好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を表す。用語「アルキリデン」は、任意選択で不飽和の二価アルキル基を指す。
【００３８】
用語「アシル」は、式Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−を有するカルボン酸アシル基を包含し、前記式中、Ａは置換基、例えばアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアラ
ルキル基であり、前記基の鎖は任意選択で１つ以上のヘテロ原子によって中断されており、また前記基は任意選択で置換されている。アシル基の例は、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル（／アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−Ｃ６アルケニル（／アルキニル）カルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルケニル（／アルキニル）カルボニル基である。
【００３９】
用語「２−ヨードキシ安息香酸誘導体」は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）およびその誘導体であってオキシム基を脱オキシムしうるものを指し、デス−マーチン・ペルヨージナンを包含する。用語「デス−マーチン・ペルヨージナン」は、系統名１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンの化合物を指す。
【００４０】
用語「脱オキシム」は、カルボニル化合物を対応するオキシムから再生するプロセスを指す。エリスロマイシン９−オキシム誘導体の脱オキシムの場合、カルボニル基はケトンである。
【００４１】
本発明について記述する文中（特に添付の特許請求の範囲の文中）における用語「１つの（ａ、ａｎ）」「その、該（ｔｈｅ）」および同様の指示語は、本明細書中で別途指定されるか、文脈から明らかに矛盾するのでないかぎり、単数および複数の両方を対象としていると解釈すべきものである。用語「〜からなる」、「〜を有する」、「〜を含む（包含する）」、「〜を含有する」は、別途記載のない限り、非制限の用語（つまり、「〜を含むが、それに限定はされない」との意味である）として解釈すべきものである。本明細書において値の範囲が挙げられている場合は、本明細書中に別途記載のない限り、その範囲内にある個々の個別の値を別々に述べるのを簡略化する方法として役立つように意図したものにすぎず、個々の個別の値は、あたかも個々に本明細書中で挙げられたかのように、明細書に組み入れられる。本明細書中に別途記載のない限り、または文脈上明らかな矛盾を生じない限り、本明細書に記載の方法はすべて任意の適切な順序で行なうことが可能である。本明細書に提示される任意および全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「〜のような」）の使用は、単に本発明をより明確に示すことを意図したものであり、別途明記されない限り本発明の範囲に制限を加えるものではない。明細書中のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠なクレームされていない任意の要素を示すものとして解釈されるべきでない。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態は、本発明者らが認識する本発明を実施するための最良の様式を含めて、本明細書に記述されている。これらの好ましい実施形態の変更形態は、先の記載を読めば当業者には明らかであろう。本発明者らは、当業者がそのような変更形態を必要に応じて使用することを期待する。また本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されたのとは別の方法で実施されることも意図している。従って、本発明は、本明細書に添付された特許請求の範囲において挙げられた主題の改良形態および等価物を、適用法の許す限りすべて含んでいる。さらに、全ての可能な変更形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書中に別途記載のない限り、または文脈上明らかな矛盾を生じない限り、本発明に包含される。
【実施例１】
【００４３】
一般式（Ｖ）の化合物［Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである］の生産
構造（１−１）の化合物（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水で飽和させたジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（６２９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を不活性雰囲気中、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、白色固形物として一般式（Ｖ）（Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである）の化合物が得られる。
【実施例２】
【００４４】
一般式（Ｖ）の化合物［Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである］の生産
構造（１−１）の化合物（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水で飽和させたジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（３１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を不活性雰囲気中、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、白色固形物としてＣ３アルコール体が得られる。
【００４５】
該アルコール体をジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（３１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、対応する出発物質の脱オキシム酸化アナログ（一般式（Ｖ）で、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、ＺはＡｃである）が白色固形物として得られる。
【実施例３】
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物［Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、ＺはＡｃである］の生産
構造（２−１）の化合物（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を水で飽和させたジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、デス−マーチン・ペルヨージナン（２５４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。出発物質が完全に変換されたことがＴＬＣで示されるまで、反応液を不活性雰囲気中、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ４）。溶剤を除去すると、一般式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、ＺはＡｃである）が白色固形物として得られる。
【００４７】
記載の６−１１架橋構造を有する上記に特定されたエリスロマイシン・アナログを直接変換することが可能である一方、特許文献８（その全開示は参照によって本願に組込まれる）に詳述された架橋構造を有するエリスロマイシン・アナログを変換することも可能である。さらに、本発明は、例えばＣ９位について、オキシム基を有するケトライドとアジドの、ケト基を有する対応するケトライドおよびアジドへの変換にも及ぶ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６，１１架橋型エリスロマイシン誘導体のオキシム基をオキソ基に変換する方法であって、６，１１架橋型エリスロマイシン誘導体を脱オキシム剤と反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記エリスロマイシン誘導体はケトライドまたはアザライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オキシム基はエリスロマイシン誘導体の９位に位置している、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
架橋構造は、炭化水素基、置換された炭化水素基、アルキリデン基あるいは式：−アルキル−Ｃ（＝アルキリデン）−アルキル−を有する架橋を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
変換されるエリスロマイシン誘導体は、式（ＩＩ）
【化１】
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｚはアシル基である）
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｚはアセチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
変換されるエリスロマイシン誘導体は、式（ＩＶ）
【化２】
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｚはアシル基である）
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｚはアセチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
脱オキシム剤は、酸化的脱オキシム剤、例えば２−ヨードキシ安息香酸誘導体である化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
脱オキシム剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
脱オキシム剤で処理し、続いて酸化剤で処理することを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
酸化剤は２−ヨードキシ安息香酸またはその誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸化剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
エリスロマイシン誘導体を２等量のデス−マーチン・ペルヨージナンと反応させる、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１５】
脱オキシム剤で処理すると、エリスロマイシン誘導体の３位のアルコールが同時にケト官能基へと酸化される、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
以下の変換
【化３】
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｘは
【化４】
であり、
ＺはＨ、アシル、アルカノイルまたはアセチルである）
のための１工程の方法であって、出発物質を酸化的脱オキシム剤と反応させることを含む方法。
【請求項１７】
酸化的脱オキシム剤は２−ヨードキシ安息香酸またはその誘導体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酸化的脱オキシム剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
反応は室温以下で行われる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
６，１１架橋型エリスロマイシン誘導体のオキシム基をオキソ基に変換する方法であって、６，１１架橋型エリスロマイシン誘導体を脱オキシム剤と反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記エリスロマイシン誘導体はケトライドまたはアザライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オキシム基はエリスロマイシン誘導体の９位に位置している、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
架橋構造は、炭化水素基、置換された炭化水素基、アルキリデン基あるいは式：−アルキル−Ｃ（＝アルキリデン）−アルキル−を有する架橋を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
変換されるエリスロマイシン誘導体は、式（ＩＩ）
【化１】
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｚはアシル基である）
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｚはアセチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
変換されるエリスロマイシン誘導体は、式（ＩＶ）
【化２】
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｚはアシル基である）
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝ＣＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｚはアセチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
脱オキシム剤は、酸化的脱オキシム剤、例えば２−ヨードキシ安息香酸誘導体である化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
脱オキシム剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
脱オキシム剤で処理し、続いて酸化剤で処理することを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
酸化剤は２−ヨードキシ安息香酸またはその誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸化剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
エリスロマイシン誘導体を２等量のデス−マーチン・ペルヨージナンと反応させる、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１５】
脱オキシム剤で処理すると、エリスロマイシン誘導体の３位のアルコールが同時にケト官能基へと酸化される、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
以下の変換
【化３】
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは一緒になってアルキリデンであり；
Ｒ３はＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｘは
【化４】
であり、
ＺはＨ、アシル、アルカノイルまたはアセチルである）
のための１工程の方法であって、出発物質を酸化的脱オキシム剤と反応させることを含む方法。
【請求項１７】
酸化的脱オキシム剤は２−ヨードキシ安息香酸またはその誘導体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酸化的脱オキシム剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
反応は室温以下で行われる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５３０１６９（Ｐ２００８−５３０１６９Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５５５３（Ｐ２００７−５５５５５３）
【出願日】平成１８年２月２１日（２００６．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１６７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７２３８
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０５３７１２３２）アルファーマ エーピーエス (13)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＰＨＡＲＭＡ ＡＰＳ
【住所又は居所原語表記】１１ Ｄａｌｓｌａｎｄｓｇａｄｅ，ＤＫ−２３００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｓ，ＤＥＮＭＡＲＫ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２１日（２００６．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１６７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７２３８
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０５３７１２３２）アルファーマ エーピーエス (13)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＰＨＡＲＭＡ ＡＰＳ
【住所又は居所原語表記】１１ Ｄａｌｓｌａｎｄｓｇａｄｅ，ＤＫ−２３００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｓ，ＤＥＮＭＡＲＫ
【Ｆターム（参考）】
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