ムスカリン受容体アンタゴニストとしての第四級アンモニウム化合物
本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の第四級アンモニウム化合物、並びに、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療におけるそれらの使用を特徴とする。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規クラスの第四級アンモニウム化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、医薬品としての使用のための当該化合物、及び特定の医薬品製造における当該化合物の使用に関する。本発明はまた、その化合物の投与を含む治療法にも関する。当該新規化合物は抗ムスカリン剤として有用である。特に、当該新規化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と呼ばれる呼吸障害群、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療に有用である。
【０００２】
発明の背景
“喘息”は、気道周囲の炎症（腫脹）や筋肉硬直のために気管支収縮（気道の狭窄）を起こす慢性肺疾患のことである。炎症は粘液産生の増加も起こし、これが長期間持続しうる咳の原因となる。喘息は一般的に、増悪（exacerbation）と呼ばれる息切れ、喘鳴、咳、及び胸部絞扼感（chest tightness）の再発エピソードを特徴とする。増悪の重症度は、軽症から生命の脅威に至るものまで様々である。増悪は、例えば、呼吸器感染症、ダスト、カビ、花粉、冷気、運動、ストレス、タバコの煙、及び大気汚染物質への暴露がきっかけとなり得る。
【０００３】
“ＣＯＰＤ”は、慢性閉塞性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)のことであり、主として過去及び現在の喫煙に関連している。それには、主に気腫や慢性気管支炎に伴う気流妨害が含まれる。気腫は、肺内の気嚢の脆弱化及び破壊によって不可逆的な肺損傷を起こす。慢性気管支炎は炎症性疾患で、これは気道の粘液及び気管支の細菌感染を増加させ、気流を妨害する。
【０００４】
“アレルギー性鼻炎”は、枯草熱を含む急性鼻炎又は鼻性鼻炎（nasal rhinitis）のことである。花粉又はダストのようなアレルゲンによって起こる。くしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び鼻、喉、眼、耳の痒みを起こしうる。
【０００５】
“感染性鼻炎”は、感染由来の急性鼻炎又は鼻性鼻炎のことである。感染性ライノウィルス、コロナウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウィルス、コクサッキーウィルス、エコーウィルス、又はＡ群β−溶血性連鎖球菌による上気道感染によって起こり、一般には風邪と呼ばれる。くしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び鼻、喉、眼、耳の痒みを起こしうる。
【特許文献１】米国特許出願２００１／００５１７２７Ａ１
【０００６】
発明の要旨
一側面において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
の第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体を特徴とする。
【０００９】
本発明のこの側面の態様には以下の一つ以上が含まれ得る。Ｘは、以下の酸、すなわち酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸のアニオンからなる群から選ばれる。Ｘは、ヨウ化物、臭化物、及び塩化物からなる群から選ばれる。本化合物は、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージド又は（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノ−５−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージドである。
【００１０】
別の側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの第四級アンモニウム化合物を含む医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は適切な薬学的担体を含みうる。
別の側面において、本発明は、医薬品としての使用のための式Ｉの第四級アンモニウム化合物も提供する。本発明にはまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療用医薬品の製造に式Ｉの第四級アンモニウム化合物を使用することも含まれる。
【００１１】
さらに別の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、又は感染性鼻炎の治療法を提供する。この方法は、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、治療的に有効な量の式Ｉの第四級アンモニウム化合物を投与することを含む。
【００１２】
好都合なことに、式Ｉの第四級アンモニウム化合物は、その化合物の第三級アミン形態、例えば非第四級化形態と比較した場合、抗ムスカリン剤として思いがけず長期の効能を示す。
【００１３】
発明の説明
好適な態様の説明にあたり、意味の明確化に役立つように、一定の専門用語を利用する。そのような専門用語は、列挙した態様だけでなく、類似の目的のために類似の様式で実施されて類似の結果を達成する全ての技術的等価物も包含することを意図している。ある薬学的に活性な化合物が開示又は特許請求されている限り、それにはインビボで産生される全ての活性な代謝産物が含まれることを明示的に意図し、また、当該化合物がその鏡像異性体、異性体又は互変異性体形態で存在することが可能な場合、全ての鏡像異性体、異性体又は互変異性体が含まれることも明示的に意図する。全ての立体異性体は有益な活性を有する。従って、本発明には、各立体異性体の別個の使用、並びにその混合物の使用も含む。
【００１４】
式Ｉの化合物は当業者によって製造できる。式Ｉの第四級アンモニウム化合物は、第三級アミンから第四級アンモニウム化合物を製造するための当業者に周知の手段によって製造されうる。例えば、第四級アンモニウム化合物は、米国特許出願第２００１／００５１７２７Ａ１（その内容は参照によって本明細書に組み込まれる）の第三級アミン及び他の公知化合物を出発物質として用いて、ピペリジニルの第三級窒素をアルキル化することによって製造できる。
【００１５】
一般用語“第四級アンモニウム化合物”は、水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩からＮＨ４イオンの４個全ての水素原子を有機基で置換することによって誘導されたとみなすことができる任意の化合物のことである。特定の化合物は、命名法の理由から（例えばケミカル・アブストラクツ参照）“アミニウム”化合物と命名されているが、名前の中に“アンモニウム”の用語を使用することは可能である。例えば、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパノール アミニウム ブロミドは、アンモニウム化合物：（３Ｒ）−［３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ジイソプロピルメチルアンモニウム ブロミドと命名することもできる。
【００１６】
一例として、米国特許出願第２００１／００５１７２７Ａ１による第三級アミン、又はその塩を適切な溶媒に溶解する。その第三級アミンを有機基質、例えば有機ハロゲン化物と反応させる。その基質は、場合によりフェニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルと、脱離基を含有する。脱離基の同一性は重要ではないが、脱離基は、ヨウ化物又は臭化物のようなハロゲン化物であるのが好ましい。従って、基質の例には、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化ベンジル又はヨウ化ベンジルが含まれる。得られる反応生成物は第四級アンモニウム化合物で、これは当業者に公知の通り適切な溶媒中で容易に結晶化される。このようにして製造された結晶は第四級アンモニウム塩である。それらの同一性は、融点測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析及び質量分析法のような標準法によって確認される。
【００１７】
本発明の化合物は、好ましくは対イオンを包含する第四級アンモニウム塩として投与される。Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオン、例えば対イオンを表す。例えば、Ｘは、以下のアニオン、すなわち酒石酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸（類）イオン、硝酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、２〜６個の炭素原子を有するカルボン酸イオン、２〜６個の炭素原子を有するジカルボン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、及び安息香酸イオンから選ばれうる。他の許容しうる第四級アンモニウム塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，３３，２０１−２１７（１９８６）を参照のこと。特に好適なイオンは、塩化物、ヨウ化物及び臭化物、中でも臭化物及びヨウ化物イオンである。
【００１８】
置換基Ｒ１は、場合により１〜２個のフェニル若しくはヒドロキシル又はその両方で置換されている直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ６アルキルを包含する群から選ばれる。従って、Ｒ１は独立して、場合により１〜２個のフェニル若しくはヒドロキシル又はその両方で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、又はイソヘキシルを表す。Ｒ１は、メチル又はエチル、好ましくはメチルを表すのが特に好適である。
【００１９】
本発明による化合物は抗ムスカリン剤である。“抗ムスカリン剤”はムスカリン受容体アンタゴニストのことである。公知の抗ムスカリン剤の例には、トルテロジン(tolterodine)、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、プロピベリン(propiverine)、オキシブチニン(oxybutynin)、トロスピウム(trospium)、テミベリン(temiverine)、及びイプラトロピウム(ipratropium)が含まれる。
【００２０】
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジルＩ，Ｉ−ジフェニル−Ｉ−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、東独特許第１０６，６４３号及びＣＡＳ ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。トロスピウムは、３Ｉ−ヒドロキシスピロ［１ＩＨ，５ＩＨ−ノルトロパン−８，１’−ピロリジニウム］クロリド ベンジレートである。テミベリンは、３Ｓ−ベンゼン酢酸，Ｉ−シクロヘキシル−Ｉ−ヒドロキシ−，４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニル エステルであり、米国特許第５，０３６，０９８号に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピン メトブロミドであり、米国特許第３，５０５，３３７号に開示されている。
【００２１】
式Ｉの化合物は抗コリン作用性を有しており、肺で思いがけず長期の活性を示す。従って、式Ｉの化合物はアセチルコリン媒介性障害の治療に有用である。特に、それら化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療に有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、ヒト及びウマを含む哺乳動物の治療に使用される。哺乳動物は、好ましくはヒトである。本発明による化合物は、遊離塩基若しくは薬学的に許容しうる酸との塩、又はそれらの溶液の形態で、認められた製薬手順に従って、経口、直腸、経皮、非経口、鼻腔又は肺経路による投与用の組成物のような適切な剤形にすることができる。特に、組成物は吸入又は吹入を通じて投与されうる。本発明によるそのような医薬組成物は、当該技術分野で周知のように、適合性のある薬学的に許容しうる担体材料又は希釈剤と共に本発明による化合物を含む。担体は、投与に適する任意の有機又は無機不活性材料、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石（タルク）、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような組成物は、他の薬学的活性薬剤、及び慣用的な添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、風味剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤（glidant）、抗接着剤（antiadherent）、噴射剤などを含有することもできる。担体、例えば不活性成分は、活性薬剤が非常に可溶性となるｐＨに調整された、ただの（無菌）水でありうる。ｐＨは７又はその付近であることが好適である。あるいは、そして好ましくは、不活性担体剤は、ｐＨを適正に調節された生理食塩水であるのがよい。
【００２３】
本発明による新規化合物は任意の適切な方法で投与できる。本発明による化合物は、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシルなど、エアゾール、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンなどのような固体又は液体の形態にすることができる。それら化合物は、吸入又は吹入によって都合よく投与される。投与形態が吸入又は吹入の場合、化合物はエアゾール又は散剤のいずれかの形態であるのが好ましい。
【００２４】
“有効量”という用語は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、又は感染性鼻炎の治療に治療的に有効な量のことである。“治療”及び“治療的”という用語は、予防を含むあらゆる種類の治療を包含する。特に“治療的に有効”とは、抗コリン作用性治療に有効であることを意味する。
【００２５】
説明のために、用量は、製品Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）吸入エアゾール（ベーリンガー・インゲルハイム）のようなエアゾール溶液の吸入に基づいて表す。他の吸入投与様式による投与のための用量の調整は当業者に周知である。
【００２６】
一般に、抗ムスカリン薬の治療的有効量は、約１μｇ〜約１，０００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１，０００μｇ又は約１００μｇ〜約１０００μｇである。しかしながら、本発明による特定の化合物の正確な用量は、その効力、投与様式、患者の年齢及び体重、及び治療される状態の重症度に応じて変動することになろう。１日用量は、例えば、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１０μｇの範囲でありうる。これを１回で又は複数回に分けて、例えば各回約１μｇ〜約１，０００μｇの用量で投与する。式Ｉの化合物は、１日１〜４回、例えば１日１回又は２回投与できる。
【００２７】
吸入用剤形はエアゾールであり得る。エアゾール送達の最小量は約０．２ｍｌ、最大エアゾール送達量は約５ｍｌである。本発明による化合物の濃度は、送達されるスプレーの総量が約０．２〜約５ｍｌの量以内で、治療的有効量の式Ｉの化合物が送達される限り、変動してもよい。濃度が高ければより少ない用量を投与して同じ有効量を送達することは当業者には周知のことである。
【００２８】
吸入用の剤形は鼻腔内スプレーによるものであってもよい。最小エアゾール送達量は鼻孔あたり約０．０２ｍｌ、最大エアゾール送達量は鼻孔あたり約０．２ｍｌである。本発明による化合物の濃度は、送達されるスプレーの総量が鼻孔あたり約０．０２ｍｌ〜鼻孔あたり約０．２ｍｌ以内、例えば鼻孔あたり約０．０５ｍｌ〜鼻孔あたり約０．０８ｍｌの範囲内である限り変動してもよく、治療的有効量の式Ｉの化合物が送達される。
【００２９】
喘息治療用の多くのエアゾールを含む種々の薬剤の吸入用エアゾールが当業者には周知である。エアゾールはネブライザで発生させることができる。典型的には、ネブライザに担体溶液と、治療的有効量の抗ムスカリン化合物を有効に送達するのに足る量の式Ｉの化合物とを充填する。例えば、ネブライザ及びその操作条件にもよるが、約１μｇ〜約１０００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１０００μｇ又は約５０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物を送達するためには、数百ｍｇの抗ムスカリン化合物をネブライザに充填すればよい。
【００３０】
吸入用の剤形は粉末の形態であってもよい。喘息治療用の多くの散剤を含む種々の薬剤の吸入用散剤が当業者には周知である。剤形が散剤の場合、本発明による化合物はそれだけで、又は不活性担体で希釈して投与できる。不活性担体を使用する場合、本発明による化合物は、送達される散剤の総量が“有効量”の本発明の化合物を送達するように配合される。活性化合物の実際の濃度は変動しうる。濃度が低ければより多量の散剤を、濃度が高ければ全材料の量をより少なくして送達して、本発明による活性化合物の有効量を提供すべきである。
【００３１】
薬学的に許容しうるとは、組成、製剤、安定性、患者の受容性、及びバイオアベイラビリティに関して、薬理学的／毒性学的観点から患者にとって、及び物理的／化学的観点から薬剤製造化学者にとって許容可能である性質及び／又は物質のことをいう。
【実施例】
【００３２】
当業者であれば、更に詳しく説明することなく、前述の説明を用いて本発明を十分に実施できると考える。以下の詳細な実施例は、どのように本発明の各種化合物を製造するか、及び／又は各種方法を実施するかを記載するが、それらは単に説明を目的としたものであって、決して前述の開示の限定と解釈すべきではない。当業者であればそれら操作手順から、反応物に関する、及び反応条件と技術に関する適切な変形がすぐに分かるであろう。
【００３３】
温度は全て摂氏である。エーテルとはジエチルエーテルのことである。生理的食塩水は０．９％塩化ナトリウム水溶液のことである。溶媒対が使用される場合、使用される溶媒の比は体積／体積（ｖ／ｖ）である。固体の溶媒中での溶解度を言う場合、固体の溶媒に対する比は重量／体積（ｗ／ｖ）である。
【００３４】
実施例Ｉ：（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージドの生成
（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（１）を、米国特許出願第２００１／００５１７２７Ａ１に記載の手順に従って製造する。化合物（１）（トルエン中の遊離塩基）にヨウ化メチル（１ｍｌ）を加える。アセトニトリル（５ｍｌ）をその混合物に加え、２０〜２５℃で一晩撹拌する。乾燥窒素の吹き付けによって溶媒を除去する。アセトン（１ｍｌ）とヘキサン（２ｍｌ）を加え、その混合物を２０〜２５℃でろ過して標記化合物を得る。化合物の同一性は、ＮＭＲ分析、質量分析、及び融点測定によってさらに立証及び特徴付けされた。
【００３５】
実施例ＩＩ：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける吸入第四級アンモニウム塩の気管支拡張効果
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（体重１９〜２２ｇ）をチャールズ・リバー・ラボラトリー（Charles River Laboratories, ノースカロライナ州キングストン）から入手する。動物には餌と水を自由に与える。これらの研究の全手順とも、動物福祉法規則９ＣＦＰのパート１及び２、Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５に従って実施する。
【００３６】
エアゾール投与用の化合物を Dulbecco の無菌リン酸緩衝化生理食塩水中で調製する。マウスを鼻だけのカルーセル型暴露室に入れ、ＩＣＮ ＳＰＡＧ−２ネブライザを用いてエアゾールを５分間吸入させる。このネブライザは、平均粒径１．３ミクロンのエアゾールを約０．２５ｍｌ／分の速度で発生する。
【００３７】
１０分及び３６時間後、マウスを体プレチスモグラフ室に移す。プレチスモグラフ室に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリン（ＭＣ）エアゾールを５分間投与することによってマウスに気管支収縮を誘導する。マウスは、ＤＰＢＳビヒクル（Dulbecco のリン酸緩衝化生理食塩水）による吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリンを含有するエアゾールを、又は実施例Ｉの標記化合物１．２９ｍｇ／ｍｌによる吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリンを含有するエアゾールを吸入させられる。気流抵抗に対応する休止の増強（enhanced pause,Penh、肺抵抗）の平均を測定し、クラスカル・ウォリス(Kruskal-Wallis)の一元ＡＮＯＶＡを用いて統計的に分析する。ベースラインを決定するために、生理食塩水のエアゾール（メタコリンを含まず）も別にマウスに投与する。
【００３８】
実施例Ａ
慢性ＣＯＰＤ歴を有し、ＦＥＶ１が１．５リットルである６５歳の女性の呼吸困難症を、実施例Ｉの化合物のエアゾール製剤（１２時間ごとに２０μｇ）で連続的に治療する。２週間の療法後、呼吸困難耐性は改善される。
【００３９】
実施例Ｂ
慢性ＣＯＰＤ歴を有し、ＦＥＶ１／ＦＶＣが６０％である５０歳の男性の呼吸困難症を、実施例Ｉの化合物のエアゾール製剤（８時間ごとに５０μｇ）で連続的に治療する。１週間の治療後、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比は約６５％に改善される。
【００４０】
実施例Ｃ
喘息歴を有し、朝のピークフローが２リットル／秒未満である２５歳の女性を、実施例Ｉの化合物の散剤（８時間ごとに２０μｇ）で連続的に治療する。治療によりピークフローは４〜５リットル／秒に改善される。
【００４１】
実施例Ｄ
重症の喘息歴を有し、朝のピークフローが５リットル／秒である３５歳の男性を、実施例Ｉの化合物の散剤（１００μｇ、１日１回）で連続的に治療する。１週間の治療後、ピークフローは９リットル／秒に改善される。
【００４２】
実施例Ｅ
重症の喘息歴を有し、朝のピークフローが３リットル／秒未満である４５歳の女性を、実施例Ｉの化合物のエアゾール製剤（２０μｇ、１日３回）で連続的に治療する。１週間の治療後、ピークフローは６リットル／秒に改善される。
【００４３】
実施例Ｆ
呼吸器疾患の既往歴のない３０歳の男性が、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、眼の痒み及び軽度の咽頭痛を訴えて受診する。患者の報告によれば症状は１２時間前に現れた。受診時に熱はなかった。患者は風邪と診断される。患者に、［化学名］を１日２回鼻孔にスプレーするように指示する。これにより１２時間ごとに鼻腔内溶液として鼻孔あたり５０μｌすなわち２０μｇが送達される。患者は、治療開始２時間以内に鼻分泌物の減少と鼻づまりの軽減を報告する。３日後、患者は症状が緩和したと報告し、治療を中止する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規クラスの第四級アンモニウム化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、医薬品としての使用のための当該化合物、及び特定の医薬品製造における当該化合物の使用に関する。本発明はまた、その化合物の投与を含む治療法にも関する。当該新規化合物は抗ムスカリン剤として有用である。特に、当該新規化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と呼ばれる呼吸障害群、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療に有用である。
【０００２】
発明の背景
“喘息”は、気道周囲の炎症（腫脹）や筋肉硬直のために気管支収縮（気道の狭窄）を起こす慢性肺疾患のことである。炎症は粘液産生の増加も起こし、これが長期間持続しうる咳の原因となる。喘息は一般的に、増悪（exacerbation）と呼ばれる息切れ、喘鳴、咳、及び胸部絞扼感（chest tightness）の再発エピソードを特徴とする。増悪の重症度は、軽症から生命の脅威に至るものまで様々である。増悪は、例えば、呼吸器感染症、ダスト、カビ、花粉、冷気、運動、ストレス、タバコの煙、及び大気汚染物質への暴露がきっかけとなり得る。
【０００３】
“ＣＯＰＤ”は、慢性閉塞性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)のことであり、主として過去及び現在の喫煙に関連している。それには、主に気腫や慢性気管支炎に伴う気流妨害が含まれる。気腫は、肺内の気嚢の脆弱化及び破壊によって不可逆的な肺損傷を起こす。慢性気管支炎は炎症性疾患で、これは気道の粘液及び気管支の細菌感染を増加させ、気流を妨害する。
【０００４】
“アレルギー性鼻炎”は、枯草熱を含む急性鼻炎又は鼻性鼻炎（nasal rhinitis）のことである。花粉又はダストのようなアレルゲンによって起こる。くしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び鼻、喉、眼、耳の痒みを起こしうる。
【０００５】
“感染性鼻炎”は、感染由来の急性鼻炎又は鼻性鼻炎のことである。感染性ライノウィルス、コロナウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウィルス、コクサッキーウィルス、エコーウィルス、又はＡ群β−溶血性連鎖球菌による上気道感染によって起こり、一般には風邪と呼ばれる。くしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び鼻、喉、眼、耳の痒みを起こしうる。
【特許文献１】米国特許出願２００１／００５１７２７Ａ１
【０００６】
発明の要旨
一側面において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
の第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体を特徴とする。
【０００９】
本発明のこの側面の態様には以下の一つ以上が含まれ得る。Ｘは、以下の酸、すなわち酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸のアニオンからなる群から選ばれる。Ｘは、ヨウ化物、臭化物、及び塩化物からなる群から選ばれる。本化合物は、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージド又は（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノ−５−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージドである。
【００１０】
別の側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの第四級アンモニウム化合物を含む医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は適切な薬学的担体を含みうる。
別の側面において、本発明は、医薬品としての使用のための式Ｉの第四級アンモニウム化合物も提供する。本発明にはまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療用医薬品の製造に式Ｉの第四級アンモニウム化合物を使用することも含まれる。
【００１１】
さらに別の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、又は感染性鼻炎の治療法を提供する。この方法は、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、治療的に有効な量の式Ｉの第四級アンモニウム化合物を投与することを含む。
【００１２】
好都合なことに、式Ｉの第四級アンモニウム化合物は、その化合物の第三級アミン形態、例えば非第四級化形態と比較した場合、抗ムスカリン剤として思いがけず長期の効能を示す。
【００１３】
発明の説明
好適な態様の説明にあたり、意味の明確化に役立つように、一定の専門用語を利用する。そのような専門用語は、列挙した態様だけでなく、類似の目的のために類似の様式で実施されて類似の結果を達成する全ての技術的等価物も包含することを意図している。ある薬学的に活性な化合物が開示又は特許請求されている限り、それにはインビボで産生される全ての活性な代謝産物が含まれることを明示的に意図し、また、当該化合物がその鏡像異性体、異性体又は互変異性体形態で存在することが可能な場合、全ての鏡像異性体、異性体又は互変異性体が含まれることも明示的に意図する。全ての立体異性体は有益な活性を有する。従って、本発明には、各立体異性体の別個の使用、並びにその混合物の使用も含む。
【００１４】
式Ｉの化合物は当業者によって製造できる。式Ｉの第四級アンモニウム化合物は、第三級アミンから第四級アンモニウム化合物を製造するための当業者に周知の手段によって製造されうる。例えば、第四級アンモニウム化合物は、米国特許出願第２００１／００５１７２７Ａ１（その内容は参照によって本明細書に組み込まれる）の第三級アミン及び他の公知化合物を出発物質として用いて、ピペリジニルの第三級窒素をアルキル化することによって製造できる。
【００１５】
一般用語“第四級アンモニウム化合物”は、水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩からＮＨ４イオンの４個全ての水素原子を有機基で置換することによって誘導されたとみなすことができる任意の化合物のことである。特定の化合物は、命名法の理由から（例えばケミカル・アブストラクツ参照）“アミニウム”化合物と命名されているが、名前の中に“アンモニウム”の用語を使用することは可能である。例えば、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパノール アミニウム ブロミドは、アンモニウム化合物：（３Ｒ）−［３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ジイソプロピルメチルアンモニウム ブロミドと命名することもできる。
【００１６】
一例として、米国特許出願第２００１／００５１７２７Ａ１による第三級アミン、又はその塩を適切な溶媒に溶解する。その第三級アミンを有機基質、例えば有機ハロゲン化物と反応させる。その基質は、場合によりフェニルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルと、脱離基を含有する。脱離基の同一性は重要ではないが、脱離基は、ヨウ化物又は臭化物のようなハロゲン化物であるのが好ましい。従って、基質の例には、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化ベンジル又はヨウ化ベンジルが含まれる。得られる反応生成物は第四級アンモニウム化合物で、これは当業者に公知の通り適切な溶媒中で容易に結晶化される。このようにして製造された結晶は第四級アンモニウム塩である。それらの同一性は、融点測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析及び質量分析法のような標準法によって確認される。
【００１７】
本発明の化合物は、好ましくは対イオンを包含する第四級アンモニウム塩として投与される。Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオン、例えば対イオンを表す。例えば、Ｘは、以下のアニオン、すなわち酒石酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸（類）イオン、硝酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、２〜６個の炭素原子を有するカルボン酸イオン、２〜６個の炭素原子を有するジカルボン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、及び安息香酸イオンから選ばれうる。他の許容しうる第四級アンモニウム塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，３３，２０１−２１７（１９８６）を参照のこと。特に好適なイオンは、塩化物、ヨウ化物及び臭化物、中でも臭化物及びヨウ化物イオンである。
【００１８】
置換基Ｒ１は、場合により１〜２個のフェニル若しくはヒドロキシル又はその両方で置換されている直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ６アルキルを包含する群から選ばれる。従って、Ｒ１は独立して、場合により１〜２個のフェニル若しくはヒドロキシル又はその両方で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、又はイソヘキシルを表す。Ｒ１は、メチル又はエチル、好ましくはメチルを表すのが特に好適である。
【００１９】
本発明による化合物は抗ムスカリン剤である。“抗ムスカリン剤”はムスカリン受容体アンタゴニストのことである。公知の抗ムスカリン剤の例には、トルテロジン(tolterodine)、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、プロピベリン(propiverine)、オキシブチニン(oxybutynin)、トロスピウム(trospium)、テミベリン(temiverine)、及びイプラトロピウム(ipratropium)が含まれる。
【００２０】
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジルＩ，Ｉ−ジフェニル−Ｉ−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、東独特許第１０６，６４３号及びＣＡＳ ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。トロスピウムは、３Ｉ−ヒドロキシスピロ［１ＩＨ，５ＩＨ−ノルトロパン−８，１’−ピロリジニウム］クロリド ベンジレートである。テミベリンは、３Ｓ−ベンゼン酢酸，Ｉ−シクロヘキシル−Ｉ−ヒドロキシ−，４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニル エステルであり、米国特許第５，０３６，０９８号に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピン メトブロミドであり、米国特許第３，５０５，３３７号に開示されている。
【００２１】
式Ｉの化合物は抗コリン作用性を有しており、肺で思いがけず長期の活性を示す。従って、式Ｉの化合物はアセチルコリン媒介性障害の治療に有用である。特に、それら化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎の治療に有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、ヒト及びウマを含む哺乳動物の治療に使用される。哺乳動物は、好ましくはヒトである。本発明による化合物は、遊離塩基若しくは薬学的に許容しうる酸との塩、又はそれらの溶液の形態で、認められた製薬手順に従って、経口、直腸、経皮、非経口、鼻腔又は肺経路による投与用の組成物のような適切な剤形にすることができる。特に、組成物は吸入又は吹入を通じて投与されうる。本発明によるそのような医薬組成物は、当該技術分野で周知のように、適合性のある薬学的に許容しうる担体材料又は希釈剤と共に本発明による化合物を含む。担体は、投与に適する任意の有機又は無機不活性材料、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石（タルク）、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような組成物は、他の薬学的活性薬剤、及び慣用的な添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、風味剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤（glidant）、抗接着剤（antiadherent）、噴射剤などを含有することもできる。担体、例えば不活性成分は、活性薬剤が非常に可溶性となるｐＨに調整された、ただの（無菌）水でありうる。ｐＨは７又はその付近であることが好適である。あるいは、そして好ましくは、不活性担体剤は、ｐＨを適正に調節された生理食塩水であるのがよい。
【００２３】
本発明による新規化合物は任意の適切な方法で投与できる。本発明による化合物は、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシルなど、エアゾール、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンなどのような固体又は液体の形態にすることができる。それら化合物は、吸入又は吹入によって都合よく投与される。投与形態が吸入又は吹入の場合、化合物はエアゾール又は散剤のいずれかの形態であるのが好ましい。
【００２４】
“有効量”という用語は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、又は感染性鼻炎の治療に治療的に有効な量のことである。“治療”及び“治療的”という用語は、予防を含むあらゆる種類の治療を包含する。特に“治療的に有効”とは、抗コリン作用性治療に有効であることを意味する。
【００２５】
説明のために、用量は、製品Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）吸入エアゾール（ベーリンガー・インゲルハイム）のようなエアゾール溶液の吸入に基づいて表す。他の吸入投与様式による投与のための用量の調整は当業者に周知である。
【００２６】
一般に、抗ムスカリン薬の治療的有効量は、約１μｇ〜約１，０００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１，０００μｇ又は約１００μｇ〜約１０００μｇである。しかしながら、本発明による特定の化合物の正確な用量は、その効力、投与様式、患者の年齢及び体重、及び治療される状態の重症度に応じて変動することになろう。１日用量は、例えば、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１０μｇの範囲でありうる。これを１回で又は複数回に分けて、例えば各回約１μｇ〜約１，０００μｇの用量で投与する。式Ｉの化合物は、１日１〜４回、例えば１日１回又は２回投与できる。
【００２７】
吸入用剤形はエアゾールであり得る。エアゾール送達の最小量は約０．２ｍｌ、最大エアゾール送達量は約５ｍｌである。本発明による化合物の濃度は、送達されるスプレーの総量が約０．２〜約５ｍｌの量以内で、治療的有効量の式Ｉの化合物が送達される限り、変動してもよい。濃度が高ければより少ない用量を投与して同じ有効量を送達することは当業者には周知のことである。
【００２８】
吸入用の剤形は鼻腔内スプレーによるものであってもよい。最小エアゾール送達量は鼻孔あたり約０．０２ｍｌ、最大エアゾール送達量は鼻孔あたり約０．２ｍｌである。本発明による化合物の濃度は、送達されるスプレーの総量が鼻孔あたり約０．０２ｍｌ〜鼻孔あたり約０．２ｍｌ以内、例えば鼻孔あたり約０．０５ｍｌ〜鼻孔あたり約０．０８ｍｌの範囲内である限り変動してもよく、治療的有効量の式Ｉの化合物が送達される。
【００２９】
喘息治療用の多くのエアゾールを含む種々の薬剤の吸入用エアゾールが当業者には周知である。エアゾールはネブライザで発生させることができる。典型的には、ネブライザに担体溶液と、治療的有効量の抗ムスカリン化合物を有効に送達するのに足る量の式Ｉの化合物とを充填する。例えば、ネブライザ及びその操作条件にもよるが、約１μｇ〜約１０００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１０００μｇ又は約５０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物を送達するためには、数百ｍｇの抗ムスカリン化合物をネブライザに充填すればよい。
【００３０】
吸入用の剤形は粉末の形態であってもよい。喘息治療用の多くの散剤を含む種々の薬剤の吸入用散剤が当業者には周知である。剤形が散剤の場合、本発明による化合物はそれだけで、又は不活性担体で希釈して投与できる。不活性担体を使用する場合、本発明による化合物は、送達される散剤の総量が“有効量”の本発明の化合物を送達するように配合される。活性化合物の実際の濃度は変動しうる。濃度が低ければより多量の散剤を、濃度が高ければ全材料の量をより少なくして送達して、本発明による活性化合物の有効量を提供すべきである。
【００３１】
薬学的に許容しうるとは、組成、製剤、安定性、患者の受容性、及びバイオアベイラビリティに関して、薬理学的／毒性学的観点から患者にとって、及び物理的／化学的観点から薬剤製造化学者にとって許容可能である性質及び／又は物質のことをいう。
【実施例】
【００３２】
当業者であれば、更に詳しく説明することなく、前述の説明を用いて本発明を十分に実施できると考える。以下の詳細な実施例は、どのように本発明の各種化合物を製造するか、及び／又は各種方法を実施するかを記載するが、それらは単に説明を目的としたものであって、決して前述の開示の限定と解釈すべきではない。当業者であればそれら操作手順から、反応物に関する、及び反応条件と技術に関する適切な変形がすぐに分かるであろう。
【００３３】
温度は全て摂氏である。エーテルとはジエチルエーテルのことである。生理的食塩水は０．９％塩化ナトリウム水溶液のことである。溶媒対が使用される場合、使用される溶媒の比は体積／体積（ｖ／ｖ）である。固体の溶媒中での溶解度を言う場合、固体の溶媒に対する比は重量／体積（ｗ／ｖ）である。
【００３４】
実施例Ｉ：（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージドの生成
（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（１）を、米国特許出願第２００１／００５１７２７Ａ１に記載の手順に従って製造する。化合物（１）（トルエン中の遊離塩基）にヨウ化メチル（１ｍｌ）を加える。アセトニトリル（５ｍｌ）をその混合物に加え、２０〜２５℃で一晩撹拌する。乾燥窒素の吹き付けによって溶媒を除去する。アセトン（１ｍｌ）とヘキサン（２ｍｌ）を加え、その混合物を２０〜２５℃でろ過して標記化合物を得る。化合物の同一性は、ＮＭＲ分析、質量分析、及び融点測定によってさらに立証及び特徴付けされた。
【００３５】
実施例ＩＩ：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける吸入第四級アンモニウム塩の気管支拡張効果
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（体重１９〜２２ｇ）をチャールズ・リバー・ラボラトリー（Charles River Laboratories, ノースカロライナ州キングストン）から入手する。動物には餌と水を自由に与える。これらの研究の全手順とも、動物福祉法規則９ＣＦＰのパート１及び２、Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５に従って実施する。
【００３６】
エアゾール投与用の化合物を Dulbecco の無菌リン酸緩衝化生理食塩水中で調製する。マウスを鼻だけのカルーセル型暴露室に入れ、ＩＣＮ ＳＰＡＧ−２ネブライザを用いてエアゾールを５分間吸入させる。このネブライザは、平均粒径１．３ミクロンのエアゾールを約０．２５ｍｌ／分の速度で発生する。
【００３７】
１０分及び３６時間後、マウスを体プレチスモグラフ室に移す。プレチスモグラフ室に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリン（ＭＣ）エアゾールを５分間投与することによってマウスに気管支収縮を誘導する。マウスは、ＤＰＢＳビヒクル（Dulbecco のリン酸緩衝化生理食塩水）による吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリンを含有するエアゾールを、又は実施例Ｉの標記化合物１．２９ｍｇ／ｍｌによる吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリンを含有するエアゾールを吸入させられる。気流抵抗に対応する休止の増強（enhanced pause,Penh、肺抵抗）の平均を測定し、クラスカル・ウォリス(Kruskal-Wallis)の一元ＡＮＯＶＡを用いて統計的に分析する。ベースラインを決定するために、生理食塩水のエアゾール（メタコリンを含まず）も別にマウスに投与する。
【００３８】
実施例Ａ
慢性ＣＯＰＤ歴を有し、ＦＥＶ１が１．５リットルである６５歳の女性の呼吸困難症を、実施例Ｉの化合物のエアゾール製剤（１２時間ごとに２０μｇ）で連続的に治療する。２週間の療法後、呼吸困難耐性は改善される。
【００３９】
実施例Ｂ
慢性ＣＯＰＤ歴を有し、ＦＥＶ１／ＦＶＣが６０％である５０歳の男性の呼吸困難症を、実施例Ｉの化合物のエアゾール製剤（８時間ごとに５０μｇ）で連続的に治療する。１週間の治療後、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比は約６５％に改善される。
【００４０】
実施例Ｃ
喘息歴を有し、朝のピークフローが２リットル／秒未満である２５歳の女性を、実施例Ｉの化合物の散剤（８時間ごとに２０μｇ）で連続的に治療する。治療によりピークフローは４〜５リットル／秒に改善される。
【００４１】
実施例Ｄ
重症の喘息歴を有し、朝のピークフローが５リットル／秒である３５歳の男性を、実施例Ｉの化合物の散剤（１００μｇ、１日１回）で連続的に治療する。１週間の治療後、ピークフローは９リットル／秒に改善される。
【００４２】
実施例Ｅ
重症の喘息歴を有し、朝のピークフローが３リットル／秒未満である４５歳の女性を、実施例Ｉの化合物のエアゾール製剤（２０μｇ、１日３回）で連続的に治療する。１週間の治療後、ピークフローは６リットル／秒に改善される。
【００４３】
実施例Ｆ
呼吸器疾患の既往歴のない３０歳の男性が、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、眼の痒み及び軽度の咽頭痛を訴えて受診する。患者の報告によれば症状は１２時間前に現れた。受診時に熱はなかった。患者は風邪と診断される。患者に、［化学名］を１日２回鼻孔にスプレーするように指示する。これにより１２時間ごとに鼻腔内溶液として鼻孔あたり５０μｌすなわち２０μｇが送達される。患者は、治療開始２時間以内に鼻分泌物の減少と鼻づまりの軽減を報告する。３日後、患者は症状が緩和したと報告し、治療を中止する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
の第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、以下の酸、すなわち酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸のアニオンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ヨウ化物、臭化物、及び塩化物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがヨウ化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが臭化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが塩化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージド。
【請求項９】
薬学的担体と、治療的に有効な量の式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
の第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉの構造：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
を有する第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体の、医薬品製造のための使用。
【請求項１１】
前記医薬品が喘息の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬品が慢性閉塞性肺疾患の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品がアレルギー性鼻炎の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬品が感染性鼻炎の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
の第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、以下の酸、すなわち酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸のアニオンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ヨウ化物、臭化物、及び塩化物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがヨウ化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが臭化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが塩化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物（２Ｒ）−Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド ヨージド。
【請求項９】
薬学的担体と、治療的に有効な量の式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
の第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉの構造：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）、及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、それぞれは場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシルから選ばれる基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨから選ばれ；そして
Ｘは、薬学的に許容しうる酸のアニオンを表す］
を有する第四級アンモニウム化合物又はその任意の立体異性体の、医薬品製造のための使用。
【請求項１１】
前記医薬品が喘息の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬品が慢性閉塞性肺疾患の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品がアレルギー性鼻炎の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬品が感染性鼻炎の治療に使用される、請求項１０に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５０６３９２（Ｐ２００６−５０６３９２Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４７８７８（Ｐ２００４−５４７８７８）
【出願日】平成１５年１０月１７日（２００３．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９３７４
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１７日（２００３．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９３７４
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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