ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なベンズアゼピン化合物、医薬組成物、その製法、およびムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性ニューロンより放出されるアセチルコリンは、２つの主たるクラスのアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多種の生物学的プロセスに影響を与える。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と称される、ｍＡＣｈＲの５種のサブタイプがあり、各々、別個の遺伝子の産物である。これら５種のサブタイプは、各々、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の組織に広く分布しており、これらの受容体は阻害作用および興奮作用の両方を介在しうる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋では、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮応答を介在する（１９８９年、The Muscarinic Receptors. The Humana Press、Inc.、Clifton、NJ）。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能不全が種々の病態生理学的状態にて注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症性症状が、肺平滑筋を供給し、迷走神経刺激の後のアセチルコリン放出の増加を惹起する、副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらす。このｍＡＣｈＲの機能不全はＭ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症はＭ３ｍＡＣｈＲ介在の過剰運動性をもたらす（Oprins,J. C. J.、HP. ＭｅijerおよびJ. A. Groot. ２０００、Tumor Necrosis Ｆactor−{alpha} Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Ｌine HT29cl.19A. Ann NY Acad Sci ９１５：１０２−１０６）。膀胱の過剰収縮による失禁もまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介されることが明らかにされた。かくして、サブタイプ−選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−介在疾患における治療薬として有用である。
【０００４】
種々の病態の治療に抗ムスカリン性受容体治療薬を使用することを支持する多数の証拠があるにも拘わらず、臨床において相対的にはほとんど抗ムスカリン性化合物は使用されていない。かくして、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起する能力を有する新規な化合物に対する要求がなおも存在する。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などの、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進に付随する症状が、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物により利益を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患（アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合するところの疾患）の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、上記した哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【化１】
式（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｒ１は、そのすべてが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルまたはアロイルＣ１−６アルキルから選択される置換基からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
【０００８】
ＧはＣ４−７アルキルおよび式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化２】
（式中：
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−２アルキルアリールからなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択され；
【０００９】
Ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）：
【化３】
【００１０】
（式中：
Ｘは結合手、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、および置換されていてもよい二環式または複素二環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環および置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；および
Ｙは結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ここでＹ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＣＯからなる群より選択され、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である；ただし、Ａが式（ａ）で示される基である場合、Ａｒ中に存在するカルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
【００１１】
ｒおよびｓは、ｒおよびｓの合計が１ないし６の整数に等しくなるように、独立して０ないし３の整数からなる群より選択され；
Ｖは結合手、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−およびＣＨＮＨＣＯＲ３からなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択される］
で示される新規な化合物またはその塩、および式（Ｉ）の化合物またはその塩と医薬担体または希釈体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
上記した式（Ｉ）の化合物中のアルキル基または部分は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。使用可能なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等のその分岐状の異性体を包含する。
Ｒ１がアロイルおよびアロイルＣ１−４アルキルからなる群より選択される場合、アリール部分は所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５または６−員の複素環式環より選択されうる。Ｒ１基中のアリール部分は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ５Ｒ６ＮＣＯ（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
所望により置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３の基について定義されるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有しうる。該環が２ないし４個のヘテロ原子を含有する場合、１個はＯ、ＮおよびＳから選択されることが好ましく、残りのヘテロ原子はＮであることが好ましい。５および６−員の複素環基の例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【００１４】
Ａｒについての二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族の環系の例として、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３,２−ｃ］ピリジル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンズオキサジニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルが挙げられる。
【００１５】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々、独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｏ２Ｃ−、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−またはＲ７ＣＯＮ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択されるか、またはＲ７Ｒ８は一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１個またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００１６】
あるいはまた、ＡｒおよびＡｒ２は、上記したように、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基により置換されてもよい１個またはそれ以上の５−または６−員の複素環式環で所望により置換されていてもよく、ここでＲ７およびＲ８は上記と同意義である。
環中にて相互にオルト位にあるＡｒおよびＡｒ２の置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよい。
【００１７】
医薬として用いる場合の式（Ｉ）の塩は生理学上許容されなければならないということが理解されよう。適当な生理学上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて使用され、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のある物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明はその範囲内に可能なすべての化学量論的または非化学量論的形態を包含する。
式（Ｉ）の化合物はシクロヘキシル環での配置に関してシス−およびトランス−異性体の形態にて存在しうる。Ａが基（ｃ）を示す場合、化合物はまたその二重結合の回りの幾何異性体として存在してもよい。本発明は、その範囲内に、かかる混合物を含め、すべての異性体を包含する。本発明の化合物はシクロヘキシル環に関してトランス配置にあることが好ましい。Ａが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物の場合、二重結合のトランス配置が好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はハロゲン原子、メチル、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される置換基であることが好ましい。また、Ｒ１はＡｒ３Ｚ基（ここで、Ｚは結合手であり、Ａｒ３は所望によりメチル基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＮおよび１個のＯ原子を含有する、５−または６−員環のヘテロサイクルである）であることが好ましい。Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
【００２０】
Ａ基が式（ａ）の基である場合、Ａｒの好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニル、インドリル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、シンノリニル、キノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロピリジルが挙げられる。
Ａ基が式（ｂ）の基である場合、Ａｒ１の好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニルが挙げられ、Ｙは結合手であることが好ましく、Ａｒ２の好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
Ａ基が式（ｃ）の基である場合、Ａｒの好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
【００２１】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々独立して、水素またはハロゲン原子、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されてもよい。
式（Ｉ）の化合物に含まれる置換されている複素芳香族環系のある物は１種またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在してもよい。本発明はその範囲内に混合物を含めかかるすべての互変異性体の形態を包含する。
【００２２】
本明細書にて用いられる、以下の語は、次のことを意味する：
・「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長を限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖および分岐鎖部分の両方をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、本明細書にて、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する、好ましくは３ないし８個の炭素を有する環状部分をいうのに用いられる。
【００２３】
「アルケニル」は、本明細書にて、いずれの場合にも、鎖長が限定されない限り、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖部分を意味するのに用いられる。
「アリール」とはフェニルおよびナフチルをいう。
「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの５−１０員の芳香族環系をいうが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「複素環状」（それ単独で、または「複素環状アルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンなどの飽和または部分的に不飽和の４−１０員の環系をいうが、これらに限定されるものではない。さらには、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環状アルキル」は、本明細書にて、特に限定されない限り、本明細書にて定義したようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環状部分に結合した、上記したようなＣ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００２５】
本発明に係る個々の化合物は、以下に具体的に例示かつ列挙した化合物を包含する。最も好ましくは：
２,８−ジメチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノキサリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ２−｛［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；
８−クロロ−２−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
【００２６】
２−メチル−８−（メチルオキシ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；または
８−クロロ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
である。
【００２７】
好ましくは：
１,１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ'−（フェニルメチル）ブタンジアミド；
Ｎ−｛５−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−イソキノリンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル （｛３−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝チオ）アセタート；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,３−ジフェニルプロパンアミド；
【００２８】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ナフタレニル）アセトアミドホルマート；
（２Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−ピリジンカルボキサミドホルマート；
１,１−ジメチルエチル ｛４−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバマート；
３−［３,４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−ピリジンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
【００２９】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−ピラジンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（３−ピリジニル）−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ｛（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ピリジンカルボキサミド−１−オキシドホルマート；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
【００３０】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
１,１−ジメチルエチル ［（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドホルマート；
５−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−ベータ−アラニンアミドホルマート；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルエタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトアミドホルマート；
【００３１】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニンアミド；
（３Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−フェニル−３−ブテンアミド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（フェニルメチル）チオ］アセトアミド；
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド；
（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド２−メチル−キノリン−５−カルボン酸；
【００３２】
［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロフェニル）−アクリルアミド；
【００３３】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−シアノフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−アセチルフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−チオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）−キノリニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン −３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−アセトアミド；
４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；または
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００３４】
製法
式（Ｉ）の化合物は、そのいくつかを以下のスキームにて示す、合成操作を用いて得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ’’を有する式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用できる。該スキームは式（Ｉ）の化合物だけを説明するが、これは単なる例示を目的とするにすぎない。
【００３５】
スキーム１
【化４】
【００３６】
式（Ｉ）の所望の化合物はスキーム１に示されるように調製され得る。無水トリフルオロ酢酸で処理するなどの当業者に周知の標準的方法を用いて３Ｈ−３−ベンズアゼピン１を保護してトリフルオロアミド２を得た。フリーデル−クラフトアシル化反応を介して、つづいて酸性条件下でトリフルオロアセチル基を除去して対応する２よりアルカノイル−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３が調製され得る。アミン５は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、アミン３をアルデヒド４と反応させることにより周知の還元的アミノ化反応を用いて調製され得る。ついで、式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのアミドカップリング試薬の存在下、アミン５を適当なカルボン酸８とカップリングさせることで得ることができる。あるいは５を適宜保護されたアミノ酸６とカップリングさせて中間体のカルバマートを得、ついでこれを塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理するなどの標準的条件下で脱保護し、アミン７を得る。最後にこのアミンを適当なカルボン酸８とカップリングさせ、標的とする式（Ｉ）の化合物を得る。別法として、化合物３はHadleyら（ＷＯ ００／２１９５１）の記載に従って調製され得る。
【００３７】
必要とされるＮ−保護のアルキルアルデヒド４が市販されていない場合、該化合物は、スキーム２に示されるように、市販されている酸９から調製され得る。このように、酸９を三フッ化ホウ素−ＴＨＦ複合体で対応するアルコール１０に還元することができる。このアルコール１０をクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で酸化し、所望のアルデヒド４を生成する。Ｒ２が１,４−トランス−シクロヘキシルである場合には、化合物４はStempら（J. Ｍｅd. Chem. ２０００、４３、１８７８−８５）に従って調製され得る。
スキーム２
【化５】
【００３８】
必要とされる酸８がキノリン−５−カルボン酸型の酸である場合、スキーム３に示されるように調製することができる。３−アミノ−安息香酸１１は適当なプロペナール１２と縮合させることでキノリン−５−カルボン酸８に変換することができる。別に、市販されていない酸８はHadleyら（ＷＯ ００／２１９５１）の記載にしたがって調製することができる。
スキーム３
【化６】
【００３９】
合成例
実施例１
【化７】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド：
【００４０】
１ａ）２,２,２−トリフルオロ−１−（１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エタノン：
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３.５ｇ、２２８ミリモル）を９３ｍＬのジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（４８ｍＬ、３４２ミリモル）を添加し、その混合物を氷浴にて冷却した。ＴＦＡＡ（３３.５ｍＬ、２３９ミリモル）を滴下漏斗より３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にまで加温しながら、攪拌を一夜にわたって続けた。該反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、合した水層を４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して５２.１ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４１】
１ｂ）２−メチル−１−［３−（２,２,２−トリフルオロ−エタノイル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−プロパン−１−オン：
２,２,２−トリフルオロ−１−（１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エタノン（４.３ｇ、１７.６９ミリモル）を２０ｍＬの二硫化炭素に溶かした。塩化アルミニウム（１５.１ｇ、１１３ミリモル）を、つづいて塩化イソブチリル（５.５６ｍＬ、５３.０７ミリモル）を滴下した。該混合物を４５℃で１.５時間、ついで室温で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、氷浴中にて冷却した。余分な塩化アルミニウムを６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。該混合物を水（２ｘ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を移動相として酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４.７４ｇの標記化合物（８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４２】
１ｃ）２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン：
２−メチル−１−［３−（２,２,２−トリフルオロ−エタノイル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−プロパン−１−オン（４.７４ｇ、１５.１４ミリモル）を８４ｍＬの３Ｎ ＨＣｌおよび５０ｍＬのｎ−ブタノールに溶かした。該混合物を１００℃にて一夜加熱し、さらに５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、その粗塩酸塩をヘキサンと一緒にブタノールを共沸除去し、ついで１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗製物を得、それを次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００４３】
１ｄ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸：
９０℃での、３−アミノ安息香酸（１０ｇ、７２.５２ミリモル）、硫酸鉄（５.７４ｇ、２０.６６ミリモル）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（９.０３ｇ、４０.１１ミリモル）の９Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中攪拌混合物に、クロトンアルデヒド（１０.０ｍＬ、１２１.５ミリモル）を１.５時間にわたって添加した。２２時間攪拌した後、その熱混合物を濾過し、室温に冷却した。固体を沈降させ、混合物を濾過した。その固体をアセトンで洗浄し、集めて標記生成物（７.００９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
１ｅ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド：
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、１.３４ミリモル）、４−アミノ−１−ブタノール（１２０ｍｇ、１.３４ミリモル）、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１.３４ミリモル）およびＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０.１３ミリモル）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０.７２ｍＬ、５.３６ミリモル）を添加した。得られた混合物を一夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加した後、しばらくの間攪拌し、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物（２６４ｍｇ）を得、それを次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００４５】
１ｆ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−オキソ−ブチル）−アミド：
粗２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（２６４ｍｇ、１.０２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７９ｍｇ、１.５３ミリモル）を、つづいてＴＰＡＰ（１８ｍｇ、０.０５１ミリモル）および４Åモレキュラーシーブ（０.５ｇ、０.５ｇ／ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカ床を介して濾過し、１００％ＥｔＯＡｃで、つづいてエタノールおよびジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出し、粗製物（１８６ｍｇ）を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００４６】
１ｇ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド：
粗２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−オキソ−ブチル）−アミド（９３ｍｇ、０.３７ミリモル）および２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（７９ｍｇ、０.３６ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、０.７３ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、その混合物を水でクエンチした。有機層を単離し、濃縮して粗生成物を得た。アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ（５／９５ｖ／ｖないし６０／４０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソン（Gilson）ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００４７】
実施例２
【化８】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド
【００４８】
２ａ）｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（１７１ｍｇ、０.７９ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、（８−オキソ−オクチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９２ｍｇ、０.７９ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１９ｍｇ、１.１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜、つづいて６０℃でさらに４時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、水でクエンチして濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を移動相としてメタノール：ジクロロメタン（５：９５、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１８４ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
２ｂ）１−［３−（８−アミノ−オクチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩：
｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８４ｍｇ、０.４２ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ気体を５分間通気した。ついで、該混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をポンプで吸引して粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。.
【００５０】
２ｃ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド：
１−［３−（８−アミノ−オクチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（１８４ｍｇ、０.４２ミリモル）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３６１μＬ、２.１ミリモル）を、つづいて２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１１６ｍｇ、０.６２ミリモル）、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４２ミリモル）およびＨＯＢＴ（６ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ（１０／９０ｖ／ｖないし５０／５０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソンＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（４８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
実施例３
【化９】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド
【００５２】
３ａ）｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ａに記載の一般的操作に従って、２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（２９４ｍｇ、１.３５ミリモル）および（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２６ｍｇ、１.３５ミリモル）をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２９ｍｇ、２.０３ミリモル）の存在下で反応させ、標記化合物（３０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
３ｂ）１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン：
実施例２ｂに記載の一般的操作に従って、｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０６ｍｇ、０.６９ミリモル）にＨＣｌ（ｇ）を通気し、標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
３ｃ）［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ｃに記載の一般的操作に従って、１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（９５ｍｇ、０.２４ミリモル）をtert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（４１ｍｇ、０.２４ミリモル）とカップリングさせ、粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
３ｄ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド：
粗［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.２４ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。さらに１ｍＬのＴＦＡを該混合物に添加し、さらに６時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させて粗２−アミノ−Ｎ−｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミドを得た。この物質を２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２６ミリモル）と実施例２ｃに記載の一般的操作に従ってカップリングさせ、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
実施例４
【化１０】
トランス−（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
【００５７】
４ａ）（Ｒ）−２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ｃに記載の一般的操作に従って、１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（９５ｍｇ、０.２４ミリモル）を（Ｒ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５１ｍｇ、０.２４ミリモル）とカップリングさせて粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
４ｂ）（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド：
実施例３ｄに記載の一般的操作に従って、粗（Ｒ）−２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.２４ミリモル）をＴＦＡ（１.１１ｍＬ）と一緒に攪拌し、Ｂｏｃを除去した。ついで２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２６ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
実施例５
【化１１】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド：
【００６０】
５ａ）［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ｃに記載の一般的操作に従って、１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（９５ｍｇ、０.２４ミリモル）を３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４５ｍｇ、０.２４ミリモル）とカップリングさせて粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
５ｂ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド
実施例４ｄに記載の一般的操作に従って、粗［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−シクロヘキシル−メチル｝−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.２４ミリモル）をＴＦＡ（１.１１ｍＬ）と一緒に攪拌してＢｏｃ保護基を除去した。ついで得られた粗アミンを２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２６ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例６
【化１２】
トランス−２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
【００６３】
６ａ）１−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロ−エタノン：
２,２,２−トリフルオロ−１−（１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エタノン（実施例１ａ）（１.４１ｇ、５.８０ミリモル）を二硫化炭素（７ｍＬ）に溶かした。塩化アルミニウム（４.０ｇ、１７.４ミリモル）を加え、その混合物を４５℃に加熱した。塩化ブチリル（１.８ｍＬ、１７.４ミリモル）を１５分間にわたって滴下した。攪拌を４５℃で１時間、ついで室温で１時間続けた。反応物を６Ｎ ＨＣｌでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、オフホワイト固体（１.４４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
６ｂ）１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ブタン−１−オン：
１−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン（１.４４ｇ、４.６０ミリモル）を３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶かした。該混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、粗塩酸塩を２Ｎ ＮａＯＨで処理し、２ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶し、白色固体（０.８５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
６ｃ）１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩
１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ブタン−１−オン（１１３ｍｇ、０.４７ミリモル）および［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０.４７ミリモル）のジクロロメタン（５.８ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、０.７１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１４時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の混合液に溶かした。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、ついで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、２３０ｍｇ（８６％）の標記化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
６ｄ）２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）、２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（５１ｍｇ、０.２５ミリモル）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０.２５ミリモル）およびＤＩＥＡ（４４μＬ、０.２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得た。アセトニトリル／水／０.５％ＴＦＡ（１０／９０ｖ／ｖないし９０／１０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソンＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（６ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
実施例７
【化１３】
トランス−８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
実施例６ｄに記載されている一般的操作に従って、１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）を８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（５５ｍｇ、０.２５ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（１７ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
実施例８
【化１４】
トランス−８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
実施例６ｄに記載の一般的操作に従って、１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）を８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（５６ｍｇ、０.２５ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
実施例９
【化１５】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
実施例６ｄに記載の一般的操作に従って、１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）を２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２５ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（１６ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
実施例１０
【化１６】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
【００７１】
１０ａ）１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン：
実施例６ｃに記載の一般的操作に従って、２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（２.７ｇ、１２.４ミリモル）および［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３.０ｍｇ、１２.４ミリモル）をジクロロエタン（１２０ｍＬ）中にてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３.９ｇ、１８.６ミリモル）と反応させた。粗生成物（５.０ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（７.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、その後で溶媒を蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合液に溶かし、１０％水性炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過して、溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（２.９ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
１０ｂ）トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド塩酸塩：
１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（２７５ｍｇ、０.８０ミリモル）および２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１９７ｍｇ、０.８８ミリモル）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解／懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍＬ、４.０ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１５３ｍｇ、０.８０ミリモル）およびＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、その混合物を１０％水性炭酸カリウム（２ｘ７０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物をジクロロメタンに溶かした。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０.２ｍｌ、０.８ミリモル）を添加した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して３２０ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例１１
【化１７】
トランス−７−アセチル−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン：
７−アセチル−トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１０５ｇ、０.３３４ミリモル）（ＷＯ ００／２１９５１に従って調製）、キノリン−５−カルボン酸（０.０６４ｇ、０.３６８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.３６８ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０１ｇ、０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）中混合物を１８時間振盪させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）を添加し、振盪をさらに０.５時間続けた。有機層を分離し、ピペットを用いてシリカ（１０ｇ）のカラム上に添加した。３０−１００％勾配の酢酸エチル−ヘキサン、ついで１−１０％勾配のメタノール−酢酸エチルで溶出して標記化合物を無色固体として得た（０.１ｇ、６４％）。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：４７０（ＭＨ＋）。
【００７４】
実施例１２−８１
実施例１２−８１を実施例１１の一般的操作に従って調製した：
【化１８】
【００７５】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【００７６】
生物学的実施例
本発明の化合物のｍＡＣｈＲでの阻害活性を以下に示すインビトロおよびインビボ機能アッセイで測定する：
【００７７】
カルシウム動員による受容体の活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞上で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されるように（Sarau，H. M.、R. S. Ames、J. Chambers、C. Ellis、N. Elshourbagy、J. J. Foley、D. B. Schmidt，R. M. Muccitelli、O. Jenkins、P. R. Murdock、N. C. Herrity、W. Halsey、G. Sathe、A. I. Muir、P. Nuthulaganti、G. M. Dytko、P. T. Buckley、S. Wilson、D. J. Bergsma、およびD. W. Hay. １９９９ Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor. Mol Pharmacol ５６：６５７−６６３）、受容体活性化カルシウム動員をモニター観察することで分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルの黒壁／透明底のプレートに置いた。１８時間ないし２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩（Earl's salt）、０．１％ＲＩＡ等級のＢＳＡ（Sigma, St. Louis MO）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステルの蛍光性指示染料（Fluo−3 AM、Molecular Probes、Eugene、OR）を含むEMEM）と置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、この染料含有の培地を吸引し、新たな培地（Fluo−3 AM不含）と置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４.６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１.０ｍＭ ＣａＣｌ２、１.１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ アッセイの終わり）を加え、該プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、ついで、染色負荷細胞が６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に暴露されるところの、蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置いた。０．１％ＢＳＡ含有のバッファー中に調製された、５０μｌのアセチルコリン（０.１−１０ｎＭ最終）を、５０μｌ／秒の速度で添加して細胞を活性化させた。細胞質のカルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質のカルシウムレベルと直接関連付けられる（Sullivan, E.、E. M. TuckerおよびI. L. Dale. １９９９ Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR）. Methods Mol Biol 114: 125-133）。９６個すべてのウェルより発光された蛍光を冷却式ＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。データポイントを刻々と合わせる。ついで、このデータをプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて解析した。
【００７８】
メタコリン誘発の気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を覚醒状態の非拘束ＢａｌｂＣマウス（一群６匹）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを用い、メタコリンでの気管支攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関することが分かっている単位のない尺度のポウズの強化（Ｐｅｎｈ）を測定した（Hamelmann, E.、J. SCHWARZE、K. TAKEDA、A. OSHIBA、G. a. LARSEN、C. a. IRVINおよびE. a. GELFAND. 1997. Noninvasive Measurement of Airway Responsiveness in Allergic Mice Using Barometric Plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156：766-775）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０.００３−１０μｇ／マウス）で、鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理し、ついでプレチスモグラフィーチャンバーに入れた。チャンバーに入れて、マウスを１０分間平衡状態にし、ついで５分間のベースラインのＰｅｎｈ測定に付した。マウスをメタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈをメタコリンエアロゾルの攻撃から開始し、その後５分間続けて、７分間連続して記録した。各マウスのデータを解析し、GraphPad PRISMソフトウェアを用いてプロットした。
【００７９】
該化合物は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器障害；過敏性腸症候群、突発性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋の痙攣と関連する痛みなどの胃腸消化管の障害；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿を含む排尿障害と関連する尿道障害、および動揺病を包含する、種々の適応症を治療するのに有用である。
【００８０】
該化合物の投与方法は当業者にとって明らかであろう。吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、インヘイラーまたは吸入器にて用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジにて、あるいは例えば積層アルミニウムホイルのブリスターにて提供されてもよい。処方は、一般に、本発明の化合物の吸入用の粉末ミックスおよび適当な粉末基剤（キャリア物質）、例えばラクトースまたは澱粉を含有する。ラクトースの使用が好ましい。カプセルまたはカートリッジは、各々、一般に、所望により別の治療用有効成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。別に、本発明の化合物は賦形剤なしに提供されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）および計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
【００８１】
リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）とは、複数回分（計量されていない用量）の医薬を乾燥粉末形態にて含むのに適するリザバー形態のパックを有し、そのリザバーからデリバリーの位置に一定量の医薬を計量するための手段を含む、インヘイラーを意味する。その計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、それは該カップがリザバーからの医薬で一杯であってもよい第一の位置から、吸入のために計量された用量の医薬を患者が利用することのできる第二の位置まで移動可能である。
複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の医薬をディスペンスするのに適するインヘイラーであって、複数回の所定量（またはその一部）の医薬を含有する（あるいは担持する）複数回用量のパック内に薬物が含まれているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパックの形態を有し、例えば、カプセルをベースとするパックの形態または医薬がその上にプリント、パイントおよび真空密封を含む適当な方法によって塗布されているキャリアを含むこともできる。
【００８２】
処方は（例えば、Diskusにあるように、ＧＢ２２４２１３４を参照のこと、またはDiskhalerにあるように、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）予め計量されていても、あるいは（例えば、Tubuhalerにあるように、ＥＰ６９７１５を参照のこと）使用の際に計量することもできる。単位用量の装置の一例がRotahaler（ＧＢ２０６４３３６を参照のこと）である。そのDiskus吸入装置は、ベースシートから形成される、その長さに沿って一定間隔にて複数の凹部を有する細長いストリップと、複数の容器を規定するための密閉式であるが、剥離可能であるリッドシートとを含み、その各々の容器は、その中に、式（Ｉ）の化合物を、好ましくはラクトースを組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する。好ましくは、そのストリップはロールに巻き付くのに十分に可撓性である。そのリッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されていない先端部を有し、少なくともその先端部の一方は巻き取り手段に付着するように構築される。また、ベースとリッドシートの間の密封はその全幅にわたって伸長していることが好ましい。リッドシートは、好ましくは、そのベースシートの第一の端部より長さ方向にて剥がすことができる。
【００８３】
一の態様において、複数回用量のブリスターパックは、乾燥粉末形態の医薬を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこから医薬を容易に取り出すことができるように標準的な方式にて配置されている。
一の態様において、該複数回用量のブリスターパックは、円盤型のブリスターパック上に略円形の方式にて配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回用量のブリスターパックは、例えば、ストリップとテープを含む、細長い形態である。
【００８４】
好ましくは、複数回用量のブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で規定される。米国特許第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号はこの一般的な型の医薬パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、部材を剥離し、各用量の医薬を利用するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。適当には、該装置は、剥離部材がその長さに沿って一定間隔にある複数の医薬用容器を規定する、細長いシートである場合の使用に適しており、各容器に、順次、指標を付すためのインデックス手段が設けられていてもよい。該装置はそのシートの一方がそこに複数のポケットを有するベースシートであり、他方がリッドシートである場合の使用に適しており、各ポケットとリッドシートの隣接する部分が各容器を規定し、該装置がリッドシートおよびベースシートを開口ステーションから引き離すための駆動手段を含むことがより好ましい。
【００８５】
計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）とは、エアロゾル形態の医薬を分配するのに適する医薬用ディスペンサーをいい、該医薬は噴射剤を基剤とするエアロゾルの医薬処方を含有するのに適するエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の処方処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば滑りバルブを備えている。エアロゾル容器は、一般に、容器を固定しながらバルブを押圧するか、バルブを固定しながら容器を押圧するかのいずれかにより開口することのできる、バルブを用いて、各作動の際に所定量の医薬をデリバリーするように設計される。
【００８６】
医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、そこを介して医薬エアロゾル処方がバルブ本体に入ることができる入口、およびそこを介してエアロゾルが出ることのできる出口、およびその出口を介する流量を制御することのできる手段による開閉機構を有するバルブ本体を含む。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
【００８７】
典型的には、バルブは計量バルブである。その計量容量は、典型的には、１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、医薬処方の量を計量する計量チャンバー、および開閉機構を規定し、その手段によって入口を介して計量チャンバーに入る流量を制御しうる。バルブ本体は第二の入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有することが好ましい。その入口は開閉機構により制御可能であり、それによって医薬処方の計量チャンバーへの流量が制御される。
【００８８】
該バルブはまた、チャンバーと、そのチャンバー内にまで伸び、分配時位置と非分配時位置の間で該チャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。そのバルブステムは一の形状を有し、チャンバーは一の内部形状を有し、その結果、計量される容量はその間で規定され、非分配時位置と分配時位置の間を動く間に、バルブステムは、逐次：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方の密閉して計量された容量を規定し、および（ｉｉｉ）そのチャンバー内で密閉して計量された処方の容量を減少させることなく、その密閉して計量された容量が外部経路と連絡するまで密閉して計量された容量のままで移動し、それにより計量された容量の加圧エアロゾル処方の分配が可能となる。この型のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内デリバリーも効果的である。
【００８９】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するために、医薬は、その薬理機能を発揮する、鼻腔のすべての部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は相対的に長期間にわたって標的組織との接触を維持しなければならない。医薬が標的組織との接触を長く維持すればするほど、医薬は鼻から粒子を除去するように機能する鼻腔内の応力に対して抵抗する能力を有しなければならない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる応力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から、１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると考えられる。
【００９０】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、該組成物は使用者の不快を惹起する成分を含む必要がなく、満足のいく安定性および保管期間の特性を有し、環境に対して有害な、例えばオゾンを激減させると考えられる成分を含まない、ということである。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
【００９１】
本発明の処方を鼻腔に塗布する好ましい手段は、プレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、Volois SAが市販しているＶＰ７モデルである。かかるポンプは十分な応力が加えられるまで処方が解放されないことを保証し、その他にはより少量が塗布されうるという利点がある。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点は、スプレーを効果的に霧化する閾値圧が得られるまで、処方を解放しないように該スプレーの霧化が保証されることである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方の保持能を有するボトムのＶＰ７が使用される。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌの処方をデリバリーするであろう。したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量を供給することができる。
【００９２】
鼻腔用処方例
実施例１：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
１００％まで
活性成分 ０．１％ｗ／ｗ
ポリソルベート ０．０２５％ｗ／ｗ
アビセルＲＣ５９１ １．５％ｗ／ｗ
デキストロース ５．０％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【００９３】
実施例２：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分 ０．００５％ｗ／ｗ
チロキサポール ２％ｗ／ｗ
デキストロース ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois、例えばＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【００９４】
実施例３：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分 ０．０５％ｗ／ｗ
トリトンＸ−１００ ５％ｗ／ｗ
デキストロース ４％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【００９５】
実施例４：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分 ０．０５％ｗ／ｗ
チロキサポール ５％ｗ／ｗ
デキストロース ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois）に装着した。
【００９６】
明細書および添付した特許請求の範囲を通して、特に必要としない限り、「含む」およびその変形なる語は、暗に、所定の整数または工程あるいは一群の整数を含むものであるが、他の整数または工程あるいは一群の整数または工程を排除するものでないことが分かるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なベンズアゼピン化合物、医薬組成物、その製法、およびムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性ニューロンより放出されるアセチルコリンは、２つの主たるクラスのアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多種の生物学的プロセスに影響を与える。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と称される、ｍＡＣｈＲの５種のサブタイプがあり、各々、別個の遺伝子の産物である。これら５種のサブタイプは、各々、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の組織に広く分布しており、これらの受容体は阻害作用および興奮作用の両方を介在しうる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋では、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮応答を介在する（１９８９年、The Muscarinic Receptors. The Humana Press、Inc.、Clifton、NJ）。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能不全が種々の病態生理学的状態にて注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症性症状が、肺平滑筋を供給し、迷走神経刺激の後のアセチルコリン放出の増加を惹起する、副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらす。このｍＡＣｈＲの機能不全はＭ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症はＭ３ｍＡＣｈＲ介在の過剰運動性をもたらす（Oprins,J. C. J.、HP. ＭｅijerおよびJ. A. Groot. ２０００、Tumor Necrosis Ｆactor−{alpha} Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Ｌine HT29cl.19A. Ann NY Acad Sci ９１５：１０２−１０６）。膀胱の過剰収縮による失禁もまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介されることが明らかにされた。かくして、サブタイプ−選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−介在疾患における治療薬として有用である。
【０００４】
種々の病態の治療に抗ムスカリン性受容体治療薬を使用することを支持する多数の証拠があるにも拘わらず、臨床において相対的にはほとんど抗ムスカリン性化合物は使用されていない。かくして、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起する能力を有する新規な化合物に対する要求がなおも存在する。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などの、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進に付随する症状が、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物により利益を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患（アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合するところの疾患）の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、上記した哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【化１】
式（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｒ１は、そのすべてが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルまたはアロイルＣ１−６アルキルから選択される置換基からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
【０００８】
ＧはＣ４−７アルキルおよび式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化２】
（式中：
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−２アルキルアリールからなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択され；
【０００９】
Ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）：
【化３】
【００１０】
（式中：
Ｘは結合手、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、および置換されていてもよい二環式または複素二環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環および置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；および
Ｙは結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ここでＹ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＣＯからなる群より選択され、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である；ただし、Ａが式（ａ）で示される基である場合、Ａｒ中に存在するカルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
【００１１】
ｒおよびｓは、ｒおよびｓの合計が１ないし６の整数に等しくなるように、独立して０ないし３の整数からなる群より選択され；
Ｖは結合手、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−およびＣＨＮＨＣＯＲ３からなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択される］
で示される新規な化合物またはその塩、および式（Ｉ）の化合物またはその塩と医薬担体または希釈体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
上記した式（Ｉ）の化合物中のアルキル基または部分は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。使用可能なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等のその分岐状の異性体を包含する。
Ｒ１がアロイルおよびアロイルＣ１−４アルキルからなる群より選択される場合、アリール部分は所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５または６−員の複素環式環より選択されうる。Ｒ１基中のアリール部分は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ５Ｒ６ＮＣＯ（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
所望により置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３の基について定義されるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有しうる。該環が２ないし４個のヘテロ原子を含有する場合、１個はＯ、ＮおよびＳから選択されることが好ましく、残りのヘテロ原子はＮであることが好ましい。５および６−員の複素環基の例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【００１４】
Ａｒについての二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族の環系の例として、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３,２−ｃ］ピリジル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンズオキサジニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルが挙げられる。
【００１５】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々、独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｏ２Ｃ−、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−またはＲ７ＣＯＮ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択されるか、またはＲ７Ｒ８は一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１個またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００１６】
あるいはまた、ＡｒおよびＡｒ２は、上記したように、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基により置換されてもよい１個またはそれ以上の５−または６−員の複素環式環で所望により置換されていてもよく、ここでＲ７およびＲ８は上記と同意義である。
環中にて相互にオルト位にあるＡｒおよびＡｒ２の置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよい。
【００１７】
医薬として用いる場合の式（Ｉ）の塩は生理学上許容されなければならないということが理解されよう。適当な生理学上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて使用され、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のある物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明はその範囲内に可能なすべての化学量論的または非化学量論的形態を包含する。
式（Ｉ）の化合物はシクロヘキシル環での配置に関してシス−およびトランス−異性体の形態にて存在しうる。Ａが基（ｃ）を示す場合、化合物はまたその二重結合の回りの幾何異性体として存在してもよい。本発明は、その範囲内に、かかる混合物を含め、すべての異性体を包含する。本発明の化合物はシクロヘキシル環に関してトランス配置にあることが好ましい。Ａが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物の場合、二重結合のトランス配置が好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はハロゲン原子、メチル、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される置換基であることが好ましい。また、Ｒ１はＡｒ３Ｚ基（ここで、Ｚは結合手であり、Ａｒ３は所望によりメチル基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＮおよび１個のＯ原子を含有する、５−または６−員環のヘテロサイクルである）であることが好ましい。Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
【００２０】
Ａ基が式（ａ）の基である場合、Ａｒの好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニル、インドリル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、シンノリニル、キノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロピリジルが挙げられる。
Ａ基が式（ｂ）の基である場合、Ａｒ１の好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニルが挙げられ、Ｙは結合手であることが好ましく、Ａｒ２の好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
Ａ基が式（ｃ）の基である場合、Ａｒの好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
【００２１】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々独立して、水素またはハロゲン原子、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されてもよい。
式（Ｉ）の化合物に含まれる置換されている複素芳香族環系のある物は１種またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在してもよい。本発明はその範囲内に混合物を含めかかるすべての互変異性体の形態を包含する。
【００２２】
本明細書にて用いられる、以下の語は、次のことを意味する：
・「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長を限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖および分岐鎖部分の両方をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、本明細書にて、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する、好ましくは３ないし８個の炭素を有する環状部分をいうのに用いられる。
【００２３】
「アルケニル」は、本明細書にて、いずれの場合にも、鎖長が限定されない限り、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖部分を意味するのに用いられる。
「アリール」とはフェニルおよびナフチルをいう。
「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの５−１０員の芳香族環系をいうが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「複素環状」（それ単独で、または「複素環状アルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンなどの飽和または部分的に不飽和の４−１０員の環系をいうが、これらに限定されるものではない。さらには、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環状アルキル」は、本明細書にて、特に限定されない限り、本明細書にて定義したようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環状部分に結合した、上記したようなＣ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００２５】
本発明に係る個々の化合物は、以下に具体的に例示かつ列挙した化合物を包含する。最も好ましくは：
２,８−ジメチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノキサリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ２−｛［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；
８−クロロ−２−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
【００２６】
２−メチル−８−（メチルオキシ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；または
８−クロロ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
である。
【００２７】
好ましくは：
１,１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ'−（フェニルメチル）ブタンジアミド；
Ｎ−｛５−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−イソキノリンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル （｛３−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝チオ）アセタート；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,３−ジフェニルプロパンアミド；
【００２８】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ナフタレニル）アセトアミドホルマート；
（２Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−ピリジンカルボキサミドホルマート；
１,１−ジメチルエチル ｛４−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバマート；
３−［３,４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−ピリジンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
【００２９】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−ピラジンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（３−ピリジニル）−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ｛（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ピリジンカルボキサミド−１−オキシドホルマート；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
【００３０】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
１,１−ジメチルエチル ［（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドホルマート；
５−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−ベータ−アラニンアミドホルマート；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルエタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトアミドホルマート；
【００３１】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニンアミド；
（３Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−フェニル−３−ブテンアミド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（フェニルメチル）チオ］アセトアミド；
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド；
（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド２−メチル−キノリン−５−カルボン酸；
【００３２】
［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロフェニル）−アクリルアミド；
【００３３】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−シアノフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−アセチルフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−チオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）−キノリニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン −３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−アセトアミド；
４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；または
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００３４】
製法
式（Ｉ）の化合物は、そのいくつかを以下のスキームにて示す、合成操作を用いて得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ’’を有する式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用できる。該スキームは式（Ｉ）の化合物だけを説明するが、これは単なる例示を目的とするにすぎない。
【００３５】
スキーム１
【化４】
【００３６】
式（Ｉ）の所望の化合物はスキーム１に示されるように調製され得る。無水トリフルオロ酢酸で処理するなどの当業者に周知の標準的方法を用いて３Ｈ−３−ベンズアゼピン１を保護してトリフルオロアミド２を得た。フリーデル−クラフトアシル化反応を介して、つづいて酸性条件下でトリフルオロアセチル基を除去して対応する２よりアルカノイル−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３が調製され得る。アミン５は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、アミン３をアルデヒド４と反応させることにより周知の還元的アミノ化反応を用いて調製され得る。ついで、式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのアミドカップリング試薬の存在下、アミン５を適当なカルボン酸８とカップリングさせることで得ることができる。あるいは５を適宜保護されたアミノ酸６とカップリングさせて中間体のカルバマートを得、ついでこれを塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理するなどの標準的条件下で脱保護し、アミン７を得る。最後にこのアミンを適当なカルボン酸８とカップリングさせ、標的とする式（Ｉ）の化合物を得る。別法として、化合物３はHadleyら（ＷＯ ００／２１９５１）の記載に従って調製され得る。
【００３７】
必要とされるＮ−保護のアルキルアルデヒド４が市販されていない場合、該化合物は、スキーム２に示されるように、市販されている酸９から調製され得る。このように、酸９を三フッ化ホウ素−ＴＨＦ複合体で対応するアルコール１０に還元することができる。このアルコール１０をクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で酸化し、所望のアルデヒド４を生成する。Ｒ２が１,４−トランス−シクロヘキシルである場合には、化合物４はStempら（J. Ｍｅd. Chem. ２０００、４３、１８７８−８５）に従って調製され得る。
スキーム２
【化５】
【００３８】
必要とされる酸８がキノリン−５−カルボン酸型の酸である場合、スキーム３に示されるように調製することができる。３−アミノ−安息香酸１１は適当なプロペナール１２と縮合させることでキノリン−５−カルボン酸８に変換することができる。別に、市販されていない酸８はHadleyら（ＷＯ ００／２１９５１）の記載にしたがって調製することができる。
スキーム３
【化６】
【００３９】
合成例
実施例１
【化７】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド：
【００４０】
１ａ）２,２,２−トリフルオロ−１−（１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エタノン：
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３.５ｇ、２２８ミリモル）を９３ｍＬのジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（４８ｍＬ、３４２ミリモル）を添加し、その混合物を氷浴にて冷却した。ＴＦＡＡ（３３.５ｍＬ、２３９ミリモル）を滴下漏斗より３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にまで加温しながら、攪拌を一夜にわたって続けた。該反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、合した水層を４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して５２.１ｇの淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４１】
１ｂ）２−メチル−１−［３−（２,２,２−トリフルオロ−エタノイル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−プロパン−１−オン：
２,２,２−トリフルオロ−１−（１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エタノン（４.３ｇ、１７.６９ミリモル）を２０ｍＬの二硫化炭素に溶かした。塩化アルミニウム（１５.１ｇ、１１３ミリモル）を、つづいて塩化イソブチリル（５.５６ｍＬ、５３.０７ミリモル）を滴下した。該混合物を４５℃で１.５時間、ついで室温で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、氷浴中にて冷却した。余分な塩化アルミニウムを６Ｎ ＨＣｌでクエンチした。該混合物を水（２ｘ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を移動相として酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４.７４ｇの標記化合物（８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４２】
１ｃ）２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン：
２−メチル−１−［３−（２,２,２−トリフルオロ−エタノイル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−プロパン−１−オン（４.７４ｇ、１５.１４ミリモル）を８４ｍＬの３Ｎ ＨＣｌおよび５０ｍＬのｎ−ブタノールに溶かした。該混合物を１００℃にて一夜加熱し、さらに５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、その粗塩酸塩をヘキサンと一緒にブタノールを共沸除去し、ついで１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗製物を得、それを次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００４３】
１ｄ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸：
９０℃での、３−アミノ安息香酸（１０ｇ、７２.５２ミリモル）、硫酸鉄（５.７４ｇ、２０.６６ミリモル）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（９.０３ｇ、４０.１１ミリモル）の９Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中攪拌混合物に、クロトンアルデヒド（１０.０ｍＬ、１２１.５ミリモル）を１.５時間にわたって添加した。２２時間攪拌した後、その熱混合物を濾過し、室温に冷却した。固体を沈降させ、混合物を濾過した。その固体をアセトンで洗浄し、集めて標記生成物（７.００９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
１ｅ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド：
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、１.３４ミリモル）、４−アミノ−１−ブタノール（１２０ｍｇ、１.３４ミリモル）、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１.３４ミリモル）およびＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０.１３ミリモル）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０.７２ｍＬ、５.３６ミリモル）を添加した。得られた混合物を一夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加した後、しばらくの間攪拌し、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物（２６４ｍｇ）を得、それを次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００４５】
１ｆ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−オキソ−ブチル）−アミド：
粗２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（２６４ｍｇ、１.０２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７９ｍｇ、１.５３ミリモル）を、つづいてＴＰＡＰ（１８ｍｇ、０.０５１ミリモル）および４Åモレキュラーシーブ（０.５ｇ、０.５ｇ／ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカ床を介して濾過し、１００％ＥｔＯＡｃで、つづいてエタノールおよびジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出し、粗製物（１８６ｍｇ）を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００４６】
１ｇ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド：
粗２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−オキソ−ブチル）−アミド（９３ｍｇ、０.３７ミリモル）および２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（７９ｍｇ、０.３６ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、０.７３ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、その混合物を水でクエンチした。有機層を単離し、濃縮して粗生成物を得た。アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ（５／９５ｖ／ｖないし６０／４０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソン（Gilson）ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００４７】
実施例２
【化８】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド
【００４８】
２ａ）｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（１７１ｍｇ、０.７９ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、（８−オキソ−オクチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９２ｍｇ、０.７９ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１９ｍｇ、１.１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜、つづいて６０℃でさらに４時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、水でクエンチして濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を移動相としてメタノール：ジクロロメタン（５：９５、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１８４ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
２ｂ）１−［３−（８−アミノ−オクチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩：
｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８４ｍｇ、０.４２ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ気体を５分間通気した。ついで、該混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をポンプで吸引して粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。.
【００５０】
２ｃ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド：
１−［３−（８−アミノ−オクチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（１８４ｍｇ、０.４２ミリモル）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３６１μＬ、２.１ミリモル）を、つづいて２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１１６ｍｇ、０.６２ミリモル）、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４２ミリモル）およびＨＯＢＴ（６ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ（１０／９０ｖ／ｖないし５０／５０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソンＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（４８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
実施例３
【化９】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド
【００５２】
３ａ）｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ａに記載の一般的操作に従って、２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（２９４ｍｇ、１.３５ミリモル）および（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２６ｍｇ、１.３５ミリモル）をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２９ｍｇ、２.０３ミリモル）の存在下で反応させ、標記化合物（３０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
３ｂ）１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン：
実施例２ｂに記載の一般的操作に従って、｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０６ｍｇ、０.６９ミリモル）にＨＣｌ（ｇ）を通気し、標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
３ｃ）［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ｃに記載の一般的操作に従って、１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（９５ｍｇ、０.２４ミリモル）をtert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（４１ｍｇ、０.２４ミリモル）とカップリングさせ、粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
３ｄ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド：
粗［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.２４ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。さらに１ｍＬのＴＦＡを該混合物に添加し、さらに６時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させて粗２−アミノ−Ｎ−｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミドを得た。この物質を２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２６ミリモル）と実施例２ｃに記載の一般的操作に従ってカップリングさせ、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
実施例４
【化１０】
トランス−（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
【００５７】
４ａ）（Ｒ）−２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ｃに記載の一般的操作に従って、１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（９５ｍｇ、０.２４ミリモル）を（Ｒ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５１ｍｇ、０.２４ミリモル）とカップリングさせて粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
４ｂ）（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド：
実施例３ｄに記載の一般的操作に従って、粗（Ｒ）−２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.２４ミリモル）をＴＦＡ（１.１１ｍＬ）と一緒に攪拌し、Ｂｏｃを除去した。ついで２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２６ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
実施例５
【化１１】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド：
【００６０】
５ａ）［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例２ｃに記載の一般的操作に従って、１−［３−（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン塩酸塩（９５ｍｇ、０.２４ミリモル）を３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４５ｍｇ、０.２４ミリモル）とカップリングさせて粗生成物を得た。この物質を次の工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
５ｂ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド
実施例４ｄに記載の一般的操作に従って、粗［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−シクロヘキシル−メチル｝−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.２４ミリモル）をＴＦＡ（１.１１ｍＬ）と一緒に攪拌してＢｏｃ保護基を除去した。ついで得られた粗アミンを２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２６ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例６
【化１２】
トランス−２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
【００６３】
６ａ）１−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロ−エタノン：
２,２,２−トリフルオロ−１−（１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エタノン（実施例１ａ）（１.４１ｇ、５.８０ミリモル）を二硫化炭素（７ｍＬ）に溶かした。塩化アルミニウム（４.０ｇ、１７.４ミリモル）を加え、その混合物を４５℃に加熱した。塩化ブチリル（１.８ｍＬ、１７.４ミリモル）を１５分間にわたって滴下した。攪拌を４５℃で１時間、ついで室温で１時間続けた。反応物を６Ｎ ＨＣｌでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、オフホワイト固体（１.４４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
６ｂ）１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ブタン−１−オン：
１−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン（１.４４ｇ、４.６０ミリモル）を３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶かした。該混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、粗塩酸塩を２Ｎ ＮａＯＨで処理し、２ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶し、白色固体（０.８５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
６ｃ）１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩
１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ブタン−１−オン（１１３ｍｇ、０.４７ミリモル）および［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０.４７ミリモル）のジクロロメタン（５.８ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、０.７１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１４時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の混合液に溶かした。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、ついで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、２３０ｍｇ（８６％）の標記化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
６ｄ）２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）、２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（５１ｍｇ、０.２５ミリモル）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０.２５ミリモル）およびＤＩＥＡ（４４μＬ、０.２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得た。アセトニトリル／水／０.５％ＴＦＡ（１０／９０ｖ／ｖないし９０／１０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソンＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（６ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
実施例７
【化１３】
トランス−８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
実施例６ｄに記載されている一般的操作に従って、１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）を８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（５５ｍｇ、０.２５ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（１７ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
実施例８
【化１４】
トランス−８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
実施例６ｄに記載の一般的操作に従って、１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）を８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（５６ｍｇ、０.２５ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
実施例９
【化１５】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
実施例６ｄに記載の一般的操作に従って、１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−ブタン−１−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０.１ミリモル）を２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.２５ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（１６ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
実施例１０
【化１６】
トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
【００７１】
１０ａ）１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン：
実施例６ｃに記載の一般的操作に従って、２−メチル−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−プロパン−１−オン（２.７ｇ、１２.４ミリモル）および［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３.０ｍｇ、１２.４ミリモル）をジクロロエタン（１２０ｍＬ）中にてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３.９ｇ、１８.６ミリモル）と反応させた。粗生成物（５.０ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（７.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、その後で溶媒を蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合液に溶かし、１０％水性炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過して、溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（２.９ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
１０ｂ）トランス−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド塩酸塩：
１−｛３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（２７５ｍｇ、０.８０ミリモル）および２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１９７ｍｇ、０.８８ミリモル）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解／懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍＬ、４.０ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１５３ｍｇ、０.８０ミリモル）およびＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、その混合物を１０％水性炭酸カリウム（２ｘ７０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物をジクロロメタンに溶かした。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０.２ｍｌ、０.８ミリモル）を添加した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して３２０ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例１１
【化１７】
トランス−７−アセチル−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン：
７−アセチル−トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１０５ｇ、０.３３４ミリモル）（ＷＯ ００／２１９５１に従って調製）、キノリン−５−カルボン酸（０.０６４ｇ、０.３６８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.３６８ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０１ｇ、０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）中混合物を１８時間振盪させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）を添加し、振盪をさらに０.５時間続けた。有機層を分離し、ピペットを用いてシリカ（１０ｇ）のカラム上に添加した。３０−１００％勾配の酢酸エチル−ヘキサン、ついで１−１０％勾配のメタノール−酢酸エチルで溶出して標記化合物を無色固体として得た（０.１ｇ、６４％）。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：４７０（ＭＨ＋）。
【００７４】
実施例１２−８１
実施例１２−８１を実施例１１の一般的操作に従って調製した：
【化１８】
【００７５】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【００７６】
生物学的実施例
本発明の化合物のｍＡＣｈＲでの阻害活性を以下に示すインビトロおよびインビボ機能アッセイで測定する：
【００７７】
カルシウム動員による受容体の活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞上で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されるように（Sarau，H. M.、R. S. Ames、J. Chambers、C. Ellis、N. Elshourbagy、J. J. Foley、D. B. Schmidt，R. M. Muccitelli、O. Jenkins、P. R. Murdock、N. C. Herrity、W. Halsey、G. Sathe、A. I. Muir、P. Nuthulaganti、G. M. Dytko、P. T. Buckley、S. Wilson、D. J. Bergsma、およびD. W. Hay. １９９９ Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor. Mol Pharmacol ５６：６５７−６６３）、受容体活性化カルシウム動員をモニター観察することで分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルの黒壁／透明底のプレートに置いた。１８時間ないし２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩（Earl's salt）、０．１％ＲＩＡ等級のＢＳＡ（Sigma, St. Louis MO）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステルの蛍光性指示染料（Fluo−3 AM、Molecular Probes、Eugene、OR）を含むEMEM）と置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、この染料含有の培地を吸引し、新たな培地（Fluo−3 AM不含）と置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４.６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１.０ｍＭ ＣａＣｌ２、１.１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ アッセイの終わり）を加え、該プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、ついで、染色負荷細胞が６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に暴露されるところの、蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置いた。０．１％ＢＳＡ含有のバッファー中に調製された、５０μｌのアセチルコリン（０.１−１０ｎＭ最終）を、５０μｌ／秒の速度で添加して細胞を活性化させた。細胞質のカルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質のカルシウムレベルと直接関連付けられる（Sullivan, E.、E. M. TuckerおよびI. L. Dale. １９９９ Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR）. Methods Mol Biol 114: 125-133）。９６個すべてのウェルより発光された蛍光を冷却式ＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。データポイントを刻々と合わせる。ついで、このデータをプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて解析した。
【００７８】
メタコリン誘発の気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を覚醒状態の非拘束ＢａｌｂＣマウス（一群６匹）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを用い、メタコリンでの気管支攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関することが分かっている単位のない尺度のポウズの強化（Ｐｅｎｈ）を測定した（Hamelmann, E.、J. SCHWARZE、K. TAKEDA、A. OSHIBA、G. a. LARSEN、C. a. IRVINおよびE. a. GELFAND. 1997. Noninvasive Measurement of Airway Responsiveness in Allergic Mice Using Barometric Plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156：766-775）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０.００３−１０μｇ／マウス）で、鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理し、ついでプレチスモグラフィーチャンバーに入れた。チャンバーに入れて、マウスを１０分間平衡状態にし、ついで５分間のベースラインのＰｅｎｈ測定に付した。マウスをメタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈをメタコリンエアロゾルの攻撃から開始し、その後５分間続けて、７分間連続して記録した。各マウスのデータを解析し、GraphPad PRISMソフトウェアを用いてプロットした。
【００７９】
該化合物は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器障害；過敏性腸症候群、突発性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋の痙攣と関連する痛みなどの胃腸消化管の障害；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿を含む排尿障害と関連する尿道障害、および動揺病を包含する、種々の適応症を治療するのに有用である。
【００８０】
該化合物の投与方法は当業者にとって明らかであろう。吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、インヘイラーまたは吸入器にて用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジにて、あるいは例えば積層アルミニウムホイルのブリスターにて提供されてもよい。処方は、一般に、本発明の化合物の吸入用の粉末ミックスおよび適当な粉末基剤（キャリア物質）、例えばラクトースまたは澱粉を含有する。ラクトースの使用が好ましい。カプセルまたはカートリッジは、各々、一般に、所望により別の治療用有効成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。別に、本発明の化合物は賦形剤なしに提供されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）および計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
【００８１】
リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）とは、複数回分（計量されていない用量）の医薬を乾燥粉末形態にて含むのに適するリザバー形態のパックを有し、そのリザバーからデリバリーの位置に一定量の医薬を計量するための手段を含む、インヘイラーを意味する。その計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、それは該カップがリザバーからの医薬で一杯であってもよい第一の位置から、吸入のために計量された用量の医薬を患者が利用することのできる第二の位置まで移動可能である。
複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の医薬をディスペンスするのに適するインヘイラーであって、複数回の所定量（またはその一部）の医薬を含有する（あるいは担持する）複数回用量のパック内に薬物が含まれているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパックの形態を有し、例えば、カプセルをベースとするパックの形態または医薬がその上にプリント、パイントおよび真空密封を含む適当な方法によって塗布されているキャリアを含むこともできる。
【００８２】
処方は（例えば、Diskusにあるように、ＧＢ２２４２１３４を参照のこと、またはDiskhalerにあるように、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）予め計量されていても、あるいは（例えば、Tubuhalerにあるように、ＥＰ６９７１５を参照のこと）使用の際に計量することもできる。単位用量の装置の一例がRotahaler（ＧＢ２０６４３３６を参照のこと）である。そのDiskus吸入装置は、ベースシートから形成される、その長さに沿って一定間隔にて複数の凹部を有する細長いストリップと、複数の容器を規定するための密閉式であるが、剥離可能であるリッドシートとを含み、その各々の容器は、その中に、式（Ｉ）の化合物を、好ましくはラクトースを組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する。好ましくは、そのストリップはロールに巻き付くのに十分に可撓性である。そのリッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されていない先端部を有し、少なくともその先端部の一方は巻き取り手段に付着するように構築される。また、ベースとリッドシートの間の密封はその全幅にわたって伸長していることが好ましい。リッドシートは、好ましくは、そのベースシートの第一の端部より長さ方向にて剥がすことができる。
【００８３】
一の態様において、複数回用量のブリスターパックは、乾燥粉末形態の医薬を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこから医薬を容易に取り出すことができるように標準的な方式にて配置されている。
一の態様において、該複数回用量のブリスターパックは、円盤型のブリスターパック上に略円形の方式にて配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回用量のブリスターパックは、例えば、ストリップとテープを含む、細長い形態である。
【００８４】
好ましくは、複数回用量のブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で規定される。米国特許第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号はこの一般的な型の医薬パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、部材を剥離し、各用量の医薬を利用するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。適当には、該装置は、剥離部材がその長さに沿って一定間隔にある複数の医薬用容器を規定する、細長いシートである場合の使用に適しており、各容器に、順次、指標を付すためのインデックス手段が設けられていてもよい。該装置はそのシートの一方がそこに複数のポケットを有するベースシートであり、他方がリッドシートである場合の使用に適しており、各ポケットとリッドシートの隣接する部分が各容器を規定し、該装置がリッドシートおよびベースシートを開口ステーションから引き離すための駆動手段を含むことがより好ましい。
【００８５】
計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）とは、エアロゾル形態の医薬を分配するのに適する医薬用ディスペンサーをいい、該医薬は噴射剤を基剤とするエアロゾルの医薬処方を含有するのに適するエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の処方処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば滑りバルブを備えている。エアロゾル容器は、一般に、容器を固定しながらバルブを押圧するか、バルブを固定しながら容器を押圧するかのいずれかにより開口することのできる、バルブを用いて、各作動の際に所定量の医薬をデリバリーするように設計される。
【００８６】
医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、そこを介して医薬エアロゾル処方がバルブ本体に入ることができる入口、およびそこを介してエアロゾルが出ることのできる出口、およびその出口を介する流量を制御することのできる手段による開閉機構を有するバルブ本体を含む。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
【００８７】
典型的には、バルブは計量バルブである。その計量容量は、典型的には、１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、医薬処方の量を計量する計量チャンバー、および開閉機構を規定し、その手段によって入口を介して計量チャンバーに入る流量を制御しうる。バルブ本体は第二の入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有することが好ましい。その入口は開閉機構により制御可能であり、それによって医薬処方の計量チャンバーへの流量が制御される。
【００８８】
該バルブはまた、チャンバーと、そのチャンバー内にまで伸び、分配時位置と非分配時位置の間で該チャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。そのバルブステムは一の形状を有し、チャンバーは一の内部形状を有し、その結果、計量される容量はその間で規定され、非分配時位置と分配時位置の間を動く間に、バルブステムは、逐次：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方の密閉して計量された容量を規定し、および（ｉｉｉ）そのチャンバー内で密閉して計量された処方の容量を減少させることなく、その密閉して計量された容量が外部経路と連絡するまで密閉して計量された容量のままで移動し、それにより計量された容量の加圧エアロゾル処方の分配が可能となる。この型のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内デリバリーも効果的である。
【００８９】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するために、医薬は、その薬理機能を発揮する、鼻腔のすべての部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は相対的に長期間にわたって標的組織との接触を維持しなければならない。医薬が標的組織との接触を長く維持すればするほど、医薬は鼻から粒子を除去するように機能する鼻腔内の応力に対して抵抗する能力を有しなければならない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる応力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から、１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると考えられる。
【００９０】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、該組成物は使用者の不快を惹起する成分を含む必要がなく、満足のいく安定性および保管期間の特性を有し、環境に対して有害な、例えばオゾンを激減させると考えられる成分を含まない、ということである。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
【００９１】
本発明の処方を鼻腔に塗布する好ましい手段は、プレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、Volois SAが市販しているＶＰ７モデルである。かかるポンプは十分な応力が加えられるまで処方が解放されないことを保証し、その他にはより少量が塗布されうるという利点がある。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点は、スプレーを効果的に霧化する閾値圧が得られるまで、処方を解放しないように該スプレーの霧化が保証されることである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方の保持能を有するボトムのＶＰ７が使用される。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌの処方をデリバリーするであろう。したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量を供給することができる。
【００９２】
鼻腔用処方例
実施例１：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
１００％まで
活性成分 ０．１％ｗ／ｗ
ポリソルベート ０．０２５％ｗ／ｗ
アビセルＲＣ５９１ １．５％ｗ／ｗ
デキストロース ５．０％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【００９３】
実施例２：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分 ０．００５％ｗ／ｗ
チロキサポール ２％ｗ／ｗ
デキストロース ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois、例えばＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【００９４】
実施例３：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分 ０．０５％ｗ／ｗ
トリトンＸ−１００ ５％ｗ／ｗ
デキストロース ４％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【００９５】
実施例４：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分 ０．０５％ｗ／ｗ
チロキサポール ５％ｗ／ｗ
デキストロース ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ ０．０１５％ｗ／ｗ
水 １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois）に装着した。
【００９６】
明細書および添付した特許請求の範囲を通して、特に必要としない限り、「含む」およびその変形なる語は、暗に、所定の整数または工程あるいは一群の整数を含むものであるが、他の整数または工程あるいは一群の整数または工程を排除するものでないことが分かるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ：
【化１】
式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、そのすべてが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルまたはアロイルＣ１−６アルキルから選択される置換基からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
ＧはＣ４−７アルキルおよび式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化２】
（式中：
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−２アルキルアリールからなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択され；
Ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）：
【化３】
（式中：
Ｘは結合手、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、および置換されていてもよい二環式または複素二環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環および置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；および
Ｙは結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ここでＹ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＣＯからなる群より選択され、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である；ただし、Ａが式（ａ）で示される基である場合、Ａｒ中に存在するカルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
ｒおよびｓは、ｒおよびｓの合計が１ないし６の整数に等しくなるように、独立して０ないし３の整数からなる群より選択され；
Ｖは結合手、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−およびＣＨＮＨＣＯＲ３からなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
２,８−ジメチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノキサリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ２−｛［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；
８−クロロ−２−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
２−メチル−８−（メチルオキシ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；および
８−クロロ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１,１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ'−（フェニルメチル）ブタンジアミド；
Ｎ−｛５−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−イソキノリンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル （｛３−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝チオ）アセタート；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,３−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ナフタレニル）アセトアミドホルマート；
（２Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−ピリジンカルボキサミドホルマート；
１,１−ジメチルエチル ｛４−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバマート；
３−［３,４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−ピリジンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−ピラジンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（３−ピリジニル）−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ｛（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ピリジンカルボキサミド−１−オキシドホルマート；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
１,１−ジメチルエチル ［（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドホルマート；
５−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−ベータ−アラニンアミドホルマート；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルエタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトアミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニンアミド；
（３Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−フェニル−３−ブテンアミド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（フェニルメチル）チオ］アセトアミド；
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド；
（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド２−メチル−キノリン−５−カルボン酸；
［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（５−メチル−［１,２,４］−オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−シアノフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−アセチルフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−チオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）−キノリニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン −３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−アセトアミド；
４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；および
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療用医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６】
アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するところのムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択されるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻を介する吸入によるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
投与がリザバー乾燥粉末吸入器、複数回投与用乾燥粉末吸入器または計量吸入器から選択される薬物分配器によるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に付き、１２時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１】
下記の式Ｉ：
【化１】
式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、そのすべてが置換されていてもよい、Ｃ１−６アルカノイル、アロイルまたはアロイルＣ１−６アルキルから選択される置換基からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
ＧはＣ４−７アルキルおよび式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化２】
（式中：
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−２アルキルアリールからなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択され；
Ａは置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）：
【化３】
（式中：
Ｘは結合手、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、および置換されていてもよい二環式または複素二環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環および置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；および
Ｙは結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ここでＹ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＣＯからなる群より選択され、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である；ただし、Ａが式（ａ）で示される基である場合、Ａｒ中に存在するカルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
ｒおよびｓは、ｒおよびｓの合計が１ないし６の整数に等しくなるように、独立して０ないし３の整数からなる群より選択され；
Ｖは結合手、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−およびＣＨＮＨＣＯＲ３からなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
２,８−ジメチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノキサリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ２−｛［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；
８−クロロ−２−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；
２−メチル−８−（メチルオキシ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド；および
８−クロロ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−５−キノリンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１,１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ'−（フェニルメチル）ブタンジアミド；
Ｎ−｛５−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−イソキノリンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル （｛３−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝チオ）アセタート；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,３−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ナフタレニル）アセトアミドホルマート；
（２Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−ピリジンカルボキサミドホルマート；
１,１−ジメチルエチル ｛４−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバマート；
３−［３,４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−ピリジンカルボキサミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド；
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−ピラジンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（３−ピリジニル）−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１,１−ジメチルエチル ｛（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ピリジンカルボキサミド−１−オキシドホルマート；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
１,１−ジメチルエチル ［（１Ｒ）−２−［（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバマートホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドホルマート；
５−メチル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−ベータ−アラニンアミドホルマート；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルエタンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトアミドホルマート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ１−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニンアミド；
（３Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−フェニル−３−ブテンアミド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［（フェニルメチル）チオ］アセトアミド；
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−ブチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛８−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］−オクチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸［（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−メチル］−アミド；
（Ｒ）−１−［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド２−メチル−キノリン−５−カルボン酸；
［２−（｛４−［７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルメチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−ブチリル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（５−メチル−［１,２,４］−オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（７−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−シアノフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（２−アセチルフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−チオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）−キノリニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（３−ベンゾチオフェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン −３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−アセトアミド；
４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；および
Ｎ−｛４−［２−（７−アセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療用医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６】
アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するところのムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択されるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻を介する吸入によるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
投与がリザバー乾燥粉末吸入器、複数回投与用乾燥粉末吸入器または計量吸入器から選択される薬物分配器によるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に付き、１２時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１１記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２９５１２（Ｐ２００７−５２９５１２Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３８７６（Ｐ２００７−５０３８７６）
【出願日】平成１６年３月１７日（２００４．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８０２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８３４
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１７日（２００４．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８０２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８３４
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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