メチレンアルキルフェニルケトン化合物の製造方法
【課題】メチレンアルキルフェニルケトンを製造する方法を提供する。
【解決手段】式（１）
で表されるアルキルフェニルケトンを塩基の存在下、アルデヒドと反応させて、式（３）
で表されるメチレンアルキルフェニルケトンを製造するに際し、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることを特徴とするメチレンアルキルフェニルケトンの製造方法。
【解決手段】式（１）
で表されるアルキルフェニルケトンを塩基の存在下、アルデヒドと反応させて、式（３）
で表されるメチレンアルキルフェニルケトンを製造するに際し、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることを特徴とするメチレンアルキルフェニルケトンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用なアルキルインダノン化合物の合成中間体である メチレンアルキルフェニルケトン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンアルキルフェニルケトン化合物の製造法としては、例えば、２−クロロプロピオフェノンと３７％濃度ホルムアルデヒド溶液の混合物に対して水酸化ナトリウム水溶液を加え、４０℃で２．５時間撹拌下、反応することにより合成する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
本発明者が、上記従来技術文献を参考にして１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと３７％濃度ホルムアルデヒド溶液とを反応させて１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの製造を行った結果、未反応の１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンがかなりの量残存しており、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンとホルムアルデヒドから１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンへの反応が効率よく進行しないことが判明した（後述の比較例１および２）。なお、この原因は１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンとホルムアルデヒドとの反応よりも、ホルムアルデヒド２分子によるＣａｎｎｉｚｚａｒｏ反応が速く進行することによるものと推察される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００１−５１９７７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、後述する式（１）で表されるアルキルフェニルケトン（以下、アルキルフェニルケトン（１）という）と式（２）で表されるアルデヒド（以下、アルデヒド（２）という）から効率よく式（３）で表されるメチレンアルキルフェニルケトン（以下、メチレンアルキルフェニルケトン（３）という）を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を達成するため、本発明者が検討したところ、塩基の存在下でアルキルフェニルケトン（１）とアルデヒド（２）との反応を行う際に、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることにより、アルキルフェニルケトン（１）とアルデヒド（２）からメチレンアルキルフェニルケトン（３）への反応が効率よく進行することがわかった。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（１）：
【０００７】
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数２〜６のアルキル基を示す。）で表されるアルキルフェニルケトンを塩基の存在下、式（２）：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表されるアルデヒドと反応させて式（３）：
【０００９】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じ。）で表されるメチレンアルキルフェニルケトンを製造するに際し、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることを特徴とするメチレンアルキルフェニルケトンの製造方法に関する。なお、本発明の反応系は、反応液が複相になっている場合も、反応液が単相の場合と同様に、反応液全体を意味するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アルキルフェニルケトン（１）とアルデヒド（２）からメチレンアルキルフェニルケトン（３）を効率よく製造することができるため、本発明の方法は工業的に優れた方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００１２】
式（１）中、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数２〜６のアルキル基を示す。炭素数２〜６のアルキル基としては、例えば、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、好ましくはプロピル基、イソプロピル基である。
【００１３】
アルキルフェニルケトン（１）の具体例としては、プロピルフェニルケトン、ブチルフェニルケトン、ペンチルフェニルケトン、イソペンチルフェニルケトン等が挙げられ、好ましくはペンチルフェニルケトンである。
【００１４】
式（２）中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。炭素数１〜３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００１５】
アルデヒド（２）の具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒドが挙げられ、中でもホルムアルデヒドが好ましい。
【００１６】
アルデヒド（２）の使用量は、アルキルフェニルケトン（１）１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。
【００１７】
塩基としては、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１８】
塩基の使用量は、アルキルフェニルケトン（１）１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１〜２モルである。
【００１９】
テトラアルキルアンモニウム＝ハライドとしては、たとえば、テトラブチルアンモニウム＝クロリド、テトラブチルアンモニウム＝ブロミドが挙げられる。
【００２０】
テトラアルキルアンモニウム＝ハライドの使用量は、アルキルフェニルケトン（１）１モルに対して、通常１モル％以上、好ましくは１〜１０モル％、より好ましくは１〜５モル％である。
【００２１】
反応温度は、通常、４０℃以上であり、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０〜７０℃である。
【００２２】
反応は、通常、水溶媒中で行われる。溶媒の使用量としては、特に制限されないが、アルキルフェニルケトン化合物（１）１重量部に対して、通常、１０重量部、好ましくは５〜３０重量部である。
【００２３】
本発明の製造方法を実施するには、アルキルフェニルケトン（１）と塩基を含有する水溶液とを混合した後、当該混合物にアルデヒド（２）とテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを添加して所定温度まで昇温させてもよいし、アルキルフェニルケトン（１）、アルデヒド（２）および塩基を含有する水溶液の混合物にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを添加した後、昇温させてもよい。また、アルキルフェニルケトン（１）、塩基を含有する水溶液およびテトラアルキルアンモニウム＝ハライドとの混合物に対して、所定温度でアルデヒド（２）滴下することにより反応を実施してもよい。
【００２４】
こうして得られたメチレンアルキルフェニルケトン（３）を含有する反応混合物からメチレンアルキルフェニルケトン（３）を単離する方法としては、メチレンアルキルフェニルケトン（３）がオイルである場合は、そのまま分液するか、または有機溶媒により抽出した後、蒸留する方法が挙げられる。また、メチレンアルキルフェニルケトン（３）が結晶である場合は、晶析により粗結晶を取得後、当該粗結晶を再結晶する方法が挙げられる。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、反応混合物の分析は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により行い、ＧＣの分析結果から１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノン基準）、及び１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）を算出した。
【００２６】
実施例１
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノン５００ｍｇ（２．５ミリモル）と２％水酸化ナトリウム水溶液５．１ｍＬ（２．５ミリモル）を混合し、当該混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液２５０ｍｇ（３．１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム＝ブロミド４２ｍｇ（０．１３ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃で２．５時間攪拌することにより反応を行い、反応混合物を得た。得られた反応混合物をオイル層と水層とに分液し、得られたオイル層と水層をそれぞれＧＣ分析した結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は７９．１％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、２５：７５であった。
【００２７】
実施例２
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノン５００ｍｇ（２．５ミリモル）と２％水酸化ナトリウム水溶液５．１ｍＬ（２．５ミリモル）を混合し、当該混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液４１０ｍｇ（５．１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム＝ブロミド４２ｍｇ（０．３１ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃において２．５時間攪拌することにより反応を行い、反応混合物を得た。得られた反応混合物をオイル層と水層とに分液し、得られたオイル層と水層をそれぞれＧＣ分析した結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は９７．４％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、５：９５であった。
【００２８】
比較例１
テトラブチルアンモニウム＝ブロミドを加えない以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は４１．０％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、６６：３４であった。
【００２９】
比較例２
テトラブチルアンモニウム＝ブロミドを加えない以外は、実施例２と同様にして反応を行った。その結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は４５．４％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、６２：３８であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用なアルキルインダノン化合物の合成中間体である メチレンアルキルフェニルケトン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンアルキルフェニルケトン化合物の製造法としては、例えば、２−クロロプロピオフェノンと３７％濃度ホルムアルデヒド溶液の混合物に対して水酸化ナトリウム水溶液を加え、４０℃で２．５時間撹拌下、反応することにより合成する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
本発明者が、上記従来技術文献を参考にして１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと３７％濃度ホルムアルデヒド溶液とを反応させて１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの製造を行った結果、未反応の１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンがかなりの量残存しており、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンとホルムアルデヒドから１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンへの反応が効率よく進行しないことが判明した（後述の比較例１および２）。なお、この原因は１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンとホルムアルデヒドとの反応よりも、ホルムアルデヒド２分子によるＣａｎｎｉｚｚａｒｏ反応が速く進行することによるものと推察される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００１−５１９７７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、後述する式（１）で表されるアルキルフェニルケトン（以下、アルキルフェニルケトン（１）という）と式（２）で表されるアルデヒド（以下、アルデヒド（２）という）から効率よく式（３）で表されるメチレンアルキルフェニルケトン（以下、メチレンアルキルフェニルケトン（３）という）を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を達成するため、本発明者が検討したところ、塩基の存在下でアルキルフェニルケトン（１）とアルデヒド（２）との反応を行う際に、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることにより、アルキルフェニルケトン（１）とアルデヒド（２）からメチレンアルキルフェニルケトン（３）への反応が効率よく進行することがわかった。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（１）：
【０００７】
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数２〜６のアルキル基を示す。）で表されるアルキルフェニルケトンを塩基の存在下、式（２）：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表されるアルデヒドと反応させて式（３）：
【０００９】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じ。）で表されるメチレンアルキルフェニルケトンを製造するに際し、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることを特徴とするメチレンアルキルフェニルケトンの製造方法に関する。なお、本発明の反応系は、反応液が複相になっている場合も、反応液が単相の場合と同様に、反応液全体を意味するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アルキルフェニルケトン（１）とアルデヒド（２）からメチレンアルキルフェニルケトン（３）を効率よく製造することができるため、本発明の方法は工業的に優れた方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００１２】
式（１）中、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数２〜６のアルキル基を示す。炭素数２〜６のアルキル基としては、例えば、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、好ましくはプロピル基、イソプロピル基である。
【００１３】
アルキルフェニルケトン（１）の具体例としては、プロピルフェニルケトン、ブチルフェニルケトン、ペンチルフェニルケトン、イソペンチルフェニルケトン等が挙げられ、好ましくはペンチルフェニルケトンである。
【００１４】
式（２）中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。炭素数１〜３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００１５】
アルデヒド（２）の具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒドが挙げられ、中でもホルムアルデヒドが好ましい。
【００１６】
アルデヒド（２）の使用量は、アルキルフェニルケトン（１）１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。
【００１７】
塩基としては、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１８】
塩基の使用量は、アルキルフェニルケトン（１）１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１〜２モルである。
【００１９】
テトラアルキルアンモニウム＝ハライドとしては、たとえば、テトラブチルアンモニウム＝クロリド、テトラブチルアンモニウム＝ブロミドが挙げられる。
【００２０】
テトラアルキルアンモニウム＝ハライドの使用量は、アルキルフェニルケトン（１）１モルに対して、通常１モル％以上、好ましくは１〜１０モル％、より好ましくは１〜５モル％である。
【００２１】
反応温度は、通常、４０℃以上であり、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０〜７０℃である。
【００２２】
反応は、通常、水溶媒中で行われる。溶媒の使用量としては、特に制限されないが、アルキルフェニルケトン化合物（１）１重量部に対して、通常、１０重量部、好ましくは５〜３０重量部である。
【００２３】
本発明の製造方法を実施するには、アルキルフェニルケトン（１）と塩基を含有する水溶液とを混合した後、当該混合物にアルデヒド（２）とテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを添加して所定温度まで昇温させてもよいし、アルキルフェニルケトン（１）、アルデヒド（２）および塩基を含有する水溶液の混合物にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを添加した後、昇温させてもよい。また、アルキルフェニルケトン（１）、塩基を含有する水溶液およびテトラアルキルアンモニウム＝ハライドとの混合物に対して、所定温度でアルデヒド（２）滴下することにより反応を実施してもよい。
【００２４】
こうして得られたメチレンアルキルフェニルケトン（３）を含有する反応混合物からメチレンアルキルフェニルケトン（３）を単離する方法としては、メチレンアルキルフェニルケトン（３）がオイルである場合は、そのまま分液するか、または有機溶媒により抽出した後、蒸留する方法が挙げられる。また、メチレンアルキルフェニルケトン（３）が結晶である場合は、晶析により粗結晶を取得後、当該粗結晶を再結晶する方法が挙げられる。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、反応混合物の分析は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により行い、ＧＣの分析結果から１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノン基準）、及び１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）を算出した。
【００２６】
実施例１
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノン５００ｍｇ（２．５ミリモル）と２％水酸化ナトリウム水溶液５．１ｍＬ（２．５ミリモル）を混合し、当該混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液２５０ｍｇ（３．１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム＝ブロミド４２ｍｇ（０．１３ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃で２．５時間攪拌することにより反応を行い、反応混合物を得た。得られた反応混合物をオイル層と水層とに分液し、得られたオイル層と水層をそれぞれＧＣ分析した結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は７９．１％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、２５：７５であった。
【００２７】
実施例２
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノン５００ｍｇ（２．５ミリモル）と２％水酸化ナトリウム水溶液５．１ｍＬ（２．５ミリモル）を混合し、当該混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液４１０ｍｇ（５．１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム＝ブロミド４２ｍｇ（０．３１ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃において２．５時間攪拌することにより反応を行い、反応混合物を得た。得られた反応混合物をオイル層と水層とに分液し、得られたオイル層と水層をそれぞれＧＣ分析した結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は９７．４％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、５：９５であった。
【００２８】
比較例１
テトラブチルアンモニウム＝ブロミドを加えない以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は４１．０％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、６６：３４であった。
【００２９】
比較例２
テトラブチルアンモニウム＝ブロミドを加えない以外は、実施例２と同様にして反応を行った。その結果、１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの収率は４５．４％であり、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−ブタノンと１−（２−クロロフェニル）−２−メチリデン−３−メチル−１−ブタノンの比率（重量）は、６２：３８であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数２〜６のアルキル基を示す。）で表されるアルキルフェニルケトンを塩基の存在下、式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表されるアルデヒドと反応させて式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じ。）で表されるメチレンアルキルフェニルケトンを製造するに際し、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることを特徴とするメチレンアルキルフェニルケトンの製造方法。
【請求項２】
式（２）で表されるアルデヒドがホルムアルデヒドである請求項１に記載の方法。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数２〜６のアルキル基を示す。）で表されるアルキルフェニルケトンを塩基の存在下、式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で表されるアルデヒドと反応させて式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じ。）で表されるメチレンアルキルフェニルケトンを製造するに際し、反応系にテトラアルキルアンモニウム＝ハライドを共存させることを特徴とするメチレンアルキルフェニルケトンの製造方法。
【請求項２】
式（２）で表されるアルデヒドがホルムアルデヒドである請求項１に記載の方法。
【公開番号】特開２０１２−５１８４９（Ｐ２０１２−５１８４９Ａ）
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１９６８４５（Ｐ２０１０−１９６８４５）
【出願日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（０００１６７６４６）広栄化学工業株式会社 (114)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（０００１６７６４６）広栄化学工業株式会社 (114)
【Ｆターム（参考）】
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