メマンチン医薬組成物
本発明は、造粒メマンチンを含む容易に溶解し安定した用量比例医薬組成物とその調製方法に向けられている。特に、本発明は、フィルムコート錠の形をした造粒メマンチン医薬組成物に向けられている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造粒メマンチンを含む容易に溶解し安定した用量比例医薬組成物とその調製方法に向けられている。特に、本発明は、フィルムコート錠の形をしたメマンチン医薬組成物に向けられている。
【０００２】
本出願は、本明細書に参考として内含されている２００６年７月５日付けの米国仮出願第６０／８１８，８２３号の利益を享受するものである。
【背景技術】
【０００３】
メマンチンは、経口的に活性なＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるものとして報告されている。メマンチンの塩酸塩は、ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）として市販されている。塩酸メマンチンについての報告されているＩＵＰＡＣ名は３，５−ジメルチアダマンタン−１−アミンヒドロクロリドであり、塩酸メマンチンは同様、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンヒドロクロリドという化学名でも知られていると報告されている。塩酸メマンチンは、以下の構造式を有するものと理解されている：
【化１】
塩酸メマンチンの分子式は、Ｃ12Ｈ21Ｎ・ＨＣｌであり、分子量は２１５．７６である。
【０００４】
メマンチンＨＣｌは、現在ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）という商標名でフィルムコート錠の形でＦｏｒｅｓｔにより市販されている。欧州では、塩酸メマンチンはＭｅｒｚ（ＡＸＵＲＡ（登録商標））及びＬｕｎｄｂｅｃｋ（ＥＢＩＸＡ（登録商標））により市販されている。ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）は、中度乃至は重度のアルツハイマー病の治療用にＦＤＡによって承認された。フィルムコートされたＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）錠は、メマンチンＨＣｌ及び、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、トリアセチン、二酸化チタン、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号及び四三酸化鉄といった不活性成分を含有するものとして報告されている。
【０００５】
その教示全体が本明細書に参考として内含されている米国公報第２００６／０００２９９９Ａ１（「’９９９公報」）は、６０分以内で少なくとも約８０パーセントの溶解速度で放出される３〜４０Ｋｐの間すなわち約４．２〜５６ＳＣＵ（ストロングコブユニット）の間の硬度をもつ、直接圧縮方法により調製されたメマンチン又はネラヘキセンといったような１−アミノシクロヘキサンの医薬組成物について報告している。
【０００６】
直接圧縮は、理論的にはかなり単純なプロセスであるとしても、実際には、例えば分離が発生しないように全ての成分がかなり均等なサイズとなるように成分を入念に選択する必要があるといったさまざまな不都合に悩まされており、かくして、直接圧縮組成物においては均質性の欠如が多発する問題となっている。換言すると、直接圧縮プロセスにより調製された組成物は、均質性の欠如という欠点を有している。粉末は流動性の悪さ、圧縮性の低さ及びステッキング（粘着性）そして’９９９公報内に開示されているような「キャッピング」という欠点を呈する確率がさらに高いことから、直接圧縮組成物は、流れ増強成分及び圧縮助剤の使用を必要とすることが多い。
【０００７】
その教示全体が本明細書に参考として内含されている米国特許出願公報第２００６／０１９８８８４Ａ１号（「’８８４公報」）は、メマンチン又はネラメキサンといった１−アミノシクロヘキサンの医薬組成物について報告している。この出願で使用されている用語は、その正確な意味に関し非常に不明瞭であるが、この出願は、さまざまな量のメマンチンを含むさまざまなメマンチン投薬量単位を請求しているように思われる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、メマンチンを含み、３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約６０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、メマンチンを含む造粒組成物に向けられている。好ましくは、３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約４５分以内、より好ましくは約３０分以内そして最も好ましくは約１５分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される。
【０００９】
好ましくは、メマンチンは、塩酸メマンチンの形態をしている。より好ましくは、塩酸メマンチンは、組成物の約２〜約６重量パーセントの量で存在している。
【００１０】
本発明に従うと、造粒メマンチン組成物は好ましくはメマンチンそして少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。より好ましくはメマンチンは塩酸メマンチンである。好ましくは少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤からなる群の中から選択される。好ましい希釈剤としてはラクトース一水和物及び微結晶性セルロースが含まれる。好ましくは、希釈剤は、組成物の約４０重量パーセント〜約９５重量パーセントの量で存在する。好ましい結合剤としてはポビドンが含まれる。好ましくは、結合剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。好ましい崩壊剤としてはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。好ましくは、崩壊剤は組成物の約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。好ましい流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクが含まれる。好ましくは、流動促進剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する。好ましい潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウムが含まれる。好ましくは、潤滑剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在する。
【００１１】
本発明に従うと、造粒メマンチン又は塩酸メマンチン組成物は、好ましくは固体経口剤形の形をしている。好ましくは、固体経口剤形は顆粒の錠剤又はカプセル又はサシェ剤である。
【００１２】
本発明に従うと、造粒メマンチン組成物は、好ましくはメマンチン、ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びコーティングを含むフィルムコート錠の形をしている。ここでも又メマンチンは好ましくは塩酸メマンチンである。
【００１３】
本発明は同様に、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤及び／又は崩壊剤を液体中で造粒して造粒物を形成させる段階及び造粒物を乾燥させ粉砕する段階を含む、メマンチン組成物を調製するための湿式造粒プロセスにも向けられている。このとき造粒物は好ましくは、例えばその後１つ以上の賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び／又は潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるか又は錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。顆粒は同様に、「そのままの状態で」すなわちさらなる加工を全く行なうことなく顆粒として使用することもできる。
【００１４】
本発明は同様に、メマンチンと少なくとも１つの賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は潤滑剤を混合して混合物を形成させる段階、混合物を圧縮成形又はスラグ成形する段階及び混合物を粉砕して顆粒を形成させる段階を含む、メマンチン組成物を調製するための乾式造粒プロセスにも向けられている。このとき顆粒は好ましくは、例えばその後、１つ以上の賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び／又は潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるかまたは錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。
【００１５】
本発明は同様に、湿式造粒プロセスによって調製される造粒メマンチン組成物にも向けられている。
【００１６】
本発明は同様に、乾式造粒プロセスによって調製される造粒メマンチン組成物にも向けられている。
【００１７】
本発明は同様に、療法における本発明の組成物の使用にも向けられている。以上で論述した通り、メマンチンは、アルツハイマー病を治療する上での使用のために認可されたものである。従って、本発明の組成物は、アルツハイマー病を治療するために認可される可能性のあるものである。アルツハイマー病を治療する方法においては、治療上有効な量の本発明の造粒メマンチン組成物が、それを必要とする患者に対し投与される。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、造粒により調製されたメマンチンを提供することにより直接圧縮の不都合に対処する。本発明の造粒メマンチン組成物は、’９９９公報の中で報告されているようなパンチに対するステッキング又はキャッピングを回避するべく錠剤の硬度を増大させる必要なく、直接圧縮組成物について報告された溶解プロファイルに匹敵するか又はそれよりも優れた溶解プロファイルを有する。その上、錠剤の硬度は溶解速度に対し実質的作用を全く及ぼさない。造粒方法特に湿式造粒は、組成物内部の活性物質の良好な均質性及び加速条件（４０℃及び７５パーセントの相対湿度）下での安定性試験の間の完成製品の非常に優れた安定性、ならびに優れた流動性を可能にする。
【００１９】
本発明は、好ましくは湿式造粒により調製されたメマンチンを含む組成物を提供する。本発明の造粒メマンチン組成物は好ましくは、１００ｒｐｍのバスケット（ＵＳＰ器具Ｉ）内で３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約６０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、即放性組成物である。好ましくは、１００ｒｐｍのバスケット内で３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約４５分以内、より好ましくは約３０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出され、最も好ましくは約１５分以内に約８５パーセント以上のメマンチンが放出される。
【００２０】
湿式造粒においては、活性成分は、好ましくは粉末形態の賦形剤と配合され、次に、粉末を顆粒へと凝集させる標準的には水である液体の存在下でさらに混合される。得られた造粒物はふるい分けされかつ／又は粉砕され、乾燥させられ、その後所望の粒径までふるい分けされかつ／又は粉砕される。その後、造粒物を付加的な賦形剤と組合せかつ／又は固体剤形に処方することができる。
【００２１】
乾式造粒においては、活性成分は、好ましくは粉末形態の賦形剤と合わせて配合され、その後スラグ又はシート又はリボンの形態に圧縮成形され、その後圧縮成形顆粒の形に細かく粉砕される。圧縮成形顆粒は、その後固体剤形へと処方され得る。好ましくは、乾式造粒は、ローラー圧縮成形か又は「スラグ成形」のいずれかにより実施される。
【００２２】
本発明の組成物は、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいてよい。好ましくは、組成物はメマンチン、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、表面活性剤、潤滑剤及びコーティングを含む。好ましくは、メマンチンは、塩酸メマンチンの形をしており、これはより好ましくは、組成物の約２〜約６重量パーセント、好ましくは約３〜約５重量パーセントの間の量で存在する。
【００２３】
有用な希釈剤としては、固体医薬組成物の中で一般に用いられている希釈剤が含まれる。例えば有用な希釈剤には、（二塩基性及び／又は三塩基性の）リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ソルビトール、デンプン及びスクロースのうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは希釈剤は、ラクトース一水和物又は微結晶性セルロースのうちの少なくとも１つである。より好ましくは、希釈剤は、組成物の約４０重量パーセント〜約９０重量パーセント、好ましくは約５０重量パーセント〜約９０重量パーセントの量で存在する。
【００２４】
有用な結合剤としては、固体医薬組成物中で一般に使用される結合剤が含まれる。例えば有用な結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリエチレンオキシド、デンプン又はポビドンのうちの少なくとも１つが含まれるかこれらに制限されるわけではない。エチルセルロースを使用してもよいが、エチルセルロースの使用は、溶解を妨げる可能性があり、最も好ましい結合剤ではない。好ましくは、結合剤はポビドンである。より好ましくは、結合剤は組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント、好ましくは約１重量パーセント〜約５重量パーセントの量で存在する。
【００２５】
有用な崩壊剤としては、固体医薬組成物中で一般に使用される崩壊剤が含まれる。例えば、有用な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びデンプンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。より好ましくは、崩壊剤は組成物の約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。
【００２６】
有用な流動促進剤としては、固体医薬組成物中で一般に使用されるものが含まれる。例えば、有用な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン及びタルクのうちの少なくとも１つが含まれるかこれらに制限されるわけではない。好ましくは、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素及びタルクのうちの少なくとも１つである。より好ましくは、流動促進剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する。
【００２７】
有用な潤滑剤としては、固体医薬組成物の中で一般に使用されている潤滑剤が含まれる。例えば、有用な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛のうちの少なくとも１つが含まれるがこれらに制限されるわけではない。好ましくは、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム及び／又はフマル酸ステアリルナトリウム及び／又はタルクである。より好ましくは、潤滑剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在する。
【００２８】
組成物は、経口投与向けの固体剤形の形に処方され得る。好ましくは、固体剤形は、錠剤、カプセル又は顆粒である。より好ましくは固体剤形は錠剤である。最も好ましくは、固体剤形はフィルムコート錠である。
【００２９】
１つの特に好ましい実施形態においては、組成物は、塩酸メマンチン、ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びコーティングを含むフィルムコート錠の形に処方される。好ましくは、コーティングはヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、二酸化チタン及び／又は酸化鉄を含む。例えば、コーティングは、標準的にヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート及び着色料例えば二酸化チタン及び酸化鉄を含むＣｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）といったような市販の混合粉末から調製することができる。
【００３０】
本発明は同様に、湿式造粒によりメマンチン組成物を調製するためのプロセスをも提供する。該プロセスは、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤及び崩壊剤を液体中で造粒して造粒物を形成させる段階を含む。造粒物は次に好ましくは乾燥させられ、粉砕される。このとき造粒物は好ましくは、例えばその後１つ以上の医薬的に許容される賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるか又は錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。
【００３１】
本発明は同様に、乾式造粒によりメマンチン組成物を調製するためのプロセスをも提供する。該プロセスは、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を混合して混合物を形成させる段階、混合物を圧縮成形又はスラグ成形する段階そしてスラグを粉砕して顆粒を形成させる段階を含む。このとき造粒物は好ましくは、例えばその後１つ以上の医薬的に許容される賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるか又は錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。
【００３２】
本発明の組成物は、哺乳動物に投与することができる。好ましくは、哺乳動物はヒトであり、組成物は医薬組成物として投与される。好ましくは、医薬組成物は、ＮＡＭＥＮＤＡｄ（登録商標）についての認可された適応にあるようにアルツハイマー病を治療するために投与される。処方情報を参照のこと。
【００３３】
医薬組成物中のメマンチンの量は、好ましくは、治療上有効な量のメマンチンを提供する量である。使用されるメマンチンの量は、治療反応をもたらすのに必要な量に応じて異なるということが認識される。
【００３４】
薬物又は薬理学的に活性な作用物質の「有効な」又は「治療上有効な」量というのは、その治療にとって実際メマンチンが有用である場合にアルツハイマータイプの中度乃至重度の認知症の治療などといった所望の効果を提供するために充分でかつ非毒性である薬物又は作用物質の量を意味する。
【００３５】
投与されるメマンチン化合物の量及び使用される投与計画は、選択された特定の化合物、治療対象の年令及び全身状態、対象の身体条件の重症度及び処方担当医師の判断によって左右される。
【００３６】
本明細書で使用されている「治療している」、「治療された」、及び「治療」という用語は、症候の重症度及び／又は頻度の削減、症候の除去及び／又は根本にある原因の排除、症候及び／又はその根本にある原因の発生の予防、又は損傷の改善又は矯正のうちの少なくとも１つを意味する。かくして例えばアルツハイマー病を「治療する」当該方法は、本明細書でこの用語が使用されている通り、素因をもつ個体における障害の予防及び臨床的に症状を示している個体における障害の治療の両方を包含する。以上で論述した通り、メマンチンは、アルツハイマー病を治療する上で使用するために認可されたものである。従って、本発明の組成物は、アルツハイマー病を治療するために認可される可能性のあるものである。
【００３７】
このように本発明を特定の好ましい実施形態及び実例を参照しながら記述してきたが、当業者であれば、明細書中で開示されている通りの本発明の精神及び範囲から逸脱しない、記述され例示された通りの本発明に対する修正を正しく認識するかもしれない。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記されるものであり、いかなる形であれその範囲を制限するように意図されず又制限するものとみなされるべきものではない。実施例には、従来の方法の詳細な記述は含まれていない。かかる方法は、当業者にとって周知であり、数多くの刊行物の中で記述されている。
【実施例】
【００３８】
別段の規定のないかぎり、使用される分析方法は以下の通りであった：１００ｒｐｍでの回転を伴って３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中でＮａＣｌ０．２パーセントの媒質９００ｍｌの中で、６容器アセンブリの器具Ｉ（バスケット）内において溶解を実施する。試料採取を規定された時点で行ない、その後塩化ダンシルでの誘導体化による調製を行なう。Ｃ18カラム及びアセトニトリルと水の移動相を伴う蛍光検出装置を用いてＨＰＬＣ分析を行なう。
【００３９】
ＦＩＤ検出器を装備したＧＣ器具及びＲｔｘ−５アミンクロスボンド５パーセントジフェニル−９５パーセントジメチルポリシロキサンカラム及びヘリウムキャリヤガスを用いて検定を実施する。自動サンプラ及び勾配パラメータが該方法において詳述される。試料は、塩化ナトリウムと炭酸カリウムの溶液中に溶解させられ、その後内部標準としてキシレンを含有するヘキサンで抽出される。標準と試料は、最高３５分の実行時間中ＧＣカラム内に注入される。
【００４０】
実施例１：湿式造粒により調製されるメマンチン組成物
造粒剤として精製水を用いて塩酸メマンチン（５ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（７０ｍｇ／錠）、ポビドン（１ｍｇ／錠）及びクロスカルメロースナトリウム（７ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を造粒して造粒物を形成させた。造粒物を乾燥させ、ふるい分けし、クロスカルメロースナトリウム（２ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（３２．５ｍｇ／錠）及びコロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠）の混合物〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（１．５ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアの形に圧縮した。成分は表１中に要約されている。
【表１】
【００４１】
実施例２：湿式造粒により調製されるメマンチン組成物
造粒剤として精製水を用いて塩酸メマンチン（１０ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（１４０ｍｇ／錠）、ポビドン（２ｍｇ／錠）及びクロスカルメロースナトリウム（１４ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を造粒して造粒物を形成させた。造粒物を乾燥させ、粉砕し、クロスカルメロースナトリウム（４ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（６５ｍｇ／錠）及びコロイド状二酸化ケイ素（２ｍｇ／錠）の混合物〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアの形に圧縮した。成分は表２中に要約されている。
【表２】
【００４２】
実施例３：湿式造粒により調製されるメマンチン組成物
造粒剤として精製水を用いて塩酸メマンチン（１０ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５０ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（１００ｍｇ／錠）及びクロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を造粒して造粒物を形成させた。造粒物を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム（４ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（６０ｍｇ／錠）及びタルク（５ｍｇ／錠）の混合物〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアの形に圧縮した。成分は表３中に要約されている。
【表３】
【００４３】
比較例４：直接圧縮により調製されるメマンチン組成物
塩酸メマンチン（５ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５５ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（５５ｍｇ／錠）、コロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠）、タルク（２．５ｍｇ／錠）及びステアリン酸マグネシウム（１．５ｍｇ／錠）をふるいにかけ、合わせて配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアに圧縮し、コーティングした。成分は下表４にまとめられている。
【表４】
【００４４】
実施例１及び２で調製された医薬組成物を検定率及び溶解率についてテストした。結果は表５にまとめられている。
【表５】
【００４５】
実施例３で調製した医薬組成物の溶解速度を、１００ｒｐｍの回転速度及び３７℃で０．１ＮのＨＣｌを９００ｍｌ用いるＵ．Ｓ．Ｐ．Ｉ型器具（バスケット）を使用してテストした。実施例３で調製した医薬組成物の溶解プロフィールは、表６にまとめられている。
【表６】
【００４６】
実施例１（湿式造粒）及び４（直接圧縮）において調製した医薬組成物を配合均質性についてテストした。最終的配合物を、貯蔵コンテナ内の異なる場所で１０個の試料を採取してサンプリングし、検定のため全ての試料をテストした。結果は表７にまとめられており、この表中「ＲＳＤ」は相対標準偏差を意味する。
【表７】
【００４７】
実施例１からの本発明の試料についてのＲＳＤ限界は、ＦＤＡにより許容され得る５．０パーセント及び比較例４の５．４パーセントよりも著しく低いものである。かくして、表７に例示されている通り、湿式造粒により調製された本発明の造粒メマンチン組成物は許容可能なＲＳＤ限界内に入り、一方直接圧縮により調製された組成物は許容可能なＲＳＤ限界外になる、すなわち均質性欠如という欠点を有している。
【００４８】
さらに、以上で提示したデータによって例示されている通り、好ましくは湿式造粒により製造された本発明の造粒メマンチン組成物は優れた物理的及び化学的特性を有する。それに加え、物理的加工上の考慮事項に照らすと、メマンチン錠剤のための好ましい製造方法は、湿式造粒であることがわかった。湿式造粒を使用する場合、ステッキングを回避するためにより硬度の高い錠剤を製造する必要は全くなく、優れた配合均質性を達成するために配合時間を延長する必要も全く無い。
【００４９】
実施例５：乾式造粒により調製されるメマンチン組成物
塩酸メマンチン（５ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（３５ｍｇ／錠）、ポビドン（１ｍｇ／錠）、クロスカルメロースナトリウム（７ｍｇ／錠）及びステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を配合して混合物を形成させる。次に、混合物を圧縮成形又はスラグ成形し、その後粉砕して顆粒を形成させる。結果として得た顆粒を次にクロスカルメロースナトリウム（２ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（３２．５ｍｇ／錠）及びコロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠）〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して組成物を形成させる。合計配合時間は３０分である。成分は表８に要約されている。
【表８】
【００５０】
実施例６：乾式造粒により調製されるメマンチン組成物
塩酸メマンチン（１０ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５０ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（１００ｍｇ／錠）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ／錠）及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を配合して混合物を形成させる。次に、混合物を圧縮成形又はスラグ成形し、その後粉砕して顆粒を形成させる。結果として得た顆粒を次にクロスカルメロースナトリウム（４ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５０ｍｇ／錠）及びタルク（５ｍｇ／錠）〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して組成物を形成させる。合計配合時間は３０分である。成分は表９に要約されている。
【表９】
【００５１】
乾式造粒は、選択された賦形剤が水に対する感応性を有する場合、又は水性加工が分解性プロセスを加速させることがわかっている場合、湿式造粒に対する変形形態として有利であり得る。湿式造粒により製造された組成物に起因すると考えられる利点のいくつかは、ローラー圧縮成形又は「スラグ成形」により例証された方法による乾式造粒を使用して達成できる。
【００５２】
本明細書中で開示された発明が前述の目標を達成するために充分適していることは明白であるが、当業者であれば数多くの修正及び実施形態を考案することができるということも認識される。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてこのような修正及び実施形態を全て網羅することが意図されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造粒メマンチンを含む容易に溶解し安定した用量比例医薬組成物とその調製方法に向けられている。特に、本発明は、フィルムコート錠の形をしたメマンチン医薬組成物に向けられている。
【０００２】
本出願は、本明細書に参考として内含されている２００６年７月５日付けの米国仮出願第６０／８１８，８２３号の利益を享受するものである。
【背景技術】
【０００３】
メマンチンは、経口的に活性なＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるものとして報告されている。メマンチンの塩酸塩は、ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）として市販されている。塩酸メマンチンについての報告されているＩＵＰＡＣ名は３，５−ジメルチアダマンタン−１−アミンヒドロクロリドであり、塩酸メマンチンは同様、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンヒドロクロリドという化学名でも知られていると報告されている。塩酸メマンチンは、以下の構造式を有するものと理解されている：
【化１】
塩酸メマンチンの分子式は、Ｃ12Ｈ21Ｎ・ＨＣｌであり、分子量は２１５．７６である。
【０００４】
メマンチンＨＣｌは、現在ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）という商標名でフィルムコート錠の形でＦｏｒｅｓｔにより市販されている。欧州では、塩酸メマンチンはＭｅｒｚ（ＡＸＵＲＡ（登録商標））及びＬｕｎｄｂｅｃｋ（ＥＢＩＸＡ（登録商標））により市販されている。ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）は、中度乃至は重度のアルツハイマー病の治療用にＦＤＡによって承認された。フィルムコートされたＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）錠は、メマンチンＨＣｌ及び、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、トリアセチン、二酸化チタン、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号及び四三酸化鉄といった不活性成分を含有するものとして報告されている。
【０００５】
その教示全体が本明細書に参考として内含されている米国公報第２００６／０００２９９９Ａ１（「’９９９公報」）は、６０分以内で少なくとも約８０パーセントの溶解速度で放出される３〜４０Ｋｐの間すなわち約４．２〜５６ＳＣＵ（ストロングコブユニット）の間の硬度をもつ、直接圧縮方法により調製されたメマンチン又はネラヘキセンといったような１−アミノシクロヘキサンの医薬組成物について報告している。
【０００６】
直接圧縮は、理論的にはかなり単純なプロセスであるとしても、実際には、例えば分離が発生しないように全ての成分がかなり均等なサイズとなるように成分を入念に選択する必要があるといったさまざまな不都合に悩まされており、かくして、直接圧縮組成物においては均質性の欠如が多発する問題となっている。換言すると、直接圧縮プロセスにより調製された組成物は、均質性の欠如という欠点を有している。粉末は流動性の悪さ、圧縮性の低さ及びステッキング（粘着性）そして’９９９公報内に開示されているような「キャッピング」という欠点を呈する確率がさらに高いことから、直接圧縮組成物は、流れ増強成分及び圧縮助剤の使用を必要とすることが多い。
【０００７】
その教示全体が本明細書に参考として内含されている米国特許出願公報第２００６／０１９８８８４Ａ１号（「’８８４公報」）は、メマンチン又はネラメキサンといった１−アミノシクロヘキサンの医薬組成物について報告している。この出願で使用されている用語は、その正確な意味に関し非常に不明瞭であるが、この出願は、さまざまな量のメマンチンを含むさまざまなメマンチン投薬量単位を請求しているように思われる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、メマンチンを含み、３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約６０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、メマンチンを含む造粒組成物に向けられている。好ましくは、３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約４５分以内、より好ましくは約３０分以内そして最も好ましくは約１５分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される。
【０００９】
好ましくは、メマンチンは、塩酸メマンチンの形態をしている。より好ましくは、塩酸メマンチンは、組成物の約２〜約６重量パーセントの量で存在している。
【００１０】
本発明に従うと、造粒メマンチン組成物は好ましくはメマンチンそして少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。より好ましくはメマンチンは塩酸メマンチンである。好ましくは少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤からなる群の中から選択される。好ましい希釈剤としてはラクトース一水和物及び微結晶性セルロースが含まれる。好ましくは、希釈剤は、組成物の約４０重量パーセント〜約９５重量パーセントの量で存在する。好ましい結合剤としてはポビドンが含まれる。好ましくは、結合剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。好ましい崩壊剤としてはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。好ましくは、崩壊剤は組成物の約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。好ましい流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクが含まれる。好ましくは、流動促進剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する。好ましい潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウムが含まれる。好ましくは、潤滑剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在する。
【００１１】
本発明に従うと、造粒メマンチン又は塩酸メマンチン組成物は、好ましくは固体経口剤形の形をしている。好ましくは、固体経口剤形は顆粒の錠剤又はカプセル又はサシェ剤である。
【００１２】
本発明に従うと、造粒メマンチン組成物は、好ましくはメマンチン、ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びコーティングを含むフィルムコート錠の形をしている。ここでも又メマンチンは好ましくは塩酸メマンチンである。
【００１３】
本発明は同様に、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤及び／又は崩壊剤を液体中で造粒して造粒物を形成させる段階及び造粒物を乾燥させ粉砕する段階を含む、メマンチン組成物を調製するための湿式造粒プロセスにも向けられている。このとき造粒物は好ましくは、例えばその後１つ以上の賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び／又は潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるか又は錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。顆粒は同様に、「そのままの状態で」すなわちさらなる加工を全く行なうことなく顆粒として使用することもできる。
【００１４】
本発明は同様に、メマンチンと少なくとも１つの賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は潤滑剤を混合して混合物を形成させる段階、混合物を圧縮成形又はスラグ成形する段階及び混合物を粉砕して顆粒を形成させる段階を含む、メマンチン組成物を調製するための乾式造粒プロセスにも向けられている。このとき顆粒は好ましくは、例えばその後、１つ以上の賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び／又は潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるかまたは錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。
【００１５】
本発明は同様に、湿式造粒プロセスによって調製される造粒メマンチン組成物にも向けられている。
【００１６】
本発明は同様に、乾式造粒プロセスによって調製される造粒メマンチン組成物にも向けられている。
【００１７】
本発明は同様に、療法における本発明の組成物の使用にも向けられている。以上で論述した通り、メマンチンは、アルツハイマー病を治療する上での使用のために認可されたものである。従って、本発明の組成物は、アルツハイマー病を治療するために認可される可能性のあるものである。アルツハイマー病を治療する方法においては、治療上有効な量の本発明の造粒メマンチン組成物が、それを必要とする患者に対し投与される。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、造粒により調製されたメマンチンを提供することにより直接圧縮の不都合に対処する。本発明の造粒メマンチン組成物は、’９９９公報の中で報告されているようなパンチに対するステッキング又はキャッピングを回避するべく錠剤の硬度を増大させる必要なく、直接圧縮組成物について報告された溶解プロファイルに匹敵するか又はそれよりも優れた溶解プロファイルを有する。その上、錠剤の硬度は溶解速度に対し実質的作用を全く及ぼさない。造粒方法特に湿式造粒は、組成物内部の活性物質の良好な均質性及び加速条件（４０℃及び７５パーセントの相対湿度）下での安定性試験の間の完成製品の非常に優れた安定性、ならびに優れた流動性を可能にする。
【００１９】
本発明は、好ましくは湿式造粒により調製されたメマンチンを含む組成物を提供する。本発明の造粒メマンチン組成物は好ましくは、１００ｒｐｍのバスケット（ＵＳＰ器具Ｉ）内で３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約６０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、即放性組成物である。好ましくは、１００ｒｐｍのバスケット内で３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中に入れてから約４５分以内、より好ましくは約３０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出され、最も好ましくは約１５分以内に約８５パーセント以上のメマンチンが放出される。
【００２０】
湿式造粒においては、活性成分は、好ましくは粉末形態の賦形剤と配合され、次に、粉末を顆粒へと凝集させる標準的には水である液体の存在下でさらに混合される。得られた造粒物はふるい分けされかつ／又は粉砕され、乾燥させられ、その後所望の粒径までふるい分けされかつ／又は粉砕される。その後、造粒物を付加的な賦形剤と組合せかつ／又は固体剤形に処方することができる。
【００２１】
乾式造粒においては、活性成分は、好ましくは粉末形態の賦形剤と合わせて配合され、その後スラグ又はシート又はリボンの形態に圧縮成形され、その後圧縮成形顆粒の形に細かく粉砕される。圧縮成形顆粒は、その後固体剤形へと処方され得る。好ましくは、乾式造粒は、ローラー圧縮成形か又は「スラグ成形」のいずれかにより実施される。
【００２２】
本発明の組成物は、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいてよい。好ましくは、組成物はメマンチン、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、表面活性剤、潤滑剤及びコーティングを含む。好ましくは、メマンチンは、塩酸メマンチンの形をしており、これはより好ましくは、組成物の約２〜約６重量パーセント、好ましくは約３〜約５重量パーセントの間の量で存在する。
【００２３】
有用な希釈剤としては、固体医薬組成物の中で一般に用いられている希釈剤が含まれる。例えば有用な希釈剤には、（二塩基性及び／又は三塩基性の）リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ソルビトール、デンプン及びスクロースのうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは希釈剤は、ラクトース一水和物又は微結晶性セルロースのうちの少なくとも１つである。より好ましくは、希釈剤は、組成物の約４０重量パーセント〜約９０重量パーセント、好ましくは約５０重量パーセント〜約９０重量パーセントの量で存在する。
【００２４】
有用な結合剤としては、固体医薬組成物中で一般に使用される結合剤が含まれる。例えば有用な結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリエチレンオキシド、デンプン又はポビドンのうちの少なくとも１つが含まれるかこれらに制限されるわけではない。エチルセルロースを使用してもよいが、エチルセルロースの使用は、溶解を妨げる可能性があり、最も好ましい結合剤ではない。好ましくは、結合剤はポビドンである。より好ましくは、結合剤は組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント、好ましくは約１重量パーセント〜約５重量パーセントの量で存在する。
【００２５】
有用な崩壊剤としては、固体医薬組成物中で一般に使用される崩壊剤が含まれる。例えば、有用な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びデンプンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。より好ましくは、崩壊剤は組成物の約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。
【００２６】
有用な流動促進剤としては、固体医薬組成物中で一般に使用されるものが含まれる。例えば、有用な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン及びタルクのうちの少なくとも１つが含まれるかこれらに制限されるわけではない。好ましくは、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素及びタルクのうちの少なくとも１つである。より好ましくは、流動促進剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する。
【００２７】
有用な潤滑剤としては、固体医薬組成物の中で一般に使用されている潤滑剤が含まれる。例えば、有用な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛のうちの少なくとも１つが含まれるがこれらに制限されるわけではない。好ましくは、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム及び／又はフマル酸ステアリルナトリウム及び／又はタルクである。より好ましくは、潤滑剤は、組成物の約０．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在する。
【００２８】
組成物は、経口投与向けの固体剤形の形に処方され得る。好ましくは、固体剤形は、錠剤、カプセル又は顆粒である。より好ましくは固体剤形は錠剤である。最も好ましくは、固体剤形はフィルムコート錠である。
【００２９】
１つの特に好ましい実施形態においては、組成物は、塩酸メマンチン、ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びコーティングを含むフィルムコート錠の形に処方される。好ましくは、コーティングはヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、二酸化チタン及び／又は酸化鉄を含む。例えば、コーティングは、標準的にヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート及び着色料例えば二酸化チタン及び酸化鉄を含むＣｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）といったような市販の混合粉末から調製することができる。
【００３０】
本発明は同様に、湿式造粒によりメマンチン組成物を調製するためのプロセスをも提供する。該プロセスは、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤及び崩壊剤を液体中で造粒して造粒物を形成させる段階を含む。造粒物は次に好ましくは乾燥させられ、粉砕される。このとき造粒物は好ましくは、例えばその後１つ以上の医薬的に許容される賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるか又は錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。
【００３１】
本発明は同様に、乾式造粒によりメマンチン組成物を調製するためのプロセスをも提供する。該プロセスは、メマンチン及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、好ましくは希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を混合して混合物を形成させる段階、混合物を圧縮成形又はスラグ成形する段階そしてスラグを粉砕して顆粒を形成させる段階を含む。このとき造粒物は好ましくは、例えばその後１つ以上の医薬的に許容される賦形剤好ましくは崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤と配合することなどによってカプセル内に充填されるか又は錠剤コアの形に圧縮され得る組成物を形成させるために使用される。
【００３２】
本発明の組成物は、哺乳動物に投与することができる。好ましくは、哺乳動物はヒトであり、組成物は医薬組成物として投与される。好ましくは、医薬組成物は、ＮＡＭＥＮＤＡｄ（登録商標）についての認可された適応にあるようにアルツハイマー病を治療するために投与される。処方情報を参照のこと。
【００３３】
医薬組成物中のメマンチンの量は、好ましくは、治療上有効な量のメマンチンを提供する量である。使用されるメマンチンの量は、治療反応をもたらすのに必要な量に応じて異なるということが認識される。
【００３４】
薬物又は薬理学的に活性な作用物質の「有効な」又は「治療上有効な」量というのは、その治療にとって実際メマンチンが有用である場合にアルツハイマータイプの中度乃至重度の認知症の治療などといった所望の効果を提供するために充分でかつ非毒性である薬物又は作用物質の量を意味する。
【００３５】
投与されるメマンチン化合物の量及び使用される投与計画は、選択された特定の化合物、治療対象の年令及び全身状態、対象の身体条件の重症度及び処方担当医師の判断によって左右される。
【００３６】
本明細書で使用されている「治療している」、「治療された」、及び「治療」という用語は、症候の重症度及び／又は頻度の削減、症候の除去及び／又は根本にある原因の排除、症候及び／又はその根本にある原因の発生の予防、又は損傷の改善又は矯正のうちの少なくとも１つを意味する。かくして例えばアルツハイマー病を「治療する」当該方法は、本明細書でこの用語が使用されている通り、素因をもつ個体における障害の予防及び臨床的に症状を示している個体における障害の治療の両方を包含する。以上で論述した通り、メマンチンは、アルツハイマー病を治療する上で使用するために認可されたものである。従って、本発明の組成物は、アルツハイマー病を治療するために認可される可能性のあるものである。
【００３７】
このように本発明を特定の好ましい実施形態及び実例を参照しながら記述してきたが、当業者であれば、明細書中で開示されている通りの本発明の精神及び範囲から逸脱しない、記述され例示された通りの本発明に対する修正を正しく認識するかもしれない。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記されるものであり、いかなる形であれその範囲を制限するように意図されず又制限するものとみなされるべきものではない。実施例には、従来の方法の詳細な記述は含まれていない。かかる方法は、当業者にとって周知であり、数多くの刊行物の中で記述されている。
【実施例】
【００３８】
別段の規定のないかぎり、使用される分析方法は以下の通りであった：１００ｒｐｍでの回転を伴って３７℃で０．１ＮのＨＣｌ中でＮａＣｌ０．２パーセントの媒質９００ｍｌの中で、６容器アセンブリの器具Ｉ（バスケット）内において溶解を実施する。試料採取を規定された時点で行ない、その後塩化ダンシルでの誘導体化による調製を行なう。Ｃ18カラム及びアセトニトリルと水の移動相を伴う蛍光検出装置を用いてＨＰＬＣ分析を行なう。
【００３９】
ＦＩＤ検出器を装備したＧＣ器具及びＲｔｘ−５アミンクロスボンド５パーセントジフェニル−９５パーセントジメチルポリシロキサンカラム及びヘリウムキャリヤガスを用いて検定を実施する。自動サンプラ及び勾配パラメータが該方法において詳述される。試料は、塩化ナトリウムと炭酸カリウムの溶液中に溶解させられ、その後内部標準としてキシレンを含有するヘキサンで抽出される。標準と試料は、最高３５分の実行時間中ＧＣカラム内に注入される。
【００４０】
実施例１：湿式造粒により調製されるメマンチン組成物
造粒剤として精製水を用いて塩酸メマンチン（５ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（７０ｍｇ／錠）、ポビドン（１ｍｇ／錠）及びクロスカルメロースナトリウム（７ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を造粒して造粒物を形成させた。造粒物を乾燥させ、ふるい分けし、クロスカルメロースナトリウム（２ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（３２．５ｍｇ／錠）及びコロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠）の混合物〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（１．５ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアの形に圧縮した。成分は表１中に要約されている。
【表１】
【００４１】
実施例２：湿式造粒により調製されるメマンチン組成物
造粒剤として精製水を用いて塩酸メマンチン（１０ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（１４０ｍｇ／錠）、ポビドン（２ｍｇ／錠）及びクロスカルメロースナトリウム（１４ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を造粒して造粒物を形成させた。造粒物を乾燥させ、粉砕し、クロスカルメロースナトリウム（４ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（６５ｍｇ／錠）及びコロイド状二酸化ケイ素（２ｍｇ／錠）の混合物〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアの形に圧縮した。成分は表２中に要約されている。
【表２】
【００４２】
実施例３：湿式造粒により調製されるメマンチン組成物
造粒剤として精製水を用いて塩酸メマンチン（１０ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５０ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（１００ｍｇ／錠）及びクロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を造粒して造粒物を形成させた。造粒物を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム（４ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（６０ｍｇ／錠）及びタルク（５ｍｇ／錠）の混合物〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアの形に圧縮した。成分は表３中に要約されている。
【表３】
【００４３】
比較例４：直接圧縮により調製されるメマンチン組成物
塩酸メマンチン（５ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５５ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（５５ｍｇ／錠）、コロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠）、タルク（２．５ｍｇ／錠）及びステアリン酸マグネシウム（１．５ｍｇ／錠）をふるいにかけ、合わせて配合して配合物を形成させた。合計配合時間は３０分であった。配合物を次に錠剤コアに圧縮し、コーティングした。成分は下表４にまとめられている。
【表４】
【００４４】
実施例１及び２で調製された医薬組成物を検定率及び溶解率についてテストした。結果は表５にまとめられている。
【表５】
【００４５】
実施例３で調製した医薬組成物の溶解速度を、１００ｒｐｍの回転速度及び３７℃で０．１ＮのＨＣｌを９００ｍｌ用いるＵ．Ｓ．Ｐ．Ｉ型器具（バスケット）を使用してテストした。実施例３で調製した医薬組成物の溶解プロフィールは、表６にまとめられている。
【表６】
【００４６】
実施例１（湿式造粒）及び４（直接圧縮）において調製した医薬組成物を配合均質性についてテストした。最終的配合物を、貯蔵コンテナ内の異なる場所で１０個の試料を採取してサンプリングし、検定のため全ての試料をテストした。結果は表７にまとめられており、この表中「ＲＳＤ」は相対標準偏差を意味する。
【表７】
【００４７】
実施例１からの本発明の試料についてのＲＳＤ限界は、ＦＤＡにより許容され得る５．０パーセント及び比較例４の５．４パーセントよりも著しく低いものである。かくして、表７に例示されている通り、湿式造粒により調製された本発明の造粒メマンチン組成物は許容可能なＲＳＤ限界内に入り、一方直接圧縮により調製された組成物は許容可能なＲＳＤ限界外になる、すなわち均質性欠如という欠点を有している。
【００４８】
さらに、以上で提示したデータによって例示されている通り、好ましくは湿式造粒により製造された本発明の造粒メマンチン組成物は優れた物理的及び化学的特性を有する。それに加え、物理的加工上の考慮事項に照らすと、メマンチン錠剤のための好ましい製造方法は、湿式造粒であることがわかった。湿式造粒を使用する場合、ステッキングを回避するためにより硬度の高い錠剤を製造する必要は全くなく、優れた配合均質性を達成するために配合時間を延長する必要も全く無い。
【００４９】
実施例５：乾式造粒により調製されるメマンチン組成物
塩酸メマンチン（５ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（３５ｍｇ／錠）、ポビドン（１ｍｇ／錠）、クロスカルメロースナトリウム（７ｍｇ／錠）及びステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を配合して混合物を形成させる。次に、混合物を圧縮成形又はスラグ成形し、その後粉砕して顆粒を形成させる。結果として得た顆粒を次にクロスカルメロースナトリウム（２ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（３２．５ｍｇ／錠）及びコロイド状二酸化ケイ素（１ｍｇ／錠）〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して組成物を形成させる。合計配合時間は３０分である。成分は表８に要約されている。
【表８】
【００５０】
実施例６：乾式造粒により調製されるメマンチン組成物
塩酸メマンチン（１０ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５０ｍｇ／錠）、微結晶性セルロース（１００ｍｇ／錠）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ／錠）及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠）〔パートＩ〕を配合して混合物を形成させる。次に、混合物を圧縮成形又はスラグ成形し、その後粉砕して顆粒を形成させる。結果として得た顆粒を次にクロスカルメロースナトリウム（４ｍｇ／錠）、ラクトース一水和物（５０ｍｇ／錠）及びタルク（５ｍｇ／錠）〔パートＩＩ〕及びステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ／錠）〔パートＩＩＩ〕と配合して組成物を形成させる。合計配合時間は３０分である。成分は表９に要約されている。
【表９】
【００５１】
乾式造粒は、選択された賦形剤が水に対する感応性を有する場合、又は水性加工が分解性プロセスを加速させることがわかっている場合、湿式造粒に対する変形形態として有利であり得る。湿式造粒により製造された組成物に起因すると考えられる利点のいくつかは、ローラー圧縮成形又は「スラグ成形」により例証された方法による乾式造粒を使用して達成できる。
【００５２】
本明細書中で開示された発明が前述の目標を達成するために充分適していることは明白であるが、当業者であれば数多くの修正及び実施形態を考案することができるということも認識される。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてこのような修正及び実施形態を全て網羅することが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造粒メマンチンを含む組成物。
【請求項２】
湿式造粒メマンチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物を含む医薬剤形。
【請求項４】
前記剤形が、１０個の個別にサンプリングされた剤形が目標値の９０〜１１０パーセントの間の平均検定値（mean assay）及び５．０パーセント以下の標準偏差を有するように複数の剤形について含有量の均一性を有する、請求項３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
１００ｒｐｍで回転するバスケット装置内において３７℃で９００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約６０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、請求項３及び４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６】
０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約４５分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７】
０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約３０分以内に約９５パーセントの造粒メマンチンが放出される、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８】
０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約１５分以内に約８５パーセント以上のメマンチンが放出される、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項３〜８のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤からなる群の中から選択される、請求項３〜９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
希釈剤が、ラクトース一水和物又は微結晶性セルロースのうちの少なくとも１つである、請求項３〜１０のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
希釈剤が、組成物の約４０重量パーセント〜約９５重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
結合剤がポビドンである、請求項３〜１２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１４】
結合剤が、組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１５】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項３〜１４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１６】
崩壊剤が、組成物の約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１７】
流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素又はタルクのうちの少なくとも１つである、請求項３〜１６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１８】
流動促進剤が、組成物の約０．５重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１９】
潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルクのうちの少なくとも１つを含む、請求項３〜１８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２０】
潤滑剤が、組成物の約０．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２１】
請求項３〜２０のいずれかに記載の剤形及びコーティングを含むフィルムコート錠。
【請求項２２】
錠剤、カプセル又は顆粒のサシェ剤である、請求項３〜２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２３】
造粒メマンチンが湿式造粒塩酸メマンチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
造粒メマンチンが造粒塩酸メマンチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
造粒塩酸メマンチンが、組成物の約２重量パーセント〜６重量パーセントの量で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項２４及び２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２４〜２６のいずれかに記載の組成物を含む、塩酸メマンチンの医薬経口剤形。
【請求項２８】
メマンチンＨＣｌが約５ｍｇの量で存在し、ラクトース一水和物が約７０ｍｇの量で存在し、ポビドンが約１ｍｇの量で存在し、クロスカルメロースナトリウムが約９ｍｇの量で存在し、微結晶性セルロースが約３２．５ｍｇの量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素が約１ｍｇの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムが約１．５ｍｇの量で存在する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
メマンチンＨＣｌが約１０ｍｇの量で存在し、ラクトース一水和物が約１４０ｍｇの量で存在し、ポビドンが約２ｍｇの量で存在し、クロスカルメロースナトリウムが約１８ｍｇの量で存在し、微結晶性セルロースが約６５ｍｇの量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素が約２ｍｇの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムが約３ｍｇの量で存在する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３０】
メマンチン組成物を調製するための湿式造粒法であって、メマンチンを液体を用いて造粒して造粒物を形成させる段階、造粒物を乾燥させ粉砕する段階及び造粒物から組成物を形成させる段階を含む方法。
【請求項３１】
液体が水である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
液体による造流段階の前に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とメマンチンを配合する段階をさらに含む、請求項３０及び３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
造粒物と少なくとも１つの追加的な医薬的に許容される賦形剤とを配合して組成物を形成させる段階をさらに含む、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
追加的な医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤からなる群の中から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
メマンチン組成物を調製するための乾式造粒法であって、メマンチンを圧縮成形又はスラグ成形する段階、結果として得た圧縮成形体又はスラグを粉砕して顆粒を形成させる段階、及び顆粒から組成物を形成させる段階を含む方法。
【請求項３６】
圧縮成形又はスラグ成形の前に、メマンチンと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させる段階をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
組成物が、少なくとも１つの追加的な医薬的に許容される賦形剤と造粒物を配合することによって顆粒から形成される、請求項３５及び３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
追加的な医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤から成る群の中から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
メマンチンを造粒する段階、液体中でメマンチンと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を造粒して造粒物を形成させる段階、造粒物を乾燥させ粉砕する段階及び造粒物から組成物を形成させる段階を含む方法によって調製される請求項３〜２０及び２７〜２９のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項４０】
液体が水である、請求項３９に記載の固体経口剤形。
【請求項４１】
メマンチンと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させる段階、混合物を圧縮成形又はスラグ成形する段階、混合物を粉砕して顆粒を形成させる段階及び顆粒から組成物を形成させる段階を含む方法によって調製される、請求項３〜２０及び２７〜２９のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
アルツハイマー病の治療のための請求項３〜２０及び２７〜２９のいずれかに記載の剤形の使用。
【請求項１】
造粒メマンチンを含む組成物。
【請求項２】
湿式造粒メマンチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物を含む医薬剤形。
【請求項４】
前記剤形が、１０個の個別にサンプリングされた剤形が目標値の９０〜１１０パーセントの間の平均検定値（mean assay）及び５．０パーセント以下の標準偏差を有するように複数の剤形について含有量の均一性を有する、請求項３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
１００ｒｐｍで回転するバスケット装置内において３７℃で９００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約６０分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、請求項３及び４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項６】
０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約４５分以内に約９５パーセントのメマンチンが放出される、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項７】
０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約３０分以内に約９５パーセントの造粒メマンチンが放出される、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項８】
０．１ＮのＨＣｌ中に剤形を入れてから約１５分以内に約８５パーセント以上のメマンチンが放出される、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項３〜８のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤からなる群の中から選択される、請求項３〜９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
希釈剤が、ラクトース一水和物又は微結晶性セルロースのうちの少なくとも１つである、請求項３〜１０のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
希釈剤が、組成物の約４０重量パーセント〜約９５重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
結合剤がポビドンである、請求項３〜１２のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１４】
結合剤が、組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１３のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１５】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項３〜１４のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１６】
崩壊剤が、組成物の約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１５のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１７】
流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素又はタルクのうちの少なくとも１つである、請求項３〜１６のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１８】
流動促進剤が、組成物の約０．５重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１７のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項１９】
潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルクのうちの少なくとも１つを含む、請求項３〜１８のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２０】
潤滑剤が、組成物の約０．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在している、請求項３〜１９のいずれかに記載の医薬剤形。
【請求項２１】
請求項３〜２０のいずれかに記載の剤形及びコーティングを含むフィルムコート錠。
【請求項２２】
錠剤、カプセル又は顆粒のサシェ剤である、請求項３〜２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２３】
造粒メマンチンが湿式造粒塩酸メマンチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
造粒メマンチンが造粒塩酸メマンチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
造粒塩酸メマンチンが、組成物の約２重量パーセント〜６重量パーセントの量で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項２４及び２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２４〜２６のいずれかに記載の組成物を含む、塩酸メマンチンの医薬経口剤形。
【請求項２８】
メマンチンＨＣｌが約５ｍｇの量で存在し、ラクトース一水和物が約７０ｍｇの量で存在し、ポビドンが約１ｍｇの量で存在し、クロスカルメロースナトリウムが約９ｍｇの量で存在し、微結晶性セルロースが約３２．５ｍｇの量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素が約１ｍｇの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムが約１．５ｍｇの量で存在する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
メマンチンＨＣｌが約１０ｍｇの量で存在し、ラクトース一水和物が約１４０ｍｇの量で存在し、ポビドンが約２ｍｇの量で存在し、クロスカルメロースナトリウムが約１８ｍｇの量で存在し、微結晶性セルロースが約６５ｍｇの量で存在し、コロイド状二酸化ケイ素が約２ｍｇの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムが約３ｍｇの量で存在する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３０】
メマンチン組成物を調製するための湿式造粒法であって、メマンチンを液体を用いて造粒して造粒物を形成させる段階、造粒物を乾燥させ粉砕する段階及び造粒物から組成物を形成させる段階を含む方法。
【請求項３１】
液体が水である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
液体による造流段階の前に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とメマンチンを配合する段階をさらに含む、請求項３０及び３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
造粒物と少なくとも１つの追加的な医薬的に許容される賦形剤とを配合して組成物を形成させる段階をさらに含む、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
追加的な医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤からなる群の中から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
メマンチン組成物を調製するための乾式造粒法であって、メマンチンを圧縮成形又はスラグ成形する段階、結果として得た圧縮成形体又はスラグを粉砕して顆粒を形成させる段階、及び顆粒から組成物を形成させる段階を含む方法。
【請求項３６】
圧縮成形又はスラグ成形の前に、メマンチンと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させる段階をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
組成物が、少なくとも１つの追加的な医薬的に許容される賦形剤と造粒物を配合することによって顆粒から形成される、請求項３５及び３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
追加的な医薬的に許容される賦形剤が、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤から成る群の中から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
メマンチンを造粒する段階、液体中でメマンチンと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を造粒して造粒物を形成させる段階、造粒物を乾燥させ粉砕する段階及び造粒物から組成物を形成させる段階を含む方法によって調製される請求項３〜２０及び２７〜２９のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項４０】
液体が水である、請求項３９に記載の固体経口剤形。
【請求項４１】
メマンチンと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させる段階、混合物を圧縮成形又はスラグ成形する段階、混合物を粉砕して顆粒を形成させる段階及び顆粒から組成物を形成させる段階を含む方法によって調製される、請求項３〜２０及び２７〜２９のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
アルツハイマー病の治療のための請求項３〜２０及び２７〜２９のいずれかに記載の剤形の使用。
【公表番号】特表２００９−５４２６４７（Ｐ２００９−５４２６４７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８０８７（Ｐ２００９−５１８０８７）
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６６２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００５０３６
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６６２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００５０３６
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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