メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体
【課題】薬物及び生物作用活性を有する新規な置換複素環アミノピロリジン誘導体、およびそれらの製造、医薬製剤および用途を提供する。
【解決手段】本発明の化合物は式（Ｉ）の一連の新規な複素環アミノピロリジン化合物である。
【化１】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｗ，Ｚおよび波線は本明細書中で定義した通りである）
【効果】本発明の化合物はヒトメラトニンレセプターに結合するので、メラトニン作用剤として有用である。
【解決手段】本発明の化合物は式（Ｉ）の一連の新規な複素環アミノピロリジン化合物である。
【化１】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｗ，Ｚおよび波線は本明細書中で定義した通りである）
【効果】本発明の化合物はヒトメラトニンレセプターに結合するので、メラトニン作用剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物及び生物作用活性を有する新規な置換複素環アミノピロリジン誘導体、およびそれらの製造、医薬製剤および用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、置換アミノピロリジン基を担有するベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキサンおよび関連誘導体に関する。これらの化合物は、ある種の医学上の障害を治療するのに有用とするメラトニン作用特性を有している。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプトファン）は主に松果腺で合成され、分泌されるホルモンである。メラトニンレベルは周期性サーカディアンパターンを示し、最高のレベルはサーカディアン明暗サイクルの暗期間に生じる。メラトニンは光周性情報の導入に関与し、脊椎動物での様々な神経および内分泌機能を調節しているものと考えられ、光周性哺乳動物での生殖、体重および代謝の調節、サーカディアンリズムのコントロールおよび網膜生理学モジュレーションが含まれる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
最近の証拠によれば、メラトニンは特定のレセプターを通してその生物効果を発揮することが証明されている。生物活性放射能標識アゴニスト［１２５Ｉ］−２−ヨードメラトニンの使用により、種々の種のＣＮＳで高親和性メラトニンレセプターの同定が達成された。二種のクローニングされたヒトのメラトニンレセプターの配列が報告されている［Ｒｅｐｐｅｒｔら、Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２，ｐ．８７３４−８７３８，（１９９５）およびＲｅｐｐｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｎ １３ ，ｐ．１１７７−１１８５，（１９９４）］。哺乳動物の脳では、オートラジオグラフィーによる研究では、メラトニンレセプターの分布が少数の特定の構造に局在していた。密接に関連した種の間でさえもメラトニンンレセプター分布に顕著な差異があるが、一般には最高の結合部位密度が視床下部の不連続核に生じる。ヒトでは、視床下部内での特異的な［１２５Ｉ］−２−ヨードメラトニンの結合が視交差上核に局在し、これはメラトニンレセプターがヒトの生体時計内に存在していることを示唆している。
【０００５】
外因性のメラトニン投与はラットでサーカディアンリズムを同期させることが見いだされた（Ｃａｓｓｏｎｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｈｙｔｈｍｓ，１：２１９−２２９，１９８６）。ヒトでは、メラトニンの投与はサーカディアンリズムの脱同期により起こるものと考えられている時差関連睡眠障害を処置するのに使用されている（Ａｒｅｎｄｔら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９２：１１７０，１９８６）。さらに、ヒトでの睡眠を誘起するのにメラトニンの単回投与の使用が１９９４年４月１４日付け公開の国際特許出願ＷＯ９４／０７４８７でＷｕｒｔｍａｎが特許請求している。
【０００６】
それ故、メラトニンアゴニストは睡眠障害およびその他の時間生物学的障害の治療に特に有用なはずである。メラトニンアゴニストはメラトニンレセプターの相互作用のさらなる研究、およびメラトニンン活性に影響される病態、例えば、うつ病、時差ぼけ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖、がん、月経前症候群、免疫障害、炎症性動脈疾患および神経内分泌障害の治療にも有用である。
【０００７】
メラトニンそれ自体の簡単なインドール誘導体とは別に、様々の二環式構造物が製造され、そしてそれらのメラトニンリガンドとしての用途が開示されている。一般にこれらの二環式構造物は次の通り表すことができる：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（ここで、Ｚはアミド基に二個の炭素結合によって結合されているアリールまたはヘテロアリール系である）。
【００１０】
Ｙｏｕｓらは１９９３年２月１７日付けで公開された欧州特許出願ＥＰ−５２７，６８７Ａにおいてメラトニンリガンドとしてアリールエチルアミン（ｉ）を開示している。
【００１１】
【化３】
【００１２】
（ここで、Ａｒ’は、就中、置換または非置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、またはインダゾール−３−イルであり；Ｒ１は、就中、アルキルまたはシクロアルキル基であり；そしてＲ２は水素または低級アルキルである）。
【００１３】
Ｙｏｕｓらは１９９２年９月３０日付けで公開された欧州特許出願ＥＰ−５０６，５３９Ａにおいてリガンド（ｉｉ）をクレームしている。
【００１４】
【化４】
【００１５】
（ここで、Ａは酸素または硫黄であり；Ｘはメチレン基または単結合であり；そしてＲはＨまたはｐが１であるときは低級アルキルであり、そしてＢは基（ｉｉｉ）で定義される
【００１６】
【化５】
【００１７】
（ここで、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてＲ２は、就中、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである）。あるいはまた、Ｒはｐが０または１であるときに基（ｉｉｉ）で定義され、そしてＢは低級アルコキシである）。
【００１８】
数種のナフタレン誘導体もメラトニンンリガンドとして開示されている。
【００１９】
Ｙｏｕｓらは、１９９３年９月２９日に公開された欧州特許出願ＥＰ−５６２，９５６Ａにアミドおよび尿素ナフタレン誘導体（ｉｖ）を開示している。
【００２０】
【化６】
【００２１】
（ここで、Ｒは水素またはＯＲ４であり、Ｒ４は、就中、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ１は水素またはＣＯＯＲ５であり、Ｒ５は水素またはアルキルであり；ＸはＮＨまたは単結合であり；そしてＲ３は、就中、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである）。
【００２２】
ＨｏｒｎおよびＤｕｂｏｃｏｖｉｃｈは１９９１年４月３日付け公開の欧州特許出願ＥＰ−４２０，０６４Ａにメラトニンリガンドとして２−アミドテトラリン（ｖ）を開示している：
【００２３】
【化７】
【００２４】
（ここで、Ｒ１は、就中、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ２は、就中、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；Ｒ３は、就中、水素または低級アルキルであり；Ｒ４は、就中、低級アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；そしてＲ５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、低級アルキルまたはアルキルアールである）。
【００２５】
Ｌｅｓｉｅｕｒらは１９９６年４月２４日付け公開の欧州特許出願ＥＰ−７０８，０９９Ａにメラトニン不均衡による疾患の治療に有用な構造（ｖｉ）の化合物を開示している：
【００２６】
【化８】
【００２７】
（ここで、実線と点線の二重線は単結合または二重結合であり；Ｒ１＝ＭｅまたＭｅＮＨ；そしてＸ−Ｙ＝−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−または（ＣＨ２）３−。
【００２８】
Ｎｏｒｔｈらは１９９５年１１月２日付け公開の国際特許出願ＷＯ９５／２９１７３に構造（ｖｉｉ）のナフタレン誘導体を開示している：
【００２９】
【化９】
【００３０】
（ここで、Ｒ１は式ＣＲ３Ｒ４（ＣＨ２）ｐＮＲ５ＣＯＲ６の基であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ７またはＣＯ２Ｒ７であり；そしてｑが２であるときは同一または異なった置換分であってよい；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｐは１、２、３または４の整数であり；ｑは１または２であり；そして点線は追加の結合が存在していないか又は存在していることを示す）。Ｎｏｒｔｈらの化合物は時間生物学的障害を治療することを示唆している。
【００３１】
１９９５年６月２９日に公開された国際特許出願ＷＯ９５／１７４０５に、Ｎｏｒｔｈらは構造（ｖｉｉｉ）の化合物を開示し、メラトニンシステムに関係した病状の治療におけるそれらの用途を教示している。
【００３２】
【化１０】
【００３３】
（ここで、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式ＣＲ３Ｒ４（ＣＨ２）ｐＮＲ５ＣＯＲ６の基であり；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ｎは２、３または４の整数であり；そしてｐは１、２、３または４の整数である）。
【００３４】
Ｋｅａｖｙらは１９９８年５月１９日付けで付与された米国特許第５，７５３，７０９号にメラトニン作用剤として有用な式（ｉｘ）の化合物を開示している：
【００３５】
【化１１】
【００３６】
（式中、Ｘはハロゲン、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＯＲ５であり、ここで、就中、Ｒ５は水素、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ４−２０シクロアルキルであり；Ｙは水素またはハロゲンであり；Ｚは、就中、水素、ハロゲン、シアノまたはアリールであり；Ｒは水素、ハロゲンンまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；そしてＲ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、 Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４トリフルオロメチルアルキルまたはＣ２−８アルキルチオアルキルである）。
【００３７】
１９９７年１１月２０日に公開された国際特許出願ＷＯ９７／４３２７２に、Ｅｌｌｉｓらはメラトニン作用剤として構造（ｘ）の化合物を開示している。
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（ここで、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルまたは置換アリールであり；Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎは０−２であり；ｍは１−４であり；そして点線は追加の結合を示す）。
【００４０】
Ｃａｔｔらは１９９９年１月５日付けで付与された米国特許第５，８５６，５２９号にメラトニン作用剤として有用な式（ｘｉ）の化合物を開示している：
【００４１】
【化１３】
【００４２】
（ここで、Ｑ１およびＱ２は水素またはハロゲンであり；ＸはＣＨ２，ＣＨまたは酸素であり；ＹはＣＲ３，ＣＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−４；ＺはＣＨ２，ＣＨまたは酸素であり；Ｒは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；ｍは１または２であり；Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ１−４トリフルオロメチルアルキルである）。
【００４３】
上述した開示は本発明の新規なメラトニン作用複素環アミノピロリジン誘導体を教示も示唆もしていない。本発明の新規な化合物はメラトニン作用アゴニスト活性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
本発明は式（Ｉ）を有する一連の新規なアミノピロリジンン化合物およびそれらの無毒性医薬上許容し得る塩、水和物および溶媒和物を提供する。これらはヒトのメラトニン作用レセプターに結合し、そのために睡眠障害、周期的なうつ病、サーカディアンサイクルの変換、緑内障、ストレス、食欲調節、月経前症候群および関連した病状の治療にメラトニン作用剤として有用である。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよび波線は以下に定義のとおりである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明は、
式（Ｉ）
【００４８】
【化１５】
【００４９】
（式中、波線はラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１−２）であり；
ＺはＣＨ２，ＣＨまたは酸素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ１−４トリフルオロメチル（Ｃ１−２）アルキルであり；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルである）
を有する一連の新規な化合物；またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００５０】
本発明はまた睡眠障害および関連病状の治療方法も提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物の治療上有効な量を投与することからなる。
【００５１】
Ｒ１およびＲ２は水素およびハロゲン（即ち、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素）から選択される。Ｒ１およびＲ２がＨまたは塩素であるのが最も好ましい。
【００５２】
ＷはＣＲ５（二重結合が存在するとき）、ＣＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎであり、そしてｎは好ましくは１または２）である。
【００５３】
ＺはＣＨ２，ＣＨ（二重結合が存在するとき）または酸素である。
【００５４】
ＷおよびＺがＣＨ２であるときは化合物はジヒドロベンゾフランである。ＷおよびＺがＣＨであるときは化合物はベンゾフランである。Ｗが酸素であり、そしてＺがＣＨ２であるときは化合物はベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｅ）である。Ｗが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ２）２であるときは化合物はベンゾジオキサンである。ＷおよびＺがＣＨ２である化合物が好ましい。
【００５５】
Ｒ４は幾つかのタイプの基の一つである。Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４トリフルオロメチル（Ｃ１−２）アルキルおよびＣ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。Ｒ４は好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルアミノである。
【００５６】
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ３は好ましくは水素である。
【００５７】
Ｒ５およびＲ６は水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ５およびＲ６が共に水素であるのが好ましい。Ｒ５が水素であり、そしてＲ６はメチルであるのも好ましい。Ｒ５が水素であり、そしてＲ６はメチルである場合、エナンチオマーおよびラセミ体共に好ましい。
【００５８】
本文および特許請求の範囲で使用される「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルコキシ」なる用語は直鎖または分枝鎖のアルキル又はアルコキシ基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等を意味する。
【００５９】
「Ｃ２−６アルケニル」なる用語は直鎖または分枝鎖のアルキレン基、例えば、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００６０】
「Ｗ−Ｚ」は置換分ＷおよびＺで定義される場合単結合または二重結合連結を示す。
【００６１】
「Ｃ３−６シクロアルキル」基なる用語は少なくとも３個の炭素原子を含有し、そして式ＣｘＨ（２ｘ−１）に一致する一価環式部分であり、ｘは存在する炭素原子の数である。シクロプロピル基が好ましいシクロアルキル部分である。
【００６２】
「ハロアルキル」なる用語は１−３個のハロゲンン部分を担持する直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を包含する。「ハロゲン」はＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩを意味する。Ｒ１，Ｒ２およびＲ４のハロアルキル部分の好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。
【００６３】
本文で化学構造でまた特許請求の範囲で使用されるピロリジンン基に連結されている「波線」なる用語はラセミ混合物および本文で（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーと称される二種の個々の立体異性体を包含することを企図している。
【００６４】
本文および特許請求の範囲で使用される「無毒性医薬上許容し得る塩」なる用語は無毒性の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および無毒性の有機酸、例えば酢酸、安息香酸、フマル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸等を包含することが企図されている。
【００６５】
本文および特許請求の範囲で使用される「その水和物または溶媒和物」なる用語は水和形態例えば一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等および溶媒和形態を包含することが企図されている。生成物は真の水和物であってよいが、その他の場合、生成物は外来性の水を単に保持しているだけであってもよいしまた水プラス何らかの外来性の溶媒の混合物であってもよい。水和および／または溶媒和形態が非溶媒和形態と均等であり、また本発明の範囲内に包含されることが企図されていることは当業者に理解されることである。
【００６６】
さらに、式（Ｉ）の化合物はその全ての医薬上許容し得る溶媒和物、特に水和物を包含している。本発明はまたジアステレオマーおよび光学異性体、例えばラセミ混合物を包含するエナンチオマーの混合物、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーをも包含し、これらは式（Ｉ）のある種の化合物での構造不斉の結果として生じるものである。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択合成は、当分野の実務者のとって周知の様々な方法を適用して達成される。
【００６７】
本発明の化合物はピロリジン環の３−位に不斉炭素原子を有しているので、本発明は本文および特許請求の範囲に記載された通りの式（Ｉ）の化合物のラセミ体および個々のエナンチオマーの形態を包含している。単独の表示たとえば（Ｒ）または（Ｓ）の使用はたいていの場合一つの立体異性体を包含することを企図している。異性体の混合物はそれ自体既知の方法、例えば分別結晶、吸着クロマトグラフィーまたはその他の適当な分離方法によって個々の異性体に分離することができる。得られたラセミ体は適当な塩形成性基を導入した常法により、例えば光学活性塩形成剤でジアステレオマーの混合物を形成させ、混合物をジアステレオマー塩に分離し、そして分離された塩を遊離の化合物に変換することにより対掌体に分離することができる。エナンチオマー形態はキラル高圧液体クロマトグラフィーカラムを通す分別によって分離することができるが、式（Ｉ）の化合物の光学活性エナンチオマーは好ましくは本文に記載の立体選択的合成手順により製造される。
【００６８】
本発明はまたメラトニンン作用レセプターに関連する障害、殊にサーカディアンリズム関連障害に罹っているヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその無毒性の医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物の治療上有効な量を投与することからなる。
【００６９】
本発明の方法において、「治療上有効な量」なる用語は有意義な患者の利益を示すのに十分である、即ちメラトニンン作用レセプターに関連する障害を軽減または改善する方法での各活性成分の総量を意味する。個々の活性成分に適用するときは、単独投与して、この用語はその成分単独を指すものである。組み合わせて投与するときは、この用語は、組み合わせて、順次、または同時に投与しても、治療効果を生じる活性成分の合した量を言う。本文および特許請求の範囲で使用される「治療、治療する、治療」なる用語は、ストレス、睡眠障害、周期的なうつ病、食欲調節、サーカディアンサイクルの変換、うつ病、月経前症候群、炎症性動脈疾患、緑内障、頭痛、およびメラトニン活性に関連する関係した病態を軽減または改善することを意味している。
【００７０】
好ましい一群の化合物には、基Ｗ−Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−からなる式（Ｉ）のベンゾフラン、ジヒドロベンゾフランおよびベンゾピランが包含される。
【００７１】
この群の好ましい化合物の幾つかには次のものが包含される：
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］イソブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］イソブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］メトキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−ｎ−プロピル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−ｎ−プロピル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；および
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素。
【００７２】
別の群の好ましい化合物には、基Ｗ−Ｚがそれぞれ−ＣＨ２−Ｏ−および−（ＣＨ２）２−Ｏ−からなる式（Ｉ）のベンゾジオキソールおよびベンゾジオキサンが包含される：
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；および
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−ｎ−プロピル尿素。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は様々な手順、例えば本明細書中の実施例、反応スキームおよび当業者に明らかなそれらの変法に例示されているような手順で製造することができる。
式（Ｉ）の様々なアミノピロリジン誘導体は有利には反応スキームに例示されているようにして製造することができる。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
式（ＩＩ）の出発トリフレートは相当するフェノールから当業者に周知の方法によって製造することができる。式（ＩＩＩ）への変換は、不活性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドの中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のようなＰｄ触媒を２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はトリ−ｏ−トリルホスフィンのような助触媒および炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のような塩基の存在下に使用して（ＲまたはＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンにパラジウム媒介カップリングさせるこよによって達成される。当業者に周知の標準的方法を使用して保護基の加水分解により、式（ＩＶ）の最後から二番目のアミンが得られる。式（ＩＶ）のアミンをさらにアシル化剤と反応させると式（Ｉａ）の化合物が得られる。適当なアシル化剤には、カルボン酸ハライド、無水物、アシルイミダゾール、アルキルイソシアネート、アルキルイソチオシアネートおよび例えばアルボニルイミダゾール、カルボジイミド等の縮合剤の存在下のカルボン酸等が包含される。式（Ｉａ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤で処理すると式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物が得られる。
【００７６】
化合物の生物活性
本発明の化合物はメラトニン作用剤である。これらの化合物は良好な親和性でもって安定な細胞系で発現されるヒトメラトニン作用レセプターを結合することが見いだされた。さらに、これらの化合物は、それらのメラトニン様のある種の細胞でｃＡＭＰのフォルスコリン刺激による蓄積を阻害する能力で定められるようにアゴニストである。これらの特性により、本発明の化合物および組成物は鎮静剤、時間生物学的剤、不安寛解剤、抗精神病剤、鎮痛剤等として有用であるはずである。具体的には、これらの剤はストレス、睡眠障害、周期的なうつ病、食欲調節、サーカディアンサイクルの変換、うつ病、良性前立腺肥大、炎症性動脈疾患、頭痛、および関係した病態の治療に使用できるはずである。
【００７７】
メラトニン作用レセプター結合活性
１．試薬：
（ａ）ＴＭＥ＝濃ＨＣｌで３７℃でｐＨ７．４の１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液。
（ｂ）洗浄緩衝液：室温でｐＨ７．４の２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む２ｍＭ Ｔｒｉｓベース。
（ｃ）１０−４Ｍ メラトニン（１０−５Ｍ最終濃度）。
（ｄ）２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニン、０．１Ｍ最終濃度。
【００７８】
２．膜ホモジネート：
メラトニンＭＬ１ａレセプターｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３にサブクローニングし、そしてＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを使用してＮＩＨ−３Ｔ３細胞に導入した。ジェネティシンに対して抵抗性を持つ形質転換されたＮＩＨ−３Ｔ３細胞（Ｇ−４１８）を単離しそして高いレベルの２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニン結合を発現している単独コロニーを単離した。１０％子ウシ血清およびＧ−４１８（０．５ｇ／ｌｉｔｅｒ）を補充したＤＭＥＭに保持した。細胞をＴ−１７５フラスコでコンフルエンシーまで成長させ、ハンクス平衡塩類溶液を使用してけずりとり、そして−８０℃で凍結した。膜ホモジネートを調製するために、ペレットを氷で解凍し、そして１０μ／ｍｌアプロチニンおよびロイペプチンおよび１００μＭフェニルメチルスルホニルフルオリドの存在下にＴＭＥ緩衝液に再懸濁した。次に、細胞をダンス型ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、そして遠心分離した。得られたペレットをＴＭＥ（上記のプロテアーゼ阻害剤を補充した）にダンス型ホモジナイザーで再懸濁し、そして凍結した。アッセイの日に、少量のアリコートを氷で解凍し、そして氷冷したＴＭＥ（１：５０−１：１００ｖ／ｖ）に再懸濁し、そしてアッセイまで氷の上に保持した。
【００７９】
３．インキュベーション：１時間３７℃。反応を濾過によって停止する。フィルターを３回洗浄する。
４．参考文献：Ｒｅｐｐｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｎ，１３，ｐ．１１７７−１１８５（１９９４）。
【００８０】
表１
実施例番号 メラトニン結合親和性
（ＩＣ５０）ａ
４ ＋
１０ ＋＋
１１ ＋＋
１３ ＋＋
１４ ＋
２０ ＋＋
２１ ＋＋
２８ ＋
３０ ＋
３２ ＋
３５ ＋＋
３５ ＋＋
ａ ＝ ＭＬ１ａヒトメラトニンレセプター結合についてのＩＣ５０値
＋＋ ＝ ＜１０ｎＭ
＋ ＝ １０−２００ｎＭ
【００８１】
本発明の化合物はＭＬ１ａ（ヒト）レセプターについて表１で上述したレセプター結合アッセイで測定したように、外来性の松果腺ホルモン、メラトニン、のレセプターに対して親和性を有している。メラトニンは様々の生物学的リズムの調節に関与し、そして特定のレセプターとの相互作用を介してその生物学的効果を発揮する。メラトニンアゴニストの投与はメラトニン活性により制御される種々の病態の治療において臨床上有用であるとする証拠が存在している。このような病態には、うつ病、時差ぼけ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に関する若干の障害、がん、良性前立腺肥大、免疫障害、および神経内分泌障害が包含される。
【００８２】
治療上の用途のために、式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物は通常必須活性成分としてこのような化合物の少なくとも一種を固体又は液体の医薬上許容し得る担体と組合わさって、また、場合によっては、医薬上許容し得る佐剤および賦形剤と共に、標準的で通常の技術を使用して、包含する医薬組成物として投与する。
【００８３】
医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内および静脈内を包含する）、経皮、経気管支、経鼻投与のための適当な剤形が包含される。それで、固体担体を使用するときは、製剤を打錠し、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れるかまたはトローチまたは口中錠の形態であってもよい。固体担体は通常の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有していてよい。錠剤は所望により通常の技術によりフィルムコーティングされていてもよい。液体担体を使用するときは、製剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌ビヒクル、水性または非水性液体懸濁剤のけいたいであってよく、又は使用前に水またはその他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物であってもよい。液体製剤は通常の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を包含する）、保存剤、および着香料及び／又は着色料を含有していてよい。非経口投与には、ビヒクルは普通、少なくとも大部分は、滅菌水からなるが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用することもできる。注射用懸濁剤も使用することができ、この場合、通常の懸濁剤を使用してもよい。通常の保存剤、緩衝剤等も非経口製剤に加えてよい。経口剤形処方物で式（Ｉ）の化合物の投与が特に有用である。医薬組成物は活性成分、即ち、本発明による式（Ｉ）の化合物の適切な量を含む所望の製剤に適した通常の技術により調製する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照。
【００８４】
本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するに当たり、活性成分を通常担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体に封入し、これはカプセル、サシェ、紙またはその他の容器の形態であってよい。担体が希釈剤として作用するときは、このものは活性成分にとってビヒクル、賦形剤または媒質として働く固体、半固体または液体の材料であってよい。それで、この組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒質中で）、例えば活性化合物１０重量％までを含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液、および滅菌包装散剤の形態である。
【００８５】
適当な担体および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が包含される。処方物はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または着香剤を包含することができる。本発明の組成物は、患者に投与後に、活性成分の速放、徐放又は遅効性放出を提供するように処方することができる。
【００８６】
治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の用量は患者の年齢、体重および性別および投与様式のような要素だけではなく、所望のメラトニンン作用活性の程度および関係する特別の障害または病態に対して用いられる特別の化合物の効力にも左右される。特別な化合物の治療および用量は単位投与量形態で投与し得ること、また単位投与量形態は対応して当業者が調整して相対レベルの活性を生じるようにすることも意図されている。使用すべき特別な用量（および一日当たりの投与回数）の決定は医師の裁量範囲内にあり、そして所望の治療効果を生じるために本発明の特別な状況に対して用量を定めることにより変えることができる。
【００８７】
組成物は好ましくは単位投与量形態に処方することができ、各用量は活性成分約０．１−１００ｍｇ、さらに通常には、１−１０ｍｇを含有する。「単位投与量形態」なる用語は、ヒト対象者およびその他の哺乳類のための単位用量として適当である物理的に別個の単位を言うものであり、各単位は、所要の医薬担体と組み合わせて、所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性物質を含有している。
【００８８】
これらの活性化合物は広い範囲の用量範囲にわたって有効である。例えば、一日当たりの用量は普通約０．１−５００ｍｇの範囲内にある。ヒト成人の治療では、一回量または分割量で約０．１−１０ｍｇ／日の範囲が好ましい。一般に、本発明の化合物はメラトニンにしようするのと同じような方法で睡眠および関連障害の治療に使用することができる。
【００８９】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、投与すべき化合物の選択、選択された投与経路、年齢、体重および個々の患者の反応また患者の徴候の程度を包含する関連した状態に照らして、医師が決定することは明らかである。
【００９０】
本発明を構成する化合物、それらの製法、およびそれらの生物作用は以下の実施例を考慮することからさらに詳しく説明され、これらの実施例は例示のためにのみ提示されるものであり、本発明を周囲または範囲で限定するものと解すべきではない。
【００９１】
〔実施例〕
特別な態様の開示
前述した合成方法を例示するのに使用される以下の実施例において、温度は全て℃で表し、また融点は未補正である。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および炭素磁気共鳴
（１３Ｃ ＮＭＲ）は指示された溶媒で測定し、また化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下の場でのδ単位で記載し、またインタープロトンカップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記載する。分裂パターンは以下のとおり指定する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードピーク；ｄｄ、二重項二重項；ｂｄ、ブロード二重項；ｄｔ、三重項二重項；ｂｓ，ブロード一重項；ｄｑ、四重項二重項。赤外（ＩＲ）スペクトルの記載は官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ−１）のみを含んでいる。ＩＲ測定は化合物そのままをフィルムとしてまたは臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤として使用することにより使用した。旋光［α］２５Ｄは指示した溶媒および濃度で測定した。低分解能マススペクトル（ＭＳ）は見かけの分子量（Ｍ＋Ｎ）＋として記載する。元素分析値は重量％で記載する。
【００９２】
式（ＩＩ）の中間体の製造
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート
工程１：２−ブロモレゾルシノール
【００９３】
【化１７】
【００９４】
ジクロロメタン（３．５Ｌ）中のレゾルシノール（２５０ｇ）の溶液に２時間かけて臭素（０．３６３Ｌ）を滴加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、この時点でジクロロメタン約１Ｌを溜去した。ＭｅＯＨを加え、ジクロロメタンの全量が除去され、溶液が約１．５ＬのＭｅＯＨを含有するまでこのようにして蒸留を続けた。これにＨ２Ｏ（７．５Ｌ）中のＮａＯＨ（１８１，５ｇ）およびＮａ２ＳＯ３（５７３ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を周囲の温度で１時間撹拌した。次に、溶液を濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合した有機層を活性炭（２０ｇ）で処理し、セライトをとおして濾過し、セライトを追加の５００ｍＬのＴＭＢＥで洗滌した。溶剤を真空除去した。得られた粗製２−ブロモレゾルシノールを最小量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルをとおして濾過し、ヘキサン中の２０％−４０％酢酸エチルの勾配で溶離すると２−ブロモレゾルシノール（１２２ｇ）が得られた。融点８６−８８℃。
【００９５】
工程２：２，６−ジ（２−クロロエトキシ）ブロモベンゼン
【００９６】
【化１８】
【００９７】
ジクロロメタン（１．５３Ｌ）およびＤＭＦ（０．４Ｌ）に炭酸カリウム（５３６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（９．７６ｇ）およびメタ亜硫酸ナトリウム（１２．２ｇ）を懸濁させ、そして８０℃に加熱した。ＭＦ（０．４Ｌ）中の２−ブロモレゾルシノール（１２２．３ｇ）の溶液を２時間かけて滴加した。反応物を２０時間８０℃で撹拌し、周囲の温度に冷却し、そして中程度の多孔度のフリット漏斗で濾過した。固体残留物をＤＭＦ（２ｘ０．２８Ｌ）で洗滌し、そして有機フラクションを合わせた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ１．８４Ｌおよび１ｘ０．９２Ｌ）、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．９２Ｌ）、半飽和ブライン（０．９２Ｌ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空濃縮した。
【００９８】
粗製生成物をＥｔＯＨ（１４２ｍＬ）およびＴＢＭＥ（７６ｍＬ）に溶解し、そして０．２５時間７０℃で活性炭（１４ｇ）で処理した。懸濁液をセライトを通して濾過した。溶液を４８時間０℃に冷却し、そして結晶を採取した（４４，８８ｇ）。母液を濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルプラグ上を通すと純粋な生成物の追加の３９，２５ｇが得られた。標記化合物の総収量は８４，１３ｇ（４１，４％）であった。
【００９９】
工程３：２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシベンゾフラン
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
工程２の生成物（３９，２５ｇ）をＴＨｆ（０．５Ｌ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。次に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を３０分かけて滴加し、反応をさらに４５分−７０℃で撹拌した。次に、溶液を１０分かけて０℃に加温し、そして１時間この温度で撹拌した。氷酢酸（１６ｍＬ）次いで１Ｎ ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出し、水性フラクションを合わせ、ＴＢＭＥ（１６０ｍＬ）で洗滌した。次に、ＴＢＭＥ（２４０ｍＬ）を加え、水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性層をＴＢＭＥ（２４０ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機層を１５分間活性炭（５ｇ）上で撹拌し、セライトを通して濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物をトルエンおよびヘプタンから結晶化させると標記化合物（１６．８ｇ、９９％）が得られた。
【０１０２】
工程４：２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
工程３の生成物（１．０ｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ピリジン（０．８７ｍＬ）を加え、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２８ｇ）を３０分かけて滴加した。１時間０℃乃至周囲の温度で撹拌した。塩化メチレン溶液を水（２ｘ４．６ｍＬ）、１０％リン酸（４．６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４．６ｍＬ）およびブライン（２．３ｍＬ）で洗滌した。次に、溶液を５分間活性炭（１７０ｍｇ）で処理し、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮すると標記化合物（１．７４ｇ、８８％）が得られた。
【０１０５】
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン（Ｍｕｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０（１），ｐ．１８−２３（１９９７）の手順に従って製造した）（１．８１ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ピリジン（１．４４ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を５分間撹拌した。無水トリフルオロメタンンスルホン酸（２．１５ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温に加温し、次に室温で合計６時間撹拌した。有機溶液を１０％リン酸（２ｘ１５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ１５ｍｌ）およびブライン（１ｘ１５ｍｌ）で洗滌した。次に、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮するとトリフレート（２．７１ｇ、８０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１０８】
【数１】
【０１０９】
５−ブロモ−２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン
【０１１０】
工程１．３−アリルオキシブロモベンゼン
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中で３−ブロモフェノール（３６．３ｇ、０．２ｍｏｌ），アリルブロミド（２０．７ｍｌ、０．２４ｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（４１．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を一夜還流下に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過しそして減圧下に濃縮すると黄色の油が得られた。生成物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、次にブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下に濃縮すると黄色の油として生成物が得られた。３７．８ｇ、収率８９％。
【０１１３】
【数２】
【０１１４】
工程２：２−アリル−３−ブロモフェノール
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】
３−アリルオキシブロモベンゼン（３７．８５ｇ，０．１７８ｍｏｌ）をそのままで、ＮＭＲで指示されるように出発物質が全て消費されるまで２２０℃で撹拌した。粗製反応混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると所望の生成物６．０ｇが得られた。
【０１１７】
【数３】
【０１１８】
工程３：２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブロモフェノール
【０１１９】
【化２４】
【０１２０】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した２−アリル−３−ブロモフェノール（６．０ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を０℃でＢＨ３．ＴＨＦの溶液（３０ｍｌ，０．０３ｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）溶液でクエンチングし、次にＨ２Ｏ２（３ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧で濃縮すると黄色の油として所望の生成物７．２ｇが得られた（定量的収率）。
【０１２１】
【数４】
【０１２２】
工程４：５−ブロモ−２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン
【０１２３】
【化２５】
【０１２４】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブロモフェノール（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＨＦ（７５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（６．２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）の混合物に滴加した。得られた混合物を室温に加温させ、一夜撹拌し、そして減圧下に濃縮すると橙色固体が得られた。シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油として所望の生成物６．０ｇが得られた（収率９０％）。
【０１２５】
【数５】
【０１２６】
２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン スルホネート
工程１：２，３−メチレンジオキシフェノール
【０１２７】
【化２６】
【０１２８】
ＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）中の２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液にメタークロロペルオキシ安息香酸（１２．５ｇ，０．０７２６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１ｘ２００ｍｌ）で洗滌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下に濃縮して黄色の油とした。油をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ一滴を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を加え、そして混合物を１時間室温で撹拌し、次に濾過し、減圧で濃縮して褐色の油とした。シリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通すカラムカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として所望の生成物が得られた（０．６ｇ，２０％収率）。
【０１２９】
【数６】
【０１３０】
工程２：
２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン スルホネート
【０１３１】
【化２７】
【０１３２】
ピリジン（０．６９ｍｌ，０．００８６ｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２，３−メチレンジオキシフェノール（０．６ｇ，０．００４３ｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．８６ｍｌ，０．００４３ｍｏｌ）を０℃で加え、そして溶液を室温に加温させ、そして一夜撹拌した。粗製反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で分配し、そして有機層を水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下に濃縮すると黄色の油として所望の生成物が得られた（０．９ｇ，８２％収率）。
【０１３３】
【数７】
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の中間体の製造
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
トルエンを２０分間アルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（２．１６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（９．００ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）をトルエンに加え、そして１５分間撹拌した。炭酸セシウム（５２．１６ｇ，１６０．００ｍｍｏｌ）および（ＲまたはＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１７．８６ｇ，９６．０２ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、色が濃い赤色に変化した。３−トリフルオロメタンスルホキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２１．４４ｇ，８０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１６時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、セライトで濾過し、そして塩化メチレンで洗滌した。溶媒を回転蒸発で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると黄色の固体として標記化合物２１．１ｇ得られた（６９．５１ｍｍｏｌ，８６％収率）。ＬＣＭＳ（純度＝１００％，ＭＨ＋＝３０５）；
【０１３５】
【数８】
【０１３６】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
５−ブロモ−２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物を得た。
【０１３７】
【数９】
【０１３８】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタンスルホネートを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物０．７ｇを白色固体として得た（７０％収率）ｍｐ７１−７２℃；
【０１３９】
【数１０】
【０１４０】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルトリフルオロメタンンスルホネートを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物を９０％収率で得た；
【０１４１】
【数１１】
【０１４２】
式（ＩＶ）の中間体の製造
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン
塩化水素を３０分間ジオキサン（２５０ｍｌ）に泡立たせた。この溶液を固体（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１１．９２ｇ，３９．２１ｍｍｏｌ）に加え、そして１時間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析で反応が完了したことを指示した。溶媒を回転蒸発で除去し、残留物を塩化メチレンに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗滌した。有機溶媒を回転蒸発で除去すると所望の粗製アミンが定量的に得られた。
【０１４３】
【数１２】
【０１４４】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−３−（アミノ）ピロリジン
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して所望の標記化合物を得た。
【０１４５】
【数１３】
【０１４６】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（アミノ）ピロリジン
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して所望の標記化合物０．３ｇを黄色の油として得た（６７％収率）。
【０１４７】
【数１４】
【０１４８】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５イル）−３−（アミノ）ピロリジン
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して所望の標記化合物を９５％粗収率で得た。
【０１４９】
【数１５】
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物製造のための一般的手順
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−［２，３−（ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。アセチルクロリド（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を１６時間室温で撹拌した。有機層を１ＮＨＣｌ，ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗滌した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮しそしてＣＨ２Ｃｌ２中の４％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標記化合物が得られた。
【０１５１】
【数１６】
【０１５２】
以下の実施例２−１７は実施例１に記載の一般手順に従って適切なアミノピリジンおよび酸塩化物を使用して調製した。
【０１５３】
【数１７】
【０１５４】
【数１８】
【０１５５】
【数１９】
【０１５６】
【数２０】
【０１５７】
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてメチルイソシアネート（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、そして化合物を酢酸エチル中の１０％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると固体として所望の精製物１３０ｍｇ（９８％）が得られた。
【０１５８】
【数２１】
【０１５９】
以下の実施例１９−２９は実施例１８に記載の一般手順に従って適切なアミノピロリジンおよびイソシアネートを使用して調製した。
【０１６０】
【数２２】
【０１６１】
【数２３】
【０１６２】
【数２４】
【０１６３】
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素
ホスゲン（１ｍＬ，トルエン中２０％）を０℃でＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（１０２ｍｇ）およびピリジン（７９ｍｇ）の溶液に加えた。２０分撹拌した後、シクロプロピルアミン（２２８ｍｇ）を反応に加え、そして反応混合物を室温に加温した。２時間撹拌した後、反応を水でクエンチングし、そしてＴＨＦを除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノールで溶離）で精製すると固体として所望の精製物１１０ｍｇ（７７％）が得られた。
【０１６４】
【数２５】
【０１６５】
以下の実施例３１−３３は実施例３０に記載の一般手順に従って適切な酸塩化物を使用して調製した。
【０１６６】
【数２６】
【０１６７】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、そして１６時間加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで精製し、反応の主要生成物として所望の化合物が得られた。
【０１６８】
【数２７】
【０１６９】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍｏｌ）との反応から得られた実施例３４で単離された粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで精製し、反応のマイナー生成物を単離して所望の化合物が得られた。
【０１７０】
【数２８】
【０１７１】
以下の実施例３６−４３は実施例３４および３５に記載の一般手順に従って適切なアミノピロリジンを使用して調製した。
【０１７２】
【数２９】
【０１７３】
【数３０】
【０１７４】
【数３１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物及び生物作用活性を有する新規な置換複素環アミノピロリジン誘導体、およびそれらの製造、医薬製剤および用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、置換アミノピロリジン基を担有するベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキサンおよび関連誘導体に関する。これらの化合物は、ある種の医学上の障害を治療するのに有用とするメラトニン作用特性を有している。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプトファン）は主に松果腺で合成され、分泌されるホルモンである。メラトニンレベルは周期性サーカディアンパターンを示し、最高のレベルはサーカディアン明暗サイクルの暗期間に生じる。メラトニンは光周性情報の導入に関与し、脊椎動物での様々な神経および内分泌機能を調節しているものと考えられ、光周性哺乳動物での生殖、体重および代謝の調節、サーカディアンリズムのコントロールおよび網膜生理学モジュレーションが含まれる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
最近の証拠によれば、メラトニンは特定のレセプターを通してその生物効果を発揮することが証明されている。生物活性放射能標識アゴニスト［１２５Ｉ］−２−ヨードメラトニンの使用により、種々の種のＣＮＳで高親和性メラトニンレセプターの同定が達成された。二種のクローニングされたヒトのメラトニンレセプターの配列が報告されている［Ｒｅｐｐｅｒｔら、Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２，ｐ．８７３４−８７３８，（１９９５）およびＲｅｐｐｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｎ １３ ，ｐ．１１７７−１１８５，（１９９４）］。哺乳動物の脳では、オートラジオグラフィーによる研究では、メラトニンレセプターの分布が少数の特定の構造に局在していた。密接に関連した種の間でさえもメラトニンンレセプター分布に顕著な差異があるが、一般には最高の結合部位密度が視床下部の不連続核に生じる。ヒトでは、視床下部内での特異的な［１２５Ｉ］−２−ヨードメラトニンの結合が視交差上核に局在し、これはメラトニンレセプターがヒトの生体時計内に存在していることを示唆している。
【０００５】
外因性のメラトニン投与はラットでサーカディアンリズムを同期させることが見いだされた（Ｃａｓｓｏｎｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｈｙｔｈｍｓ，１：２１９−２２９，１９８６）。ヒトでは、メラトニンの投与はサーカディアンリズムの脱同期により起こるものと考えられている時差関連睡眠障害を処置するのに使用されている（Ａｒｅｎｄｔら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９２：１１７０，１９８６）。さらに、ヒトでの睡眠を誘起するのにメラトニンの単回投与の使用が１９９４年４月１４日付け公開の国際特許出願ＷＯ９４／０７４８７でＷｕｒｔｍａｎが特許請求している。
【０００６】
それ故、メラトニンアゴニストは睡眠障害およびその他の時間生物学的障害の治療に特に有用なはずである。メラトニンアゴニストはメラトニンレセプターの相互作用のさらなる研究、およびメラトニンン活性に影響される病態、例えば、うつ病、時差ぼけ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖、がん、月経前症候群、免疫障害、炎症性動脈疾患および神経内分泌障害の治療にも有用である。
【０００７】
メラトニンそれ自体の簡単なインドール誘導体とは別に、様々の二環式構造物が製造され、そしてそれらのメラトニンリガンドとしての用途が開示されている。一般にこれらの二環式構造物は次の通り表すことができる：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（ここで、Ｚはアミド基に二個の炭素結合によって結合されているアリールまたはヘテロアリール系である）。
【００１０】
Ｙｏｕｓらは１９９３年２月１７日付けで公開された欧州特許出願ＥＰ−５２７，６８７Ａにおいてメラトニンリガンドとしてアリールエチルアミン（ｉ）を開示している。
【００１１】
【化３】
【００１２】
（ここで、Ａｒ’は、就中、置換または非置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、またはインダゾール−３−イルであり；Ｒ１は、就中、アルキルまたはシクロアルキル基であり；そしてＲ２は水素または低級アルキルである）。
【００１３】
Ｙｏｕｓらは１９９２年９月３０日付けで公開された欧州特許出願ＥＰ−５０６，５３９Ａにおいてリガンド（ｉｉ）をクレームしている。
【００１４】
【化４】
【００１５】
（ここで、Ａは酸素または硫黄であり；Ｘはメチレン基または単結合であり；そしてＲはＨまたはｐが１であるときは低級アルキルであり、そしてＢは基（ｉｉｉ）で定義される
【００１６】
【化５】
【００１７】
（ここで、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてＲ２は、就中、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである）。あるいはまた、Ｒはｐが０または１であるときに基（ｉｉｉ）で定義され、そしてＢは低級アルコキシである）。
【００１８】
数種のナフタレン誘導体もメラトニンンリガンドとして開示されている。
【００１９】
Ｙｏｕｓらは、１９９３年９月２９日に公開された欧州特許出願ＥＰ−５６２，９５６Ａにアミドおよび尿素ナフタレン誘導体（ｉｖ）を開示している。
【００２０】
【化６】
【００２１】
（ここで、Ｒは水素またはＯＲ４であり、Ｒ４は、就中、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ１は水素またはＣＯＯＲ５であり、Ｒ５は水素またはアルキルであり；ＸはＮＨまたは単結合であり；そしてＲ３は、就中、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである）。
【００２２】
ＨｏｒｎおよびＤｕｂｏｃｏｖｉｃｈは１９９１年４月３日付け公開の欧州特許出願ＥＰ−４２０，０６４Ａにメラトニンリガンドとして２−アミドテトラリン（ｖ）を開示している：
【００２３】
【化７】
【００２４】
（ここで、Ｒ１は、就中、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ２は、就中、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；Ｒ３は、就中、水素または低級アルキルであり；Ｒ４は、就中、低級アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；そしてＲ５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、低級アルキルまたはアルキルアールである）。
【００２５】
Ｌｅｓｉｅｕｒらは１９９６年４月２４日付け公開の欧州特許出願ＥＰ−７０８，０９９Ａにメラトニン不均衡による疾患の治療に有用な構造（ｖｉ）の化合物を開示している：
【００２６】
【化８】
【００２７】
（ここで、実線と点線の二重線は単結合または二重結合であり；Ｒ１＝ＭｅまたＭｅＮＨ；そしてＸ−Ｙ＝−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−または（ＣＨ２）３−。
【００２８】
Ｎｏｒｔｈらは１９９５年１１月２日付け公開の国際特許出願ＷＯ９５／２９１７３に構造（ｖｉｉ）のナフタレン誘導体を開示している：
【００２９】
【化９】
【００３０】
（ここで、Ｒ１は式ＣＲ３Ｒ４（ＣＨ２）ｐＮＲ５ＣＯＲ６の基であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ７またはＣＯ２Ｒ７であり；そしてｑが２であるときは同一または異なった置換分であってよい；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｐは１、２、３または４の整数であり；ｑは１または２であり；そして点線は追加の結合が存在していないか又は存在していることを示す）。Ｎｏｒｔｈらの化合物は時間生物学的障害を治療することを示唆している。
【００３１】
１９９５年６月２９日に公開された国際特許出願ＷＯ９５／１７４０５に、Ｎｏｒｔｈらは構造（ｖｉｉｉ）の化合物を開示し、メラトニンシステムに関係した病状の治療におけるそれらの用途を教示している。
【００３２】
【化１０】
【００３３】
（ここで、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式ＣＲ３Ｒ４（ＣＨ２）ｐＮＲ５ＣＯＲ６の基であり；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ｎは２、３または４の整数であり；そしてｐは１、２、３または４の整数である）。
【００３４】
Ｋｅａｖｙらは１９９８年５月１９日付けで付与された米国特許第５，７５３，７０９号にメラトニン作用剤として有用な式（ｉｘ）の化合物を開示している：
【００３５】
【化１１】
【００３６】
（式中、Ｘはハロゲン、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＯＲ５であり、ここで、就中、Ｒ５は水素、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ４−２０シクロアルキルであり；Ｙは水素またはハロゲンであり；Ｚは、就中、水素、ハロゲン、シアノまたはアリールであり；Ｒは水素、ハロゲンンまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；そしてＲ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、 Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４トリフルオロメチルアルキルまたはＣ２−８アルキルチオアルキルである）。
【００３７】
１９９７年１１月２０日に公開された国際特許出願ＷＯ９７／４３２７２に、Ｅｌｌｉｓらはメラトニン作用剤として構造（ｘ）の化合物を開示している。
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（ここで、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルまたは置換アリールであり；Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎは０−２であり；ｍは１−４であり；そして点線は追加の結合を示す）。
【００４０】
Ｃａｔｔらは１９９９年１月５日付けで付与された米国特許第５，８５６，５２９号にメラトニン作用剤として有用な式（ｘｉ）の化合物を開示している：
【００４１】
【化１３】
【００４２】
（ここで、Ｑ１およびＱ２は水素またはハロゲンであり；ＸはＣＨ２，ＣＨまたは酸素であり；ＹはＣＲ３，ＣＲ３Ｒ４または（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−４；ＺはＣＨ２，ＣＨまたは酸素であり；Ｒは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；ｍは１または２であり；Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ１−４トリフルオロメチルアルキルである）。
【００４３】
上述した開示は本発明の新規なメラトニン作用複素環アミノピロリジン誘導体を教示も示唆もしていない。本発明の新規な化合物はメラトニン作用アゴニスト活性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
本発明は式（Ｉ）を有する一連の新規なアミノピロリジンン化合物およびそれらの無毒性医薬上許容し得る塩、水和物および溶媒和物を提供する。これらはヒトのメラトニン作用レセプターに結合し、そのために睡眠障害、周期的なうつ病、サーカディアンサイクルの変換、緑内障、ストレス、食欲調節、月経前症候群および関連した病状の治療にメラトニン作用剤として有用である。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよび波線は以下に定義のとおりである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明は、
式（Ｉ）
【００４８】
【化１５】
【００４９】
（式中、波線はラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
ＷはＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１−２）であり；
ＺはＣＨ２，ＣＨまたは酸素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ１−４トリフルオロメチル（Ｃ１−２）アルキルであり；そして
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルである）
を有する一連の新規な化合物；またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００５０】
本発明はまた睡眠障害および関連病状の治療方法も提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物の治療上有効な量を投与することからなる。
【００５１】
Ｒ１およびＲ２は水素およびハロゲン（即ち、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素）から選択される。Ｒ１およびＲ２がＨまたは塩素であるのが最も好ましい。
【００５２】
ＷはＣＲ５（二重結合が存在するとき）、ＣＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎであり、そしてｎは好ましくは１または２）である。
【００５３】
ＺはＣＨ２，ＣＨ（二重結合が存在するとき）または酸素である。
【００５４】
ＷおよびＺがＣＨ２であるときは化合物はジヒドロベンゾフランである。ＷおよびＺがＣＨであるときは化合物はベンゾフランである。Ｗが酸素であり、そしてＺがＣＨ２であるときは化合物はベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｅ）である。Ｗが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ２）２であるときは化合物はベンゾジオキサンである。ＷおよびＺがＣＨ２である化合物が好ましい。
【００５５】
Ｒ４は幾つかのタイプの基の一つである。Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４トリフルオロメチル（Ｃ１−２）アルキルおよびＣ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。Ｒ４は好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルアミノである。
【００５６】
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ３は好ましくは水素である。
【００５７】
Ｒ５およびＲ６は水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ５およびＲ６が共に水素であるのが好ましい。Ｒ５が水素であり、そしてＲ６はメチルであるのも好ましい。Ｒ５が水素であり、そしてＲ６はメチルである場合、エナンチオマーおよびラセミ体共に好ましい。
【００５８】
本文および特許請求の範囲で使用される「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルコキシ」なる用語は直鎖または分枝鎖のアルキル又はアルコキシ基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等を意味する。
【００５９】
「Ｃ２−６アルケニル」なる用語は直鎖または分枝鎖のアルキレン基、例えば、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００６０】
「Ｗ−Ｚ」は置換分ＷおよびＺで定義される場合単結合または二重結合連結を示す。
【００６１】
「Ｃ３−６シクロアルキル」基なる用語は少なくとも３個の炭素原子を含有し、そして式ＣｘＨ（２ｘ−１）に一致する一価環式部分であり、ｘは存在する炭素原子の数である。シクロプロピル基が好ましいシクロアルキル部分である。
【００６２】
「ハロアルキル」なる用語は１−３個のハロゲンン部分を担持する直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を包含する。「ハロゲン」はＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩを意味する。Ｒ１，Ｒ２およびＲ４のハロアルキル部分の好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。
【００６３】
本文で化学構造でまた特許請求の範囲で使用されるピロリジンン基に連結されている「波線」なる用語はラセミ混合物および本文で（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーと称される二種の個々の立体異性体を包含することを企図している。
【００６４】
本文および特許請求の範囲で使用される「無毒性医薬上許容し得る塩」なる用語は無毒性の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および無毒性の有機酸、例えば酢酸、安息香酸、フマル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸等を包含することが企図されている。
【００６５】
本文および特許請求の範囲で使用される「その水和物または溶媒和物」なる用語は水和形態例えば一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等および溶媒和形態を包含することが企図されている。生成物は真の水和物であってよいが、その他の場合、生成物は外来性の水を単に保持しているだけであってもよいしまた水プラス何らかの外来性の溶媒の混合物であってもよい。水和および／または溶媒和形態が非溶媒和形態と均等であり、また本発明の範囲内に包含されることが企図されていることは当業者に理解されることである。
【００６６】
さらに、式（Ｉ）の化合物はその全ての医薬上許容し得る溶媒和物、特に水和物を包含している。本発明はまたジアステレオマーおよび光学異性体、例えばラセミ混合物を包含するエナンチオマーの混合物、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーをも包含し、これらは式（Ｉ）のある種の化合物での構造不斉の結果として生じるものである。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択合成は、当分野の実務者のとって周知の様々な方法を適用して達成される。
【００６７】
本発明の化合物はピロリジン環の３−位に不斉炭素原子を有しているので、本発明は本文および特許請求の範囲に記載された通りの式（Ｉ）の化合物のラセミ体および個々のエナンチオマーの形態を包含している。単独の表示たとえば（Ｒ）または（Ｓ）の使用はたいていの場合一つの立体異性体を包含することを企図している。異性体の混合物はそれ自体既知の方法、例えば分別結晶、吸着クロマトグラフィーまたはその他の適当な分離方法によって個々の異性体に分離することができる。得られたラセミ体は適当な塩形成性基を導入した常法により、例えば光学活性塩形成剤でジアステレオマーの混合物を形成させ、混合物をジアステレオマー塩に分離し、そして分離された塩を遊離の化合物に変換することにより対掌体に分離することができる。エナンチオマー形態はキラル高圧液体クロマトグラフィーカラムを通す分別によって分離することができるが、式（Ｉ）の化合物の光学活性エナンチオマーは好ましくは本文に記載の立体選択的合成手順により製造される。
【００６８】
本発明はまたメラトニンン作用レセプターに関連する障害、殊にサーカディアンリズム関連障害に罹っているヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその無毒性の医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物の治療上有効な量を投与することからなる。
【００６９】
本発明の方法において、「治療上有効な量」なる用語は有意義な患者の利益を示すのに十分である、即ちメラトニンン作用レセプターに関連する障害を軽減または改善する方法での各活性成分の総量を意味する。個々の活性成分に適用するときは、単独投与して、この用語はその成分単独を指すものである。組み合わせて投与するときは、この用語は、組み合わせて、順次、または同時に投与しても、治療効果を生じる活性成分の合した量を言う。本文および特許請求の範囲で使用される「治療、治療する、治療」なる用語は、ストレス、睡眠障害、周期的なうつ病、食欲調節、サーカディアンサイクルの変換、うつ病、月経前症候群、炎症性動脈疾患、緑内障、頭痛、およびメラトニン活性に関連する関係した病態を軽減または改善することを意味している。
【００７０】
好ましい一群の化合物には、基Ｗ−Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−からなる式（Ｉ）のベンゾフラン、ジヒドロベンゾフランおよびベンゾピランが包含される。
【００７１】
この群の好ましい化合物の幾つかには次のものが包含される：
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］イソブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］イソブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］メトキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−ｎ−プロピル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−ｎ−プロピル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；および
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素。
【００７２】
別の群の好ましい化合物には、基Ｗ−Ｚがそれぞれ−ＣＨ２−Ｏ−および−（ＣＨ２）２−Ｏ−からなる式（Ｉ）のベンゾジオキソールおよびベンゾジオキサンが包含される：
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素；
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；および
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−ｎ−プロピル尿素。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は様々な手順、例えば本明細書中の実施例、反応スキームおよび当業者に明らかなそれらの変法に例示されているような手順で製造することができる。
式（Ｉ）の様々なアミノピロリジン誘導体は有利には反応スキームに例示されているようにして製造することができる。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
式（ＩＩ）の出発トリフレートは相当するフェノールから当業者に周知の方法によって製造することができる。式（ＩＩＩ）への変換は、不活性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドの中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のようなＰｄ触媒を２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はトリ−ｏ−トリルホスフィンのような助触媒および炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のような塩基の存在下に使用して（ＲまたはＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンにパラジウム媒介カップリングさせるこよによって達成される。当業者に周知の標準的方法を使用して保護基の加水分解により、式（ＩＶ）の最後から二番目のアミンが得られる。式（ＩＶ）のアミンをさらにアシル化剤と反応させると式（Ｉａ）の化合物が得られる。適当なアシル化剤には、カルボン酸ハライド、無水物、アシルイミダゾール、アルキルイソシアネート、アルキルイソチオシアネートおよび例えばアルボニルイミダゾール、カルボジイミド等の縮合剤の存在下のカルボン酸等が包含される。式（Ｉａ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤で処理すると式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物が得られる。
【００７６】
化合物の生物活性
本発明の化合物はメラトニン作用剤である。これらの化合物は良好な親和性でもって安定な細胞系で発現されるヒトメラトニン作用レセプターを結合することが見いだされた。さらに、これらの化合物は、それらのメラトニン様のある種の細胞でｃＡＭＰのフォルスコリン刺激による蓄積を阻害する能力で定められるようにアゴニストである。これらの特性により、本発明の化合物および組成物は鎮静剤、時間生物学的剤、不安寛解剤、抗精神病剤、鎮痛剤等として有用であるはずである。具体的には、これらの剤はストレス、睡眠障害、周期的なうつ病、食欲調節、サーカディアンサイクルの変換、うつ病、良性前立腺肥大、炎症性動脈疾患、頭痛、および関係した病態の治療に使用できるはずである。
【００７７】
メラトニン作用レセプター結合活性
１．試薬：
（ａ）ＴＭＥ＝濃ＨＣｌで３７℃でｐＨ７．４の１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液。
（ｂ）洗浄緩衝液：室温でｐＨ７．４の２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む２ｍＭ Ｔｒｉｓベース。
（ｃ）１０−４Ｍ メラトニン（１０−５Ｍ最終濃度）。
（ｄ）２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニン、０．１Ｍ最終濃度。
【００７８】
２．膜ホモジネート：
メラトニンＭＬ１ａレセプターｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３にサブクローニングし、そしてＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを使用してＮＩＨ−３Ｔ３細胞に導入した。ジェネティシンに対して抵抗性を持つ形質転換されたＮＩＨ−３Ｔ３細胞（Ｇ−４１８）を単離しそして高いレベルの２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニン結合を発現している単独コロニーを単離した。１０％子ウシ血清およびＧ−４１８（０．５ｇ／ｌｉｔｅｒ）を補充したＤＭＥＭに保持した。細胞をＴ−１７５フラスコでコンフルエンシーまで成長させ、ハンクス平衡塩類溶液を使用してけずりとり、そして−８０℃で凍結した。膜ホモジネートを調製するために、ペレットを氷で解凍し、そして１０μ／ｍｌアプロチニンおよびロイペプチンおよび１００μＭフェニルメチルスルホニルフルオリドの存在下にＴＭＥ緩衝液に再懸濁した。次に、細胞をダンス型ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、そして遠心分離した。得られたペレットをＴＭＥ（上記のプロテアーゼ阻害剤を補充した）にダンス型ホモジナイザーで再懸濁し、そして凍結した。アッセイの日に、少量のアリコートを氷で解凍し、そして氷冷したＴＭＥ（１：５０−１：１００ｖ／ｖ）に再懸濁し、そしてアッセイまで氷の上に保持した。
【００７９】
３．インキュベーション：１時間３７℃。反応を濾過によって停止する。フィルターを３回洗浄する。
４．参考文献：Ｒｅｐｐｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｎ，１３，ｐ．１１７７−１１８５（１９９４）。
【００８０】
表１
実施例番号 メラトニン結合親和性
（ＩＣ５０）ａ
４ ＋
１０ ＋＋
１１ ＋＋
１３ ＋＋
１４ ＋
２０ ＋＋
２１ ＋＋
２８ ＋
３０ ＋
３２ ＋
３５ ＋＋
３５ ＋＋
ａ ＝ ＭＬ１ａヒトメラトニンレセプター結合についてのＩＣ５０値
＋＋ ＝ ＜１０ｎＭ
＋ ＝ １０−２００ｎＭ
【００８１】
本発明の化合物はＭＬ１ａ（ヒト）レセプターについて表１で上述したレセプター結合アッセイで測定したように、外来性の松果腺ホルモン、メラトニン、のレセプターに対して親和性を有している。メラトニンは様々の生物学的リズムの調節に関与し、そして特定のレセプターとの相互作用を介してその生物学的効果を発揮する。メラトニンアゴニストの投与はメラトニン活性により制御される種々の病態の治療において臨床上有用であるとする証拠が存在している。このような病態には、うつ病、時差ぼけ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に関する若干の障害、がん、良性前立腺肥大、免疫障害、および神経内分泌障害が包含される。
【００８２】
治療上の用途のために、式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物は通常必須活性成分としてこのような化合物の少なくとも一種を固体又は液体の医薬上許容し得る担体と組合わさって、また、場合によっては、医薬上許容し得る佐剤および賦形剤と共に、標準的で通常の技術を使用して、包含する医薬組成物として投与する。
【００８３】
医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内および静脈内を包含する）、経皮、経気管支、経鼻投与のための適当な剤形が包含される。それで、固体担体を使用するときは、製剤を打錠し、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れるかまたはトローチまたは口中錠の形態であってもよい。固体担体は通常の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有していてよい。錠剤は所望により通常の技術によりフィルムコーティングされていてもよい。液体担体を使用するときは、製剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌ビヒクル、水性または非水性液体懸濁剤のけいたいであってよく、又は使用前に水またはその他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物であってもよい。液体製剤は通常の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を包含する）、保存剤、および着香料及び／又は着色料を含有していてよい。非経口投与には、ビヒクルは普通、少なくとも大部分は、滅菌水からなるが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用することもできる。注射用懸濁剤も使用することができ、この場合、通常の懸濁剤を使用してもよい。通常の保存剤、緩衝剤等も非経口製剤に加えてよい。経口剤形処方物で式（Ｉ）の化合物の投与が特に有用である。医薬組成物は活性成分、即ち、本発明による式（Ｉ）の化合物の適切な量を含む所望の製剤に適した通常の技術により調製する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照。
【００８４】
本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するに当たり、活性成分を通常担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体に封入し、これはカプセル、サシェ、紙またはその他の容器の形態であってよい。担体が希釈剤として作用するときは、このものは活性成分にとってビヒクル、賦形剤または媒質として働く固体、半固体または液体の材料であってよい。それで、この組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒質中で）、例えば活性化合物１０重量％までを含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液、および滅菌包装散剤の形態である。
【００８５】
適当な担体および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が包含される。処方物はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または着香剤を包含することができる。本発明の組成物は、患者に投与後に、活性成分の速放、徐放又は遅効性放出を提供するように処方することができる。
【００８６】
治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の用量は患者の年齢、体重および性別および投与様式のような要素だけではなく、所望のメラトニンン作用活性の程度および関係する特別の障害または病態に対して用いられる特別の化合物の効力にも左右される。特別な化合物の治療および用量は単位投与量形態で投与し得ること、また単位投与量形態は対応して当業者が調整して相対レベルの活性を生じるようにすることも意図されている。使用すべき特別な用量（および一日当たりの投与回数）の決定は医師の裁量範囲内にあり、そして所望の治療効果を生じるために本発明の特別な状況に対して用量を定めることにより変えることができる。
【００８７】
組成物は好ましくは単位投与量形態に処方することができ、各用量は活性成分約０．１−１００ｍｇ、さらに通常には、１−１０ｍｇを含有する。「単位投与量形態」なる用語は、ヒト対象者およびその他の哺乳類のための単位用量として適当である物理的に別個の単位を言うものであり、各単位は、所要の医薬担体と組み合わせて、所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性物質を含有している。
【００８８】
これらの活性化合物は広い範囲の用量範囲にわたって有効である。例えば、一日当たりの用量は普通約０．１−５００ｍｇの範囲内にある。ヒト成人の治療では、一回量または分割量で約０．１−１０ｍｇ／日の範囲が好ましい。一般に、本発明の化合物はメラトニンにしようするのと同じような方法で睡眠および関連障害の治療に使用することができる。
【００８９】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、投与すべき化合物の選択、選択された投与経路、年齢、体重および個々の患者の反応また患者の徴候の程度を包含する関連した状態に照らして、医師が決定することは明らかである。
【００９０】
本発明を構成する化合物、それらの製法、およびそれらの生物作用は以下の実施例を考慮することからさらに詳しく説明され、これらの実施例は例示のためにのみ提示されるものであり、本発明を周囲または範囲で限定するものと解すべきではない。
【００９１】
〔実施例〕
特別な態様の開示
前述した合成方法を例示するのに使用される以下の実施例において、温度は全て℃で表し、また融点は未補正である。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および炭素磁気共鳴
（１３Ｃ ＮＭＲ）は指示された溶媒で測定し、また化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下の場でのδ単位で記載し、またインタープロトンカップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記載する。分裂パターンは以下のとおり指定する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードピーク；ｄｄ、二重項二重項；ｂｄ、ブロード二重項；ｄｔ、三重項二重項；ｂｓ，ブロード一重項；ｄｑ、四重項二重項。赤外（ＩＲ）スペクトルの記載は官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ−１）のみを含んでいる。ＩＲ測定は化合物そのままをフィルムとしてまたは臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤として使用することにより使用した。旋光［α］２５Ｄは指示した溶媒および濃度で測定した。低分解能マススペクトル（ＭＳ）は見かけの分子量（Ｍ＋Ｎ）＋として記載する。元素分析値は重量％で記載する。
【００９２】
式（ＩＩ）の中間体の製造
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート
工程１：２−ブロモレゾルシノール
【００９３】
【化１７】
【００９４】
ジクロロメタン（３．５Ｌ）中のレゾルシノール（２５０ｇ）の溶液に２時間かけて臭素（０．３６３Ｌ）を滴加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、この時点でジクロロメタン約１Ｌを溜去した。ＭｅＯＨを加え、ジクロロメタンの全量が除去され、溶液が約１．５ＬのＭｅＯＨを含有するまでこのようにして蒸留を続けた。これにＨ２Ｏ（７．５Ｌ）中のＮａＯＨ（１８１，５ｇ）およびＮａ２ＳＯ３（５７３ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を周囲の温度で１時間撹拌した。次に、溶液を濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合した有機層を活性炭（２０ｇ）で処理し、セライトをとおして濾過し、セライトを追加の５００ｍＬのＴＭＢＥで洗滌した。溶剤を真空除去した。得られた粗製２−ブロモレゾルシノールを最小量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルをとおして濾過し、ヘキサン中の２０％−４０％酢酸エチルの勾配で溶離すると２−ブロモレゾルシノール（１２２ｇ）が得られた。融点８６−８８℃。
【００９５】
工程２：２，６−ジ（２−クロロエトキシ）ブロモベンゼン
【００９６】
【化１８】
【００９７】
ジクロロメタン（１．５３Ｌ）およびＤＭＦ（０．４Ｌ）に炭酸カリウム（５３６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（９．７６ｇ）およびメタ亜硫酸ナトリウム（１２．２ｇ）を懸濁させ、そして８０℃に加熱した。ＭＦ（０．４Ｌ）中の２−ブロモレゾルシノール（１２２．３ｇ）の溶液を２時間かけて滴加した。反応物を２０時間８０℃で撹拌し、周囲の温度に冷却し、そして中程度の多孔度のフリット漏斗で濾過した。固体残留物をＤＭＦ（２ｘ０．２８Ｌ）で洗滌し、そして有機フラクションを合わせた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ１．８４Ｌおよび１ｘ０．９２Ｌ）、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．９２Ｌ）、半飽和ブライン（０．９２Ｌ）で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空濃縮した。
【００９８】
粗製生成物をＥｔＯＨ（１４２ｍＬ）およびＴＢＭＥ（７６ｍＬ）に溶解し、そして０．２５時間７０℃で活性炭（１４ｇ）で処理した。懸濁液をセライトを通して濾過した。溶液を４８時間０℃に冷却し、そして結晶を採取した（４４，８８ｇ）。母液を濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルプラグ上を通すと純粋な生成物の追加の３９，２５ｇが得られた。標記化合物の総収量は８４，１３ｇ（４１，４％）であった。
【００９９】
工程３：２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシベンゾフラン
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
工程２の生成物（３９，２５ｇ）をＴＨｆ（０．５Ｌ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。次に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を３０分かけて滴加し、反応をさらに４５分−７０℃で撹拌した。次に、溶液を１０分かけて０℃に加温し、そして１時間この温度で撹拌した。氷酢酸（１６ｍＬ）次いで１Ｎ ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出し、水性フラクションを合わせ、ＴＢＭＥ（１６０ｍＬ）で洗滌した。次に、ＴＢＭＥ（２４０ｍＬ）を加え、水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性層をＴＢＭＥ（２４０ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機層を１５分間活性炭（５ｇ）上で撹拌し、セライトを通して濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物をトルエンおよびヘプタンから結晶化させると標記化合物（１６．８ｇ、９９％）が得られた。
【０１０２】
工程４：２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
工程３の生成物（１．０ｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ピリジン（０．８７ｍＬ）を加え、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２８ｇ）を３０分かけて滴加した。１時間０℃乃至周囲の温度で撹拌した。塩化メチレン溶液を水（２ｘ４．６ｍＬ）、１０％リン酸（４．６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４．６ｍＬ）およびブライン（２．３ｍＬ）で洗滌した。次に、溶液を５分間活性炭（１７０ｍｇ）で処理し、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮すると標記化合物（１．７４ｇ、８８％）が得られた。
【０１０５】
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン（Ｍｕｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０（１），ｐ．１８−２３（１９９７）の手順に従って製造した）（１．８１ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ピリジン（１．４４ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を５分間撹拌した。無水トリフルオロメタンンスルホン酸（２．１５ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温に加温し、次に室温で合計６時間撹拌した。有機溶液を１０％リン酸（２ｘ１５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ１５ｍｌ）およびブライン（１ｘ１５ｍｌ）で洗滌した。次に、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮するとトリフレート（２．７１ｇ、８０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１０８】
【数１】
【０１０９】
５−ブロモ−２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン
【０１１０】
工程１．３−アリルオキシブロモベンゼン
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中で３−ブロモフェノール（３６．３ｇ、０．２ｍｏｌ），アリルブロミド（２０．７ｍｌ、０．２４ｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（４１．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を一夜還流下に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過しそして減圧下に濃縮すると黄色の油が得られた。生成物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、次にブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下に濃縮すると黄色の油として生成物が得られた。３７．８ｇ、収率８９％。
【０１１３】
【数２】
【０１１４】
工程２：２−アリル−３−ブロモフェノール
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】
３−アリルオキシブロモベンゼン（３７．８５ｇ，０．１７８ｍｏｌ）をそのままで、ＮＭＲで指示されるように出発物質が全て消費されるまで２２０℃で撹拌した。粗製反応混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると所望の生成物６．０ｇが得られた。
【０１１７】
【数３】
【０１１８】
工程３：２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブロモフェノール
【０１１９】
【化２４】
【０１２０】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した２−アリル−３−ブロモフェノール（６．０ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を０℃でＢＨ３．ＴＨＦの溶液（３０ｍｌ，０．０３ｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）溶液でクエンチングし、次にＨ２Ｏ２（３ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧で濃縮すると黄色の油として所望の生成物７．２ｇが得られた（定量的収率）。
【０１２１】
【数４】
【０１２２】
工程４：５−ブロモ−２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン
【０１２３】
【化２５】
【０１２４】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブロモフェノール（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＨＦ（７５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（６．２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）の混合物に滴加した。得られた混合物を室温に加温させ、一夜撹拌し、そして減圧下に濃縮すると橙色固体が得られた。シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油として所望の生成物６．０ｇが得られた（収率９０％）。
【０１２５】
【数５】
【０１２６】
２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン スルホネート
工程１：２，３−メチレンジオキシフェノール
【０１２７】
【化２６】
【０１２８】
ＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）中の２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液にメタークロロペルオキシ安息香酸（１２．５ｇ，０．０７２６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１ｘ２００ｍｌ）で洗滌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下に濃縮して黄色の油とした。油をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ一滴を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を加え、そして混合物を１時間室温で撹拌し、次に濾過し、減圧で濃縮して褐色の油とした。シリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通すカラムカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として所望の生成物が得られた（０．６ｇ，２０％収率）。
【０１２９】
【数６】
【０１３０】
工程２：
２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン スルホネート
【０１３１】
【化２７】
【０１３２】
ピリジン（０．６９ｍｌ，０．００８６ｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２，３−メチレンジオキシフェノール（０．６ｇ，０．００４３ｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．８６ｍｌ，０．００４３ｍｏｌ）を０℃で加え、そして溶液を室温に加温させ、そして一夜撹拌した。粗製反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で分配し、そして有機層を水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下に濃縮すると黄色の油として所望の生成物が得られた（０．９ｇ，８２％収率）。
【０１３３】
【数７】
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の中間体の製造
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
トルエンを２０分間アルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（２．１６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（９．００ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）をトルエンに加え、そして１５分間撹拌した。炭酸セシウム（５２．１６ｇ，１６０．００ｍｍｏｌ）および（ＲまたはＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１７．８６ｇ，９６．０２ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、色が濃い赤色に変化した。３−トリフルオロメタンスルホキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２１．４４ｇ，８０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１６時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、セライトで濾過し、そして塩化メチレンで洗滌した。溶媒を回転蒸発で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると黄色の固体として標記化合物２１．１ｇ得られた（６９．５１ｍｍｏｌ，８６％収率）。ＬＣＭＳ（純度＝１００％，ＭＨ＋＝３０５）；
【０１３５】
【数８】
【０１３６】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
５−ブロモ−２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物を得た。
【０１３７】
【数９】
【０１３８】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタンスルホネートを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物０．７ｇを白色固体として得た（７０％収率）ｍｐ７１−７２℃；
【０１３９】
【数１０】
【０１４０】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルトリフルオロメタンンスルホネートを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物を９０％収率で得た；
【０１４１】
【数１１】
【０１４２】
式（ＩＶ）の中間体の製造
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン
塩化水素を３０分間ジオキサン（２５０ｍｌ）に泡立たせた。この溶液を固体（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１１．９２ｇ，３９．２１ｍｍｏｌ）に加え、そして１時間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析で反応が完了したことを指示した。溶媒を回転蒸発で除去し、残留物を塩化メチレンに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗滌した。有機溶媒を回転蒸発で除去すると所望の粗製アミンが定量的に得られた。
【０１４３】
【数１２】
【０１４４】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−３−（アミノ）ピロリジン
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して所望の標記化合物を得た。
【０１４５】
【数１３】
【０１４６】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（アミノ）ピロリジン
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して所望の標記化合物０．３ｇを黄色の油として得た（６７％収率）。
【０１４７】
【数１４】
【０１４８】
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５イル）−３−（アミノ）ピロリジン
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して所望の標記化合物を９５％粗収率で得た。
【０１４９】
【数１５】
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物製造のための一般的手順
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−［２，３−（ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。アセチルクロリド（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を１６時間室温で撹拌した。有機層を１ＮＨＣｌ，ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗滌した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮しそしてＣＨ２Ｃｌ２中の４％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標記化合物が得られた。
【０１５１】
【数１６】
【０１５２】
以下の実施例２−１７は実施例１に記載の一般手順に従って適切なアミノピリジンおよび酸塩化物を使用して調製した。
【０１５３】
【数１７】
【０１５４】
【数１８】
【０１５５】
【数１９】
【０１５６】
【数２０】
【０１５７】
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル尿素
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてメチルイソシアネート（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、そして化合物を酢酸エチル中の１０％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると固体として所望の精製物１３０ｍｇ（９８％）が得られた。
【０１５８】
【数２１】
【０１５９】
以下の実施例１９−２９は実施例１８に記載の一般手順に従って適切なアミノピロリジンおよびイソシアネートを使用して調製した。
【０１６０】
【数２２】
【０１６１】
【数２３】
【０１６２】
【数２４】
【０１６３】
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素
ホスゲン（１ｍＬ，トルエン中２０％）を０℃でＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（１０２ｍｇ）およびピリジン（７９ｍｇ）の溶液に加えた。２０分撹拌した後、シクロプロピルアミン（２２８ｍｇ）を反応に加え、そして反応混合物を室温に加温した。２時間撹拌した後、反応を水でクエンチングし、そしてＴＨＦを除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５％メタノールで溶離）で精製すると固体として所望の精製物１１０ｍｇ（７７％）が得られた。
【０１６４】
【数２５】
【０１６５】
以下の実施例３１−３３は実施例３０に記載の一般手順に従って適切な酸塩化物を使用して調製した。
【０１６６】
【数２６】
【０１６７】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、そして１６時間加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで精製し、反応の主要生成物として所望の化合物が得られた。
【０１６８】
【数２７】
【０１６９】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍｏｌ）との反応から得られた実施例３４で単離された粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで精製し、反応のマイナー生成物を単離して所望の化合物が得られた。
【０１７０】
【数２８】
【０１７１】
以下の実施例３６−４３は実施例３４および３５に記載の一般手順に従って適切なアミノピロリジンを使用して調製した。
【０１７２】
【数２９】
【０１７３】
【数３０】
【０１７４】
【数３１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
（式中、波線はラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
ＷとＺとの結合は単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＷとＺとの結合が単結合である場合ＣＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１−２）であり、ＷとＺとの結合が二重結合である場合ＣＲ５であり；
Ｚは、ＷとＺとの結合が単結合である場合ＣＨ２または酸素であり、ＷとＺとの結合が二重結合である場合ＣＨであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ１−４トリフルオロメチル（Ｃ１−２）アルキルであり；
そしてＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルである）で表されるメラトニンレセプターに対する結合親和性を有する化合物；またはその医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
メラトニンが関連する睡眠障害の治療薬である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
メラトニンが関連するサーカディアンリズムの調節剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式
【化１】
（式中、波線はラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
ＷとＺとの結合は単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＷとＺとの結合が単結合である場合ＣＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝１−２）であり、ＷとＺとの結合が二重結合である場合ＣＲ５であり；
Ｚは、ＷとＺとの結合が単結合である場合ＣＨ２または酸素であり、ＷとＺとの結合が二重結合である場合ＣＨであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ１−４トリフルオロメチル（Ｃ１−２）アルキルであり；
そしてＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルである）で表されるメラトニンレセプターに対する結合親和性を有する化合物；またはその医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
メラトニンが関連する睡眠障害の治療薬である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
メラトニンが関連するサーカディアンリズムの調節剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１１−１３７０４３（Ｐ２０１１−１３７０４３Ａ）
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８５５８３（Ｐ２０１１−８５５８３）
【出願日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【分割の表示】特願２００１−５０７８２９（Ｐ２００１−５０７８２９）の分割
【原出願日】平成１２年６月６日（２０００．６．６）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【分割の表示】特願２００１−５０７８２９（Ｐ２００１−５０７８２９）の分割
【原出願日】平成１２年６月６日（２０００．６．６）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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