モルヒネ−６−グルクロニドの塩
モルヒネ-6-β-Ｄ-グルクロニド（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ）は他のＭ６Ｇ塩およびＭ６Ｇ塩基と比較して、驚くほど安定である。医薬として、特に鎮痛剤としてのＭ６Ｇ.ＨＢｒの使用、およびＭ６Ｇ.ＨＢｒの製造方法について記述する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は向上した安定性を伴うモルヒネ-6-グルクロニド（Ｍ６Ｇ、図１）の塩および医薬として特に、鎮痛剤としてのその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｍ６Ｇはモルヒネそれ自身よりも強力で、また今のところ、副作用が少ない鎮痛剤として知られるモルヒネの代謝産物である。Ｍ６Ｇの調製方法はＷＯ93/03051、ＷＯ93/05057、ＷＯ99/58545およびＷＯ99/38876に記載されている。
【０００３】
Ｍ６Ｇ塩基は−２０度で保管すると安定であるが、室温で保管すると分解する。この分解は検知可能な分解生成物の増加によるだけでなく、その化合物の著しい色の変化によっても気づく。これは環境温度におけるＭ６Ｇ塩基の使用期限を制限するであろう。
【０００４】
現在、Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ、ＨＢｒ）がＭ６Ｇ塩基および他のＭ６Ｇ塩、特に塩酸塩（Ｍ６Ｇ．ＨＣｌ）および硫酸塩（Ｍ6Ｇ２.Ｈ2ＳＯ4）に比べて驚くほど安定な化合物であることが発見されている。Ｍ６Ｇ．ＨＢｒは室温での６年間の保管後において、とても限定した分解量および不変色を示す（実施例１）。
【発明の開示】
【０００５】
本発明によると、Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ．ＨＢｒ）を供する。Ｍ６Ｇ．ＨＢｒの調製方法は実施例２および実施例３に示す。
【０００６】
Ｍ６Ｇ．ＨＢｒは医薬、特に鎮痛剤として使用することができる。実施例は中程度から重篤までの急性および慢性的な刺激による痛み（手術前の痛み、悪性の、および悪性でない病気に関連した痛みのような）並びに神経性の痛みの治療のためのものである。
【０００７】
Ｍ６Ｇ．ＨＢｒはいかなる適当な経路によっても投与することができる。実施例は固形製剤（例えば、経口、ドライパウダー吸入のため）、液剤（例えば、静脈（ＰＣＡのための注入を含む）、皮下、鼻腔、または舌下から）、または経皮性薬剤（例えば、単純な塗布によって、または増強電気導入法によって）としたものである。
Ｍ６Ｇ塩の医薬的受容受容可能な酸の付加塩の経皮性投与は米国特許5,705,186号に記述されている。
【０００８】
本発明によると、医薬的受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を同時に伴うＭ６Ｇ．ＨＢｒの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物も供する。
【０００９】
Ｍ６Ｇ．ＨＢｒの鎮痛的有効量は投与の経路、年齢、性別、体重および投与される患者の状態といった要素、並びに治療されている状態のタイプによって変化するであろう。一般に、急性的状態に対する適当な用量は慢性的状態に対するよりも少ないであろう。
【００１０】
適当な用量は1-1000 mg / 70 kgの範囲にあり、好ましくは1-200 mg / 70 kgさらに好ましくは5-75 mg / 70 kgの範囲にある。急性的使用に対する好ましい用量は5-75 mg / 70 kgの範囲にある。慢性的使用のための好ましい用量は30-500 mg / 70 kgの範囲にある。生物有効性が高い場合（例えば静脈、皮下、鼻腔内、舌下）の投薬経路における投薬量は低い生物有効性（例えば口腔内）における経路よりも少ないであろう。
【００１１】
Ｍ６Ｇ.ＨＢｒはまた進行した癌患者における息切れの症状の治療に使用することができる。いかなる適当な投薬経路でも使用することができるが、好ましい経路は霧状にしたＭ６Ｇ.ＨＢｒの吸入である。霧状Ｍ６Ｇの投薬効果はQuigley et al(in J.Pain Symptom Manage.,Letters,Vol 23,No.1(2002),ページ7-9）に記述されている。進行した癌患者における息切れの治療のための有効なＭ６Ｇ.ＨＢｒの投薬量は投薬経路によって、並びに年齢、性別、体重および投与される患者の状態といった要素によって変化するであろう。適当な用量は1-200 mg / 70 Kgの範囲にあり、好ましくは、5-75 mg / 70 Kgの範囲にある。
【００１２】
本発明によると、さらに以下を含んで成るＭ６Ｇ.ＨＢｒの製造方法を供する。：(ｉ）メタノール中での臭化水素とＭ６Ｇ溶液との接触、(ii）Ｍ６Ｇ.ＨＢｒを沈殿させるため、工程（ｉ）由来の結果溶液と有機溶媒との接触、および（iii ）工程（ii）において沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒの単離。
【００１３】
好ましくは、上記溶液および溶媒は−１５℃またはそれ以下である。これは分解生成物の形成を最小にする。
【００１４】
好ましくは上記沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒは存在する有機溶媒の量を最小にするために洗浄する。例えば、その沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒをジエチルエーテルで洗浄できる。
【００１５】
好ましい有機溶媒は2-プロパノールである。
【００１６】
好ましい方法によると、冷却し、希釈したＨＢｒ溶液を、継続的に撹拌し、また冷却した（少なくとも−１５℃に）メタノール中のＭ６Ｇ溶液に加える。それから2-プロパノール（または他の適した有機溶媒）を加え、そして、継続的に撹拌しながら、結果として生じる懸濁液を−１５℃以下に保つ。その懸濁液の撹拌後の結果生じた結晶をろ過し、そして適当な溶媒（例えば2-プロパノールまたはジエチルエーテル）で洗浄し、そして適当な方法（例えば室温で真空条件化において）で乾燥させる。
【００１７】
以下の実施例１および２はそれぞれ、室温におけるＭ６Ｇ塩の安定性、およびＭ６Ｇ塩の調製方法に関する。表１は試験したＭ６Ｇ塩の安定性のデータを示し、そして図１はＭ６Ｇおよび確認された分解物の化学構造を示す。実施例３はＭ６Ｇ塩および塩基の２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃における安定性に関する。表２−４は実施例３に関するデータを示す。
【実施例１】
【００１８】
６年間にわたる室温でのＭ６Ｇ塩の安定性
【００１９】
ＨＰＬＣによる分析調査
Ｍ６Ｇの塩酸塩（Ｍ６Ｇ.ＨＣｌ）（205-2056）、硫酸塩（Ｍ６Ｇ.Ｈ2ＳＯ4)(205-2060）、および臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ）（205-2059）のサンプルをおよそ６年間にわたって室温で保管し、それからＨＰＬＣによって分析した。その結果を表１に、数ヶ月早い同様の条件下で調製したサンプルのＨＰＬＣ分析の結果と共に示す。
【００２０】
結果
Ｍ６Ｇ.ＨＣｌ(205-2056）：Ｍ６Ｇの容量は６９％に減少していた（〜８２％から開始）。ＨＮ-67002およびＨＮ-67003（これらは典型的な酸化生成物）はそれぞれ１．３％および２．１％に増加した。ＨＮ-33177、すなわちＭ６Ｇの合成不純物の容量は変化がなかった。しかしながら、そのクロマトグラムにはリテンションタイムによって同定できない１７ピークが存在する。これらの不純物の合計は９．２面積％である。
【００２１】
Ｍ６Ｇ. Ｈ2ＳＯ4 (205-2060）：Ｍ６Ｇの容量は６３％に減少していた（〜７７％から開始）。ＨＮ-67002およびＨＮ-67003はそれぞれ１．１％および１．８％に増加した。ＨＮ-33177の容量は変化しなかった。しかしながら、そのクロマトグラムにはリテンションタイムによって同定できない１３ピークが存在する。これらの不純物の合計は２３.５分に顕著なピークを伴う(６．５５面積％）、１０．７面積％であった。
【００２２】
Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ(205-2059）：Ｍ６Ｇの容量は全く減少しておらず、またＨＮ-67002（０．５％）およびＨＮ-67003（０．２％）の容量は上記のサンプルにおける場合よりも極めて少なかった。そのクロマトグラムにはたった４つの余分なピークが存在するだけである。それらはいずれも０．４面積％より大きくない。その結果は試験した他の２つの塩よりも優れたものである。
【００２３】
結論
Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩は、調査した遊離塩基および他の塩と比較すると、室温での６年間の保管後において、極めて分解物を限定し、また退色しなかったことを示す。このように、Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩はＭ６Ｇの塩酸塩および硫酸塩と比べて、室温における安定性が増大している。
【実施例２】
【００２４】
Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩および硫酸塩の調整
【００２５】
Ｑ３１９６の調製（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ、304-4428）：
４．９９グラムのＭ６Ｇ.２Ｈ2Ｏを１１ｍｌのメタノールに溶かし、そして−１５℃に冷やした。１．１６ｍｌのＨＢｒ（水中４８％）を０．８５ｍｌのメタノールで希釈し、そして−１５℃に冷やし、そしてゆっくりとＭ６Ｇ溶液に加えた。透明で高い粘性の淡黄色の溶液を得た。１００ｍｌの２−プロパノール（−１５℃）を加える前に、その溶液を５分間撹拌した。その生成物はすぐに沈殿した。その懸濁液を−２０℃で３．５時間撹拌し、その結晶をろ過し、３７．５ｍｌの冷２−プロパノール（−２０℃）で洗浄し、そして高真空において室温で乾燥させた。その収量は５.６１ｇであった。
【００２６】
Ｑ３１９５の調製（Ｍ６Ｇ.Ｈ2ＳＯ4、304-4429）
５．０２ｇのＭ６Ｇ.２Ｈ2Ｏを１１ｍｌのメタノールに溶かし、そして−１５℃に冷やした。０．３５ｍｌのＨ2ＳＯ4（９６％）を０．８５ｍｌのメタノールで希釈し、そして−１５℃に冷やし、そしてゆっくりとＭ６Ｇ溶液に加えた。透明で高い粘性の淡黄色の溶液を得た。１００ｍｌの２−プロパノール（−１５℃）を加える前に、その溶液を５分間撹拌した。その生成物はすぐに沈殿した。その懸濁液を−２０℃で３．５時間撹拌し、その結晶をろ過し、３７．５ｍｌの冷２−プロパノール（−２０℃）で洗浄し、そして高真空において室温で乾燥させた。その収量は５.３６ｇであった。
【実施例３】
【００２７】
６０℃における１ヵ月後並びに相対湿度２５℃/６０％および相対湿度４０℃/７５％における３ヶ月後のＭ６Ｇ塩の安定性
以下の分析データは臭化水素酸塩の安定性が評価した他のすべての塩よりも優れていることの明らかな証拠を与える。付け加えると、モルヒネ-6-グルクロニド塩基よりもより安定に見えるであろう。そのデータは３ヶ月間２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ並びに１ヶ月間６０℃の状態で保管した場合、臭化水素酸塩は安定であることを示す。その塩基は3ヵ月後の２５℃／６０％ＲＨの保管状態に関しては比較的安定であるように見えるが、3ヵ月にわたる４０℃／７５％ＲＨおよび1ヶ月にわたる６０℃においては分解の兆候を示す。
【００２８】
すべての他の塩は２５℃／６０％ＲＨ、並びに高い温度および湿度でいくつかの分解の形態を示す。
【００２９】
モルヒネ-6-グルクロニド硫酸塩は２５℃／６０％ＲＨにおいてはもっとも安定ではなく、一方４０℃／７５％ＲＨにおいてはモルヒネ-6-グルクロニド塩酸塩がもっとも安定ではない。なぜなら、これはすべての塩のうち分解の最大量を示したからである。
【００３０】
導入
モルヒネ-6-グルクロニドの様々な塩および塩基を3ヵ月間２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ並びに1ヶ月間６０℃の保管状態に置いた。
【００３１】
その分析試験は
・目に見える外観
・Karl Fisher分析による含水率（％ｗ/ｗ）
・アッセイ（％ｗ/ｗ）および関連物質の測定
・ＵＶ分光測定法による溶液の呈色
から成る。
【００３２】
各試験によって得られた上記結果は様々な塩および塩基の安定性を評価するために使用した。
【００３３】
実験の手順
試料
試験項目の説明、サンプルの説明
６つの異なるモルヒネ-6-グルクロニド塩をモルヒネ-6-グルクロニド塩基から調製した。；臭化水素酸（ＨＢｒ）、硫酸塩（Ｈ2ＳＯ4）、リン酸塩（Ｈ3ＰＯ4）、塩酸塩（ＨＣｌ）、フマル酸塩およびマレイン酸塩。上記ＨＢｒ塩は実施例２において記述した方法によって調製した。唯一異なるところは２−プロパノール懸濁液をろ過した後、室温において真空下で乾燥させる前にその固形物をジエチルエーテルで３回洗浄したことである。この追加した工程は多量の２−プロパノールを可能な限りその塩から除去するために要した。
【００３４】
他の無機塩（硫酸塩、リン酸塩、塩酸塩）は同様の方法、すなわち、冷却し、撹拌しているメタノール中のモルヒネ-6-グルクロニド塩基の懸濁液に適当な酸を加えること、その結果生じた溶液を、懸濁液を形成するため、冷２−プロパノールで研和し、それから低温で継続的に撹拌することによって調製した。その固形物のろ過後、ジエチルエーテルで洗浄し、それから減圧下において室温で乾燥させた。
【００３５】
上記マレイン酸塩およびフマル酸塩は、所望の酸をすべての試料が溶解するまで室温で撹拌しながら、モルヒネ-6-グルクロニド塩基の水溶液に加えることにより調製した。それから、所望の固形物を生成するためにその溶液を凍結乾燥した。
【００３６】
各塩を調製するためにモルヒネ-6-グルクロニド塩基の同じバッチ（Batch MO1003）を使用した。このバッチは合成され、そして同一性、化学的および微生物学的に純粋であることを確認するために試験した。
【００３７】
すべての調製した塩を外観、ＨＰＬＣアッセイ(％ｗ/ｗ）、適当なカウンターイオンの存在の確認、Karl Fisher分析による含水率（％ｗ/ｗ）、ＧＣによる残留溶媒分析および420 nm における5％ｗ/ｖ溶液のＵＶ吸収測定による溶液の呈色測定を試験した。
【表１】
【表２】
各試験試料は安定にする前に2−８℃の間で保管した。各試料は９００ｍｇに等分し、茶色の不透明なＨＤＰＥプラスチックボトルに移し、そして密封する前にアルゴンで照射した。各保管状態のための予備と同様に各時点のための十分な試料を準備した。その試料を、前もって２５℃/６０％ＲＨ、４０℃/７５％ＲＨおよび６０℃の保管状態にしてあった適当なインキュベーターに入れた。
【００３８】
上記試料は−２０℃またはそれ以下の保証された状態において、試験が所望されるまで保管された。
【００３９】
方法
試料は分析のために、以下の表に従い保管した。
【表３】
Ｘ＝外観、Karl Fischer分析による含水率、アッセイ並びにＵＶ/Vis 分光測定法による関連物質および呈色。
【００４０】
試験手順
含有物および不純物の同定試験
試験は安定性検知ＨＰＬＣアッセイ法に従い、２回（２×２５ｍｌ）行った。そのアッセイ結果はＭ６Ｇそのまま、Ｍ６Ｇ無水物、無溶媒試料として報告し、そして無水無溶媒試料は関連した変換係数を使用した塩形態について補正した。
【００４１】
Karl Fischer分析による含水率
含水率はTritrino 720 KFS Titratorを使用して均等にした試料（約１００ｍｇ）を２回測定した。
【００４２】
視覚的分光測定法による呈色
水において試験試料の５％ｗ/ｖ溶液を調製し、そしてUnicam UV4 Visible/UV分光光度計を使用し、１ｃｍシリカセルにおいて420 nmで吸光度を測定した。
【００４３】
結果
表２−４に示す。
【００４４】
議論
２５℃/６０％ＲＨでの３ヶ月間の保管において、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸塩および塩基は白色の結晶固体として残留し、他の塩は様々な呈色を現した。しかしながら、同じ期間にわたる４０℃/７５％ＲＨでの保管において、すべての塩（臭化水素酸塩を除く）および塩基はその外観において黄色くなる兆候を示した。外観におけるその変化は溶液の呈色の結果に反映し、その固形物の黄色がより濃くなると、その程度は増加する。
【００４５】
含水量における一般の傾向は、管理湿度が高くなれば、試料の含水量は多くなる。しかしながら、その例外は塩基であり、管理状態に関係なく含水量は適当で変化しない。含水における塩のもっとも大きな変化はリン酸塩を伴う場合である（４０℃/７５％ＲＨにおいて最初と比較して約8％増加した）。
【００４６】
3ヶ月アッセイデータの調査はいくつかの興味深い傾向を示す。もっとも安定な試料（％ｗ/ｗアッセイに基づく）は臭化水素酸塩、塩基およびリン酸塩である。本実験を通して、そのリン酸塩アッセイ値が高い（１１０％±５％）理由は、この塩の調製におけるいくつかの問題にあることに気づくべきである。これらの問題は約10.8：1の割合でのリン酸塩/塩基の混合体として存在させる試料をもたらす。マレイン酸塩およびフマル酸塩は４０℃/７５％ＲＨにおける３ヶ月後のアッセイでは初期値に比べて、約１０％下がっていることを示す。興味深いことに、塩酸塩は２５℃/６０％ＲＨにおける３ヶ月後のアッセイにおいて小さな減少（最初と比較して約６％）を、しかしながら４０℃/７５％ＲＨにおける３ヶ月の保管では劇的な減少（最初と比較して約３４％減少）を示す。この減少は実際に１ヶ月データのみから硫酸塩について示されるよりも、最も不安定な塩であると考えさせる。３ヶ月間の４０℃/７５％ＲＨにおいて示される低アッセイ値は高度の分解に帰着する高湿度における結晶フォームの崩壊に関連づけることができる。この分解はこの試料中に現れる、分解生成物の量において反映される（合計約５４．５％）。
【００４７】
４０℃/７５％ＲＨにおける３ヶ月の保管後でさえ、ＨＰＬＣにより計測された臭化水素酸塩中の分解生成物の量は基本的に増加していない。同じ状態において、塩基中の分解生成物の量は約3％増加している。その分解レベルはフマル酸塩およびマレイン酸塩に類似しており、リン酸塩よりもわずかに少ない。最も安定でない塩は硫酸塩および塩酸塩であり、２５℃/６０％ＲＨでは硫酸塩よりも塩酸塩の方が安定であるが、４０℃/７５％ＲＨではその逆のケースになるという証拠を伴う。
【００４８】
結論
上記結果により臭化水素酸塩が他のすべての塩および塩基よりも安定であるという証拠を得た。すべてのデータの調査は以下の安定性の順を示唆する。
臭化水素酸塩＞塩基＞リン酸塩＞マレイン酸塩＞フマル酸塩＞硫酸塩＞塩酸塩
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】
【表８】
【００５４】
【表９】
【００５５】
【表１０】
【００５６】
【表１１】
【００５７】
【表１２】
【００５８】
【表１３】
【図面の簡単な説明】
【００５９】
（原文に記載なし）
【図１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は向上した安定性を伴うモルヒネ-6-グルクロニド（Ｍ６Ｇ、図１）の塩および医薬として特に、鎮痛剤としてのその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｍ６Ｇはモルヒネそれ自身よりも強力で、また今のところ、副作用が少ない鎮痛剤として知られるモルヒネの代謝産物である。Ｍ６Ｇの調製方法はＷＯ93/03051、ＷＯ93/05057、ＷＯ99/58545およびＷＯ99/38876に記載されている。
【０００３】
Ｍ６Ｇ塩基は−２０度で保管すると安定であるが、室温で保管すると分解する。この分解は検知可能な分解生成物の増加によるだけでなく、その化合物の著しい色の変化によっても気づく。これは環境温度におけるＭ６Ｇ塩基の使用期限を制限するであろう。
【０００４】
現在、Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ、ＨＢｒ）がＭ６Ｇ塩基および他のＭ６Ｇ塩、特に塩酸塩（Ｍ６Ｇ．ＨＣｌ）および硫酸塩（Ｍ6Ｇ２.Ｈ2ＳＯ4）に比べて驚くほど安定な化合物であることが発見されている。Ｍ６Ｇ．ＨＢｒは室温での６年間の保管後において、とても限定した分解量および不変色を示す（実施例１）。
【発明の開示】
【０００５】
本発明によると、Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ．ＨＢｒ）を供する。Ｍ６Ｇ．ＨＢｒの調製方法は実施例２および実施例３に示す。
【０００６】
Ｍ６Ｇ．ＨＢｒは医薬、特に鎮痛剤として使用することができる。実施例は中程度から重篤までの急性および慢性的な刺激による痛み（手術前の痛み、悪性の、および悪性でない病気に関連した痛みのような）並びに神経性の痛みの治療のためのものである。
【０００７】
Ｍ６Ｇ．ＨＢｒはいかなる適当な経路によっても投与することができる。実施例は固形製剤（例えば、経口、ドライパウダー吸入のため）、液剤（例えば、静脈（ＰＣＡのための注入を含む）、皮下、鼻腔、または舌下から）、または経皮性薬剤（例えば、単純な塗布によって、または増強電気導入法によって）としたものである。
Ｍ６Ｇ塩の医薬的受容受容可能な酸の付加塩の経皮性投与は米国特許5,705,186号に記述されている。
【０００８】
本発明によると、医薬的受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を同時に伴うＭ６Ｇ．ＨＢｒの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物も供する。
【０００９】
Ｍ６Ｇ．ＨＢｒの鎮痛的有効量は投与の経路、年齢、性別、体重および投与される患者の状態といった要素、並びに治療されている状態のタイプによって変化するであろう。一般に、急性的状態に対する適当な用量は慢性的状態に対するよりも少ないであろう。
【００１０】
適当な用量は1-1000 mg / 70 kgの範囲にあり、好ましくは1-200 mg / 70 kgさらに好ましくは5-75 mg / 70 kgの範囲にある。急性的使用に対する好ましい用量は5-75 mg / 70 kgの範囲にある。慢性的使用のための好ましい用量は30-500 mg / 70 kgの範囲にある。生物有効性が高い場合（例えば静脈、皮下、鼻腔内、舌下）の投薬経路における投薬量は低い生物有効性（例えば口腔内）における経路よりも少ないであろう。
【００１１】
Ｍ６Ｇ.ＨＢｒはまた進行した癌患者における息切れの症状の治療に使用することができる。いかなる適当な投薬経路でも使用することができるが、好ましい経路は霧状にしたＭ６Ｇ.ＨＢｒの吸入である。霧状Ｍ６Ｇの投薬効果はQuigley et al(in J.Pain Symptom Manage.,Letters,Vol 23,No.1(2002),ページ7-9）に記述されている。進行した癌患者における息切れの治療のための有効なＭ６Ｇ.ＨＢｒの投薬量は投薬経路によって、並びに年齢、性別、体重および投与される患者の状態といった要素によって変化するであろう。適当な用量は1-200 mg / 70 Kgの範囲にあり、好ましくは、5-75 mg / 70 Kgの範囲にある。
【００１２】
本発明によると、さらに以下を含んで成るＭ６Ｇ.ＨＢｒの製造方法を供する。：(ｉ）メタノール中での臭化水素とＭ６Ｇ溶液との接触、(ii）Ｍ６Ｇ.ＨＢｒを沈殿させるため、工程（ｉ）由来の結果溶液と有機溶媒との接触、および（iii ）工程（ii）において沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒの単離。
【００１３】
好ましくは、上記溶液および溶媒は−１５℃またはそれ以下である。これは分解生成物の形成を最小にする。
【００１４】
好ましくは上記沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒは存在する有機溶媒の量を最小にするために洗浄する。例えば、その沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒをジエチルエーテルで洗浄できる。
【００１５】
好ましい有機溶媒は2-プロパノールである。
【００１６】
好ましい方法によると、冷却し、希釈したＨＢｒ溶液を、継続的に撹拌し、また冷却した（少なくとも−１５℃に）メタノール中のＭ６Ｇ溶液に加える。それから2-プロパノール（または他の適した有機溶媒）を加え、そして、継続的に撹拌しながら、結果として生じる懸濁液を−１５℃以下に保つ。その懸濁液の撹拌後の結果生じた結晶をろ過し、そして適当な溶媒（例えば2-プロパノールまたはジエチルエーテル）で洗浄し、そして適当な方法（例えば室温で真空条件化において）で乾燥させる。
【００１７】
以下の実施例１および２はそれぞれ、室温におけるＭ６Ｇ塩の安定性、およびＭ６Ｇ塩の調製方法に関する。表１は試験したＭ６Ｇ塩の安定性のデータを示し、そして図１はＭ６Ｇおよび確認された分解物の化学構造を示す。実施例３はＭ６Ｇ塩および塩基の２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃における安定性に関する。表２−４は実施例３に関するデータを示す。
【実施例１】
【００１８】
６年間にわたる室温でのＭ６Ｇ塩の安定性
【００１９】
ＨＰＬＣによる分析調査
Ｍ６Ｇの塩酸塩（Ｍ６Ｇ.ＨＣｌ）（205-2056）、硫酸塩（Ｍ６Ｇ.Ｈ2ＳＯ4)(205-2060）、および臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ）（205-2059）のサンプルをおよそ６年間にわたって室温で保管し、それからＨＰＬＣによって分析した。その結果を表１に、数ヶ月早い同様の条件下で調製したサンプルのＨＰＬＣ分析の結果と共に示す。
【００２０】
結果
Ｍ６Ｇ.ＨＣｌ(205-2056）：Ｍ６Ｇの容量は６９％に減少していた（〜８２％から開始）。ＨＮ-67002およびＨＮ-67003（これらは典型的な酸化生成物）はそれぞれ１．３％および２．１％に増加した。ＨＮ-33177、すなわちＭ６Ｇの合成不純物の容量は変化がなかった。しかしながら、そのクロマトグラムにはリテンションタイムによって同定できない１７ピークが存在する。これらの不純物の合計は９．２面積％である。
【００２１】
Ｍ６Ｇ. Ｈ2ＳＯ4 (205-2060）：Ｍ６Ｇの容量は６３％に減少していた（〜７７％から開始）。ＨＮ-67002およびＨＮ-67003はそれぞれ１．１％および１．８％に増加した。ＨＮ-33177の容量は変化しなかった。しかしながら、そのクロマトグラムにはリテンションタイムによって同定できない１３ピークが存在する。これらの不純物の合計は２３.５分に顕著なピークを伴う(６．５５面積％）、１０．７面積％であった。
【００２２】
Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ(205-2059）：Ｍ６Ｇの容量は全く減少しておらず、またＨＮ-67002（０．５％）およびＨＮ-67003（０．２％）の容量は上記のサンプルにおける場合よりも極めて少なかった。そのクロマトグラムにはたった４つの余分なピークが存在するだけである。それらはいずれも０．４面積％より大きくない。その結果は試験した他の２つの塩よりも優れたものである。
【００２３】
結論
Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩は、調査した遊離塩基および他の塩と比較すると、室温での６年間の保管後において、極めて分解物を限定し、また退色しなかったことを示す。このように、Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩はＭ６Ｇの塩酸塩および硫酸塩と比べて、室温における安定性が増大している。
【実施例２】
【００２４】
Ｍ６Ｇの臭化水素酸塩および硫酸塩の調整
【００２５】
Ｑ３１９６の調製（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ、304-4428）：
４．９９グラムのＭ６Ｇ.２Ｈ2Ｏを１１ｍｌのメタノールに溶かし、そして−１５℃に冷やした。１．１６ｍｌのＨＢｒ（水中４８％）を０．８５ｍｌのメタノールで希釈し、そして−１５℃に冷やし、そしてゆっくりとＭ６Ｇ溶液に加えた。透明で高い粘性の淡黄色の溶液を得た。１００ｍｌの２−プロパノール（−１５℃）を加える前に、その溶液を５分間撹拌した。その生成物はすぐに沈殿した。その懸濁液を−２０℃で３．５時間撹拌し、その結晶をろ過し、３７．５ｍｌの冷２−プロパノール（−２０℃）で洗浄し、そして高真空において室温で乾燥させた。その収量は５.６１ｇであった。
【００２６】
Ｑ３１９５の調製（Ｍ６Ｇ.Ｈ2ＳＯ4、304-4429）
５．０２ｇのＭ６Ｇ.２Ｈ2Ｏを１１ｍｌのメタノールに溶かし、そして−１５℃に冷やした。０．３５ｍｌのＨ2ＳＯ4（９６％）を０．８５ｍｌのメタノールで希釈し、そして−１５℃に冷やし、そしてゆっくりとＭ６Ｇ溶液に加えた。透明で高い粘性の淡黄色の溶液を得た。１００ｍｌの２−プロパノール（−１５℃）を加える前に、その溶液を５分間撹拌した。その生成物はすぐに沈殿した。その懸濁液を−２０℃で３．５時間撹拌し、その結晶をろ過し、３７．５ｍｌの冷２−プロパノール（−２０℃）で洗浄し、そして高真空において室温で乾燥させた。その収量は５.３６ｇであった。
【実施例３】
【００２７】
６０℃における１ヵ月後並びに相対湿度２５℃/６０％および相対湿度４０℃/７５％における３ヶ月後のＭ６Ｇ塩の安定性
以下の分析データは臭化水素酸塩の安定性が評価した他のすべての塩よりも優れていることの明らかな証拠を与える。付け加えると、モルヒネ-6-グルクロニド塩基よりもより安定に見えるであろう。そのデータは３ヶ月間２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ並びに１ヶ月間６０℃の状態で保管した場合、臭化水素酸塩は安定であることを示す。その塩基は3ヵ月後の２５℃／６０％ＲＨの保管状態に関しては比較的安定であるように見えるが、3ヵ月にわたる４０℃／７５％ＲＨおよび1ヶ月にわたる６０℃においては分解の兆候を示す。
【００２８】
すべての他の塩は２５℃／６０％ＲＨ、並びに高い温度および湿度でいくつかの分解の形態を示す。
【００２９】
モルヒネ-6-グルクロニド硫酸塩は２５℃／６０％ＲＨにおいてはもっとも安定ではなく、一方４０℃／７５％ＲＨにおいてはモルヒネ-6-グルクロニド塩酸塩がもっとも安定ではない。なぜなら、これはすべての塩のうち分解の最大量を示したからである。
【００３０】
導入
モルヒネ-6-グルクロニドの様々な塩および塩基を3ヵ月間２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ並びに1ヶ月間６０℃の保管状態に置いた。
【００３１】
その分析試験は
・目に見える外観
・Karl Fisher分析による含水率（％ｗ/ｗ）
・アッセイ（％ｗ/ｗ）および関連物質の測定
・ＵＶ分光測定法による溶液の呈色
から成る。
【００３２】
各試験によって得られた上記結果は様々な塩および塩基の安定性を評価するために使用した。
【００３３】
実験の手順
試料
試験項目の説明、サンプルの説明
６つの異なるモルヒネ-6-グルクロニド塩をモルヒネ-6-グルクロニド塩基から調製した。；臭化水素酸（ＨＢｒ）、硫酸塩（Ｈ2ＳＯ4）、リン酸塩（Ｈ3ＰＯ4）、塩酸塩（ＨＣｌ）、フマル酸塩およびマレイン酸塩。上記ＨＢｒ塩は実施例２において記述した方法によって調製した。唯一異なるところは２−プロパノール懸濁液をろ過した後、室温において真空下で乾燥させる前にその固形物をジエチルエーテルで３回洗浄したことである。この追加した工程は多量の２−プロパノールを可能な限りその塩から除去するために要した。
【００３４】
他の無機塩（硫酸塩、リン酸塩、塩酸塩）は同様の方法、すなわち、冷却し、撹拌しているメタノール中のモルヒネ-6-グルクロニド塩基の懸濁液に適当な酸を加えること、その結果生じた溶液を、懸濁液を形成するため、冷２−プロパノールで研和し、それから低温で継続的に撹拌することによって調製した。その固形物のろ過後、ジエチルエーテルで洗浄し、それから減圧下において室温で乾燥させた。
【００３５】
上記マレイン酸塩およびフマル酸塩は、所望の酸をすべての試料が溶解するまで室温で撹拌しながら、モルヒネ-6-グルクロニド塩基の水溶液に加えることにより調製した。それから、所望の固形物を生成するためにその溶液を凍結乾燥した。
【００３６】
各塩を調製するためにモルヒネ-6-グルクロニド塩基の同じバッチ（Batch MO1003）を使用した。このバッチは合成され、そして同一性、化学的および微生物学的に純粋であることを確認するために試験した。
【００３７】
すべての調製した塩を外観、ＨＰＬＣアッセイ(％ｗ/ｗ）、適当なカウンターイオンの存在の確認、Karl Fisher分析による含水率（％ｗ/ｗ）、ＧＣによる残留溶媒分析および420 nm における5％ｗ/ｖ溶液のＵＶ吸収測定による溶液の呈色測定を試験した。
【表１】
【表２】
各試験試料は安定にする前に2−８℃の間で保管した。各試料は９００ｍｇに等分し、茶色の不透明なＨＤＰＥプラスチックボトルに移し、そして密封する前にアルゴンで照射した。各保管状態のための予備と同様に各時点のための十分な試料を準備した。その試料を、前もって２５℃/６０％ＲＨ、４０℃/７５％ＲＨおよび６０℃の保管状態にしてあった適当なインキュベーターに入れた。
【００３８】
上記試料は−２０℃またはそれ以下の保証された状態において、試験が所望されるまで保管された。
【００３９】
方法
試料は分析のために、以下の表に従い保管した。
【表３】
Ｘ＝外観、Karl Fischer分析による含水率、アッセイ並びにＵＶ/Vis 分光測定法による関連物質および呈色。
【００４０】
試験手順
含有物および不純物の同定試験
試験は安定性検知ＨＰＬＣアッセイ法に従い、２回（２×２５ｍｌ）行った。そのアッセイ結果はＭ６Ｇそのまま、Ｍ６Ｇ無水物、無溶媒試料として報告し、そして無水無溶媒試料は関連した変換係数を使用した塩形態について補正した。
【００４１】
Karl Fischer分析による含水率
含水率はTritrino 720 KFS Titratorを使用して均等にした試料（約１００ｍｇ）を２回測定した。
【００４２】
視覚的分光測定法による呈色
水において試験試料の５％ｗ/ｖ溶液を調製し、そしてUnicam UV4 Visible/UV分光光度計を使用し、１ｃｍシリカセルにおいて420 nmで吸光度を測定した。
【００４３】
結果
表２−４に示す。
【００４４】
議論
２５℃/６０％ＲＨでの３ヶ月間の保管において、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸塩および塩基は白色の結晶固体として残留し、他の塩は様々な呈色を現した。しかしながら、同じ期間にわたる４０℃/７５％ＲＨでの保管において、すべての塩（臭化水素酸塩を除く）および塩基はその外観において黄色くなる兆候を示した。外観におけるその変化は溶液の呈色の結果に反映し、その固形物の黄色がより濃くなると、その程度は増加する。
【００４５】
含水量における一般の傾向は、管理湿度が高くなれば、試料の含水量は多くなる。しかしながら、その例外は塩基であり、管理状態に関係なく含水量は適当で変化しない。含水における塩のもっとも大きな変化はリン酸塩を伴う場合である（４０℃/７５％ＲＨにおいて最初と比較して約8％増加した）。
【００４６】
3ヶ月アッセイデータの調査はいくつかの興味深い傾向を示す。もっとも安定な試料（％ｗ/ｗアッセイに基づく）は臭化水素酸塩、塩基およびリン酸塩である。本実験を通して、そのリン酸塩アッセイ値が高い（１１０％±５％）理由は、この塩の調製におけるいくつかの問題にあることに気づくべきである。これらの問題は約10.8：1の割合でのリン酸塩/塩基の混合体として存在させる試料をもたらす。マレイン酸塩およびフマル酸塩は４０℃/７５％ＲＨにおける３ヶ月後のアッセイでは初期値に比べて、約１０％下がっていることを示す。興味深いことに、塩酸塩は２５℃/６０％ＲＨにおける３ヶ月後のアッセイにおいて小さな減少（最初と比較して約６％）を、しかしながら４０℃/７５％ＲＨにおける３ヶ月の保管では劇的な減少（最初と比較して約３４％減少）を示す。この減少は実際に１ヶ月データのみから硫酸塩について示されるよりも、最も不安定な塩であると考えさせる。３ヶ月間の４０℃/７５％ＲＨにおいて示される低アッセイ値は高度の分解に帰着する高湿度における結晶フォームの崩壊に関連づけることができる。この分解はこの試料中に現れる、分解生成物の量において反映される（合計約５４．５％）。
【００４７】
４０℃/７５％ＲＨにおける３ヶ月の保管後でさえ、ＨＰＬＣにより計測された臭化水素酸塩中の分解生成物の量は基本的に増加していない。同じ状態において、塩基中の分解生成物の量は約3％増加している。その分解レベルはフマル酸塩およびマレイン酸塩に類似しており、リン酸塩よりもわずかに少ない。最も安定でない塩は硫酸塩および塩酸塩であり、２５℃/６０％ＲＨでは硫酸塩よりも塩酸塩の方が安定であるが、４０℃/７５％ＲＨではその逆のケースになるという証拠を伴う。
【００４８】
結論
上記結果により臭化水素酸塩が他のすべての塩および塩基よりも安定であるという証拠を得た。すべてのデータの調査は以下の安定性の順を示唆する。
臭化水素酸塩＞塩基＞リン酸塩＞マレイン酸塩＞フマル酸塩＞硫酸塩＞塩酸塩
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】
【表８】
【００５４】
【表９】
【００５５】
【表１０】
【００５６】
【表１１】
【００５７】
【表１２】
【００５８】
【表１３】
【図面の簡単な説明】
【００５９】
（原文に記載なし）
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルヒネ-6-β-Ｄ-グルクロニドの臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ）。
【請求項２】
医薬的に受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を伴うＭ６Ｇ.ＨＢｒの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物。
【請求項３】
進行した癌患者における息切れの治療のための、医薬的に受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を伴うＭ６Ｇ.ＨＢｒの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するためのＭ６Ｇ.ＨＢｒ。
【請求項５】
痛みの治療のための医薬の製造におけるＭ６Ｇ.ＨＢｒの使用。
【請求項６】
急性または慢性の状態における、厳しい痛みを緩和する治療のための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
進行した癌患者における息切れの治療のための医薬の製造におけるＭ６Ｇ.ＨＢｒの使用。
【請求項８】
患者にＭ６Ｇ.ＨＢｒの鎮痛的有効量を投与することを含んで成る痛みを治療する方法。
【請求項９】
患者に息切れの軽減のためのＭ６Ｇ.ＨＢｒの有効量を投与することを含んで成る、進行した癌患者における息切れを治療する方法。
【請求項１０】
Ｍ６Ｇ.ＨＢｒの製造方法であって、
(ｉ）メタノール中における臭化水素溶液とＭ６Ｇ溶液の接触；
(ii）Ｍ６Ｇ.ＨＢｒを沈殿させるため、工程（ｉ）由来の上記溶液と有機溶媒との接触；および
(iii ）工程(ii）において沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒの単離
を含んで成る方法。
【請求項１１】
上記溶液が−１５℃以下である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
存在する有機溶媒量を最小にするために沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒの洗浄をさらに含んで成る、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒをジエチルエーテルで洗浄する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ii）の有機溶媒が２-プロパノールである、請求項１０から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
モルヒネ-6-β-Ｄ-グルクロニドの臭化水素酸塩（Ｍ６Ｇ.ＨＢｒ）。
【請求項２】
医薬的に受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を伴うＭ６Ｇ.ＨＢｒの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物。
【請求項３】
進行した癌患者における息切れの治療のための、医薬的に受容可能なキャリアー、添加剤または希釈剤を伴うＭ６Ｇ.ＨＢｒの鎮痛的有効量を含んで成る医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するためのＭ６Ｇ.ＨＢｒ。
【請求項５】
痛みの治療のための医薬の製造におけるＭ６Ｇ.ＨＢｒの使用。
【請求項６】
急性または慢性の状態における、厳しい痛みを緩和する治療のための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
進行した癌患者における息切れの治療のための医薬の製造におけるＭ６Ｇ.ＨＢｒの使用。
【請求項８】
患者にＭ６Ｇ.ＨＢｒの鎮痛的有効量を投与することを含んで成る痛みを治療する方法。
【請求項９】
患者に息切れの軽減のためのＭ６Ｇ.ＨＢｒの有効量を投与することを含んで成る、進行した癌患者における息切れを治療する方法。
【請求項１０】
Ｍ６Ｇ.ＨＢｒの製造方法であって、
(ｉ）メタノール中における臭化水素溶液とＭ６Ｇ溶液の接触；
(ii）Ｍ６Ｇ.ＨＢｒを沈殿させるため、工程（ｉ）由来の上記溶液と有機溶媒との接触；および
(iii ）工程(ii）において沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒの単離
を含んで成る方法。
【請求項１１】
上記溶液が−１５℃以下である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
存在する有機溶媒量を最小にするために沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒの洗浄をさらに含んで成る、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記沈殿したＭ６Ｇ.ＨＢｒをジエチルエーテルで洗浄する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ii）の有機溶媒が２-プロパノールである、請求項１０から１３のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５００３６０（Ｐ２００６−５００３６０Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２８６７２（Ｐ２００４−５２８６７２）
【出願日】平成１５年８月１４日（２００３．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３５６２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１６６３３
【国際公開日】平成１６年２月２６日（２００４．２．２６）
【出願人】（５００３５５８０２）セネス リミティド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月１４日（２００３．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３５６２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１６６３３
【国際公開日】平成１６年２月２６日（２００４．２．２６）
【出願人】（５００３５５８０２）セネス リミティド (1)
【Ｆターム（参考）】
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