ヨウ化造影剤の製造方法
本発明は、非イオン性ヨウ化造影剤の製造方法に関するものであり、より詳細には、本発明はイオパミドールを高収量および高純度で製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物の存在下で実施される式(II)の化合物と2-アミノ-1,3-プロパンジオールの縮合反応を含む式(III)の化合物の製造方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、非イオン性ヨウ化造影剤の製造方法に関するものであり、より詳細には、本発明はイオパミドールを高収量および高純度で製造する方法に関する。イオパミドールおよび他の非イオン性ヨウ化造影剤は、X線画像化技術の診断分野で用いられる。
【背景技術】
【０００２】
一般的にイオパミドールとして知られているＮ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド(下記式参照)(The Merck Index、XIII版、2001、Nr. 5073)は、診断的方法論に広く用いられる化合物である。
【０００３】
例えば、5-ニトロイソフタル酸から出発し、多くの試薬と溶媒系を使用し、所望により合成中間体を光学的に単離し、最終産物を精製することを検討する、イオパミドールを製造するための種々の方法が文献において知られている。考えられる出発物質として5−ニトロイソフタル酸を、例えば触媒的水素添加により、対応するアミン誘導体に適切に還元し、次いで、フェニル環をヨウ化し、対応する2,4,6-トリヨード誘導体を形成する。
【０００４】
次に、これを、例えばチオニルクロリド存在下で、対応する5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドに変換する(例えば、WO 96/037458、WO96/037459、WO96/016927、およびWO96/036590参照)。
【０００５】
考えられるその変化を含む、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドから出発するイオパミドールの製造方法は以下の合成スキームに記載されているかもしれない(例えば、WO 96/037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO 98/028259、およびWO 99/058494参照)：
。
【０００６】
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)を、(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸クロリド存在下で対応する式(II)の化合物に変換する。次に、そのように製造した式(II)の中間体を、2-アミノ-1,3-プロパンジオールの存在下で式(III)のアセチル-イオパミドールに変換する。
【０００７】
最終的に、式(III)の化合物を加水分解し、次いで精製工程を行い、式(IV)のイオパミドールを単離することができる。
【０００８】
特に、第3アミンを反応系に加え、次いで2-アミノ-1,3-プロパンジオールを加えるような、2-アミノ-1,3-プロパンジオールと化合物(II)の縮合反応における適切な塩基の使用は当該分野で知られている(例えば、WO 98/24757参照)。
【０００９】
そのような添加は、化合物(II)と2-アミノ-1,3-プロパンジオールの間の反応中に形成される該酸の中和を可能し、それにより該酸の2-アミノ-1,3-プロパンジオールによる考えられる望ましくない塩化を避けることができるので著しい利点がある。
【００１０】
特に、用いることができる考えられる第3アミンのうち、脂肪族第3アミン、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどが報告されている。
【００１１】
前記特許出願に開示されているように、第3アミンの代わりに無機塩基を用いると、有機反応溶媒、例えばジメチルアセトアミド(DMA)など中では塩基の不溶性により特に長い反応時間が必要なので、第3アミンを用いるのと同様の好ましい結果を生じないだろう。
【００１２】
さらに、該反応系の過剰の(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドの反応から生じる塩は、生成物と共に濾過されるようであるので、最終生成物の全体収量と不純物プロフィールの妥協に役立つかもしれない。
【００１３】
本発明者らの知る限り、アミノアルコールと適切なイソフタル酸ジクロリドの縮合反応における特定塩基の使用は、他の非イオン性ヨウ化造影剤の製造でも文献に記載されている。
【００１４】
本発明者らは、例えば、塩基および非プロトン性双極性有機溶媒、特にジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはジメチルスルホキシド(DMSO)存在下の、3-アミノ-1,2-プロパンジオールと5-アセトキシアセトアミド-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドとの反応によるイオベルソールの製造方法(The Merck Index、XIII版、2001、Ne. 5085)に言及する。
【００１５】
しかしながら、上記縮合反応について示した実験的証拠のみが、上記反応を、例えば、インド特許IN 187816に記載の無機塩基の存在下で実施するときはいつも、考えられる溶媒としてイソプロパノールの存在下で水酸化ナトリウムを使用するか、またはDMF中での炭酸カリウムの使用を予期させる。
【００１６】
驚くべきことに、本発明者らは、今回、例えばアルカリもしくは希土類金属酸化物または水酸化物などの特定の無機塩基が、本明細書に記載の反応条件において、イオパミドールの製造方法に好都合に用いることができることをみいだした。そのような方法は、同時に、前記縮合反応中に形成される酸の中和、および選択した溶媒中での穏やかな条件の使用を可能にする。さらに、該方法は、高収量および高純度でのイオパミドールの製造を可能にする。
【００１７】
これに関して、診断分野で用いられる他の造影剤の場合と同様に、生(き)物質を高純度で得ることができ、顕著な結果においても、投与を意図し、薬局方の制限および仕様に適合する最終生成物の達成に必要な精製工程を最適化することができることはイオパミドールについても大いに重要である。
【００１８】
イオパミドールに関する既知の不純物の中で、特に、化合物N'-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-5-[[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-2,4,6-トリヨード(triodo)-N,N-ジメチルベンゼン-1,3-ジカルボキサミド(dicaroxamide)に注目すべきであり、その構造を以下に示す。
【００１９】
上記化合物(以後、F-不純物という)は、イオパミドールの合成により生じる考えられる副産物のリスト内にある(例えば、欧州薬局方(European Pharmacopoeia) 6.0版 01/2008:1115参照)。
【００２０】
好都合には、本発明の方法は、無機塩基を使用しながら、F-不純物および他の副産物を特に低量にしたイオパミドールの製造を可能にする。上記はすべて、通常の精製工程によりそのような副産物の除去し、先に示したような課された制限内で最終生成物を回収することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
発明の説明
したがって、本発明の目的は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で実施する、式(II)の酸ジクロリドと2-アミノ-1,3-プロパンジオールとの縮合反応を含む式(III)の化合物の製造方法である：
。
【００２２】
実験の項で広範囲に記載しているように、そのような特定の無機塩基の使用は、当該分野で知られた欠点なしに式(III)の生成物の達成を可能にする。
【００２３】
特記しない限り、用語「アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物」は、リチウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの酸化物または水酸化物を表す。酸化物については、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウムが特に好ましい。好ましくは、該反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムの存在下、さらにより好ましくは水酸化カルシウムの存在下で行われる。
【００２４】
該水酸化物の添加は、産業上の利用において通常用いられる技術に従って、すなわち、適切な量の選択した塩基を固体でまたは水性溶液として加えることにより行う。
【００２５】
該添加は、1回添加で、または水酸化物の必要量に達するまで部分に分けて行われる。
【００２６】
典型的には、選択した塩基は、化合物(II)の量に比べて少なくとも2：1(当量)の比で(すなわち、2-アミノ-1,3-プロパンジオールの量に比べて1：1(当量)の比で)、より好ましくは過剰量で用いられる。
【００２７】
実験の項に記載するように、該塩基は、2-アミノ-1,3-プロパンジオールを添加する前もしくは同時または後に化合物(II)の溶液に加えることができる。
【００２８】
反応系に塩基と2-アミノ-1,3-プロパンジオールを添加する間、産業的に用いられる一般的方法に従って混合物を好都合に撹拌する。
【００２９】
本発明の好ましい局面によれば、2-アミノ-1,3-プロパンジオールおよび塩基の添加は、反応混合物温度をモニターして約30℃以下に保ちながら徐々に行う。
【００３０】
先に報告したように、反応は、非プロトン性双極性有機溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド(DMA)の存在下で行う。
【００３１】
反応に用いる反応物(reactive)および溶媒は共に産業的状況で知られ、広く用いられている。出発物質、すなわち式(II)の化合物も既知の化合物であり、上記スキームに従って、対応する式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドから出発して製造することができる。
【００３２】
これに関して、式(III)の化合物は、本発明の方法に従って、式(II)の化合物から出発するか、または所望により、対応する式(I)の化合物から出発し、形成される式(II)の中間体を単離する必要なしに得ることができることに注目すべきである。
【００３３】
したがって、本発明のさらなる目的は、以下の工程を含む式(III)の化合物の製造方法である：
a) 非プロトン性双極性有機溶媒中で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドを(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドと反応させて式(II)の化合物の溶液を得、
b) アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物および2-アミノ-1,3-プロパンジオールを式(II)の化合物の溶液に加えて式(III)の化合物の化合物を得る
。
【００３４】
式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドと(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリド(工程(a)による)の縮合反応は、好ましくは可能な非プロトン性双極性有機溶媒としてDMA中で当該分野で知られた方法に従って達成される。
【００３５】
次に、そのようにして得られた反応混合物を、先に報告された方法で、適切な量の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に、選択したアルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物に直接加える。
【００３６】
しかしながら、単離された式(II)の誘導体から出発して行う反応と異なり、「ワンポット」法で行う反応では用いる塩基の量がかなり多い。
【００３７】
そのような場合は、該塩基を、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)と(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドのアミド化反応中に形成された酸の中和のみならず、考えられる過剰の(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドから生じ得る酸の中和、および化合物(II)と2-アミノ-1,3-プロパンジオールのアミド化反応中に形成される酸の中和に用いる。
【００３８】
したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明の方法を中間体(II)を単離せずに行う場合は、選択した塩基を、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドの量に対して少なくとも3：1(当量)の比で、より好ましくは過剰で用いる。
【００３９】
典型的には、式(II)の化合物を含む生反応物質中の酸の存在により、該反応系に塩基を加え、次いで2-アミノ-1,3-プロパンジオールの添加を実際に行う。
【００４０】
また、これに関して、反応物の添加、例えば該水酸化物または酸化物(固体でもしくは液体溶液として)および2-アミノ-1,3-プロパンジオールの添加は、好ましくは、撹拌下で温度を30℃以下に保ちながら、徐々にまたは部分に分けて行う。
【００４１】
より好ましくは、該塩基の、式(II)の中間体を含む粗反応物質への添加は、約5℃〜約20℃の温度で行う。
【００４２】
単離された式(II)の化合物から出発するか、または式(I)の対応する前駆体から出発し、こうして得られた式(III)の化合物は、次いで、文献で知られた方法に従って操作することによりイオパミドール(IV)に変換される。
【００４３】
典型的には、例えば実験の部に記載しているように、式(III)の化合物を最初に粗反応物質から単離し、所望によりイオン交換樹脂を通して精製し、次いで塩基性条件下で加水分解してアセチル基を開裂させる。
【００４４】
これに関して、本発明のさらなる目的は、先に記載したように、すなわち、式(II)の化合物の縮合反応により製造するか、または粗反応物質中に存在する場合は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドおよび(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを2-アミノ-1,3-プロパンジオールと反応させて製造した、対応する式(III)のアセチルイオパミドールの塩基性加水分解を含むイオパミドール(IV)の製造方法である。
【００４５】
具体的操作条件、および例えば反応物の添加回数に関する用いた仕様の可能な変化、水性溶液として加えるときの反応混合物の任意の希釈、過剰の塩基、選択した水酸化物の濃度、またはさらに温度および/または反応時間に関する可能な変化は、目的とする方法の可能な最適化を意図し、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
目的とする方法は、高収量および高精製度の目的生成物をもたらす。存在する不純物およびその中の上記のF-不純物の量は非常に低く、好都合な精製方法論により除去することができる。
【００４７】
さらに、本発明の方法は、一般的な産業的利用可能性を有し、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸のジクロリドの適切な誘導体とアミノアルコールの縮合反応が予期される他のヨウ化非イオン性造影剤の製造に有利に適用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
したがって、本発明のさらなる目的は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で実施する、式(V)の酸ジクロリドと式(VI)のアミノアルコールの縮合反応を含む式(VII)の化合物の製造方法である。
[式中、
【００４９】
Rは、保護形であることがある1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていることがあり、-O-および-NH-から選ばれる1またはそれ以上の異種原子で中断されていることがある炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基である；
R1は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する；
R2は、少なくとも1のヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分枝アルキル基である；
R3は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する。]。
【００５０】
特記しない限り、本明細書において、用語「炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの基を意味する。
【００５１】
該アルキル基は、所望により、1またはそれ以上のヒドロキシ基(それ自体または好ましくは保護形)により置換される。
【００５２】
用語「保護形」は、ヒドロキシ基が、反応の経過中、対象とする基の保護に関与する適切な部分により好都合に保護されることを意図し、次いでこれは既知の方法に従って除去され、ヒドロキシ基が開裂して原形に戻る。
【００５３】
ヒドロキシ基は、好ましくはアシル基、例えばアセチル(-COCH3)により保護され、対応するアセトキシ部分(-OCOCH3)が形成される。
【００５４】
有機合成における保護基の仕様に対する一般的参考文献としては、特に、T. W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley、N.Y. 1981)を参照のこと。
【００５５】
特記しない限り、式(VI)のアミノアルコールは、好ましくは2-アミノ-1,3-プロパンジオールまたは3-アミノ-1,2-プロパンジオールから選ばれ、基R2はそれぞれ[-CH(CH2OH)2または-CH2CHOHCH2OH]に対応する。
【００５６】
非プロトン性双極性有機溶媒、適切な酸化物もしくは水酸化物、および主な処理パラメーターについては先の記載を参照のこと。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
実用化例によれば、非プロトン性双極性溶媒、好ましくはDMA中の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)の溶液に、適切な量の(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを加え、反応混合物を撹拌下、好ましくは30℃以下の温度に維持する。
【００５８】
反応が完結したら、反応混合物を溶媒を追加して適切に希釈し、所望により、例えば約15℃に冷却する。
【００５９】
次いで、撹拌下で添加し、温度を制御下に維持することにより適切な量の選択した塩基、例えば水酸化カルシウム粉末を適切な量の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に加える。
【００６０】
最終的に、混合物を、反応が完結するまで、撹拌下、選択した温度、例えば約30℃に一夜保つ。得られた生物質を真空下で蒸留してほとんどの溶媒を除去し、粗残渣を水で希釈し、次いで常套的技術にしたがって陽イオン樹脂により精製する。次に、式(III)の生成物を含む溶出物質を塩基性条件下で加水分解し、次いで、反応完結時に混合物のpHを実質的に中性(すなわち、ほぼ7)に調整する。
【００６１】
得られたイオパミドール(IV)を含む混合物を、最終的に、例えば、樹脂を通す精製、ナノ濾過、および適切なアルコール、例えば2-ブタノール等の存在下での結晶化を含む既知の方法により精製する。
【００６２】
次いで、濾過および乾燥工程により前記精製仕様に従ってイオパミドール(IV)を得る。
【００６３】
如何なる限定も生じることなく本発明をよりよく示すために、以下の実施例を提供する。
【実施例１】
【００６４】
水酸化カルシウム存在下、単離した化合物(II)から出発する式(III)の化合物の製造方法
水酸化カルシウム(12.8g、0.173mol)を、撹拌下、温度を25℃以下に保ちながら、305gのDMA中の化合物(II)(120g、0.169mol)の溶液に徐々に加える。
【００６５】
さらに反応混合物に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(133g、28％w/w、0.406mol)を約45分間滴下した。混合物を、反応が完結するまで約30℃で10時間維持した。
【００６６】
式(III)の誘導体を含む粗反応物質を、下記実施例3の手順に従って精製し、加水分解することができる。
【００６７】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：97.9%；
F-不純物：0.2%。
【実施例２】
【００６８】
水酸化ナトリウム存在下、単離された化合物(II)から出発する式(III)の化合物の製法
撹拌下で温度を25℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウム(13.9g、0.346mol)を、305gのDMA中の化合物(II)(120g、0.169mol)の溶液に徐々に加えた。
【００６９】
さらに、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(133g、28％w/w、0.406mol)を約45分間かけて反応混合物に滴下した。混合物を、反応が完結するまで約30℃で10時間維持した。
【００７０】
式(III)の誘導体を含む粗反応物質を、下記実施例3の手順に従って精製し、加水分解することができる。
【００７１】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：97.4%；
F-不純物：0.3%。
【実施例３】
【００７２】
水酸化カルシウム存在下、単離された化合物(II)から出発するイオパミドール(IV)の製造法
DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(610g、28％w/w、1.87mol)を、DMAC(1510g)中の化合物(II)の溶液(600g、0.845mol)に、撹拌下で約45分間かけて加えた。
【００７３】
次に、水酸化カルシウム(70.0g、0.945mol)を、温度を30℃以下に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。反応が完結するまで、混合物をさらに約30℃で10時間維持した。
【００７４】
次に、粗反応混合物を真空下で蒸留して(95℃、10mbar、7.5mmHg)ほとんどの溶媒を除去して粘性残渣を得た。次に、熱い残渣を脱イオン水(1455g)で処理し、次いで塩酸(33g、34％w/w)を加えてpHを1.7に調整した。
【００７５】
得られた溶液を、1500mLのNa+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標)(DOW))から溶出し、Ca2+イオンを過剰の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に除去した。
【００７６】
次に、溶出した溶液を、水酸化ナトリウムの溶液(250g、30%)で処理し、次いで約35℃で7時間維持して酢酸エステルを加水分解した。次に、塩酸を加えてpHを約7に調整し、得られた溶液を亜硫酸ナトリウム(0.25g)で処理し、PS-DVB樹脂(1300mL、Amberlite XAD100(登録商標)(Rohm and Haas))で精製し、次いでナノ濾過により脱塩した。
【００７７】
最終脱塩工程を、425mLのH+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標))および500mLの弱陰イオン交換樹脂(Relite MG1(登録商標)(Mitsubishi))を含む一連の2つの樹脂プレートで実施した。
【００７８】
次に、得られた溶液を真空下で濃縮して水分含量30％w/wとし、次いで残渣を2-ブタノール(1250g)から結晶化した。結晶化は、2-ブタノールの適切なアリコートを加え、同時に、サスペンジョン中の水分含量が約3％w/wになるまで、大気圧で共沸混合物を蒸留除去して完結した。該系を約25℃に冷却し、次いで生成物を濾過し、真空下、約50℃で乾燥してイオパミドールを得た(591g、収率90.0%、化合物(II)から出発)。こうして得られたイオパミドールは必要な純度仕様を満たした。
【実施例４】
【００７９】
化合物(II)の製造法
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)(506g、0.85mol)およびジメチルアセトアミド塩酸塩(37g)を25℃でDMA(690g)に溶解した。次に、こうして得られた溶液に、(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸クロリドを温度を約10〜15℃に維持し、4時間かけて加えた。次に、溶液の温度を約20℃とし、30時間撹拌を続けた。粗物質それ自体を下記実施例5〜9に示すように用いた。
HPLCプロフィール：
化合物(II)：94%；
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)：<0.1%。
【実施例５】
【００８０】
式(II)の化合物を含む粗反応物質から出発する式(III)の化合物の製造
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(199g)で希釈し、次いで反応混合物を約-5℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(42g、0.567mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。
【００８１】
次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液を1時間かけて加えた(231g、24％w/w、0.608mol)。次に、混合物を70℃まで温め、反応が完結するまで3時間該条件に維持した。
【００８２】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：89.6%；
F-不純物：0.4%。
【実施例６】
【００８３】
式(II)の化合物を含む粗反応物質から出発する式(III)の化合物の製造
実施例5の方法をより低温で操作することにより以下に記載のごとく修飾した。
【００８４】
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(200g)で希釈し、次いで混合物を約-5℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(46.3g、0.625mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。
【００８５】
次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液を1時間かけて加えた(231g、24％w/w、0.61mol)。次に、混合物を約30℃まで温め、反応が完結するまで20時間、該条件に維持した。
【００８６】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：93.9％；
F-不純物：0.3％。
【実施例７】
【００８７】
イオパミドール(IV)の製造
DMA中の、1440gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.85理論mol]をDMA(677g)で希釈し、次いで反応混合物を約15℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(157g、2.12mol)を、撹拌下、20℃以下の温度に維持しながら5回に分けて反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(785g、24％w/w、2.06mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を徐々に30℃に加熱し、反応が完結するまで20時間、その条件下に保った。次に、粗反応混合物を真空下で蒸留し(95℃、10mbar、7.5mmHg)、粘性残渣が形成されるまでほとんどの溶媒を除去した。次に、熱い残渣を脱イオン水(1460g)で処理し、次いで塩酸(108g、34％w/w)を加えてpHを2に調整した。
【００８８】
次に、得られた溶液を、2500mLのNa+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標)(DOW))から溶出し、Ca2+イオンを過剰の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に除去した。
【００８９】
次に、溶出液を、水酸化ナトリウムの溶液(260g、30%)で処理し、次いで35℃で7時間維持して酢酸エステルを加水分解した。次に、塩酸を加えてpHを7に調整し、得られた溶液を亜硫酸ナトリウム(0.25g)で処理し、PS-DVB樹脂(1300mL、Amberlite XAD1600(登録商標)(Rohm and Haas))で精製し、次いでナノ濾過により脱塩した。最終脱塩工程を、425mLのH+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標))および500mLの弱陰イオン交換樹脂(Relite MG1(登録商標)(Mitsubishi))を含む一連の2つの樹脂プレートで実施した。次に、得られた溶液を真空下で濃縮して水分含量約30％w/wとし、次いで残渣を2-ブタノール(1250g)から結晶化した。結晶化は、2-ブタノールを加え、同時に、サスペンジョン中の水分含量が約3％w/wになるまで、大気圧で共沸混合物を蒸留除去して完結した。25℃に冷却し、次いで生成物を濾過し、真空下、約50℃で乾燥してイオパミドールを得た(576g、収率87.3%、化合物(II)から出発)。こうして得られたイオパミドールは必要な純度仕様を満たした。
＜比較例＞
実施例３ａ
酸化カルシウムまたは酸化マグネシウム存在下の、単離された化合物(II)から出発するイオパミドール(IV)の製造
【００９０】
水酸化カルシウムを同モル量の酸化カルシウムもしくは酸化マグネシウムに置き換えた以外は、先の実施例3と同じ方法に従った。結果を以下に示す。
実施例７ａ
酸化カルシウム存在下のイオパミドール(IV)の製造
【００９１】
水酸化カルシウムを同モル量の酸化カルシウムに置き換えた以外は、先の実施例7と同じ方法に従った。イオパミドールを化合物IIから出発して収率83.0％で得た。これは必要の純度仕様を満たす。
【実施例８】
【００９２】
炭酸ナトリウム存在下の式(III)の化合物の製造
先の実施例5と同様の方法を、以下のごとく水酸化カルシウムの代わりに炭酸ナトリウムを用いて修飾した。
【００９３】
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(200g)で希釈し、次いで混合物を-5℃に冷却した。次に、炭酸ナトリウム(119g、1.13mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(231g、24％w/w、0.61mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を70℃に温め、反応が完結するまで3時間、該条件に維持した。
【００９４】
HPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：92.0%
F-不純物：0.2%
総不純物：8%。
【００９５】
実施例3に従って操作して塩を濾過した後、式(III)の化合物を精製し、加水分解してイオパミドール(IV)を得た(収率＝78.0％)。該生成物は純度仕様を満たさない。
【実施例９】
【００９６】
トリエチルアミン存在下で式(III)の化合物を製造するための比較例
実施例5の手順を、以下のごとく水酸化カルシウムの代わりにトリエチルアミンを用いて修飾した。
【００９７】
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(199g)で希釈し、次いで混合物を約-5℃に冷却した。次に、トリエチルアミン(114g、1.13mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(231g、24％w/w、0.61mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を70℃に温め、反応が完結するまで3時間、該条件に維持した。
【００９８】
実施例3と同様に操作することにより、式(III)の化合物を精製し、加水分解してイオパミドール(IV)を得た。
【００９９】
HPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：89.1%；
F-不純物：検出されず；
総不純物：10.9%。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、非イオン性ヨウ化造影剤の製造方法に関するものであり、より詳細には、本発明はイオパミドールを高収量および高純度で製造する方法に関する。イオパミドールおよび他の非イオン性ヨウ化造影剤は、X線画像化技術の診断分野で用いられる。
【背景技術】
【０００２】
一般的にイオパミドールとして知られているＮ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド(下記式参照)(The Merck Index、XIII版、2001、Nr. 5073)は、診断的方法論に広く用いられる化合物である。
【０００３】
例えば、5-ニトロイソフタル酸から出発し、多くの試薬と溶媒系を使用し、所望により合成中間体を光学的に単離し、最終産物を精製することを検討する、イオパミドールを製造するための種々の方法が文献において知られている。考えられる出発物質として5−ニトロイソフタル酸を、例えば触媒的水素添加により、対応するアミン誘導体に適切に還元し、次いで、フェニル環をヨウ化し、対応する2,4,6-トリヨード誘導体を形成する。
【０００４】
次に、これを、例えばチオニルクロリド存在下で、対応する5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドに変換する(例えば、WO 96/037458、WO96/037459、WO96/016927、およびWO96/036590参照)。
【０００５】
考えられるその変化を含む、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドから出発するイオパミドールの製造方法は以下の合成スキームに記載されているかもしれない(例えば、WO 96/037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO 98/028259、およびWO 99/058494参照)：
。
【０００６】
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)を、(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸クロリド存在下で対応する式(II)の化合物に変換する。次に、そのように製造した式(II)の中間体を、2-アミノ-1,3-プロパンジオールの存在下で式(III)のアセチル-イオパミドールに変換する。
【０００７】
最終的に、式(III)の化合物を加水分解し、次いで精製工程を行い、式(IV)のイオパミドールを単離することができる。
【０００８】
特に、第3アミンを反応系に加え、次いで2-アミノ-1,3-プロパンジオールを加えるような、2-アミノ-1,3-プロパンジオールと化合物(II)の縮合反応における適切な塩基の使用は当該分野で知られている(例えば、WO 98/24757参照)。
【０００９】
そのような添加は、化合物(II)と2-アミノ-1,3-プロパンジオールの間の反応中に形成される該酸の中和を可能し、それにより該酸の2-アミノ-1,3-プロパンジオールによる考えられる望ましくない塩化を避けることができるので著しい利点がある。
【００１０】
特に、用いることができる考えられる第3アミンのうち、脂肪族第3アミン、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどが報告されている。
【００１１】
前記特許出願に開示されているように、第3アミンの代わりに無機塩基を用いると、有機反応溶媒、例えばジメチルアセトアミド(DMA)など中では塩基の不溶性により特に長い反応時間が必要なので、第3アミンを用いるのと同様の好ましい結果を生じないだろう。
【００１２】
さらに、該反応系の過剰の(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドの反応から生じる塩は、生成物と共に濾過されるようであるので、最終生成物の全体収量と不純物プロフィールの妥協に役立つかもしれない。
【００１３】
本発明者らの知る限り、アミノアルコールと適切なイソフタル酸ジクロリドの縮合反応における特定塩基の使用は、他の非イオン性ヨウ化造影剤の製造でも文献に記載されている。
【００１４】
本発明者らは、例えば、塩基および非プロトン性双極性有機溶媒、特にジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはジメチルスルホキシド(DMSO)存在下の、3-アミノ-1,2-プロパンジオールと5-アセトキシアセトアミド-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドとの反応によるイオベルソールの製造方法(The Merck Index、XIII版、2001、Ne. 5085)に言及する。
【００１５】
しかしながら、上記縮合反応について示した実験的証拠のみが、上記反応を、例えば、インド特許IN 187816に記載の無機塩基の存在下で実施するときはいつも、考えられる溶媒としてイソプロパノールの存在下で水酸化ナトリウムを使用するか、またはDMF中での炭酸カリウムの使用を予期させる。
【００１６】
驚くべきことに、本発明者らは、今回、例えばアルカリもしくは希土類金属酸化物または水酸化物などの特定の無機塩基が、本明細書に記載の反応条件において、イオパミドールの製造方法に好都合に用いることができることをみいだした。そのような方法は、同時に、前記縮合反応中に形成される酸の中和、および選択した溶媒中での穏やかな条件の使用を可能にする。さらに、該方法は、高収量および高純度でのイオパミドールの製造を可能にする。
【００１７】
これに関して、診断分野で用いられる他の造影剤の場合と同様に、生(き)物質を高純度で得ることができ、顕著な結果においても、投与を意図し、薬局方の制限および仕様に適合する最終生成物の達成に必要な精製工程を最適化することができることはイオパミドールについても大いに重要である。
【００１８】
イオパミドールに関する既知の不純物の中で、特に、化合物N'-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-5-[[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-2,4,6-トリヨード(triodo)-N,N-ジメチルベンゼン-1,3-ジカルボキサミド(dicaroxamide)に注目すべきであり、その構造を以下に示す。
【００１９】
上記化合物(以後、F-不純物という)は、イオパミドールの合成により生じる考えられる副産物のリスト内にある(例えば、欧州薬局方(European Pharmacopoeia) 6.0版 01/2008:1115参照)。
【００２０】
好都合には、本発明の方法は、無機塩基を使用しながら、F-不純物および他の副産物を特に低量にしたイオパミドールの製造を可能にする。上記はすべて、通常の精製工程によりそのような副産物の除去し、先に示したような課された制限内で最終生成物を回収することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
発明の説明
したがって、本発明の目的は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で実施する、式(II)の酸ジクロリドと2-アミノ-1,3-プロパンジオールとの縮合反応を含む式(III)の化合物の製造方法である：
。
【００２２】
実験の項で広範囲に記載しているように、そのような特定の無機塩基の使用は、当該分野で知られた欠点なしに式(III)の生成物の達成を可能にする。
【００２３】
特記しない限り、用語「アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物」は、リチウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの酸化物または水酸化物を表す。酸化物については、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウムが特に好ましい。好ましくは、該反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムの存在下、さらにより好ましくは水酸化カルシウムの存在下で行われる。
【００２４】
該水酸化物の添加は、産業上の利用において通常用いられる技術に従って、すなわち、適切な量の選択した塩基を固体でまたは水性溶液として加えることにより行う。
【００２５】
該添加は、1回添加で、または水酸化物の必要量に達するまで部分に分けて行われる。
【００２６】
典型的には、選択した塩基は、化合物(II)の量に比べて少なくとも2：1(当量)の比で(すなわち、2-アミノ-1,3-プロパンジオールの量に比べて1：1(当量)の比で)、より好ましくは過剰量で用いられる。
【００２７】
実験の項に記載するように、該塩基は、2-アミノ-1,3-プロパンジオールを添加する前もしくは同時または後に化合物(II)の溶液に加えることができる。
【００２８】
反応系に塩基と2-アミノ-1,3-プロパンジオールを添加する間、産業的に用いられる一般的方法に従って混合物を好都合に撹拌する。
【００２９】
本発明の好ましい局面によれば、2-アミノ-1,3-プロパンジオールおよび塩基の添加は、反応混合物温度をモニターして約30℃以下に保ちながら徐々に行う。
【００３０】
先に報告したように、反応は、非プロトン性双極性有機溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド(DMA)の存在下で行う。
【００３１】
反応に用いる反応物(reactive)および溶媒は共に産業的状況で知られ、広く用いられている。出発物質、すなわち式(II)の化合物も既知の化合物であり、上記スキームに従って、対応する式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドから出発して製造することができる。
【００３２】
これに関して、式(III)の化合物は、本発明の方法に従って、式(II)の化合物から出発するか、または所望により、対応する式(I)の化合物から出発し、形成される式(II)の中間体を単離する必要なしに得ることができることに注目すべきである。
【００３３】
したがって、本発明のさらなる目的は、以下の工程を含む式(III)の化合物の製造方法である：
a) 非プロトン性双極性有機溶媒中で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドを(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドと反応させて式(II)の化合物の溶液を得、
b) アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物および2-アミノ-1,3-プロパンジオールを式(II)の化合物の溶液に加えて式(III)の化合物の化合物を得る
。
【００３４】
式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドと(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリド(工程(a)による)の縮合反応は、好ましくは可能な非プロトン性双極性有機溶媒としてDMA中で当該分野で知られた方法に従って達成される。
【００３５】
次に、そのようにして得られた反応混合物を、先に報告された方法で、適切な量の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に、選択したアルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物に直接加える。
【００３６】
しかしながら、単離された式(II)の誘導体から出発して行う反応と異なり、「ワンポット」法で行う反応では用いる塩基の量がかなり多い。
【００３７】
そのような場合は、該塩基を、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)と(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドのアミド化反応中に形成された酸の中和のみならず、考えられる過剰の(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドから生じ得る酸の中和、および化合物(II)と2-アミノ-1,3-プロパンジオールのアミド化反応中に形成される酸の中和に用いる。
【００３８】
したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明の方法を中間体(II)を単離せずに行う場合は、選択した塩基を、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドの量に対して少なくとも3：1(当量)の比で、より好ましくは過剰で用いる。
【００３９】
典型的には、式(II)の化合物を含む生反応物質中の酸の存在により、該反応系に塩基を加え、次いで2-アミノ-1,3-プロパンジオールの添加を実際に行う。
【００４０】
また、これに関して、反応物の添加、例えば該水酸化物または酸化物(固体でもしくは液体溶液として)および2-アミノ-1,3-プロパンジオールの添加は、好ましくは、撹拌下で温度を30℃以下に保ちながら、徐々にまたは部分に分けて行う。
【００４１】
より好ましくは、該塩基の、式(II)の中間体を含む粗反応物質への添加は、約5℃〜約20℃の温度で行う。
【００４２】
単離された式(II)の化合物から出発するか、または式(I)の対応する前駆体から出発し、こうして得られた式(III)の化合物は、次いで、文献で知られた方法に従って操作することによりイオパミドール(IV)に変換される。
【００４３】
典型的には、例えば実験の部に記載しているように、式(III)の化合物を最初に粗反応物質から単離し、所望によりイオン交換樹脂を通して精製し、次いで塩基性条件下で加水分解してアセチル基を開裂させる。
【００４４】
これに関して、本発明のさらなる目的は、先に記載したように、すなわち、式(II)の化合物の縮合反応により製造するか、または粗反応物質中に存在する場合は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドおよび(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを2-アミノ-1,3-プロパンジオールと反応させて製造した、対応する式(III)のアセチルイオパミドールの塩基性加水分解を含むイオパミドール(IV)の製造方法である。
【００４５】
具体的操作条件、および例えば反応物の添加回数に関する用いた仕様の可能な変化、水性溶液として加えるときの反応混合物の任意の希釈、過剰の塩基、選択した水酸化物の濃度、またはさらに温度および/または反応時間に関する可能な変化は、目的とする方法の可能な最適化を意図し、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
目的とする方法は、高収量および高精製度の目的生成物をもたらす。存在する不純物およびその中の上記のF-不純物の量は非常に低く、好都合な精製方法論により除去することができる。
【００４７】
さらに、本発明の方法は、一般的な産業的利用可能性を有し、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸のジクロリドの適切な誘導体とアミノアルコールの縮合反応が予期される他のヨウ化非イオン性造影剤の製造に有利に適用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
したがって、本発明のさらなる目的は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で実施する、式(V)の酸ジクロリドと式(VI)のアミノアルコールの縮合反応を含む式(VII)の化合物の製造方法である。
[式中、
【００４９】
Rは、保護形であることがある1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていることがあり、-O-および-NH-から選ばれる1またはそれ以上の異種原子で中断されていることがある炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基である；
R1は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する；
R2は、少なくとも1のヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分枝アルキル基である；
R3は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する。]。
【００５０】
特記しない限り、本明細書において、用語「炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの基を意味する。
【００５１】
該アルキル基は、所望により、1またはそれ以上のヒドロキシ基(それ自体または好ましくは保護形)により置換される。
【００５２】
用語「保護形」は、ヒドロキシ基が、反応の経過中、対象とする基の保護に関与する適切な部分により好都合に保護されることを意図し、次いでこれは既知の方法に従って除去され、ヒドロキシ基が開裂して原形に戻る。
【００５３】
ヒドロキシ基は、好ましくはアシル基、例えばアセチル(-COCH3)により保護され、対応するアセトキシ部分(-OCOCH3)が形成される。
【００５４】
有機合成における保護基の仕様に対する一般的参考文献としては、特に、T. W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley、N.Y. 1981)を参照のこと。
【００５５】
特記しない限り、式(VI)のアミノアルコールは、好ましくは2-アミノ-1,3-プロパンジオールまたは3-アミノ-1,2-プロパンジオールから選ばれ、基R2はそれぞれ[-CH(CH2OH)2または-CH2CHOHCH2OH]に対応する。
【００５６】
非プロトン性双極性有機溶媒、適切な酸化物もしくは水酸化物、および主な処理パラメーターについては先の記載を参照のこと。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
実用化例によれば、非プロトン性双極性溶媒、好ましくはDMA中の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)の溶液に、適切な量の(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを加え、反応混合物を撹拌下、好ましくは30℃以下の温度に維持する。
【００５８】
反応が完結したら、反応混合物を溶媒を追加して適切に希釈し、所望により、例えば約15℃に冷却する。
【００５９】
次いで、撹拌下で添加し、温度を制御下に維持することにより適切な量の選択した塩基、例えば水酸化カルシウム粉末を適切な量の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に加える。
【００６０】
最終的に、混合物を、反応が完結するまで、撹拌下、選択した温度、例えば約30℃に一夜保つ。得られた生物質を真空下で蒸留してほとんどの溶媒を除去し、粗残渣を水で希釈し、次いで常套的技術にしたがって陽イオン樹脂により精製する。次に、式(III)の生成物を含む溶出物質を塩基性条件下で加水分解し、次いで、反応完結時に混合物のpHを実質的に中性(すなわち、ほぼ7)に調整する。
【００６１】
得られたイオパミドール(IV)を含む混合物を、最終的に、例えば、樹脂を通す精製、ナノ濾過、および適切なアルコール、例えば2-ブタノール等の存在下での結晶化を含む既知の方法により精製する。
【００６２】
次いで、濾過および乾燥工程により前記精製仕様に従ってイオパミドール(IV)を得る。
【００６３】
如何なる限定も生じることなく本発明をよりよく示すために、以下の実施例を提供する。
【実施例１】
【００６４】
水酸化カルシウム存在下、単離した化合物(II)から出発する式(III)の化合物の製造方法
水酸化カルシウム(12.8g、0.173mol)を、撹拌下、温度を25℃以下に保ちながら、305gのDMA中の化合物(II)(120g、0.169mol)の溶液に徐々に加える。
【００６５】
さらに反応混合物に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(133g、28％w/w、0.406mol)を約45分間滴下した。混合物を、反応が完結するまで約30℃で10時間維持した。
【００６６】
式(III)の誘導体を含む粗反応物質を、下記実施例3の手順に従って精製し、加水分解することができる。
【００６７】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：97.9%；
F-不純物：0.2%。
【実施例２】
【００６８】
水酸化ナトリウム存在下、単離された化合物(II)から出発する式(III)の化合物の製法
撹拌下で温度を25℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウム(13.9g、0.346mol)を、305gのDMA中の化合物(II)(120g、0.169mol)の溶液に徐々に加えた。
【００６９】
さらに、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(133g、28％w/w、0.406mol)を約45分間かけて反応混合物に滴下した。混合物を、反応が完結するまで約30℃で10時間維持した。
【００７０】
式(III)の誘導体を含む粗反応物質を、下記実施例3の手順に従って精製し、加水分解することができる。
【００７１】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：97.4%；
F-不純物：0.3%。
【実施例３】
【００７２】
水酸化カルシウム存在下、単離された化合物(II)から出発するイオパミドール(IV)の製造法
DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(610g、28％w/w、1.87mol)を、DMAC(1510g)中の化合物(II)の溶液(600g、0.845mol)に、撹拌下で約45分間かけて加えた。
【００７３】
次に、水酸化カルシウム(70.0g、0.945mol)を、温度を30℃以下に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。反応が完結するまで、混合物をさらに約30℃で10時間維持した。
【００７４】
次に、粗反応混合物を真空下で蒸留して(95℃、10mbar、7.5mmHg)ほとんどの溶媒を除去して粘性残渣を得た。次に、熱い残渣を脱イオン水(1455g)で処理し、次いで塩酸(33g、34％w/w)を加えてpHを1.7に調整した。
【００７５】
得られた溶液を、1500mLのNa+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標)(DOW))から溶出し、Ca2+イオンを過剰の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に除去した。
【００７６】
次に、溶出した溶液を、水酸化ナトリウムの溶液(250g、30%)で処理し、次いで約35℃で7時間維持して酢酸エステルを加水分解した。次に、塩酸を加えてpHを約7に調整し、得られた溶液を亜硫酸ナトリウム(0.25g)で処理し、PS-DVB樹脂(1300mL、Amberlite XAD100(登録商標)(Rohm and Haas))で精製し、次いでナノ濾過により脱塩した。
【００７７】
最終脱塩工程を、425mLのH+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標))および500mLの弱陰イオン交換樹脂(Relite MG1(登録商標)(Mitsubishi))を含む一連の2つの樹脂プレートで実施した。
【００７８】
次に、得られた溶液を真空下で濃縮して水分含量30％w/wとし、次いで残渣を2-ブタノール(1250g)から結晶化した。結晶化は、2-ブタノールの適切なアリコートを加え、同時に、サスペンジョン中の水分含量が約3％w/wになるまで、大気圧で共沸混合物を蒸留除去して完結した。該系を約25℃に冷却し、次いで生成物を濾過し、真空下、約50℃で乾燥してイオパミドールを得た(591g、収率90.0%、化合物(II)から出発)。こうして得られたイオパミドールは必要な純度仕様を満たした。
【実施例４】
【００７９】
化合物(II)の製造法
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)(506g、0.85mol)およびジメチルアセトアミド塩酸塩(37g)を25℃でDMA(690g)に溶解した。次に、こうして得られた溶液に、(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸クロリドを温度を約10〜15℃に維持し、4時間かけて加えた。次に、溶液の温度を約20℃とし、30時間撹拌を続けた。粗物質それ自体を下記実施例5〜9に示すように用いた。
HPLCプロフィール：
化合物(II)：94%；
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)：<0.1%。
【実施例５】
【００８０】
式(II)の化合物を含む粗反応物質から出発する式(III)の化合物の製造
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(199g)で希釈し、次いで反応混合物を約-5℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(42g、0.567mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。
【００８１】
次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液を1時間かけて加えた(231g、24％w/w、0.608mol)。次に、混合物を70℃まで温め、反応が完結するまで3時間該条件に維持した。
【００８２】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：89.6%；
F-不純物：0.4%。
【実施例６】
【００８３】
式(II)の化合物を含む粗反応物質から出発する式(III)の化合物の製造
実施例5の方法をより低温で操作することにより以下に記載のごとく修飾した。
【００８４】
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(200g)で希釈し、次いで混合物を約-5℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(46.3g、0.625mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。
【００８５】
次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液を1時間かけて加えた(231g、24％w/w、0.61mol)。次に、混合物を約30℃まで温め、反応が完結するまで20時間、該条件に維持した。
【００８６】
試料をNaOHで処理した後の混合物のHPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：93.9％；
F-不純物：0.3％。
【実施例７】
【００８７】
イオパミドール(IV)の製造
DMA中の、1440gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.85理論mol]をDMA(677g)で希釈し、次いで反応混合物を約15℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(157g、2.12mol)を、撹拌下、20℃以下の温度に維持しながら5回に分けて反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(785g、24％w/w、2.06mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を徐々に30℃に加熱し、反応が完結するまで20時間、その条件下に保った。次に、粗反応混合物を真空下で蒸留し(95℃、10mbar、7.5mmHg)、粘性残渣が形成されるまでほとんどの溶媒を除去した。次に、熱い残渣を脱イオン水(1460g)で処理し、次いで塩酸(108g、34％w/w)を加えてpHを2に調整した。
【００８８】
次に、得られた溶液を、2500mLのNa+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標)(DOW))から溶出し、Ca2+イオンを過剰の2-アミノ-1,3-プロパンジオールと共に除去した。
【００８９】
次に、溶出液を、水酸化ナトリウムの溶液(260g、30%)で処理し、次いで35℃で7時間維持して酢酸エステルを加水分解した。次に、塩酸を加えてpHを7に調整し、得られた溶液を亜硫酸ナトリウム(0.25g)で処理し、PS-DVB樹脂(1300mL、Amberlite XAD1600(登録商標)(Rohm and Haas))で精製し、次いでナノ濾過により脱塩した。最終脱塩工程を、425mLのH+形の強陽イオン交換樹脂(Dowex C350(登録商標))および500mLの弱陰イオン交換樹脂(Relite MG1(登録商標)(Mitsubishi))を含む一連の2つの樹脂プレートで実施した。次に、得られた溶液を真空下で濃縮して水分含量約30％w/wとし、次いで残渣を2-ブタノール(1250g)から結晶化した。結晶化は、2-ブタノールを加え、同時に、サスペンジョン中の水分含量が約3％w/wになるまで、大気圧で共沸混合物を蒸留除去して完結した。25℃に冷却し、次いで生成物を濾過し、真空下、約50℃で乾燥してイオパミドールを得た(576g、収率87.3%、化合物(II)から出発)。こうして得られたイオパミドールは必要な純度仕様を満たした。
＜比較例＞
実施例３ａ
酸化カルシウムまたは酸化マグネシウム存在下の、単離された化合物(II)から出発するイオパミドール(IV)の製造
【００９０】
水酸化カルシウムを同モル量の酸化カルシウムもしくは酸化マグネシウムに置き換えた以外は、先の実施例3と同じ方法に従った。結果を以下に示す。
実施例７ａ
酸化カルシウム存在下のイオパミドール(IV)の製造
【００９１】
水酸化カルシウムを同モル量の酸化カルシウムに置き換えた以外は、先の実施例7と同じ方法に従った。イオパミドールを化合物IIから出発して収率83.0％で得た。これは必要の純度仕様を満たす。
【実施例８】
【００９２】
炭酸ナトリウム存在下の式(III)の化合物の製造
先の実施例5と同様の方法を、以下のごとく水酸化カルシウムの代わりに炭酸ナトリウムを用いて修飾した。
【００９３】
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(200g)で希釈し、次いで混合物を-5℃に冷却した。次に、炭酸ナトリウム(119g、1.13mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(231g、24％w/w、0.61mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を70℃に温め、反応が完結するまで3時間、該条件に維持した。
【００９４】
HPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：92.0%
F-不純物：0.2%
総不純物：8%。
【００９５】
実施例3に従って操作して塩を濾過した後、式(III)の化合物を精製し、加水分解してイオパミドール(IV)を得た(収率＝78.0％)。該生成物は純度仕様を満たさない。
【実施例９】
【００９６】
トリエチルアミン存在下で式(III)の化合物を製造するための比較例
実施例5の手順を、以下のごとく水酸化カルシウムの代わりにトリエチルアミンを用いて修飾した。
【００９７】
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(199g)で希釈し、次いで混合物を約-5℃に冷却した。次に、トリエチルアミン(114g、1.13mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(231g、24％w/w、0.61mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を70℃に温め、反応が完結するまで3時間、該条件に維持した。
【００９８】
実施例3と同様に操作することにより、式(III)の化合物を精製し、加水分解してイオパミドール(IV)を得た。
【００９９】
HPLCプロフィール：
イオパミドール(IV)：89.1%；
F-不純物：検出されず；
総不純物：10.9%。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性双極性有機溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物の存在下で実施する式(V)の化合物と式(VI)のアミノアルコールの縮合反応を含む式(VII)の化合物の製造方法：
[式中、
Rは、保護形であることがある1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていることがあり、-O-および-NH-から選ばれる1またはそれ以上の異種原子で中断されていることがある炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基である；
R1は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する；
R2は、少なくとも1のヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分枝アルキル基である；
R3は水素原子であるか、またはR2の意義の一つを有する。]。
【請求項２】
アルカリまたはアルカリ希土類金属水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムから選ばれる請求項1記載の方法。
【請求項３】
該水酸化物が水酸化カルシウムである請求項2記載の方法。
【請求項４】
アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物が酸化マグネシウムまたは酸化カルシウムから選ばれる請求項1記載の方法。
【請求項５】
Rが-CH3であり、
R1が-OCOCH3であり、
R2R3が-CH(CH2OH)2である先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
R1が-COCH3であり、Rが-CH3である式(V)の化合物を、非プロトン性双極性有機溶媒中で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドと(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを反応させることにより得ることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項７】
非プロトン性双極性有機溶媒がジメチルアセトアミド(DMA)である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
さらに、化合物(VII)を塩基性加水分解にかけてイオパミドール(IV)を得る工程を含む、
Rが-CH3であり、
R1が-OCOCH3；であり、
R2が-CH(CH2OH)2であり、
R3がHである
先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
溶媒がDMAであり、水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムから選ばれる請求項7記載の方法。
【請求項１】
非プロトン性双極性有機溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物の存在下で実施する式(V)の化合物と式(VI)のアミノアルコールの縮合反応を含む式(VII)の化合物の製造方法：
[式中、
Rは、保護形であることがある1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていることがあり、-O-および-NH-から選ばれる1またはそれ以上の異種原子で中断されていることがある炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基である；
R1は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する；
R2は、少なくとも1のヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分枝アルキル基である；
R3は水素原子であるか、またはR2の意義の一つを有する。]。
【請求項２】
アルカリまたはアルカリ希土類金属水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムから選ばれる請求項1記載の方法。
【請求項３】
該水酸化物が水酸化カルシウムである請求項2記載の方法。
【請求項４】
アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物が酸化マグネシウムまたは酸化カルシウムから選ばれる請求項1記載の方法。
【請求項５】
Rが-CH3であり、
R1が-OCOCH3であり、
R2R3が-CH(CH2OH)2である先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
R1が-COCH3であり、Rが-CH3である式(V)の化合物を、非プロトン性双極性有機溶媒中で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドと(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを反応させることにより得ることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項７】
非プロトン性双極性有機溶媒がジメチルアセトアミド(DMA)である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
さらに、化合物(VII)を塩基性加水分解にかけてイオパミドール(IV)を得る工程を含む、
Rが-CH3であり、
R1が-OCOCH3；であり、
R2が-CH(CH2OH)2であり、
R3がHである
先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
溶媒がDMAであり、水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムから選ばれる請求項7記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０９２９０（Ｐ２０１２−５０９２９０Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６８１２（Ｐ２０１１−５３６８１２）
【出願日】平成２１年１１月２日（２００９．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４４１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７７６５
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０４４４８１６２）ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ (34)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２日（２００９．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４４１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７７６５
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０４４４８１６２）ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ (34)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]