ラクトンの開環（共）重合用の新規な触媒システム
本発明は、ラクトンの開環(共)重合用触媒としての、塩基とスルホンアミドからなるシステムの利用に関するものである。本発明は又、新規なスルホンアミド及び、塩基と組合せたスルホンアミドの触媒システムとしての利用を含むラクトンの開環(共)重合方法にも関係する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクトンの開環(共)重合用触媒としての、塩基及びスルホンアミドにより構成されるシステムの利用に関係する。本発明は又、新規なスルホンアミド及び、触媒システムとして塩基と組み合わせたスルホンアミドの利用を含むラクトンの開環(共)重合方法にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
今日では、人工臓器の開発及び医薬の配合物用合成ポリマーに関心が高まっている[Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30]。これらの関心を持たれているポリマーは、幾つかの基準を満たさなければならず、特に、それらは、生体適合性でなければならない。生物分解性があると、ポリマーが生物体への移植後適当な期間の後に排除されなければならばいならば、更なる利点となる。この点において、乳酸及びグリコール酸ベースのコポリマー(ＰＬＧＡ)は、イン・ビボで非毒性の副生物を放出して加水分解されて分解しやすいので、大きな関心がもたれている。ＰＬＧＡの応用分野は、非常に広い(Adv. Mater. 1996, 8, 305及びChemosphere 2001, 43, 49)。外科分野において、それらは、マルチストランドワイヤ、縫合糸、インプラント、プロテーゼなどの合成に用いられている。薬理学においては、それらは、活性成分のカプセル封入、移送及び制御された放出を可能にする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30
【非特許文献２】Adv. Mater. 1996, 8, 305
【非特許文献３】Chemosphere 2001, 43, 49
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらのすべての応用に関して、鍵となる因子は、ＰＬＧＡの分解速度であり、それは、当然、それらの構造(モノマーの鎖長、分散度、割合、立体化学及び鎖形成など)に依存する。それ故、最近数年間、多くの仕事が、制御された構造を有するＰＬＧＡを製造することを可能にする(共)重合即ちラクチド及び／又はグリコリドの重合又は共重合の触媒及び／又はプライマーの開発に向けられてきた。
【０００５】
金属システムの利用は、最も頻繁に、得られるコポリマーの金属塩の存在による汚染へと導き、それは、ときに、予定された用途によっては、大幅な限界を構成する。それ故、ラクチド及び／又はグリコリドの制御された(共)重合を可能にする非金属システムの開発は、主要な課題を構成する。本発明は、これらの状況からなされた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記より、出願人は、(共)重合触媒と添加剤により構成され、製造された(コ)ポリマーの鎖長だけでなく鎖末端の性質をも制御することを可能にする、単純な触媒システムの利用を提案する。
【０００７】
それ故、本発明の主題は、塩基と組み合わせたスルホンアミドの、ラクトンの開環(共)重合用触媒システムとしての利用である。
【０００８】
用語「(共)重合」は、重合又は共重合を意味する。この用語は、用語「(共)オリゴマー化」を包含し、これは、３０未満の重合度(ＤＰ)のオリゴマー化又は共オリゴマー化を意味する。それ故、例えば、ラクチドとグリコリドの(共)重合は、ラクチドの重合、グリコリドの重合だけでなく、ラクチドとグリコリドの共重合をもカバーする。用語「(コ)ポリマー」は、ポリマー又はコポリマーを意味する。この用語は、用語「(コ)オリゴマー」を包含し、これは、３０未満の重合度(ＤＰ)のオリゴマー又はコオリゴマーを意味する。それ故、例えば、ラクチドとグリコリドの(コ)ポリマーは、ラクチドのポリマー、グリコリドのポリマーだけでなく、ラクチドとグリコリドのコポリマーをもカバーする。
【０００９】
本発明によれば、用語「スルホンアミド」は、少なくとも一つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含む分子例えばモノスルホンアミド又はビスルホンアミドを表す。用語「モノスルホンアミド」は、一つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含む分子を表し、用語「ビスルホンアミド」は、２つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含む分子を表す。
【００１０】
この発明の一層特別な主題は、上で規定したスルホンアミドの、ジラクトンの(共)重合のための利用である。
【００１１】
この発明の主題は又、上で規定したスルホンアミドの、ラクチド及び／又はグリコリドの共重合、優先的にはラクチドの重合のための利用でもある。
【００１２】
本発明によれば、用いられる塩基は、優先的に、三級アミンであり；
一層好ましくは、下記から選択される三級アミンである：
− ジイソプロピルエチルアミン；
− スパルテイン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
− Ｎ，Ｎ，Ｎ”Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン；及び
− ４−ジメチルアミノピリジン。
【００１３】
この発明の一変形によれば、用いられるスルホンアミドは、モノスルホンアミドであり、好ましくは、下記の一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドである：
【化１】
(これは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表す)。
【００１４】
本発明の意味の範囲内で、アリール基は、単環式又は多環式芳香族型であってよい。単環式アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルから、好ましくはフェニル基から選択されうる。多環式アリール基は、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル基から選択されうる。それらは、任意で、一つ以上の基例えばアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシにより置換されていてよい。
【００１５】
ハロという表現は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロを意味する。
【００１６】
アルキルという表現は、１〜８炭素原子を有するアルキル基を表す。この表現は、１〜６炭素原子を有する直鎖の又は分枝鎖のアルキル基をカバーし、特に、１〜４炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基、好ましくはメチル基をカバーする。この表現は又、６個より多くの炭素原子を含む基例えばヘプチル及びオクチル基をもカバーする。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、上で規定した同一又は異なるハロ基一つ以上により置換された上で規定したアルキル基例えばトリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、好ましくはトリフルオロメチルを表す。
【００１８】
用語「アリールオキシ」は、アリール基が上で規定したようなものである基例えばフェニルオキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ及びフェナントリルオキシ基を示す。用語「アリールオキシカルボニル」は、好ましくは、アリールオキシ基が上で規定されたようなものである基例えばフェニルオキシカルボニル、トリルオキシカルボニルを示す。
【００１９】
用語「アリールカルボニルオキシ」は、好ましくは、アリール基が上で規定されたようなものである基、例えばフェニルカルボニルオキシ、トリルカルボニルオキシ又はナフチルカルボニルオキシを示す。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が上で規定したような１〜８炭素原子を有する基である基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシを示すだけでなく、直鎖の、二級又は三級のブトキシ、ペンチルオキシ基をも示す。
【００２１】
用語「アルコキシカルボニル」は、好ましくは、アルキル基が上で規定したような基で、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−型の基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルを示す。
【００２２】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、好ましくは、アルキル基が上で規定したような基で、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−型の基、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシを示す。
【００２３】
この発明の主題は、やはり、優先的には、一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドの利用である(式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、フェニル、アルキル又はハロアルキル基を表す)。
【００２４】
この発明の一層特別な主題は、下記から選択される上で規定されたスルホンアミドの利用である：
【化２】
【００２５】
この発明の他の変形によれば、用いられるスルホンアミドは、ビスルホンアミドであり、好ましくは、下記の一般式(ＩＩａ)又は(ＩＩｂ)のビスルホンアミドである
【化３】
(これらは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ’１及びＲ’２は、アリーレン、アルキレン、シクロアルキレン基を表し、これらのすべての基は、任意で置換されてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し、優先的に、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はメチル基を表し、そして非常に優先的にＲ３及びＲ４は、水素原子を表す)。
【００２６】
本発明の意味の範囲内で、用語「アリーレン」は、二価のアリール基を表し、そのアリール基は上で規定したものであり、用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を表し、そのアルキル基は、上で規定したものであり、そして用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を示し、そのシクロアルキル基は、下記に規定するものである。
【００２７】
これらのシクロアルキル基は、飽和の又は不飽和の単環式シクロアルキルから選択される。飽和の単環式シクロアルキル基は、３〜７炭素原子を有する基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基から選択することができる。不飽和のシクロアルキル基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン基から選択することができる。
【００２８】
非常に優先的に、Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいフェニル、アルキル又はハロアルキル基を表し；Ｒ’１は、フェニル基により任意で置換されていてもよいシクロアルキレン、アルキレン基を表し；Ｒ’２は、アルキレン又はフェニレン基を表す。
【００２９】
一層特には、Ｒ１及びＲ２は、アルキル、トリフルオロメチル基又はメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意で置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００３０】
この発明の一層特別な主題は、下記から選択され：
【化４】
尚一層特には、下記から選択されるスルホンアミドの利用である：
【化５】
【００３１】
非常に優先的には、本発明に用いられる塩基は、４-ジメチルアミノピリジンである。
【００３２】
この発明の主題は又、スルホンアミドとして上で規定した下記の化合物でもあり：
【化６】
一層優先的には、この発明の主題は、下記の化合物でもある：
【化７】
【００３３】
この発明の一層特別な主題は又、前記のように、触媒として、塩基と組み合わせてのスルホンアミドの利用を含むことを特徴とする開環(共)重合方法でもある。
【００３４】
優先的には、この方法は、(共)重合用溶媒を、０〜２５０℃の温度(一層優先的には、周囲温度〜１５０℃)で、数分〜３００時間(一層優先的には、１〜７２時間)の間にわたり利用する。この温度は、溶媒のファンクションに関して、上記の範囲に入り、溶媒の沸騰温度が２５０℃未満であるならば、その温度以下となるように選択される。
【００３５】
非常に優先的には、この方法は、ラクチド及び／又はグリコリドをモノマーとして含む。
【発明の効果】
【００３６】
本発明は、多くの利点を有し、特に、下記の利点を有する：
− これらの触媒システムは、容易に利用できて安価であり；
− これらのスルホンアミドは、容易に高収率で合成され；
− これらのスルホンアミドは、様々な構造を有し、それは、多くの異なる触媒システムを構想することを可能にし；
− これらのスルホンアミドは、空気中で、周囲温度で安定である構造を有し；
− 得られるポリマーの質量分布は、非常に狭く；本発明により得られる多分散性インデックスは、実際、１．０５〜１．２０であり；
− これらのスルホンアミドにより触媒される開環(共)重合は、再現性があり；
− これらのスルホンアミドにより触媒される開環(共)重合は、ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランなどの様々な溶媒中で実施することができる。
【００３７】
この発明は、最後に、上記の方法の実施によって得られ又は得られうるラクチド及び／又はグリコリドのポリマー又はコポリマーに関係する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
別途規定しない限り、本願において用いられるすべての技術的及び科学的用語は、発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３９】
調製されるこれらの触媒は、すべて、１つ又は２つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含み：それ故、用語「モノスルホンアミド」及び「ビスルホンアミド」が、それぞれ用いられる。
【００４０】
下記の実験部は、上記の手順を説明するために与えられるものであり、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【００４１】
実験部
これらの生成物は、当業者に公知の下記の標準的方法に従って特性決定された。
【００４２】
1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ ＮＭＲスペクトルは、商品名Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００分光器にて得られる。これらのシフトは、強い場に対して正に計数されて、ｐｐｍで表される。対照は、1Ｈ及び13Ｃについては、テトラメチルシランであり、19Ｆについては、トリフルオロ酢酸である。次の略号を、シグナルを記載するために用いた：ｓ(一重項状態)、ｂｒｓ(ブロード一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｑｔ(五重項)、ｄｄ(二重項の二重項)、ｍ(多重項)。
【００４３】
融点を、電熱式デジタル測定器にて測定した。
【００４４】
化学イオン化(ＣＩ)又は電子衝撃イオン化(ＥＩ)法を用いて、商品名Ｔｈｅｒｍｏ ＴＳＱ ７００、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰＩ−３６５又はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｑｔｒａｐ分光器にてマススペクトルを生成した。高分解能の分析(ＨＲＭＳ)が、商品名Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ測定器にて行なわれた。
【００４５】
これらのポリマーの、数平均(Ｍｎ)及び重量平均(Ｍｗ)分子質量並びに多分散性インデックス(ＰＩ)は、商品名ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ７１２ システム上での立体排除クロマトグラフィーにより測定される(ＴＨＦ中で、１ｍＬ／分で、Ｔ＝３５℃で、Ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ１又はＳｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ４Ｅカラムで、ポリスチレン標準で較正)。
【実施例】
【００４６】
調製１：スルホンアミドの塩化スルホニルからの調製(実施例１〜６)
第一のファミリーは、１つ又は２つの塩化スルホニル官能基を含む基幹から得られ、これには、選択されたアミンがグラフトされる。空気中で及び周囲温度で安定であるこれらの触媒は、十分に特性表示された(1Ｈ、13Ｃ ＮＭＲ、ＭＳ、元素分析、融点)。
【００４７】
調製１ａ：モノスルホンアミドの調製
これらのモノスルホンアミドは、次のように調製された：
【化８】
【００４８】
塩化スルホニルＲ２ＳＯ2Ｃｌ(１当量)は、テトラヒドロフラン(１．８モルＬ-1)中のアミンＲ１ＮＨ2(１当量)及びピリジン(１当量)の混合物に、ゆっくりと加えられて、その反応媒質は、試薬の全体的転化が達成されるまで周囲温度即ち１８〜３０℃の温度で攪拌され、反応の進行は、1Ｈ ＮＭＲによりモニターされる。この溶液を、次いで、真空下で蒸発させて、得られた粗生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィー(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配)により精製する。
【００４９】
下記のモノスルホンアミドが、こうして調製された：
【化９】
【００５０】
実施例１：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．９６（ｄ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１２１．７（ＣＨ）；１２５．５（ＣＨ）；１２７．３（ＣＨ）；１２９．１（ＣＨ）；１２９．４（ＣＨ）；１３３．１（ＣＨ）；１３６．４（Ｃ），１３８．９６（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ12Ｈ11ＮＯ2Ｓ）についての計算値Ｃ６１．７８％，Ｈ４．７５％，Ｎ６．００％、測定値Ｃ６１．８６％，Ｈ４．５０％，Ｎ５．９７％．融点：１１０．５−１１２．０℃。
【００５１】
実施例２：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；６．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１３．４（ＣＨ3）；２１．３（ＣＨ2）；２５．２（ＣＨ2）；５１．１（ＣＨ2）；１２０．３（ＣＨ）；１２４．８（ＣＨ）；１２９．５（ＣＨ）；１３７．１（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２１３［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ10Ｈ15ＮＯ2Ｓ）についての計算値Ｃ５６．３１％，Ｈ７．０９％，Ｎ６．５７％、測定値Ｃ５５．７２％，Ｈ７．２７％，Ｎ６．４２％。
【００５２】
調製１ｂ：ビスルホンアミドの調製
ビスルホンアミドを、下記の手順によって調製した：
【化１０】
【００５３】
塩化スルホニル(１当量)を、テトラヒドロフラン(１モルＬ-1)中のアミンＲ１ＮＨ2 (２当量)とピリジン(２当量)の混合物に加える。この反応媒質を、周囲温度で、これらの試薬の全体的転化が達成されるまで攪拌し、反応の進行は、1Ｈ ＮＭＲによってモニターする。次いで、溶媒を、真空下で蒸発させて、得られた粗生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配である)。
【００５４】
下記のビスルホンアミドが、こうして調製された：
【化１１】
【００５５】
実施例３：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ６．９７−７．２１（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ）；７．５５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８６（ｄｄ，２Ｈ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ及び3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．１６（ｔ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤ3ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ１２２．６（ＣＨ）；１２６．２（ＣＨ）；１２７．０（ＣＨ）；１３０．３（ＣＨ）；１３１．０（ＣＨ）；１３２．０（ＣＨ）；１３８．３（Ｃ）；１４２．３（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３８８［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ５５．６５％，Ｈ５．１５％，Ｎ７．２１％、測定値Ｃ５６．１３％，Ｈ３．８２％，Ｎ７．２１％；融点：１５７℃。
【００５６】
実施例４：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ２．３６−２．４１（ｑｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．２７−３．３２（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2）；７．０４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；７．１８−７．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１８．１（ＣＨ2）；４８．８（ＣＨ2）；１２１．２（ＣＨ）；１２５．７（ＣＨ）；１２９．８（ＣＨ）；１３６．４（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３５４［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ５０．８３％，Ｈ５．１２％，Ｎ７．９０％．測定値Ｃ５１．０１％，Ｈ４．７４％，Ｎ７．８５％、融点：１２９．８−１３１．６℃。
【００５７】
実施例５：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ）；７．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；７．７４（ｔ，１Ｈ，3Ｊ＝１．７Ｈｚ，ＣＨ）；８．０３（ｄｄ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．２１（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤ3ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ１１８．７（ｑ，ＪCF＝３．９Ｈｚ，ＣＨ）；１２０．９（ｑ，ＪCF＝３．５Ｈｚ，ＣＨ）；１２４．２（ｑ，ＪCF＝２７１．６Ｈｚ，ＣＦ3）；１２６．６（Ｃ）；１３２．１（ＣＨ）；１３２．５（ＣＨ）；１３３．９（ｑ，ＪCF＝３３．７Ｈｚ，Ｃ）；１４０．６（Ｃ）；１４２．２（Ｃ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤ3ＯＤ，２８０ＭＨｚ）：δ-６３．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ）：６７８［Ｍ＋ＮＨ4］+；元素分析：（Ｃ22Ｈ12Ｆ12Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ４０．０１％，Ｈ１．８３％，Ｎ４．２４％、測定値Ｃ４０．３８％，Ｈ１．２６％，Ｎ４．１９％；融点：１５９．０−１５９．６℃。
【００５８】
実施例６：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ２．００（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ3）；２．２５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；６．７１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；６．８４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ）；７．５１（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８０−７．８３（ｑ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．５８（ｔ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１８．７（ＣＨ3）；２０．９（ＣＨ3）；１２５．８（ＣＨ）；１２９．３（Ｃ）；１２９．７（ＣＨ）；１３０．０（ＣＨ）；１３１．１（ＣＨ）；１３７．５（Ｃ）；１３８．１（Ｃ）；１４２．６（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ６０．９９％，Ｈ５．９７％，Ｎ５．９３％、測定値Ｃ６０．９０％，Ｈ５．９１％，Ｎ５．８５％、融点：１９７．９−１９９．５℃。
【００５９】
調製２：スルホンアミドの、無水スルホン酸からの調製(実施例７〜１１)
スルホンアミドの第二のファミリーは、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によって、アミンから合成することもできた。
【００６０】
こうして調製した触媒を特性決定した。それらは、空気中で、周囲温度で安定である。
【００６１】
調製２ａ：モノスルホンアミドの調製
モノスルホンアミドを、下記の手順によって、調製した：
【化１２】
【００６２】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(１．１当量、３モルＬ-1)の無水ジクロロメタン中の溶液を、０℃の無水ジクロロメタン中のアミン(１当量、３モルＬ-1)とトリエチルアミン(１．１当量)の混合物にゆっくりと加える。この反応媒質を０℃で１時間撹拌してから、周囲温度に戻った後に、ＮａＣlの飽和水溶液を加える。その水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させる。得られた粗残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配である)。
【００６３】
下記のモノスルホンアミドを調製した：
【化１３】
【００６４】
実施例７：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ０．９５−１．００（ｔ，3Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．２５−３．３０（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤＣｌ3，２８０ＭＨｚ）：δ−７７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：１９１［Ｍ］+，１６２［Ｍ−Ｃ2Ｈ5］+。
【００６５】
実施例８：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤＣｌ3，２８０ＭＨｚ）：δ−７５．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２２５［Ｍ］+。
【００６６】
調製２ｂ：ビスルホンアミドの調製
ビスルホンアミドを、下記の手順によって、調製した：
【化１４】
【００６７】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(２．１当量、５モルＬ-1)の無水ジクロロメタン中の溶液を、０℃の無水ジクロロメタン中のジアミン(１当量、３モルＬ-1)とトリエチルアミン(２．１当量)の混合物にゆっくりと加える。この反応媒質を低温で１時間撹拌してから、周囲温度に戻った後、ＮａＣlの飽和溶液を加える。その水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固する。得られた粗残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配である)。
【００６８】
下記のビスルホンアミドを調製した：
【化１５】
【００６９】
実施例９：
ＮＭＲ1Ｈ（（ＣＤ3）2ＣＯ），３００ＭＨｚ）：δ１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．９８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（（ＣＤ3）2ＣＯ），７５ＭＨｚ）：δ２４．３（ＣＨ2）；３３．２（ＣＨ2）；５８．８（ＣＨ）；１１５−１２８（ｑ，ＪCF＝３２０．５Ｈｚ，ＣＦ3）；19Ｆ（（ＣＤ3）2ＣＯ），２８０ＭＨｚ）：δ−７７．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３７８［Ｍ］+，２４５［Ｍ−ＳＯ2ＣＦ3］+；融点：１８４．５−１８５．５℃。
【００７０】
実施例１０：
ＮＭＲ1Ｈ（Ｃ6Ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）；４．００（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ（Ｃ6Ｄ6，７５ＭＨｚ）：δ４３．４（ＣＨ2）；１１７−１２２（ｑ，ＪCF＝３２１．５Ｈｚ，ＣＦ3）；19Ｆ（Ｃ6Ｄ6，２８０ＭＨｚ）：δ−７７ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ）：３４２（Ｍ＋ＮＨ4+）；元素分析：（Ｃ4Ｈ6Ｆ6Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ１４．８％，Ｈ１．８７％，Ｎ８．６４％．測定値Ｃ１４．６％，Ｈ１．９０％，Ｎ８．５％第一試験及びＣ４０．４８％，Ｈ２．３６％，Ｎ５．８３％第二試験。融点：１１５−１１６℃。
【００７１】
実施例１１：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；５．８７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；６．９７−７．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤＣｌ3，２８０ＭＨｚ）：δ−７７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：元素分析：（Ｃ16Ｈ14Ｆ6Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ４０．３４％，Ｈ２．９６％，Ｎ５．８８％、測定値Ｃ４０．４３％，Ｈ２．３６％，Ｎ５．８２％；融点：２１３−２１５℃。
【００７２】
調製３：アルキル化ビスルホンアミドの調製(実施例１２〜１３)
アルキル化ビスルホンアミドを、下記の手順Ａ又はＢによって、調製した：
【化１６】
【００７３】
実施例１２：
１当量の１，３−ジスルホニルベンゼンクロリド(５ｇ、１８ｍモル)を、５０ｍｌのＴＨＦ中の１当量のピリジン(１．４７ｍＬ、１８ｍモル)と１当量のＮ−メチルアニリン(１．９７ｍＬ、１８ｍモル)に導入する。周囲温度で２時間撹拌後、１当量のアニリン(１．６６ｍＬ、１８ｍモル)と１当量のピリジン(１．４７ｍＬ、１８ｍモル)を加える。この混合物を、一晩、周囲温度で撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗ってから、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。得られた固体(非メチル化／モノメチル化／ジメチル化混合物０．３３／１／０．３３)をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５／５)。モノメチル化スルホンアミド１２が、白色固体の形態で収率５０％で得られる。
【化１７】
【００７４】
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ３．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２６−７．２９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ）；７．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；８．０９（ｔ，４Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：δ３８．４（ＣＨ3）；１２２．１（ＣＨ）；１２６．２（ＣＨ）；１２６．４（ＣＨ）；１２６．６（ＣＨ）；１２７．９（ＣＨ）；１２９．２（ＣＨ）；１２９．６（ＣＨ）；１２９．７（ＣＨ）；１３１．２（ＣＨ）；１３１．９（ＣＨ）；１３５．７（Ｃ）；１３８．０（Ｃ）；１４０．２（Ｃ）；１４０．７（Ｃ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳＤＣＩ（ＣＨ4）：計算値４０３．０７８６（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ4Ｓ2），測定値４０３．０７６９（−１．７；−４．２）；融点：１６２．０−１６２．６℃。
【００７５】
実施例１３：
アルゴン大気下で、１．１当量のＮａＨ(２０６ｍｇ、８．６ｍモル、ペンタンで３回洗浄により油除去)を、１００ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中の１当量のジスルホンアミド４(２．７５ｇ、７．８ｍモル)の溶液に加える。周囲温度で３０分間の撹拌後に、１当量のメチルトリフラート(８８０μＬ、７．８ｍモル)を加える。この反応媒質を周囲温度で一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回洗ってから、飽和塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、再蒸発させる。得られた固体(非メチル化／モノメチル化／ジメチル化混合物０．４／０．２／０．４)をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５／５)。スルホンアミド１３が、白色粉末の形態で、収率１２％で単離される。
【化１８】
【００７６】
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．１３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）；３．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；７．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：δ１８．０（ＣＨ2）；３８．６（ＣＨ3）；４７．１（ＣＨ2）；４９．４（ＣＨ2）；１２０．８（ＣＨ）；１２５．３（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．７（ＣＨ）；１２９．５（ＣＨ）；１２９．７（ＣＨ）；１３６．６（Ｃ）；１４０．９（Ｃ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳＤＣＩ（ＣＨ4）：計算値３６９．０９４３（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ16Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｓ2），測定値３６９．０９５７（１．４；−３．８）；融点：９３．６−９４．２℃。
【００７７】
調製４：スルホンアミド触媒の、ラクチドの開環重合(ＲＯＰ)における利用
調製した触媒を、Ｄ，Ｌ−ラクチド(又はＬ−ラクチド)の開環重合(ＲＯＰ)において、次の種々の塩基と組み合わせて、試験した：４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、スパルテイン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、Ｎ，Ｎ-ジメチルシクロヘキシルアミン(Ｍｅ2ＮＣｙ)、Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン((Ｍｅ2Ｎ)2Ｃｙ)。
【００７８】
これらのラクチドポリマーを、下記の手順によって調製した：
【化１９】
【００７９】
これらのすべての重合について、これらのラクチド、触媒及び塩基を、シュレンク管内で、アルゴン下で、無水溶媒(ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランなど)に溶解させる。ペンタノールを加えて、反応媒質を周囲温度で撹拌する。ラクチドのポリマーへの転化を、溶液の試料を定期的に採取して、濃縮し、ＣＤＣｌ3に再溶解させて、1Ｈ ＮＭＲによりチェックすることによりモニターする。
【００８０】
実施例１４：
ラクチド(５００ｍｇ、１０当量、３．４７ｍモル)、実施例３の触媒(１３４ｍｇ、１当量、０．３４７ｍモル)及びＤＭＡP(４２ｍｇ、１当量、０．３４７ｍモル)を、シュレンク管内で、アルゴン下で、３．５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させる。ペンタノール(３８μＬ、１当量、０．３４７ｍモル)を加えて、反応媒質を２６℃で撹拌する。ラクチドのポリマーへの転化を、溶液のアリコートを定期的に採取して、濃縮し、ＣＤＣｌ3に再溶解させて、1Ｈ ＮＭＲによりチェックすることによりモニターする。
【００８１】
完全転化Ｍｎ＝１９８３、Ｍｗ＝２２１７、ＰＩ＝１．１２
【００８２】
様々な短鎖ポリマーの合成は、多様性な使用できるスルホンアミド／塩基の対を、他のすべての実験条件を同じにして、示すことを可能にした(ＣＨ2Ｃｌ2；ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／三級アミンのモル比５／１／１／１)。
【００８３】
【表１】
【００８４】
異なる鎖長のポリマーを、用いた触媒に関係なく、制御された条件で、合成することができる。
【００８５】
オリゴマー(ＣＨ2Ｃｌ2中の、ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／ＤＭＡＰのモル比５／１／１／１又は１０／１／１／１)を、こうして、迅速且つ制御された条件で得ることができる。
【００８６】
【表２】
Ｉ／Ｍは、重合に用いた初期モノマー／プライマーモル比を示す。
【００８７】
ＤＰNMRは、形成されたポリマーの重合度である。それは、1Ｈ ＮＭＲスペクトル上の適当なシグナルの積分により決定される。
【００８８】
更に大きいポリマーを合成することも可能である。その場合、用いる比は、５０／１／１０／１０(ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／ＤＭＡＰ)又は１００／１／１０／１０である。得られるポリマーの再現性のある多分散性インデックスに注意することが重要である：
【００８９】
【表３】
【００９０】
合成されたポリマーは、用いたモノマー／プライマー比に対応する質量を有し、これは、この重合の優れた制御を示している。反応時間は、用いた触媒及び企図した重合度(ＤＰ)によって、８時間から３日まで変化する。
【００９１】
上記の実験結果は、これらのスルホンアミド触媒が、ラクチドの重合を可能にすることを示している。その上、得られた１に近い多分散性インデックスは、これらの触媒が、エステル交換を禁じることを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクトンの開環(共)重合用触媒としての、塩基及びスルホンアミドにより構成されるシステムの利用に関係する。本発明は又、新規なスルホンアミド及び、触媒システムとして塩基と組み合わせたスルホンアミドの利用を含むラクトンの開環(共)重合方法にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
今日では、人工臓器の開発及び医薬の配合物用合成ポリマーに関心が高まっている[Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30]。これらの関心を持たれているポリマーは、幾つかの基準を満たさなければならず、特に、それらは、生体適合性でなければならない。生物分解性があると、ポリマーが生物体への移植後適当な期間の後に排除されなければならばいならば、更なる利点となる。この点において、乳酸及びグリコール酸ベースのコポリマー(ＰＬＧＡ)は、イン・ビボで非毒性の副生物を放出して加水分解されて分解しやすいので、大きな関心がもたれている。ＰＬＧＡの応用分野は、非常に広い(Adv. Mater. 1996, 8, 305及びChemosphere 2001, 43, 49)。外科分野において、それらは、マルチストランドワイヤ、縫合糸、インプラント、プロテーゼなどの合成に用いられている。薬理学においては、それらは、活性成分のカプセル封入、移送及び制御された放出を可能にする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30
【非特許文献２】Adv. Mater. 1996, 8, 305
【非特許文献３】Chemosphere 2001, 43, 49
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらのすべての応用に関して、鍵となる因子は、ＰＬＧＡの分解速度であり、それは、当然、それらの構造(モノマーの鎖長、分散度、割合、立体化学及び鎖形成など)に依存する。それ故、最近数年間、多くの仕事が、制御された構造を有するＰＬＧＡを製造することを可能にする(共)重合即ちラクチド及び／又はグリコリドの重合又は共重合の触媒及び／又はプライマーの開発に向けられてきた。
【０００５】
金属システムの利用は、最も頻繁に、得られるコポリマーの金属塩の存在による汚染へと導き、それは、ときに、予定された用途によっては、大幅な限界を構成する。それ故、ラクチド及び／又はグリコリドの制御された(共)重合を可能にする非金属システムの開発は、主要な課題を構成する。本発明は、これらの状況からなされた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記より、出願人は、(共)重合触媒と添加剤により構成され、製造された(コ)ポリマーの鎖長だけでなく鎖末端の性質をも制御することを可能にする、単純な触媒システムの利用を提案する。
【０００７】
それ故、本発明の主題は、塩基と組み合わせたスルホンアミドの、ラクトンの開環(共)重合用触媒システムとしての利用である。
【０００８】
用語「(共)重合」は、重合又は共重合を意味する。この用語は、用語「(共)オリゴマー化」を包含し、これは、３０未満の重合度(ＤＰ)のオリゴマー化又は共オリゴマー化を意味する。それ故、例えば、ラクチドとグリコリドの(共)重合は、ラクチドの重合、グリコリドの重合だけでなく、ラクチドとグリコリドの共重合をもカバーする。用語「(コ)ポリマー」は、ポリマー又はコポリマーを意味する。この用語は、用語「(コ)オリゴマー」を包含し、これは、３０未満の重合度(ＤＰ)のオリゴマー又はコオリゴマーを意味する。それ故、例えば、ラクチドとグリコリドの(コ)ポリマーは、ラクチドのポリマー、グリコリドのポリマーだけでなく、ラクチドとグリコリドのコポリマーをもカバーする。
【０００９】
本発明によれば、用語「スルホンアミド」は、少なくとも一つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含む分子例えばモノスルホンアミド又はビスルホンアミドを表す。用語「モノスルホンアミド」は、一つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含む分子を表し、用語「ビスルホンアミド」は、２つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含む分子を表す。
【００１０】
この発明の一層特別な主題は、上で規定したスルホンアミドの、ジラクトンの(共)重合のための利用である。
【００１１】
この発明の主題は又、上で規定したスルホンアミドの、ラクチド及び／又はグリコリドの共重合、優先的にはラクチドの重合のための利用でもある。
【００１２】
本発明によれば、用いられる塩基は、優先的に、三級アミンであり；
一層好ましくは、下記から選択される三級アミンである：
− ジイソプロピルエチルアミン；
− スパルテイン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
− Ｎ，Ｎ，Ｎ”Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン；及び
− ４−ジメチルアミノピリジン。
【００１３】
この発明の一変形によれば、用いられるスルホンアミドは、モノスルホンアミドであり、好ましくは、下記の一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドである：
【化１】
(これは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表す)。
【００１４】
本発明の意味の範囲内で、アリール基は、単環式又は多環式芳香族型であってよい。単環式アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルから、好ましくはフェニル基から選択されうる。多環式アリール基は、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル基から選択されうる。それらは、任意で、一つ以上の基例えばアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシにより置換されていてよい。
【００１５】
ハロという表現は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロを意味する。
【００１６】
アルキルという表現は、１〜８炭素原子を有するアルキル基を表す。この表現は、１〜６炭素原子を有する直鎖の又は分枝鎖のアルキル基をカバーし、特に、１〜４炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基、好ましくはメチル基をカバーする。この表現は又、６個より多くの炭素原子を含む基例えばヘプチル及びオクチル基をもカバーする。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、上で規定した同一又は異なるハロ基一つ以上により置換された上で規定したアルキル基例えばトリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、好ましくはトリフルオロメチルを表す。
【００１８】
用語「アリールオキシ」は、アリール基が上で規定したようなものである基例えばフェニルオキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ及びフェナントリルオキシ基を示す。用語「アリールオキシカルボニル」は、好ましくは、アリールオキシ基が上で規定されたようなものである基例えばフェニルオキシカルボニル、トリルオキシカルボニルを示す。
【００１９】
用語「アリールカルボニルオキシ」は、好ましくは、アリール基が上で規定されたようなものである基、例えばフェニルカルボニルオキシ、トリルカルボニルオキシ又はナフチルカルボニルオキシを示す。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が上で規定したような１〜８炭素原子を有する基である基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシを示すだけでなく、直鎖の、二級又は三級のブトキシ、ペンチルオキシ基をも示す。
【００２１】
用語「アルコキシカルボニル」は、好ましくは、アルキル基が上で規定したような基で、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−型の基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルを示す。
【００２２】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、好ましくは、アルキル基が上で規定したような基で、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−型の基、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシを示す。
【００２３】
この発明の主題は、やはり、優先的には、一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドの利用である(式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、フェニル、アルキル又はハロアルキル基を表す)。
【００２４】
この発明の一層特別な主題は、下記から選択される上で規定されたスルホンアミドの利用である：
【化２】
【００２５】
この発明の他の変形によれば、用いられるスルホンアミドは、ビスルホンアミドであり、好ましくは、下記の一般式(ＩＩａ)又は(ＩＩｂ)のビスルホンアミドである
【化３】
(これらは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ’１及びＲ’２は、アリーレン、アルキレン、シクロアルキレン基を表し、これらのすべての基は、任意で置換されてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し、優先的に、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はメチル基を表し、そして非常に優先的にＲ３及びＲ４は、水素原子を表す)。
【００２６】
本発明の意味の範囲内で、用語「アリーレン」は、二価のアリール基を表し、そのアリール基は上で規定したものであり、用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を表し、そのアルキル基は、上で規定したものであり、そして用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を示し、そのシクロアルキル基は、下記に規定するものである。
【００２７】
これらのシクロアルキル基は、飽和の又は不飽和の単環式シクロアルキルから選択される。飽和の単環式シクロアルキル基は、３〜７炭素原子を有する基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基から選択することができる。不飽和のシクロアルキル基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン基から選択することができる。
【００２８】
非常に優先的に、Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいフェニル、アルキル又はハロアルキル基を表し；Ｒ’１は、フェニル基により任意で置換されていてもよいシクロアルキレン、アルキレン基を表し；Ｒ’２は、アルキレン又はフェニレン基を表す。
【００２９】
一層特には、Ｒ１及びＲ２は、アルキル、トリフルオロメチル基又はメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意で置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００３０】
この発明の一層特別な主題は、下記から選択され：
【化４】
尚一層特には、下記から選択されるスルホンアミドの利用である：
【化５】
【００３１】
非常に優先的には、本発明に用いられる塩基は、４-ジメチルアミノピリジンである。
【００３２】
この発明の主題は又、スルホンアミドとして上で規定した下記の化合物でもあり：
【化６】
一層優先的には、この発明の主題は、下記の化合物でもある：
【化７】
【００３３】
この発明の一層特別な主題は又、前記のように、触媒として、塩基と組み合わせてのスルホンアミドの利用を含むことを特徴とする開環(共)重合方法でもある。
【００３４】
優先的には、この方法は、(共)重合用溶媒を、０〜２５０℃の温度(一層優先的には、周囲温度〜１５０℃)で、数分〜３００時間(一層優先的には、１〜７２時間)の間にわたり利用する。この温度は、溶媒のファンクションに関して、上記の範囲に入り、溶媒の沸騰温度が２５０℃未満であるならば、その温度以下となるように選択される。
【００３５】
非常に優先的には、この方法は、ラクチド及び／又はグリコリドをモノマーとして含む。
【発明の効果】
【００３６】
本発明は、多くの利点を有し、特に、下記の利点を有する：
− これらの触媒システムは、容易に利用できて安価であり；
− これらのスルホンアミドは、容易に高収率で合成され；
− これらのスルホンアミドは、様々な構造を有し、それは、多くの異なる触媒システムを構想することを可能にし；
− これらのスルホンアミドは、空気中で、周囲温度で安定である構造を有し；
− 得られるポリマーの質量分布は、非常に狭く；本発明により得られる多分散性インデックスは、実際、１．０５〜１．２０であり；
− これらのスルホンアミドにより触媒される開環(共)重合は、再現性があり；
− これらのスルホンアミドにより触媒される開環(共)重合は、ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランなどの様々な溶媒中で実施することができる。
【００３７】
この発明は、最後に、上記の方法の実施によって得られ又は得られうるラクチド及び／又はグリコリドのポリマー又はコポリマーに関係する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
別途規定しない限り、本願において用いられるすべての技術的及び科学的用語は、発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３９】
調製されるこれらの触媒は、すべて、１つ又は２つの−ＳＯ2−ＮＨ−官能基を含み：それ故、用語「モノスルホンアミド」及び「ビスルホンアミド」が、それぞれ用いられる。
【００４０】
下記の実験部は、上記の手順を説明するために与えられるものであり、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【００４１】
実験部
これらの生成物は、当業者に公知の下記の標準的方法に従って特性決定された。
【００４２】
1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ ＮＭＲスペクトルは、商品名Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００分光器にて得られる。これらのシフトは、強い場に対して正に計数されて、ｐｐｍで表される。対照は、1Ｈ及び13Ｃについては、テトラメチルシランであり、19Ｆについては、トリフルオロ酢酸である。次の略号を、シグナルを記載するために用いた：ｓ(一重項状態)、ｂｒｓ(ブロード一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｑｔ(五重項)、ｄｄ(二重項の二重項)、ｍ(多重項)。
【００４３】
融点を、電熱式デジタル測定器にて測定した。
【００４４】
化学イオン化(ＣＩ)又は電子衝撃イオン化(ＥＩ)法を用いて、商品名Ｔｈｅｒｍｏ ＴＳＱ ７００、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰＩ−３６５又はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｑｔｒａｐ分光器にてマススペクトルを生成した。高分解能の分析(ＨＲＭＳ)が、商品名Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ測定器にて行なわれた。
【００４５】
これらのポリマーの、数平均(Ｍｎ)及び重量平均(Ｍｗ)分子質量並びに多分散性インデックス(ＰＩ)は、商品名ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ７１２ システム上での立体排除クロマトグラフィーにより測定される(ＴＨＦ中で、１ｍＬ／分で、Ｔ＝３５℃で、Ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ１又はＳｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ４Ｅカラムで、ポリスチレン標準で較正)。
【実施例】
【００４６】
調製１：スルホンアミドの塩化スルホニルからの調製(実施例１〜６)
第一のファミリーは、１つ又は２つの塩化スルホニル官能基を含む基幹から得られ、これには、選択されたアミンがグラフトされる。空気中で及び周囲温度で安定であるこれらの触媒は、十分に特性表示された(1Ｈ、13Ｃ ＮＭＲ、ＭＳ、元素分析、融点)。
【００４７】
調製１ａ：モノスルホンアミドの調製
これらのモノスルホンアミドは、次のように調製された：
【化８】
【００４８】
塩化スルホニルＲ２ＳＯ2Ｃｌ(１当量)は、テトラヒドロフラン(１．８モルＬ-1)中のアミンＲ１ＮＨ2(１当量)及びピリジン(１当量)の混合物に、ゆっくりと加えられて、その反応媒質は、試薬の全体的転化が達成されるまで周囲温度即ち１８〜３０℃の温度で攪拌され、反応の進行は、1Ｈ ＮＭＲによりモニターされる。この溶液を、次いで、真空下で蒸発させて、得られた粗生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィー(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配)により精製する。
【００４９】
下記のモノスルホンアミドが、こうして調製された：
【化９】
【００５０】
実施例１：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．９６（ｄ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１２１．７（ＣＨ）；１２５．５（ＣＨ）；１２７．３（ＣＨ）；１２９．１（ＣＨ）；１２９．４（ＣＨ）；１３３．１（ＣＨ）；１３６．４（Ｃ），１３８．９６（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ12Ｈ11ＮＯ2Ｓ）についての計算値Ｃ６１．７８％，Ｈ４．７５％，Ｎ６．００％、測定値Ｃ６１．８６％，Ｈ４．５０％，Ｎ５．９７％．融点：１１０．５−１１２．０℃。
【００５１】
実施例２：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；６．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１３．４（ＣＨ3）；２１．３（ＣＨ2）；２５．２（ＣＨ2）；５１．１（ＣＨ2）；１２０．３（ＣＨ）；１２４．８（ＣＨ）；１２９．５（ＣＨ）；１３７．１（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２１３［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ10Ｈ15ＮＯ2Ｓ）についての計算値Ｃ５６．３１％，Ｈ７．０９％，Ｎ６．５７％、測定値Ｃ５５．７２％，Ｈ７．２７％，Ｎ６．４２％。
【００５２】
調製１ｂ：ビスルホンアミドの調製
ビスルホンアミドを、下記の手順によって調製した：
【化１０】
【００５３】
塩化スルホニル(１当量)を、テトラヒドロフラン(１モルＬ-1)中のアミンＲ１ＮＨ2 (２当量)とピリジン(２当量)の混合物に加える。この反応媒質を、周囲温度で、これらの試薬の全体的転化が達成されるまで攪拌し、反応の進行は、1Ｈ ＮＭＲによってモニターする。次いで、溶媒を、真空下で蒸発させて、得られた粗生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配である)。
【００５４】
下記のビスルホンアミドが、こうして調製された：
【化１１】
【００５５】
実施例３：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ６．９７−７．２１（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ）；７．５５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８６（ｄｄ，２Ｈ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ及び3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．１６（ｔ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤ3ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ１２２．６（ＣＨ）；１２６．２（ＣＨ）；１２７．０（ＣＨ）；１３０．３（ＣＨ）；１３１．０（ＣＨ）；１３２．０（ＣＨ）；１３８．３（Ｃ）；１４２．３（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３８８［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ５５．６５％，Ｈ５．１５％，Ｎ７．２１％、測定値Ｃ５６．１３％，Ｈ３．８２％，Ｎ７．２１％；融点：１５７℃。
【００５６】
実施例４：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ２．３６−２．４１（ｑｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．２７−３．３２（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2）；７．０４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；７．１８−７．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１８．１（ＣＨ2）；４８．８（ＣＨ2）；１２１．２（ＣＨ）；１２５．７（ＣＨ）；１２９．８（ＣＨ）；１３６．４（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３５４［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ５０．８３％，Ｈ５．１２％，Ｎ７．９０％．測定値Ｃ５１．０１％，Ｈ４．７４％，Ｎ７．８５％、融点：１２９．８−１３１．６℃。
【００５７】
実施例５：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ）；７．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；７．７４（ｔ，１Ｈ，3Ｊ＝１．７Ｈｚ，ＣＨ）；８．０３（ｄｄ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．２１（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤ3ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ１１８．７（ｑ，ＪCF＝３．９Ｈｚ，ＣＨ）；１２０．９（ｑ，ＪCF＝３．５Ｈｚ，ＣＨ）；１２４．２（ｑ，ＪCF＝２７１．６Ｈｚ，ＣＦ3）；１２６．６（Ｃ）；１３２．１（ＣＨ）；１３２．５（ＣＨ）；１３３．９（ｑ，ＪCF＝３３．７Ｈｚ，Ｃ）；１４０．６（Ｃ）；１４２．２（Ｃ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤ3ＯＤ，２８０ＭＨｚ）：δ-６３．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ）：６７８［Ｍ＋ＮＨ4］+；元素分析：（Ｃ22Ｈ12Ｆ12Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ４０．０１％，Ｈ１．８３％，Ｎ４．２４％、測定値Ｃ４０．３８％，Ｈ１．２６％，Ｎ４．１９％；融点：１５９．０−１５９．６℃。
【００５８】
実施例６：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ２．００（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ3）；２．２５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；６．７１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；６．８４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ）；７．５１（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８０−７．８３（ｑ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．５８（ｔ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ１８．７（ＣＨ3）；２０．９（ＣＨ3）；１２５．８（ＣＨ）；１２９．３（Ｃ）；１２９．７（ＣＨ）；１３０．０（ＣＨ）；１３１．１（ＣＨ）；１３７．５（Ｃ）；１３８．１（Ｃ）；１４２．６（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ］+；元素分析：（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ６０．９９％，Ｈ５．９７％，Ｎ５．９３％、測定値Ｃ６０．９０％，Ｈ５．９１％，Ｎ５．８５％、融点：１９７．９−１９９．５℃。
【００５９】
調製２：スルホンアミドの、無水スルホン酸からの調製(実施例７〜１１)
スルホンアミドの第二のファミリーは、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によって、アミンから合成することもできた。
【００６０】
こうして調製した触媒を特性決定した。それらは、空気中で、周囲温度で安定である。
【００６１】
調製２ａ：モノスルホンアミドの調製
モノスルホンアミドを、下記の手順によって、調製した：
【化１２】
【００６２】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(１．１当量、３モルＬ-1)の無水ジクロロメタン中の溶液を、０℃の無水ジクロロメタン中のアミン(１当量、３モルＬ-1)とトリエチルアミン(１．１当量)の混合物にゆっくりと加える。この反応媒質を０℃で１時間撹拌してから、周囲温度に戻った後に、ＮａＣlの飽和水溶液を加える。その水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させる。得られた粗残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配である)。
【００６３】
下記のモノスルホンアミドを調製した：
【化１３】
【００６４】
実施例７：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ０．９５−１．００（ｔ，3Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．２５−３．３０（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤＣｌ3，２８０ＭＨｚ）：δ−７７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：１９１［Ｍ］+，１６２［Ｍ−Ｃ2Ｈ5］+。
【００６５】
実施例８：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤＣｌ3，２８０ＭＨｚ）：δ−７５．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２２５［Ｍ］+。
【００６６】
調製２ｂ：ビスルホンアミドの調製
ビスルホンアミドを、下記の手順によって、調製した：
【化１４】
【００６７】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(２．１当量、５モルＬ-1)の無水ジクロロメタン中の溶液を、０℃の無水ジクロロメタン中のジアミン(１当量、３モルＬ-1)とトリエチルアミン(２．１当量)の混合物にゆっくりと加える。この反応媒質を低温で１時間撹拌してから、周囲温度に戻った後、ＮａＣlの飽和溶液を加える。その水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固する。得られた粗残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配である)。
【００６８】
下記のビスルホンアミドを調製した：
【化１５】
【００６９】
実施例９：
ＮＭＲ1Ｈ（（ＣＤ3）2ＣＯ），３００ＭＨｚ）：δ１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．９８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（（ＣＤ3）2ＣＯ），７５ＭＨｚ）：δ２４．３（ＣＨ2）；３３．２（ＣＨ2）；５８．８（ＣＨ）；１１５−１２８（ｑ，ＪCF＝３２０．５Ｈｚ，ＣＦ3）；19Ｆ（（ＣＤ3）2ＣＯ），２８０ＭＨｚ）：δ−７７．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３７８［Ｍ］+，２４５［Ｍ−ＳＯ2ＣＦ3］+；融点：１８４．５−１８５．５℃。
【００７０】
実施例１０：
ＮＭＲ1Ｈ（Ｃ6Ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）；４．００（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ（Ｃ6Ｄ6，７５ＭＨｚ）：δ４３．４（ＣＨ2）；１１７−１２２（ｑ，ＪCF＝３２１．５Ｈｚ，ＣＦ3）；19Ｆ（Ｃ6Ｄ6，２８０ＭＨｚ）：δ−７７ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ）：３４２（Ｍ＋ＮＨ4+）；元素分析：（Ｃ4Ｈ6Ｆ6Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ１４．８％，Ｈ１．８７％，Ｎ８．６４％．測定値Ｃ１４．６％，Ｈ１．９０％，Ｎ８．５％第一試験及びＣ４０．４８％，Ｈ２．３６％，Ｎ５．８３％第二試験。融点：１１５−１１６℃。
【００７１】
実施例１１：
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；５．８７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；６．９７−７．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；19Ｆ（ＣＤＣｌ3，２８０ＭＨｚ）：δ−７７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：元素分析：（Ｃ16Ｈ14Ｆ6Ｎ2Ｏ4Ｓ2）についての計算値Ｃ４０．３４％，Ｈ２．９６％，Ｎ５．８８％、測定値Ｃ４０．４３％，Ｈ２．３６％，Ｎ５．８２％；融点：２１３−２１５℃。
【００７２】
調製３：アルキル化ビスルホンアミドの調製(実施例１２〜１３)
アルキル化ビスルホンアミドを、下記の手順Ａ又はＢによって、調製した：
【化１６】
【００７３】
実施例１２：
１当量の１，３−ジスルホニルベンゼンクロリド(５ｇ、１８ｍモル)を、５０ｍｌのＴＨＦ中の１当量のピリジン(１．４７ｍＬ、１８ｍモル)と１当量のＮ−メチルアニリン(１．９７ｍＬ、１８ｍモル)に導入する。周囲温度で２時間撹拌後、１当量のアニリン(１．６６ｍＬ、１８ｍモル)と１当量のピリジン(１．４７ｍＬ、１８ｍモル)を加える。この混合物を、一晩、周囲温度で撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗ってから、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。得られた固体(非メチル化／モノメチル化／ジメチル化混合物０．３３／１／０．３３)をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５／５)。モノメチル化スルホンアミド１２が、白色固体の形態で収率５０％で得られる。
【化１７】
【００７４】
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ３．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２６−７．２９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ）；７．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；８．０９（ｔ，４Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：δ３８．４（ＣＨ3）；１２２．１（ＣＨ）；１２６．２（ＣＨ）；１２６．４（ＣＨ）；１２６．６（ＣＨ）；１２７．９（ＣＨ）；１２９．２（ＣＨ）；１２９．６（ＣＨ）；１２９．７（ＣＨ）；１３１．２（ＣＨ）；１３１．９（ＣＨ）；１３５．７（Ｃ）；１３８．０（Ｃ）；１４０．２（Ｃ）；１４０．７（Ｃ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳＤＣＩ（ＣＨ4）：計算値４０３．０７８６（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ4Ｓ2），測定値４０３．０７６９（−１．７；−４．２）；融点：１６２．０−１６２．６℃。
【００７５】
実施例１３：
アルゴン大気下で、１．１当量のＮａＨ(２０６ｍｇ、８．６ｍモル、ペンタンで３回洗浄により油除去)を、１００ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中の１当量のジスルホンアミド４(２．７５ｇ、７．８ｍモル)の溶液に加える。周囲温度で３０分間の撹拌後に、１当量のメチルトリフラート(８８０μＬ、７．８ｍモル)を加える。この反応媒質を周囲温度で一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回洗ってから、飽和塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、再蒸発させる。得られた固体(非メチル化／モノメチル化／ジメチル化混合物０．４／０．２／０．４)をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５／５)。スルホンアミド１３が、白色粉末の形態で、収率１２％で単離される。
【化１８】
【００７６】
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．１３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）；３．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；７．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：δ１８．０（ＣＨ2）；３８．６（ＣＨ3）；４７．１（ＣＨ2）；４９．４（ＣＨ2）；１２０．８（ＣＨ）；１２５．３（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．７（ＣＨ）；１２９．５（ＣＨ）；１２９．７（ＣＨ）；１３６．６（Ｃ）；１４０．９（Ｃ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳＤＣＩ（ＣＨ4）：計算値３６９．０９４３（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ16Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｓ2），測定値３６９．０９５７（１．４；−３．８）；融点：９３．６−９４．２℃。
【００７７】
調製４：スルホンアミド触媒の、ラクチドの開環重合(ＲＯＰ)における利用
調製した触媒を、Ｄ，Ｌ−ラクチド(又はＬ−ラクチド)の開環重合(ＲＯＰ)において、次の種々の塩基と組み合わせて、試験した：４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、スパルテイン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、Ｎ，Ｎ-ジメチルシクロヘキシルアミン(Ｍｅ2ＮＣｙ)、Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン((Ｍｅ2Ｎ)2Ｃｙ)。
【００７８】
これらのラクチドポリマーを、下記の手順によって調製した：
【化１９】
【００７９】
これらのすべての重合について、これらのラクチド、触媒及び塩基を、シュレンク管内で、アルゴン下で、無水溶媒(ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランなど)に溶解させる。ペンタノールを加えて、反応媒質を周囲温度で撹拌する。ラクチドのポリマーへの転化を、溶液の試料を定期的に採取して、濃縮し、ＣＤＣｌ3に再溶解させて、1Ｈ ＮＭＲによりチェックすることによりモニターする。
【００８０】
実施例１４：
ラクチド(５００ｍｇ、１０当量、３．４７ｍモル)、実施例３の触媒(１３４ｍｇ、１当量、０．３４７ｍモル)及びＤＭＡP(４２ｍｇ、１当量、０．３４７ｍモル)を、シュレンク管内で、アルゴン下で、３．５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させる。ペンタノール(３８μＬ、１当量、０．３４７ｍモル)を加えて、反応媒質を２６℃で撹拌する。ラクチドのポリマーへの転化を、溶液のアリコートを定期的に採取して、濃縮し、ＣＤＣｌ3に再溶解させて、1Ｈ ＮＭＲによりチェックすることによりモニターする。
【００８１】
完全転化Ｍｎ＝１９８３、Ｍｗ＝２２１７、ＰＩ＝１．１２
【００８２】
様々な短鎖ポリマーの合成は、多様性な使用できるスルホンアミド／塩基の対を、他のすべての実験条件を同じにして、示すことを可能にした(ＣＨ2Ｃｌ2；ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／三級アミンのモル比５／１／１／１)。
【００８３】
【表１】
【００８４】
異なる鎖長のポリマーを、用いた触媒に関係なく、制御された条件で、合成することができる。
【００８５】
オリゴマー(ＣＨ2Ｃｌ2中の、ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／ＤＭＡＰのモル比５／１／１／１又は１０／１／１／１)を、こうして、迅速且つ制御された条件で得ることができる。
【００８６】
【表２】
Ｉ／Ｍは、重合に用いた初期モノマー／プライマーモル比を示す。
【００８７】
ＤＰNMRは、形成されたポリマーの重合度である。それは、1Ｈ ＮＭＲスペクトル上の適当なシグナルの積分により決定される。
【００８８】
更に大きいポリマーを合成することも可能である。その場合、用いる比は、５０／１／１０／１０(ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／ＤＭＡＰ)又は１００／１／１０／１０である。得られるポリマーの再現性のある多分散性インデックスに注意することが重要である：
【００８９】
【表３】
【００９０】
合成されたポリマーは、用いたモノマー／プライマー比に対応する質量を有し、これは、この重合の優れた制御を示している。反応時間は、用いた触媒及び企図した重合度(ＤＰ)によって、８時間から３日まで変化する。
【００９１】
上記の実験結果は、これらのスルホンアミド触媒が、ラクチドの重合を可能にすることを示している。その上、得られた１に近い多分散性インデックスは、これらの触媒が、エステル交換を禁じることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトンの開環(共)重合用触媒システムとして塩基と組み合わせたスルホンアミドの利用。
【請求項２】
ジラクトンの(共)重合のための、請求項１に記載の利用。
【請求項３】
ラクチド及び／又はグリコリドの共重合のための、請求項１に記載の利用。
【請求項４】
ラクチドの重合のための、請求項３に記載の利用。
【請求項５】
前記の塩基が三級アミンである、請求項１〜４の一つに記載の利用。
【請求項６】
前記の塩基が、下記から選択される三級アミンである、請求項５に記載の利用：
− ジイソプロピルエチルアミン；
− スパルテイン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
− Ｎ，Ｎ，Ｎ”Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン；及び
− ４−ジメチルアミノピリジン。
【請求項７】
前記のスルホンアミドが、モノスルホンアミドである、請求項１〜６の一つに記載の利用。
【請求項８】
前記のスルホンアミドが、下記の一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドであることを特徴とする請求項７の利用：
【化１】
(これは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表す)。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、フェニル、アルキル又はハロアルキル基を表す、請求項８に記載の利用。
【請求項１０】
請求項１〜９の一つに記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
【化２】
【請求項１１】
前記のスルホンアミドが、ビスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１〜６の一つに記載の利用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の利用であって、スルホンアミドが、下記の一般式(ＩＩａ)又は(ＩＩｂ)のビスルホンアミドであることを特徴とする当該利用：
【化３】
(これらは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ’１及びＲ’２は、アリーレン、アルキレン又はシクロアルキレン基を表し、これらのすべての基は、任意で置換されてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が、独立に、水素原子又はメチル基を表す、請求項１２に記載の利用。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が、水素原子をあらわす、請求項１２又は１３に記載の利用。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、任意で置換されていてもよいフェニル基、アルキル又はハロアルキルを表し；Ｒ’１が、任意でフェニル基により置換されたシクロアルキレン、アルキレン基を表し；Ｒ’２が、アルキレン又はフェニレン基を表す、請求項１２〜１４の一つに記載の利用。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が、アルキル、トリフルオロメチル又は任意でメチル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル基を表す、請求項１２〜１５の一つに記載の利用。
【請求項１７】
請求項１２又は１３に記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
【化４】
【請求項１８】
請求項１２〜１７の一つに記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
【化５】
【請求項１９】
塩基が、４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１〜１８の一つに記載の利用。
【請求項２０】
下記の構造の化合物：
【化６】
【請求項２１】
請求項１〜１９の一つに記載の、塩基と組み合わせてのスルホンアミドの触媒としての利用を含むことを特徴とする開環(共)重合方法。
【請求項２２】
(共)重合用溶媒を、０〜２５０℃の温度で、数分〜３００時間の間にわたり利用することを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
(共)重合用溶媒を、周囲温度〜１５０℃の温度で、１〜７２時間の間にわたり利用することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ラクチド及び／又はグリコリドをモノマーとして使用する、請求項２２に記載の方法。
【請求項１】
ラクトンの開環(共)重合用触媒システムとして塩基と組み合わせたスルホンアミドの利用。
【請求項２】
ジラクトンの(共)重合のための、請求項１に記載の利用。
【請求項３】
ラクチド及び／又はグリコリドの共重合のための、請求項１に記載の利用。
【請求項４】
ラクチドの重合のための、請求項３に記載の利用。
【請求項５】
前記の塩基が三級アミンである、請求項１〜４の一つに記載の利用。
【請求項６】
前記の塩基が、下記から選択される三級アミンである、請求項５に記載の利用：
− ジイソプロピルエチルアミン；
− スパルテイン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
− Ｎ，Ｎ，Ｎ”Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン；及び
− ４−ジメチルアミノピリジン。
【請求項７】
前記のスルホンアミドが、モノスルホンアミドである、請求項１〜６の一つに記載の利用。
【請求項８】
前記のスルホンアミドが、下記の一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドであることを特徴とする請求項７の利用：
【化１】
(これは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表す)。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、フェニル、アルキル又はハロアルキル基を表す、請求項８に記載の利用。
【請求項１０】
請求項１〜９の一つに記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
【化２】
【請求項１１】
前記のスルホンアミドが、ビスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１〜６の一つに記載の利用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の利用であって、スルホンアミドが、下記の一般式(ＩＩａ)又は(ＩＩｂ)のビスルホンアミドであることを特徴とする当該利用：
【化３】
(これらは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ’１及びＲ’２は、アリーレン、アルキレン又はシクロアルキレン基を表し、これらのすべての基は、任意で置換されてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が、独立に、水素原子又はメチル基を表す、請求項１２に記載の利用。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が、水素原子をあらわす、請求項１２又は１３に記載の利用。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、任意で置換されていてもよいフェニル基、アルキル又はハロアルキルを表し；Ｒ’１が、任意でフェニル基により置換されたシクロアルキレン、アルキレン基を表し；Ｒ’２が、アルキレン又はフェニレン基を表す、請求項１２〜１４の一つに記載の利用。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が、アルキル、トリフルオロメチル又は任意でメチル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル基を表す、請求項１２〜１５の一つに記載の利用。
【請求項１７】
請求項１２又は１３に記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
【化４】
【請求項１８】
請求項１２〜１７の一つに記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
【化５】
【請求項１９】
塩基が、４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１〜１８の一つに記載の利用。
【請求項２０】
下記の構造の化合物：
【化６】
【請求項２１】
請求項１〜１９の一つに記載の、塩基と組み合わせてのスルホンアミドの触媒としての利用を含むことを特徴とする開環(共)重合方法。
【請求項２２】
(共)重合用溶媒を、０〜２５０℃の温度で、数分〜３００時間の間にわたり利用することを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
(共)重合用溶媒を、周囲温度〜１５０℃の温度で、１〜７２時間の間にわたり利用することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ラクチド及び／又はグリコリドをモノマーとして使用する、請求項２２に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１９９９１（Ｐ２０１１−５１９９９１Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６７４４（Ｐ２０１１−５０６７４４）
【出願日】平成２１年４月２９日（２００９．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０００５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８５８９
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５０９１２０４６９）イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ (51)
【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｑｕａｉ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｏｒｓｅ，Ｆ−９２１００ Ｂｏｕｌｏｇｎｅ Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２９日（２００９．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０００５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８５８９
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５０９１２０４６９）イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ (51)
【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｑｕａｉ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｏｒｓｅ，Ｆ−９２１００ Ｂｏｕｌｏｇｎｅ Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
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