リセドロネートまたはその塩の低投与量形態
リセドロネートまたはその塩、キレート化剤、ならびにリセドロネート（またはその塩）の遅延放出、哺乳動物対象の小腸への経口剤形の即時放出、および食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしでビスホスホネートの薬学的に有効な吸収をもたらすための手段を含む経口剤形。本発明は、リセドロネート（またはその塩）と食物もしくは飲料との間の、活性成分を吸収に利用できなくする相互作用を実質的に軽減する。したがって、得られる経口剤形を、食物と一緒にまたは食物なしで摂取することができる。さらに、ビスホスホネート療法に付随する上部ＧＩ刺激を実質的に軽減する、リセドロネートおよびキレート化剤の小腸への送達が開示される。これらの利点は、以前の複雑な治療レジメンを単純化し、かつビスホスホネート療法に関する患者の服薬遵守の向上をもたらすことができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リセドロネート、リセドロネートを食物と一緒に投与することを可能にするためのキレート化剤、および小腸中へのリセドロネートおよびキレート化剤の遅延放出をもたらすための手段を含む、リセドロネートの経口剤形に関する。本発明の経口剤形は、哺乳動物対象の小腸への医薬組成物の送達を提供し、かつ食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで投与された場合に、リセドロネートの薬学的に有効な吸収を提供する。本発明は、さらに、それを必要とするヒトその他の哺乳動物に本明細書に記載の経口剤形を投与することを含む、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホネートは、最初、硬水中のカルシウムを錯化して洗剤の性能を改善するために開発された。ビスホスホネートは、その後、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患または状態の治療および予防に有用であることが見出された。このような状態は、２つの大まかな部類に分類することができる：
１．全身性のまたは特異的な骨減少、あるいは体液中の過度に高いカルシウムおよびリン酸濃度に繋がる、カルシウムおよびリン酸の異常な動員を特徴とする状態。このような状態は、本明細書中で、硬組織の病的脱ミネラル化と呼ばれることもある。
２．体内でカルシウムおよびリン酸の異常な沈着を引き起こすまたはそれに由来する状態。これらの状態は、本明細書中で、病的石灰化と呼ばれることもある。
【０００３】
第１の部類には、骨硬組織が新たな硬組織の成長に均衡しないで失われる状態である骨粗鬆症が含まれる。不可欠な量の海綿骨が失われ、骨髄および骨の空間がより大きくなり、海綿骨強度の低下をもたらす。骨は、また、密度が低下し壊れやすくなる。骨粗鬆症は、老人性、薬物誘発性（例えば、アドレノコルチコイド、ステロイド療法で発生することがあるような）、疾患誘発性（例えば、関節炎および腫瘍）などと下位分類することができるが、症状発現は類似している。第１部類のもう１つの状態が、パジェット病（変形性骨炎）である。この疾患では、正常な骨の溶解が起こり、次いで、正常骨は、軟らかいミネラル化の乏しい組織によって手当たり次第に取り替えられ、その結果、骨は、特に脛骨および大腿骨において体荷重の圧力から変形されるようになる。副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、および溶骨性骨転移も、第１の部類に包含される状態である。
【０００４】
カルシウムおよびリン酸の異常な沈着によって明示される状態を含む第２の部類には、進行性骨化性筋炎、全身性石灰沈着、および関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、および関連組織をリン酸カルシウムの沈着にかかりやすくするその他の炎症状態が含まれる。
【０００５】
ビスホスホネートは、骨組織の再吸収を阻害する傾向があり、それは、過度の骨減少に苦しむ患者にとって有益である。しかし、エタン−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ2ＭＤＰ）などの初期のビスホスホネートの多くは、高投与量レベルで投与された場合に骨のミネラル化を阻害する傾向を有する。低投与量レベルで投与できる生物学的により強力なビスホスホネートが存在するが（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、およびゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）など）、ビスホスホネートの経口投与は、投与後まもなく患者の愁訴をもたらすことがある。これらの愁訴は、患者によって、胸焼け、食道の灼熱、嚥下時の疼痛および／または困難、ならびに／あるいは後方および／または中央胸骨に存在する疼痛として特徴付けられるのが通常である。この刺激は、上皮および粘膜組織に付着しているビスホスホネート錠剤に由来し、その局所性刺激をもたらすという仮説が立てられる。ビスホスホネートを摂取する患者は、あり得る上部胃腸刺激を回避するため、薬剤をコップ１杯の水と一緒に摂取し、かつビスホスホネートの経口用量を摂取した後、少なくとも３０分間は直立したままであるように指示される。
【０００６】
ビスホスホネートの経口用量は、胃腸（ＧＩ）管中であまり吸収されないことが知られている（経口用量の１％未満）。非特許文献１を参照されたい。経口ビスホスホネートのＧＩ管中での吸収を高めるために、いくつかの方法が提案されてきた。これらの方法には、腸管粘膜の透過特性を変更すること（例えば、吸収増強剤の使用によって）、またはビスホスホネート化合物自体の物理的または化学的特性を変えること（例えば、プロドラッグによって）が含まれる。
【０００７】
高用量で腸管の透過性を増大させるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの吸収増強剤の使用が、経口ビスホスホネートの吸収を増大させる手段として提案されてきたが、ヒトの薬物療法における作用物質としてのＥＤＴＡの実用性は、粘膜の健全性に対するＥＤＴＡの影響を考えて「不可能」であると考えられてきた。非特許文献２を参照されたい。さらに、他の者は、ＧＩ吸収の増加をもたらすのに必要とされる多量のＥＤＴＡは、経口ビスホスホネート療法で使用するための候補から該作用物質を除外すると結論付けた。非特許文献３を参照されたい。
【０００８】
ビスホスホネート吸収の一次的部位は小腸であるが、リセドロネートなどのビスホスホネートは、それが送達された場所とは無関係に、小腸のいたるところで同様の吸収を示す。非特許文献４を参照されたい。したがって、ビスホスホネート単独での小腸への標的化送達は、ビスホスホネートの吸収または有効性を増強しない。しかし、他の者は、吸収部位と言われている部位へのキレート化剤およびビスホスホネートの微粒子の送達を介して腸粘膜の透過性を増大させることによってビスホスホネートの吸収を増大させることを試みた（特許文献１参照）。
【０００９】
リセドロネートおよびアレンドロネートなどのビスホスホネートは、骨の各種病状の治療に有効であるとしていくつかの規制当局によって承認されている。しかし、ビスホスホネートと、食物およびミネラル（特に、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムのようなカチオン、および鉄を含有する食物または栄養補助食品）との間の相互作用は、吸収に利用可能なビスホスホネートをより少なくする原因となる。例えば、非特許文献５の中で、食事から３０分以内でのリセドロネートの投与は、空腹状態での投与に比較して、吸収量を５０％減少させることが立証された。この食物の影響を低減するために、経口ビスホスホネート製品のラベルは、患者に対して、彼らの薬剤をその日の最初の食事の少なくとも３０分前に、またはイバンドロネートの場合には６０分前に摂取するように指示し、かつ、カルシウム栄養補助食品を、その日の別の時刻に、またはビスホスホネートの経口用量を摂取していない日に摂取するよう指示される。これらの投与指示は、患者にとって複雑で不便であると思われる場合があり、患者の不十分な服薬遵守をもたらすことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＢＲ２００１−００６６０１明細書
【特許文献２】米国特許第５５８３１２２号明細書
【特許文献３】米国特許第６４１０５２０号明細書
【特許文献４】米国特許第４７６１４０６号明細書
【特許文献５】米国特許第４８１２３１１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ezra et al.,Adv.Drug Del.Rev.42:175-95(2000)
【非特許文献２】Ezra et al.,Adv.Drug Del.Rev.42:185(2000)
【非特許文献３】Janner et al.,Calcif.Tissue Int.49:280-83(1991)
【非特許文献４】Mitchell et al.,Pharm Res.,Vol.15,No.2:228-232(1998)
【非特許文献５】Mitchell et al.,Br.J.Clin.Pharmacol.48;536-542(1999)
【非特許文献６】Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology(4th ed.2001)
【非特許文献７】Mahe,J.et al.,「Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans」Am.J.Clin.Nutr.56:410-16(1992)
【非特許文献８】Watts,Peter J.& Illum,Lisbeth,Drug Dev.and Indus.Pharm.,23(9):893-917(1997)
【非特許文献９】Handbook of Pharmaceutical Excipients(4th Ed.,Pharmaceutical Press 2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者の好みで食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで摂取することができ（すなわち、食物もしくは飲料の摂取とは無関係に薬学的に有効な吸収を示し）、かつ上部胃腸の刺激を引き起こさないビスホスホネートの経口剤形を開発する必要性が依然として存在する。
【００１３】
リセドロネート、食物中のイオンおよびミネラルと結合するのに十分な量のキレート化剤、ならびに小腸中でのリセドロネートおよびキレート化剤の遅延放出をもたらすための手段を含む経口剤形は、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで投与された場合に、小腸へのリセドロネートの即時放出、およびリセドロネートの薬学的に有効な吸収を提供する上で有用であることが見出された。本発明の経口剤形は、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで摂取することができ、そのため、ビスホスホネート処置療法を単純化し、かつ患者の服薬遵守および利便性の増大に繋がる。本発明を使用して食物の影響を実質的に低減することは、食物と一緒にまたは食物なしで摂取できる新規製剤を可能にするだけではなく、既知製品と比較してより少ない用量で同一の臨床的利益を達成することができる。さらに、本発明の経口剤形は、小腸中でのリセドロネートおよびキレート化剤の遅延放出を提供し、このことは、他の経口ビスホスホネート剤形で経験される上部胃腸刺激、および用量投与後に３０分間直立を保持する必要性を軽減できる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（ａ）リセドロネートおよびその塩からなる群から選択される約５０ｍｇから１５０ｍｇ未満のビスホスホネート；
（ｂ）約１０ｍｇから約１０００ｍｇのキレート化剤；および
（ｃ）リセドロネートおよびキレート化剤を小腸中で即時放出するための遅延放出機構；を含む経口剤形に関する。
【００１５】
本発明の剤形は、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで投与された場合に、哺乳動物対象の小腸へのリセドロネートおよびキレート化剤の即時放出、ならびにリセドロネート活性成分の薬学的に有効な吸収を提供する。
【００１６】
本発明は、リセドロネートと食物との間での、リセドロネートの吸収低下をもたらす相互作用を実質的に軽減する。得られる新規な経口剤形は、そのため、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで摂取することができ、以前の複雑な治療レジメンを単純化し、ビスホスホネート療法に対する患者の服薬遵守の向上に繋がり、かつ患者が遵守するなら、疾患をより効果的に治療することができる。本発明は、さらに、ビスホスホネート活性成分の放出を、ビスホスホネートおよびキレート化剤が小腸に到達するまで遅延させることによって、ビスホスホネートの即放性経口剤形に付随する上部胃腸刺激の可能性を軽減する。
【００１７】
本発明は、さらに、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患を治療または予防する必要があるヒトその他の哺乳動物に本明細書に記載の経口剤形を投与することを含む、当該疾患を治療または予防する方法に関する。
【００１８】
該経口剤形は、月１回の基準で、３０日毎に、すなわち１ヶ月毎に１回継続的に投与できる。
【００１９】
本発明は、さらに、１種または複数の本発明の経口剤形、および本発明の方法に対する服薬遵守を促進するための手段を含むキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語「即時放出」は、本明細書中で使用する場合、基準となるＵＳＰの規定によって測定した場合に、コア錠剤（ｃｏｒｅ ｔａｂｌｅｔ）が６０分未満で溶出することを意味する。例えば、ＵＳＰは、すべての錠剤およびカプセル剤が、米国薬局方の溶出の章（９５９頁）に示された装置、方法、および説明を使用して、コア内容物の７５％以上が、９００ｍＬの水に４５分を超えないで溶出する一般的な溶出基準に従うことを指定している。この目的に関して、７５％はＱであり、適合性は、１００ｒｐｍの装置１または５０ｒｐｍの装置２のどちらか一方を用いて立証される。
【００２１】
用語「継続的な」または「継続的に」は、本明細書中で使用する場合、規則的な特定の間隔を意味する。例えば、月１回の投与レジメンによる継続的スケジュールとは、不特定の期間または治療を必要とする限り、活性物質を３０日毎に、すなわち１ヶ月毎に１回付与することを意味する。
【００２２】
用語「遅延放出または遅延送達」は、本明細書中で使用する場合、リセドロネートおよびキレート化剤を含む医薬組成物を、それらの放出が、リセドロネートおよびキレート化剤の送達の変更がなければ達成されたであろう場所に対してより遠位の小腸中のどこかの一般に予想可能な場所で達成されるように製剤することを指す。
【００２３】
用語「栄養素」は、本明細書中で使用する場合、限定はされないが、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、ハーブその他の植物性薬品または濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物、またはこれらの組合せを含む、任意の栄養作用性または食事栄養補助食品を意味する。
【００２４】
用語「医薬組成物」は、本明細書中で使用する場合、安全かつ有効な量のリセドロネート、および少なくとも１種のキレート化剤を含む１種または複数の薬学的に許容される賦形剤から構成される経口剤形を意味する。本明細書に記載の医薬組成物は、０．５％から７５％、好ましくは１％から４０％のリセドロネート、および少なくとも１種のキレート化剤を含む２５％から９９．５％、好ましくは６０％から９９％の薬学的に許容される賦形剤から構成される。
【００２５】
用語「安全かつ有効な量」は、本明細書中で使用する場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、化合物または組成物の量が、治療すべき症状および／または状態を有意に肯定的に軽減するのに十分なほど多いが、深刻な副作用を回避するのに十分なほど少ないこと（妥当な危険／利益比）を意味する。本明細書中の発明の方法で使用するための活性成分の安全かつ有効な量は、治療されている特定の状態、治療すべき患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療の継続期間、併用療法の種類、採用さる特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容される賦形剤、ならびに担当医師の知識および判断に包含される同様の因子によって異なる。
【００２６】
用語「薬学的に有効な吸収」は、本明細書中で使用する場合、キレート形成化合物の量が、食物中の金属イオンおよびミネラルと有意に結合するのに十分なほど多いが、空腹状態での吸収に比較してリセドロネートの吸収を有意に変更しないほど十分に少ないことを意味する。すなわち、吸収は、食物と一緒でも、食物なしでも同様である。ビスホスホネート吸収の高い変動性を考慮すれば、空腹時暴露の約５０％以内の摂食時暴露が、薬学的に有効な吸収であると予想される。
【００２７】
用語「経口剤形」は、本明細書中で使用する場合、ヒトその他の哺乳動物に、前記ヒトその他の哺乳動物の口を経由して小腸へ送達または放出されることを意図した任意の医薬組成物を意味する。
【００２８】
用語「単位用量」または「単位投与量」は、信頼できる医学的治療による、ある１回用量での投与に適したある量の医薬活性成分または栄養素を含む剤形を意味する。本発明は、錠剤およびカプセル剤の形態で単位用量を投与するのにとりわけ有用である。
【００２９】
用語「胃腸管」または「ＧＩ管」は、本明細書中で使用する場合、消化管、すなわち口から肛門に及ぶ長さ約３０フィートの筋膜様チューブに関する。用語「上部胃腸管」は、本明細書中で使用する場合、頬腔、咽頭、食道、および胃を意味する。用語「下部胃腸下管」は、本明細書中で使用する場合、小腸および大腸を意味する。
【００３０】
用語「小腸」は、本明細書中で使用する場合、胃の直ぐ遠位からなる小腸の部分（十二指腸、空腸、および回腸）、すなわち、胃基底部の十二指腸括約筋の直ぐ遠位から大腸の近位までの小腸管の部分を意味する。用語「大腸」は、本明細書中で使用する場合、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸、および直腸を含む、下部胃腸管の部分を意味する。
【００３１】
（リセドロネート）
用語「ビスホスホネート」および「ジホスホネート」は、本明細書中で使用する場合、その酸、塩、エステル、水和物、多形体、半水和物、溶媒和物、および誘導体を包含する。本発明のビスホスホネートには、Ｂｅｎｅｄｉｃｔらの１９９６年１２月１０日発行の特許文献２、Ｃａｚｅｒらの２００２年６月２５日発行の特許文献３中に記載のような１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）の上記形態が含まれる。
【００３２】
本明細書中で有用な塩類の非限定的例には、アルカリ金属、アルカリ金属、アンモニウム、およびモノー、ジ−、トリ−、またはテトラ−Ｃ1〜Ｃ30アルキル置換アンモニウムからなる群から選択される塩が含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩からなる群から選択される塩である。
【００３３】
現在、雑多な命名法が当業者によって使用されており、例えば、ビスホスホネート活性成分の具体的重量または百分率への言及は、リセドロネートの場合には無水一ナトリウム塩に基づいている。例として、表現「無水一ナトリウム塩に基づいて約１００ｍｇのリセドロネート、その薬学的に許容される塩、およびこれらの混合物」は、選択されたリセドロネート化合物の量が、約１００ｍｇの無水リセドロネート一ナトリウム塩に基づいて計算されることを意味する。
【００３４】
本明細書中でわかるように、本発明を使用して食物の影響を実質的に低下させることは、食物と一緒にまたは食物なしで摂取される予定の新規製剤を可能にするだけではなく、既知製品と比較してより低用量で同一の臨床的利益を達成することもできる。経口剤形は、約５０ｍｇから１５０ｍｇ未満のリセドロネート、あるいは７５ｍｇから約１２５ｍｇのリセドロネート、あるいは約１００ｍｇのリセドロネート（すべてリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて）を含む。
【００３５】
（キレート化剤）
用語「キレート化剤」は、本明細書中で使用する場合、単一の金属イオンに対して配位結合を形成できる２つまたはそれ以上の電子供与体原子を含む分子を意味する。用語「キレート化剤」は、キレート化剤およびその塩を包含すると解される。例えば、用語「キレート化剤」は、クエン酸およびその塩の形態を包含する
最も一般的で広範に使用されるキレート化剤は、供与体原子である酸素または窒素、あるいはその双方を介して金属原子に配位する。他のあまり一般的でないキレート化剤は、−ＳＨ（チオールまたはメルカプト）基の形態の硫黄を介して配位する。最初の配位結合が形成された後、結合したそれぞれの供与体原子は、引き続き、金属原子を含む環を作り出す。キレート化剤は、金属原子に結合する能力のある２、３、４またはそれ以上の供与体原子を含むかどうかに応じて、二座、三座、四座などであり得る。非特許文献６を参照されたい。
【００３６】
均一希薄溶液において、溶媒和された金属イオン（例えば、カルシウム）および完全解離形態のキレート化剤からの錯体の形成に関する平衡定数は、生成定数または安定度定数Ｋと呼ばれる。生成定数の実際的な意味は、当量の金属イオンおよびキレート化剤が存在するなら、大きなｌｏｇ Ｋ値は、キレート化金属イオンと非キレート化（遊離）金属イオンとの比率が大きいことを意味する。ほとんどすべての金属イオンをビスホスホネートではなくキレート化剤と錯体化させるためには、キレート化剤の錯体形成定数とビスホスホネートの錯体形成定数との比率（または、Ｋを対数単位で表現するなら、差）がより大きいことが好ましい。例えば、ビスホスホネートおよびキレート化剤が当モル量である場合、金属イオンをキレート化剤と９９％錯体化するためには、該キレート化剤は、ビスホスホネート−金属イオンの錯体に比べて少なくとも４単位より大きいｌｏｇ Ｋを有さなければならない。ビスホスホネート−金属イオンの錯体よりもキレート化剤−金属イオンの錯体を優位にするのに使用できるその他の技術が、過剰なモル数のキレート化剤を添加することであり、それは、質量作用の法則に依拠してキレート化剤−金属イオンの錯体形成を優位にする。
【００３７】
ｐＨおよび溶液濃度も、生成定数に影響を及ぼすことができるが、一般に、キレート化剤のｌｏｇ Ｋは、ビスホスホネートのそれと少なくとも等しいことが好ましい。他の例で、キレート化剤のｌｏｇ Ｋは、ビスホスホネートのそれに比べて２から５単位大きい。他の例において、キレート化剤は、ビスホスホネートのそれに対して過剰なモル数で存在する。このような場合のキレート化剤は、少なくとも２：１であるキレート化剤とビスホスホネートとのモル比で存在する。
【００３８】
一実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡナトリウムもしくは二ナトリウム、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アジピン酸、コハク酸、リシン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡナトリウムもしくは二ナトリウム、クエン酸、またはヘキサメタリン酸ナトリウムである。
【００３９】
本発明の経口剤形中に存在するキレート化剤の量は、選択された特定のキレート化剤または複数のキレート化剤（すなわち、キレート化剤の混合物）、経口剤形中に存在するビスホスホネート活性成分の量、ならびにキレート化剤および／またはビスホスホネート活性成分の送達および放出が望まれる小腸の具体的部分によって左右される。牛乳摂取後に、カルシウム濃度が、小腸で始まって小腸末端まで続く下部ＧＩ管の長さにわたって低下することが当技術分野で示されている。非特許文献７を参照されたい。
【００４０】
胃内カルシウム濃度は、空腸内濃度に比べてほぼ１０倍高く、回腸内濃度に比べてほぼ４０倍である。したがって、リセドロネートおよびキレート化剤が胃内で（食物と一緒に）放出されるなら、キレート化剤の量は、薬物吸収に対するカルシウムの影響に打ち勝つには不十分である。空腸および回腸内のカルシウム濃度は、より低く、カルシウム量がより低いこれらの領域での剤形の標的化放出によって、キレート化剤は、ほとんどのまたはすべてのカルシウムに結合することにおいて、胃内で放出される場合よりもより効果的である。また、錠剤の放出を、小腸中で、かつコーティングが、溶解し、コア錠剤からキレート化剤およびリセドロネートを即時放出方式で放出した後に標的化することが望ましい。これは、小腸内のカルシウム濃度との関係においてキレート化剤の局所濃度を最大にする。
【００４１】
キレート化剤の小腸での緩慢なまたは長引く放出が、キレート化剤の望ましい局所濃度を達成するとは期待されず、この種の送達が、食物の影響に打ち勝つことはない。
【００４２】
一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果、すなわち、送達の部位でビスホスホネートの吸収に有意に影響を及ぼさずに食物由来の胃腸管内に存在する残存金属イオンをキレート化することを達成するのに適した安全かつ有効な量のキレート化剤を含む。一実施形態において、該経口剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇのキレート化剤を含む。別の実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇのキレート化剤を含む。キレート化剤がＥＤＴＡ二ナトリウムである場合、選択範囲は、約５５ｍｇから約５００ｍｇ、あるいは約７５ｍｇから約２５０ｍｇ、あるいは約７５ｍｇから約１５０ｍｇ、あるいは約１００ｍｇである。キレート化剤がクエン酸である場合、選択範囲は、単位用量につき約１００ｍｇから約９７０ｍｇ、あるいは約２５０ｍｇから約５００ｍｇである。
【００４３】
（小腸への遅延送達）
小腸内での最終送達部位および／または送達速度は、次のいずれか１つまたは複数を操作することによって、当業者が十分に制御することができる：
（ａ）活性成分の適切性
（ｂ）崩壊剤の種類および濃度、
（ｃ）コーティングの種類、コーティングに添加される賦形剤の種類および濃度、それに付随するコーティングの望ましい厚さおよび透過性膨張特性、
（ｄ）コーティング自体の、および／または被覆された錠剤、粒子、ビーズまたは顆粒内での時間に依存する条件、
（ｅ）造粒された活性成分の粒径、
（ｆ）コーティング自体の、および／または被覆された錠剤、粒子、ビーズまたは顆粒内でのｐＨに依存する条件、
（ｇ）キレート化剤の粒径または溶解性、
（ｈ）コーティングの溶解速度、
（ｉ）錠剤の大きさまたは形状。
【００４４】
加えて、多回投与後の錠剤の薬力学的効果は、類似の即放性錠剤の少なくとも７５％の範囲内でなければならない。
【００４５】
（小腸内での遅延放出）
カルシウムおよびリン酸の代謝に関係する疾患または障害を患うヒトその他の哺乳動物は、前記のヒトその他の哺乳動物の小腸にリセドロネートを送達することによって成功理に治療することができる。本明細書に記載の新規剤形は、小腸への即時放出をもたらし、口、咽頭、食道、および／または胃中でのリセドロネートの望ましくない放出を抑制し、それによって、これらの組織の上皮または粘膜層の糜爛、潰瘍形成、または他の同様の刺激を抑制する。
【００４６】
キレート化剤およびリセドロネートは、急速かつ可能な限りほとんど同時に放出される。このことが、キレート化剤の局所濃度を、食物中の金属イオンに比較してより高いものにする。活性物質が放出される環境におけるより高い局所濃度のキレート化剤は、食物中の金属イオンをより効果的に錯体化し、ビスホスホネートの吸収を促進する。このことを、単一錠剤で好都合に達成することができる。
【００４７】
小腸中でリセドロネートおよびキレート化剤を標的化送達するための各種手段が、本発明での使用に適している。小腸に放出するための手段の非限定例には、ｐＨ誘発性（ｐＨ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）送達システムおよび時間依存性送達システムが含まれる。
【００４８】
（ｐＨ誘発性送達システム）
本発明の一実施形態は、リセドロネートおよびキレート化剤を腸管中の特定の所望箇所に到達するに至ってから放出するように、リセドロネートおよびキレート化剤を胃腸液によって分解されない物質で被覆（そうでなければ、カプセル化）することを含む。一実施形態において、医薬組成物の遅延放出は、リセドロネートおよびキレート化剤の錠剤、カプセル、粒子、または顆粒を、ｐＨ依存性の、すなわち、小腸中に一般に存在するが、上部ＧＩ管（すなわち、口、頬腔、咽頭、食道、または胃）または下部ＧＩ管中に存在しないｐＨで分解または溶解する物質で被覆することによって達成される。
【００４９】
いくつかの例では、リセドロネートおよびキレート化剤を小腸中の特定の位置で放出することが望ましいこともある。他の例では、リセドロネートおよびキレート化剤を独立に小腸内の異なる位置で放出することが望ましいこともある。例えば、キレート化剤を空腸中で、リセドロネートを回腸中で放出することが望ましいこともある。リセドロネートおよびキレート化剤の小腸内の特定位置での一緒のまたは別々の標的化送達が所望される場合、コーティング材料の選択、ならびに／あるいはコーティング方法またはそうでなければリセドロネートおよびキレート化剤を選択されたコーティング材料その他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせる方法は、本明細書に記載されるように、または当業者にとって周知の任意の方法によって変更または改変できる。
【００５０】
酸付加塩、ホスホン酸基を用いて形成される塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）、およびエステル（例えば、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル）などの種々のリセドロネート活性成分の溶解度、酸性および加水分解に対する感受性は、コーティングの妥当な選択のための指針として使用できる。加えて、所望の放出パターンに従って活性成分に適切な緩衝剤を添加することによって、被覆された錠剤、粒、または顆粒内で適切なｐＨ状態を確立することができる。
【００５１】
本発明の一実施形態は、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーから調製されるｐＨ依存性腸溶性コーティング材料を利用して小腸へ送達される。経口剤形は、活性成分の顆粒または粒子から調製される腸溶性コーティングを施された圧縮錠剤の形態であることができる。
【００５２】
５．５未満のｐＨ（すなわち、口、咽頭、食道、および胃中で一般に見出されるｐＨ）で不溶性であるが、約５．５と約６．５との間のｐＨで（すなわち、小腸中で呈示されるｐＨ）で可溶性である任意の腸溶性コーティングが、本発明の実施に際して使用できる。したがって、ビスホスホネートおよびキレート化剤の小腸への送達をもたらすことが所望される場合には、５．５未満のｐＨで完全にまたは部分的に不溶性であり、約５．５から約６．５のｐＨで可溶性である任意の腸溶性コーティングが適している。
【００５３】
腸溶性コーティングは、圧縮錠剤、カプセル（例えば、ゼラチン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）に、コーティング全体が、ｐＨ５．５未満の胃腸液中で溶解しないが、約５．５を超えかつ約６．５未満のｐＨでは溶解するように十分な厚さで塗布されなければならない。賦形剤コーティングの溶解または崩壊は、一般に、被覆された剤形が小腸に至るまで起こらない。
【００５４】
必要なｐＨ依存性溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを、本発明を実施する際の腸溶性コーティングとして使用して、ビスホスホネートおよびキレート化剤の小腸への送達を達成できると思われる。選択されるコーティングは、選択される特定のリセドロネート活性成分と適合性でなければならない。本発明で使用するのに好ましいポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。ポリマーは、アクリルポリマー、より好ましくは、その中の遊離アニオン性カルボキシル基とエステル基との比率が約１：１である部分メチルエステル化メタクリル酸ポリマーである。
【００５５】
とりわけ適切なメタクリル酸コポリマーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社（ドイツ、ダルムシュタット市）製のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（登録商標）、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５（登録商標）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）において、遊離カルボニル基とエステル基との比率は、ほぼ１：１である。さらに、前記コポリマーは、５．５未満のｐＨ、一般には１．５〜５．５のｐＨ、すなわち上部ＧＩ管の液中で一般に示されるｐＨを有するＧＩ液に不溶性であるが、５．５を超えるｐＨ、すなわち小腸液中で示されるｐＨで易溶性であることが知られている。
【００５６】
コーティングは、可塑剤、および可能であれば、その多くがコーティング技術の分野で周知である着色剤、界面活性剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどのその他のコーティング用賦形剤を含むことができ、かつ含むのが通常である。詳細には、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０〜２５重量％の可塑剤、特に、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールアセチル化モノグリセリド、およびトリアセチンを含む。流動床またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術を採用してコーティングを塗布することができる。コーティングの厚さは、経口剤形が、小腸中の所望される送達部位に到達するまで本質的に無傷のままであることを保証するのに十分でなければならない。
【００５７】
固形経口剤形は、ビスホスホネート活性成分およびキレート化剤の粒子または顆粒を含む被覆された圧縮錠剤、あるいは、それら自体が腸溶性コーティングを施されたビスホスホネート活性成分およびキレート化剤のビーズまたは粒子を含む、被覆されたまたは被覆されていない軟質または硬質のカプセル剤（例えばゼラチン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）の形態でよい。本発明の実施形態において、錠剤は圧縮され、かつ腸溶性コーティングを施される。
【００５８】
適切な腸溶性コーティング材料には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−１００（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）、酢酸フタル酸セルロース、セラック、または約５．５から約６．５のｐＨで溶解する任意の腸溶性コーティング材料が含まれる。腸溶性コーティングは、当業者に周知の各種噴霧技術を使用して塗布される。腸溶性コーティングは、さらに、限定はされないが、タルク、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能）、ヒマシ油をはじめとする１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。腸溶性コーティングは、２．５％から４０％の重量増加を提供するように錠剤コアに塗布される。
【００５９】
錠剤コアは、ビスホスホネート活性成分、キレート化剤を含み、かつ１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤には、限定はされないが、微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、ピロビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、デンプン、酸化マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６０】
（時間依存性送達システム）
本発明の別の実施形態において、リセドロネートおよびキレート化剤の小腸への送達は、時間依存性送達システムを使用することによって達成される。胃を空にした後の立証された通過時間を考慮すると、薬物および／またはキレート化剤の放出を、小腸の種々の部分へ標的化することができる。本発明中で使用するのに適した時間依存性送達システムへの方法には、限定はされないが、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）（英国、ストラスクライド、Ｓｃｈｅｒｅｒ ＤＤＳ社）、Ｔｉｍｅ Ｃｌｏｃｋ（商標）（イタリア、ミラノ、Ｚａｍｂｏｎ Ｇｒｏｕｐ）、およびＳｙｎｃｒｏＤｏｓｅ（商標）（ニューヨーク州、パターソン、Ｐｅｎｗｅｓｔ社）のような装置、ならびに時間と共に分解して錠剤の内容物を放出する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または任意の適切なヒドロゲルなどの各種コーティングが含まれる。
【００６１】
本発明の一実施形態において、時間依存性デバイスであるＰｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）は、活性成分およびキレート化剤の送達を小腸に向けて標的化するのに使用される。活性成分、およびキレート化剤を含むその他の賦形剤は、水溶性キャップで覆われたヒドロゲルプラグを使用してＰｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）の非水溶性カプセル内に収納される。投与形態全体を、任意選択で、腸溶性コーティング材料で被覆して、上部ＧＩ管を通過する間の分解から該投与形態を保護する。患者がＰｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）剤形を嚥下すると、水溶性のキャップは、溶解し、ヒドロゲルプラグを胃および／または腸液に暴露する。次いで、ヒドロゲルのキャップは、膨潤し、最終的にはカプセル本体から飛び出し、そのため、カプセルの内容物を放出する。カプセル内容物の放出を、ヒドロゲルプラグの特性を変更することによって小腸の特定領域へ標的化することができる。非特許文献８を参照されたい。
【００６２】
本発明の一実施形態では、圧縮錠剤を覆って時間依存性コーティングを塗布し、次いで、該時間依存性コーティングを覆って腸溶性コーティングを塗布する。これは、活性成分およびキレート化剤の送達を小腸に向けて標的化するのに使用される。活性成分、およびキレート化剤を含むその他の賦形剤は、コア錠剤内に収納される。投与形態全体が、時間依存性コーティングで、次いで腸溶性コーティングで被覆される。腸溶性コーティング材料は、上部ＧＩ管を通過する間の分解から投与形態を保護するために存在する。患者が剤形を嚥下すると、腸溶性コーティングは、該剤形が胃を通り過ぎた後に溶解し、次いでコア錠剤が膨潤し始める。最終的に、所定の時間に小腸液中で、時間依存性コーティングは、破裂し、コア錠剤の内容物を小腸中で放出する。コア錠剤、時間依存性コーティングおよび／または腸溶性コーティングを変更することによって、コア錠剤の内容物の放出を小腸の特定領域に向けて標的化することができる。
【００６３】
（薬学的に許容される賦形剤）
薬学的に許容される賦形剤には、限定はされないが、ポリマー、樹脂、可塑剤、増量剤、滑沢剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、緩衝剤系、保存剤、甘味剤、着香剤、医薬品級の染料もしくは顔料、キレート化剤、粘性剤、およびこれらの組合せが含まれる。薬学的に許容される賦形剤は、経口剤形を調製する際の任意の構成要素、すなわちコア錠剤またはコーティング中で使用することができる。
【００６４】
本明細書中で有用なものの中の着香剤ならびに染料および顔料には、限定はされないが、非特許文献９中に記載のものが含まれる。
【００６５】
適切な共溶媒には、限定はされないが、エタノール、イソプロパノール、およびアセトンが含まれる。
【００６６】
適切な界面活性剤には、限定はされないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、ショ糖モノエステル、シメチコンエマルジョン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、ならびにラノリンのエステルおよびエーテルが含まれる。
【００６７】
適切な保存剤には、限定はされないが、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、ならびにプロピルパラベンが含まれる。
【００６８】
適切な増量剤には、限定はされないが、デンプン、乳糖、マルトデキストリン、および微結晶セルロースが含まれる。
【００６９】
適切な可塑剤には、限定はされないが、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、およびトリアセチンが含まれる。
【００７０】
適切なポリマーには、限定はされないが、エチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社）、ならびにＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）およびＳｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）（ペンシルヴェニア州、ウェストポイント、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）が含まれる。
【００７１】
適切な滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが含まれる。
【００７２】
（使用方法）
さらに、本発明は、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患を治療または予防する必要があるヒトその他の哺乳動物に、本明細書に記載の経口剤形を介して前記ヒトその他の哺乳動物に送達される安全かつ有効な量の医薬組成物を投与することを含む、当該疾患を治療または予防する方法に関する。
【００７３】
カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患には、限定はされないが、骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、および進行性骨化性筋炎、全身性石灰沈着、および関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、および関連組織をリン酸カルシウムの沈着にかかりやすくするようなその他の炎症状態が含まれる。
【００７４】
本発明の経口剤形は、継続的な週１回の投与間隔に従って患者へ投与するのに適している。
【００７５】
（キット）
本発明は、さらに、本明細書に記載の経口剤形を継続的な月１回の投与スケジュールに従って投与するのにとりわけ有用であるキットを包含する。このようなキットは、リセドロネート（またはその塩）およびキレート化剤を含む１種または複数の経口剤形、ならびに本発明の方法に対する服薬遵守を促進するための手段を含む。
【００７６】
このようなキットは、治療される予定の対象が、適正な投与量、適正な方式で適切な経口剤形を摂取することを確実にするための好都合で効果的な手段を提供する。このようなキットの服薬遵守の手段には、本発明の方法による活性物質を投与することを促進する任意の手段が含まれる。このような服薬遵守の手段には使用説明書、包装、および投薬手段、ならびにこれらの組合せが含まれる。キットは、また、限定はされないが、曜日の一覧、番号化、図解、矢印、点字、カレンダー用ステッカー、物忘れ防止カード、または患者によって特別に選択されるその他の手段を含む、記憶を助けるための手段を含むことができる。包装および投薬手段の例は、当技術分野で周知であり、Ｆｌｏｒａらの１９８８年８月２日発行の特許文献４、Ｕｃｈｔｍａｎの１９８９年３月１４日発行の特許文献５に記載のものが含まれる。
【００７７】
任意選択で、キットは、リセドロネートおよびキレート化剤を含む少なくとも１種の経口剤形、ならびに随伴栄養素の少なくとも１種の経口剤形を含むことができる。好ましい栄養素は、カルシウムおよび／またはビタミンＤである。カルシウムの本発明で使用するのに適した経口形態には、カプセル剤、圧縮錠剤、咀嚼錠剤などが含まれる。カルシウムの本発明で使用するのに適した典型的な塩形態には、限定はされないが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。一実施形態において、本発明のキットは、４００ｍｇから１５００ｍｇのカルシウムを含む錠剤を含むことができる。
【００７８】
用語「ビタミンＤ」は、本明細書中で使用する場合、栄養素として哺乳動物に投与できる任意の形態のビタミンＤを指す。ビタミンＤは、体内で代謝されて、ビタミンＤの「活性化」形態としばしば呼ばれるものを提供する。用語「ビタミンＤ」は、ビタミンＤの活性化および非活性化形態、ならびにこのような形態の前駆体および代謝産物を包含できる。これらの活性化形態の前駆体には、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール、植物中で作られる）およびビタミンＤ3（コレカルシフェロール、皮膚中で作られ、動物供給源中に見出され、食物を栄養的に強化するのに使用される）が含まれる。ビタミンＤ2およびＤ3は、ヒトにおいて同様の生物学的有効性を有する。ビタミンＤ2およびＤ3の非活性化代謝産物には、ビタミンＤ2およびＤ3のヒドロキシル化形態が含まれる。活性化ビタミンＤ類似体は、哺乳動物でのそれらの毒性のため、間欠的スケジュールに基づいて大用量で投与することはできない。しかし、非活性化ビタミンＤ2、ビタミンＤ3、およびそれらの代謝産物は、毒性を伴わないで、「活性化」形態のビタミンＤよりも大きな用量で間欠的に投与することができる。一実施形態において、本発明のキットは、１００ＩＵから１０，０００ＩＵのビタミンＤを含む錠剤を含むことができる。
【００７９】
別の実施形態において、本発明のキットは、カルシウムおよびビタミンＤの双方を含む１種または複数の栄養素錠剤を含むことができる。さらなる実施形態において、栄養素の単位用量は、約６００ｍｇのカルシウムおよび約４００ＩＵのビタミンＤを含む。
【実施例】
【００８０】
以下の非限定的実施例は、本発明の製剤、方法、および使用について説明する。
（実施例Ｉ）リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠
リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠は、コーティング用組成物、ならびにリセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤を調製し、次いで前記錠剤に前記コーティング用組成物を塗布することによって作製した。
【００８１】
腸溶性コーティング用組成物は、１錠につき次の賦形剤を含むラッカーの形態で調製した：
【００８２】
Ａ：腸溶性コーティング用懸濁液
成分：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）（湿量基準） ７３．６５ｍｇ
（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）
クエン酸トリエチル ２．２１ｍｇ
タルク １６．５７ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３ｍｇ
シメチコン ０．０７ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．２２ｍｇ
精製水 １１３．２ｍｇ
【００８３】
腸溶性コーティングは、次の方法を使用して調製した：
撹拌しながら、精製水のほぼ４分の３にポリソルベート８０、粉砕した酸化鉄、およびタルクを添加することによって顔料懸濁液を調製し、該懸濁液を少なくとも６０分間混合した。顔料懸濁液にシメチコンおよび水の残りを添加し、少なくとも６０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５を、篩いにかけ、次いでクエン酸トリエチルと組み合わせ、少なくとも４５分間混合した。次いで、顔料懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液に添加し、３０から６０分間混合した。得られたコーティング用懸濁液を、コーティング工程の間中、混合した。コア錠剤を、コーティングパンに移し、時々ゆすりながら予熱した。錠剤を、典型的なパンコーティング法を使用して、必要量のコーティング用溶液が塗布されるまで被覆した。次いで、錠剤を冷却し、適切な容器中に集めた。
【００８４】
上記組成物を、リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む下記のパートＢで調製される圧縮錠剤上に噴霧することによって、１０％のコーティング重量増分（総固形分）を塗布した。
【００８５】
Ｂ．リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング用懸濁液を、７５ｍｇリセドロネート錠に噴霧した。各錠剤の重量は３９０ｍｇであり、それぞれ次の成分を含む：
活性成分：
リセドロネートナトリウム ７５ｍｇ*
キレート化剤：
ＥＤＴＡ二ナトリウム １００ｍｇ
賦形剤：
Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０ １８１．８ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ９．７ｍｇ
ステアリン酸 １９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．９ｍｇ
*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。
【００８６】
上に示す組成を有する錠剤を次のように調製した：
エデト酸二ナトリウム、リセドロネートナトリウム、およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ９０を、粉砕機に通し、インテンシファイヤーバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）を備えたブレンダーに移した。インテンシファイヤーバーをオンにして１０分間ブレンドした。デンプングリコール酸ナトリウムを、粉砕機に通し、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにして８分間ブレンドした。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにしてブレンド物を約３分間混合した。ブレンド物を適切な錠剤プレスを使用して圧縮して錠剤にした。
【００８７】
（実施例ＩＩ）リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠
リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠は、コーティング用組成物、ならびにリセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤を調製し、次いで前記錠剤に前記コーティング用組成物を塗布することによって作製した。
【００８８】
腸溶性コーティング用組成物は、１錠につき次の賦形剤を含むラッカーの形態で調製した：
【００８９】
Ａ：腸溶性コーティング用懸濁液
成分：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）（湿量基準） ７７．３４ｍｇ
（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）
クエン酸トリエチル ２．３２ｍｇ
タルク １７．４ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３ｍｇ
シメチコン ０．０７ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．２３ｍｇ
精製水 １１８．８８ｍｇ
【００９０】
腸溶性コーティングは、次の方法を使用して調製した：
撹拌しながら、精製水のほぼ４分の３にポリソルベート８０、粉砕した酸化鉄、およびタルクを添加することによって顔料懸濁液を調製し、該懸濁液を少なくとも６０分間混合した。顔料懸濁液にシメチコンおよび水の残りを添加し、少なくとも６０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５を、篩いにかけ、次いでクエン酸トリエチルと組み合わせ、少なくとも４５分間混合した。次いで、顔料懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液に添加し、３０から６０分間混合した。得られたコーティング用懸濁液を、コーティング工程の間中、混合した。コア錠剤を、コーティングパンに移し、時々ゆすりながら予熱した。錠剤を、典型的なパンコーティング法を使用して、必要量のコーティング用溶液が塗布されるまで被覆した。次いで、錠剤を冷却し、適切な容器中に集めた。
【００９１】
上記組成物を、リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む下記のパートＢで調製される圧縮錠剤上に噴霧することによって、１０％のコーティング重量増分（総固形分）を塗布した。
【００９２】
Ｂ．リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング用懸濁液を、１００ｍｇリセドロネート錠に噴霧した。各錠剤の重量は４４０ｍｇであり、それぞれ次の成分を含む：
活性成分：
リセドロネートナトリウム １００ｍｇ*
キレート化剤：
ＥＤＴＡ二ナトリウム １００ｍｇ
賦形剤：
Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０ ２０２．６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １１ｍｇ
ステアリン酸 ２２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．４ｍｇ
*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。
【００９３】
上に示す組成を有する錠剤を次のように調製した：
エデト酸二ナトリウム、リセドロネートナトリウム、およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ９０を、粉砕機に通し、インテンシファイヤーバーを備えたブレンダーに移した。インテンシファイヤーバーをオンにして１０分間ブレンドした。デンプングリコール酸ナトリウムを、粉砕機に通し、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにして８分間ブレンドした。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにしてブレンド物を約３分間混合した。ブレンド物を適切な錠剤プレスを使用して圧縮して錠剤にした。
【００９４】
（実施例ＩＩＩ）リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠
リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠は、コーティング用組成物、ならびにリセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤を調製し、次いで前記錠剤に前記コーティング用組成物を塗布することによって作製した。
【００９５】
腸溶性コーティング用組成物は、１錠につき次の賦形剤を含むラッカーの形態で調製した：
【００９６】
Ａ：腸溶性コーティング用懸濁液
成分：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）（湿量基準） ７７．３４ｍｇ
（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）
クエン酸トリエチル ２．３２ｍｇ
タルク １７．４ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３ｍｇ
シメチコン ０．０７ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．２３ｍｇ
精製水 １１８．８８ｍｇ
【００９７】
腸溶性コーティングは、次の方法を使用して調製した：
撹拌しながら、精製水のほぼ４分の３にポリソルベート８０、粉砕した酸化鉄、およびタルクを添加することによって顔料懸濁液を調製し、該懸濁液を少なくとも６０分間混合した。顔料懸濁液にシメチコンおよび水の残りを添加し、少なくとも６０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５を、篩いにかけ、次いでクエン酸トリエチルと組み合わせ、少なくとも４５分間混合した。次いで、顔料懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液に添加し、３０から６０分間混合した。得られたコーティング用懸濁液を、コーティング工程の間中、混合した。コア錠剤を、コーティングパンに移し、時々ゆすりながら予熱した。錠剤を、典型的なパンコーティング法を使用して、必要量のコーティング用溶液が塗布されるまで被覆した。次いで、錠剤を冷却し、適切な容器中に集めた。
【００９８】
上記組成物を、リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む下記のパートＢで調製された圧縮錠剤上に噴霧することによって、１０％のコーティング重量増分（総固形分）を塗布した。
【００９９】
Ｂ．リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング用懸濁液を、１２５ｍｇリセドロネート錠に噴霧した。各錠剤の重量は４９５ｍｇであり、それぞれ次の成分を含む：
活性成分：
リセドロネートナトリウム １２５ｍｇ*
キレート化剤：
ＥＤＴＡ二ナトリウム １００ｍｇ
賦形剤：
Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０ ２２７．９ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １２．３５ｍｇ
ステアリン酸 ２４．７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．９５ｍｇ
*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。
【０１００】
上に示す組成を有する錠剤を次のように調製した：
リセドロネートナトリウム、エデト酸二ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ９０を、粉砕機に通し、インテンシファイヤーバーを備えたブレンダーに添加した。混合物を、インテンシファイヤーバーをオンにしてほぼ１０分間ブレンドした。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにしてブレンド物を約３分間混合した。ブレンド物を適切な錠剤プレスを使用して圧縮して錠剤にした。
【０１０１】
（実施例ＩＶ）
閉経後骨粗鬆症と診断された６５ｋｇの女性に、腸溶性コーティングを施された実施例Ｉの経口剤形を毎月１回摂取するように処方した。
【０１０２】
（実施例Ｖ）
前立腺がんおよび高い骨代謝回転と診断された７０ｋｇの男性に、腸溶性コーティングを施された実施例ＩＩの経口剤形を毎月１回摂取するように処方した。患者は、月に１回、該経口剤形を就寝直前に摂取した。患者は上部ＧＩの刺激または不快感を経験しなかった。
【０１０３】
（実施例ＶＩ）
閉経後骨粗鬆症と診断された女性の群に、リセドロネートナトリウム１００ｍｇを含む腸溶性コーティングを施された実施例ＩＩＩの経口剤形を毎月１回摂取するように処方した。患者は、月に１回、該経口剤形を朝食と一緒に摂取した。
【０１０４】
引用されたすべての文献は、関連部分において参照により本明細書に組み込まれ、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることの容認と解釈されるべきでない。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態を例示、説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに種々のその他の変更および修正をなし得ることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲に包含されるすべてのこのような変更および修正は、添付の特許請求の範囲に含まれると解釈される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リセドロネート、リセドロネートを食物と一緒に投与することを可能にするためのキレート化剤、および小腸中へのリセドロネートおよびキレート化剤の遅延放出をもたらすための手段を含む、リセドロネートの経口剤形に関する。本発明の経口剤形は、哺乳動物対象の小腸への医薬組成物の送達を提供し、かつ食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで投与された場合に、リセドロネートの薬学的に有効な吸収を提供する。本発明は、さらに、それを必要とするヒトその他の哺乳動物に本明細書に記載の経口剤形を投与することを含む、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホネートは、最初、硬水中のカルシウムを錯化して洗剤の性能を改善するために開発された。ビスホスホネートは、その後、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患または状態の治療および予防に有用であることが見出された。このような状態は、２つの大まかな部類に分類することができる：
１．全身性のまたは特異的な骨減少、あるいは体液中の過度に高いカルシウムおよびリン酸濃度に繋がる、カルシウムおよびリン酸の異常な動員を特徴とする状態。このような状態は、本明細書中で、硬組織の病的脱ミネラル化と呼ばれることもある。
２．体内でカルシウムおよびリン酸の異常な沈着を引き起こすまたはそれに由来する状態。これらの状態は、本明細書中で、病的石灰化と呼ばれることもある。
【０００３】
第１の部類には、骨硬組織が新たな硬組織の成長に均衡しないで失われる状態である骨粗鬆症が含まれる。不可欠な量の海綿骨が失われ、骨髄および骨の空間がより大きくなり、海綿骨強度の低下をもたらす。骨は、また、密度が低下し壊れやすくなる。骨粗鬆症は、老人性、薬物誘発性（例えば、アドレノコルチコイド、ステロイド療法で発生することがあるような）、疾患誘発性（例えば、関節炎および腫瘍）などと下位分類することができるが、症状発現は類似している。第１部類のもう１つの状態が、パジェット病（変形性骨炎）である。この疾患では、正常な骨の溶解が起こり、次いで、正常骨は、軟らかいミネラル化の乏しい組織によって手当たり次第に取り替えられ、その結果、骨は、特に脛骨および大腿骨において体荷重の圧力から変形されるようになる。副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、および溶骨性骨転移も、第１の部類に包含される状態である。
【０００４】
カルシウムおよびリン酸の異常な沈着によって明示される状態を含む第２の部類には、進行性骨化性筋炎、全身性石灰沈着、および関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、および関連組織をリン酸カルシウムの沈着にかかりやすくするその他の炎症状態が含まれる。
【０００５】
ビスホスホネートは、骨組織の再吸収を阻害する傾向があり、それは、過度の骨減少に苦しむ患者にとって有益である。しかし、エタン−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ2ＭＤＰ）などの初期のビスホスホネートの多くは、高投与量レベルで投与された場合に骨のミネラル化を阻害する傾向を有する。低投与量レベルで投与できる生物学的により強力なビスホスホネートが存在するが（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、およびゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）など）、ビスホスホネートの経口投与は、投与後まもなく患者の愁訴をもたらすことがある。これらの愁訴は、患者によって、胸焼け、食道の灼熱、嚥下時の疼痛および／または困難、ならびに／あるいは後方および／または中央胸骨に存在する疼痛として特徴付けられるのが通常である。この刺激は、上皮および粘膜組織に付着しているビスホスホネート錠剤に由来し、その局所性刺激をもたらすという仮説が立てられる。ビスホスホネートを摂取する患者は、あり得る上部胃腸刺激を回避するため、薬剤をコップ１杯の水と一緒に摂取し、かつビスホスホネートの経口用量を摂取した後、少なくとも３０分間は直立したままであるように指示される。
【０００６】
ビスホスホネートの経口用量は、胃腸（ＧＩ）管中であまり吸収されないことが知られている（経口用量の１％未満）。非特許文献１を参照されたい。経口ビスホスホネートのＧＩ管中での吸収を高めるために、いくつかの方法が提案されてきた。これらの方法には、腸管粘膜の透過特性を変更すること（例えば、吸収増強剤の使用によって）、またはビスホスホネート化合物自体の物理的または化学的特性を変えること（例えば、プロドラッグによって）が含まれる。
【０００７】
高用量で腸管の透過性を増大させるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの吸収増強剤の使用が、経口ビスホスホネートの吸収を増大させる手段として提案されてきたが、ヒトの薬物療法における作用物質としてのＥＤＴＡの実用性は、粘膜の健全性に対するＥＤＴＡの影響を考えて「不可能」であると考えられてきた。非特許文献２を参照されたい。さらに、他の者は、ＧＩ吸収の増加をもたらすのに必要とされる多量のＥＤＴＡは、経口ビスホスホネート療法で使用するための候補から該作用物質を除外すると結論付けた。非特許文献３を参照されたい。
【０００８】
ビスホスホネート吸収の一次的部位は小腸であるが、リセドロネートなどのビスホスホネートは、それが送達された場所とは無関係に、小腸のいたるところで同様の吸収を示す。非特許文献４を参照されたい。したがって、ビスホスホネート単独での小腸への標的化送達は、ビスホスホネートの吸収または有効性を増強しない。しかし、他の者は、吸収部位と言われている部位へのキレート化剤およびビスホスホネートの微粒子の送達を介して腸粘膜の透過性を増大させることによってビスホスホネートの吸収を増大させることを試みた（特許文献１参照）。
【０００９】
リセドロネートおよびアレンドロネートなどのビスホスホネートは、骨の各種病状の治療に有効であるとしていくつかの規制当局によって承認されている。しかし、ビスホスホネートと、食物およびミネラル（特に、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムのようなカチオン、および鉄を含有する食物または栄養補助食品）との間の相互作用は、吸収に利用可能なビスホスホネートをより少なくする原因となる。例えば、非特許文献５の中で、食事から３０分以内でのリセドロネートの投与は、空腹状態での投与に比較して、吸収量を５０％減少させることが立証された。この食物の影響を低減するために、経口ビスホスホネート製品のラベルは、患者に対して、彼らの薬剤をその日の最初の食事の少なくとも３０分前に、またはイバンドロネートの場合には６０分前に摂取するように指示し、かつ、カルシウム栄養補助食品を、その日の別の時刻に、またはビスホスホネートの経口用量を摂取していない日に摂取するよう指示される。これらの投与指示は、患者にとって複雑で不便であると思われる場合があり、患者の不十分な服薬遵守をもたらすことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＢＲ２００１−００６６０１明細書
【特許文献２】米国特許第５５８３１２２号明細書
【特許文献３】米国特許第６４１０５２０号明細書
【特許文献４】米国特許第４７６１４０６号明細書
【特許文献５】米国特許第４８１２３１１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ezra et al.,Adv.Drug Del.Rev.42:175-95(2000)
【非特許文献２】Ezra et al.,Adv.Drug Del.Rev.42:185(2000)
【非特許文献３】Janner et al.,Calcif.Tissue Int.49:280-83(1991)
【非特許文献４】Mitchell et al.,Pharm Res.,Vol.15,No.2:228-232(1998)
【非特許文献５】Mitchell et al.,Br.J.Clin.Pharmacol.48;536-542(1999)
【非特許文献６】Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology(4th ed.2001)
【非特許文献７】Mahe,J.et al.,「Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans」Am.J.Clin.Nutr.56:410-16(1992)
【非特許文献８】Watts,Peter J.& Illum,Lisbeth,Drug Dev.and Indus.Pharm.,23(9):893-917(1997)
【非特許文献９】Handbook of Pharmaceutical Excipients(4th Ed.,Pharmaceutical Press 2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者の好みで食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで摂取することができ（すなわち、食物もしくは飲料の摂取とは無関係に薬学的に有効な吸収を示し）、かつ上部胃腸の刺激を引き起こさないビスホスホネートの経口剤形を開発する必要性が依然として存在する。
【００１３】
リセドロネート、食物中のイオンおよびミネラルと結合するのに十分な量のキレート化剤、ならびに小腸中でのリセドロネートおよびキレート化剤の遅延放出をもたらすための手段を含む経口剤形は、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで投与された場合に、小腸へのリセドロネートの即時放出、およびリセドロネートの薬学的に有効な吸収を提供する上で有用であることが見出された。本発明の経口剤形は、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで摂取することができ、そのため、ビスホスホネート処置療法を単純化し、かつ患者の服薬遵守および利便性の増大に繋がる。本発明を使用して食物の影響を実質的に低減することは、食物と一緒にまたは食物なしで摂取できる新規製剤を可能にするだけではなく、既知製品と比較してより少ない用量で同一の臨床的利益を達成することができる。さらに、本発明の経口剤形は、小腸中でのリセドロネートおよびキレート化剤の遅延放出を提供し、このことは、他の経口ビスホスホネート剤形で経験される上部胃腸刺激、および用量投与後に３０分間直立を保持する必要性を軽減できる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（ａ）リセドロネートおよびその塩からなる群から選択される約５０ｍｇから１５０ｍｇ未満のビスホスホネート；
（ｂ）約１０ｍｇから約１０００ｍｇのキレート化剤；および
（ｃ）リセドロネートおよびキレート化剤を小腸中で即時放出するための遅延放出機構；を含む経口剤形に関する。
【００１５】
本発明の剤形は、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで投与された場合に、哺乳動物対象の小腸へのリセドロネートおよびキレート化剤の即時放出、ならびにリセドロネート活性成分の薬学的に有効な吸収を提供する。
【００１６】
本発明は、リセドロネートと食物との間での、リセドロネートの吸収低下をもたらす相互作用を実質的に軽減する。得られる新規な経口剤形は、そのため、食物もしくは飲料と一緒にまたはそれらなしで摂取することができ、以前の複雑な治療レジメンを単純化し、ビスホスホネート療法に対する患者の服薬遵守の向上に繋がり、かつ患者が遵守するなら、疾患をより効果的に治療することができる。本発明は、さらに、ビスホスホネート活性成分の放出を、ビスホスホネートおよびキレート化剤が小腸に到達するまで遅延させることによって、ビスホスホネートの即放性経口剤形に付随する上部胃腸刺激の可能性を軽減する。
【００１７】
本発明は、さらに、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患を治療または予防する必要があるヒトその他の哺乳動物に本明細書に記載の経口剤形を投与することを含む、当該疾患を治療または予防する方法に関する。
【００１８】
該経口剤形は、月１回の基準で、３０日毎に、すなわち１ヶ月毎に１回継続的に投与できる。
【００１９】
本発明は、さらに、１種または複数の本発明の経口剤形、および本発明の方法に対する服薬遵守を促進するための手段を含むキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語「即時放出」は、本明細書中で使用する場合、基準となるＵＳＰの規定によって測定した場合に、コア錠剤（ｃｏｒｅ ｔａｂｌｅｔ）が６０分未満で溶出することを意味する。例えば、ＵＳＰは、すべての錠剤およびカプセル剤が、米国薬局方の溶出の章（９５９頁）に示された装置、方法、および説明を使用して、コア内容物の７５％以上が、９００ｍＬの水に４５分を超えないで溶出する一般的な溶出基準に従うことを指定している。この目的に関して、７５％はＱであり、適合性は、１００ｒｐｍの装置１または５０ｒｐｍの装置２のどちらか一方を用いて立証される。
【００２１】
用語「継続的な」または「継続的に」は、本明細書中で使用する場合、規則的な特定の間隔を意味する。例えば、月１回の投与レジメンによる継続的スケジュールとは、不特定の期間または治療を必要とする限り、活性物質を３０日毎に、すなわち１ヶ月毎に１回付与することを意味する。
【００２２】
用語「遅延放出または遅延送達」は、本明細書中で使用する場合、リセドロネートおよびキレート化剤を含む医薬組成物を、それらの放出が、リセドロネートおよびキレート化剤の送達の変更がなければ達成されたであろう場所に対してより遠位の小腸中のどこかの一般に予想可能な場所で達成されるように製剤することを指す。
【００２３】
用語「栄養素」は、本明細書中で使用する場合、限定はされないが、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、ハーブその他の植物性薬品または濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物、またはこれらの組合せを含む、任意の栄養作用性または食事栄養補助食品を意味する。
【００２４】
用語「医薬組成物」は、本明細書中で使用する場合、安全かつ有効な量のリセドロネート、および少なくとも１種のキレート化剤を含む１種または複数の薬学的に許容される賦形剤から構成される経口剤形を意味する。本明細書に記載の医薬組成物は、０．５％から７５％、好ましくは１％から４０％のリセドロネート、および少なくとも１種のキレート化剤を含む２５％から９９．５％、好ましくは６０％から９９％の薬学的に許容される賦形剤から構成される。
【００２５】
用語「安全かつ有効な量」は、本明細書中で使用する場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、化合物または組成物の量が、治療すべき症状および／または状態を有意に肯定的に軽減するのに十分なほど多いが、深刻な副作用を回避するのに十分なほど少ないこと（妥当な危険／利益比）を意味する。本明細書中の発明の方法で使用するための活性成分の安全かつ有効な量は、治療されている特定の状態、治療すべき患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療の継続期間、併用療法の種類、採用さる特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容される賦形剤、ならびに担当医師の知識および判断に包含される同様の因子によって異なる。
【００２６】
用語「薬学的に有効な吸収」は、本明細書中で使用する場合、キレート形成化合物の量が、食物中の金属イオンおよびミネラルと有意に結合するのに十分なほど多いが、空腹状態での吸収に比較してリセドロネートの吸収を有意に変更しないほど十分に少ないことを意味する。すなわち、吸収は、食物と一緒でも、食物なしでも同様である。ビスホスホネート吸収の高い変動性を考慮すれば、空腹時暴露の約５０％以内の摂食時暴露が、薬学的に有効な吸収であると予想される。
【００２７】
用語「経口剤形」は、本明細書中で使用する場合、ヒトその他の哺乳動物に、前記ヒトその他の哺乳動物の口を経由して小腸へ送達または放出されることを意図した任意の医薬組成物を意味する。
【００２８】
用語「単位用量」または「単位投与量」は、信頼できる医学的治療による、ある１回用量での投与に適したある量の医薬活性成分または栄養素を含む剤形を意味する。本発明は、錠剤およびカプセル剤の形態で単位用量を投与するのにとりわけ有用である。
【００２９】
用語「胃腸管」または「ＧＩ管」は、本明細書中で使用する場合、消化管、すなわち口から肛門に及ぶ長さ約３０フィートの筋膜様チューブに関する。用語「上部胃腸管」は、本明細書中で使用する場合、頬腔、咽頭、食道、および胃を意味する。用語「下部胃腸下管」は、本明細書中で使用する場合、小腸および大腸を意味する。
【００３０】
用語「小腸」は、本明細書中で使用する場合、胃の直ぐ遠位からなる小腸の部分（十二指腸、空腸、および回腸）、すなわち、胃基底部の十二指腸括約筋の直ぐ遠位から大腸の近位までの小腸管の部分を意味する。用語「大腸」は、本明細書中で使用する場合、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸、および直腸を含む、下部胃腸管の部分を意味する。
【００３１】
（リセドロネート）
用語「ビスホスホネート」および「ジホスホネート」は、本明細書中で使用する場合、その酸、塩、エステル、水和物、多形体、半水和物、溶媒和物、および誘導体を包含する。本発明のビスホスホネートには、Ｂｅｎｅｄｉｃｔらの１９９６年１２月１０日発行の特許文献２、Ｃａｚｅｒらの２００２年６月２５日発行の特許文献３中に記載のような１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）の上記形態が含まれる。
【００３２】
本明細書中で有用な塩類の非限定的例には、アルカリ金属、アルカリ金属、アンモニウム、およびモノー、ジ−、トリ−、またはテトラ−Ｃ1〜Ｃ30アルキル置換アンモニウムからなる群から選択される塩が含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩からなる群から選択される塩である。
【００３３】
現在、雑多な命名法が当業者によって使用されており、例えば、ビスホスホネート活性成分の具体的重量または百分率への言及は、リセドロネートの場合には無水一ナトリウム塩に基づいている。例として、表現「無水一ナトリウム塩に基づいて約１００ｍｇのリセドロネート、その薬学的に許容される塩、およびこれらの混合物」は、選択されたリセドロネート化合物の量が、約１００ｍｇの無水リセドロネート一ナトリウム塩に基づいて計算されることを意味する。
【００３４】
本明細書中でわかるように、本発明を使用して食物の影響を実質的に低下させることは、食物と一緒にまたは食物なしで摂取される予定の新規製剤を可能にするだけではなく、既知製品と比較してより低用量で同一の臨床的利益を達成することもできる。経口剤形は、約５０ｍｇから１５０ｍｇ未満のリセドロネート、あるいは７５ｍｇから約１２５ｍｇのリセドロネート、あるいは約１００ｍｇのリセドロネート（すべてリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて）を含む。
【００３５】
（キレート化剤）
用語「キレート化剤」は、本明細書中で使用する場合、単一の金属イオンに対して配位結合を形成できる２つまたはそれ以上の電子供与体原子を含む分子を意味する。用語「キレート化剤」は、キレート化剤およびその塩を包含すると解される。例えば、用語「キレート化剤」は、クエン酸およびその塩の形態を包含する
最も一般的で広範に使用されるキレート化剤は、供与体原子である酸素または窒素、あるいはその双方を介して金属原子に配位する。他のあまり一般的でないキレート化剤は、−ＳＨ（チオールまたはメルカプト）基の形態の硫黄を介して配位する。最初の配位結合が形成された後、結合したそれぞれの供与体原子は、引き続き、金属原子を含む環を作り出す。キレート化剤は、金属原子に結合する能力のある２、３、４またはそれ以上の供与体原子を含むかどうかに応じて、二座、三座、四座などであり得る。非特許文献６を参照されたい。
【００３６】
均一希薄溶液において、溶媒和された金属イオン（例えば、カルシウム）および完全解離形態のキレート化剤からの錯体の形成に関する平衡定数は、生成定数または安定度定数Ｋと呼ばれる。生成定数の実際的な意味は、当量の金属イオンおよびキレート化剤が存在するなら、大きなｌｏｇ Ｋ値は、キレート化金属イオンと非キレート化（遊離）金属イオンとの比率が大きいことを意味する。ほとんどすべての金属イオンをビスホスホネートではなくキレート化剤と錯体化させるためには、キレート化剤の錯体形成定数とビスホスホネートの錯体形成定数との比率（または、Ｋを対数単位で表現するなら、差）がより大きいことが好ましい。例えば、ビスホスホネートおよびキレート化剤が当モル量である場合、金属イオンをキレート化剤と９９％錯体化するためには、該キレート化剤は、ビスホスホネート−金属イオンの錯体に比べて少なくとも４単位より大きいｌｏｇ Ｋを有さなければならない。ビスホスホネート−金属イオンの錯体よりもキレート化剤−金属イオンの錯体を優位にするのに使用できるその他の技術が、過剰なモル数のキレート化剤を添加することであり、それは、質量作用の法則に依拠してキレート化剤−金属イオンの錯体形成を優位にする。
【００３７】
ｐＨおよび溶液濃度も、生成定数に影響を及ぼすことができるが、一般に、キレート化剤のｌｏｇ Ｋは、ビスホスホネートのそれと少なくとも等しいことが好ましい。他の例で、キレート化剤のｌｏｇ Ｋは、ビスホスホネートのそれに比べて２から５単位大きい。他の例において、キレート化剤は、ビスホスホネートのそれに対して過剰なモル数で存在する。このような場合のキレート化剤は、少なくとも２：１であるキレート化剤とビスホスホネートとのモル比で存在する。
【００３８】
一実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡナトリウムもしくは二ナトリウム、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アジピン酸、コハク酸、リシン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、キレート化剤は、ＥＤＴＡナトリウムもしくは二ナトリウム、クエン酸、またはヘキサメタリン酸ナトリウムである。
【００３９】
本発明の経口剤形中に存在するキレート化剤の量は、選択された特定のキレート化剤または複数のキレート化剤（すなわち、キレート化剤の混合物）、経口剤形中に存在するビスホスホネート活性成分の量、ならびにキレート化剤および／またはビスホスホネート活性成分の送達および放出が望まれる小腸の具体的部分によって左右される。牛乳摂取後に、カルシウム濃度が、小腸で始まって小腸末端まで続く下部ＧＩ管の長さにわたって低下することが当技術分野で示されている。非特許文献７を参照されたい。
【００４０】
胃内カルシウム濃度は、空腸内濃度に比べてほぼ１０倍高く、回腸内濃度に比べてほぼ４０倍である。したがって、リセドロネートおよびキレート化剤が胃内で（食物と一緒に）放出されるなら、キレート化剤の量は、薬物吸収に対するカルシウムの影響に打ち勝つには不十分である。空腸および回腸内のカルシウム濃度は、より低く、カルシウム量がより低いこれらの領域での剤形の標的化放出によって、キレート化剤は、ほとんどのまたはすべてのカルシウムに結合することにおいて、胃内で放出される場合よりもより効果的である。また、錠剤の放出を、小腸中で、かつコーティングが、溶解し、コア錠剤からキレート化剤およびリセドロネートを即時放出方式で放出した後に標的化することが望ましい。これは、小腸内のカルシウム濃度との関係においてキレート化剤の局所濃度を最大にする。
【００４１】
キレート化剤の小腸での緩慢なまたは長引く放出が、キレート化剤の望ましい局所濃度を達成するとは期待されず、この種の送達が、食物の影響に打ち勝つことはない。
【００４２】
一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果、すなわち、送達の部位でビスホスホネートの吸収に有意に影響を及ぼさずに食物由来の胃腸管内に存在する残存金属イオンをキレート化することを達成するのに適した安全かつ有効な量のキレート化剤を含む。一実施形態において、該経口剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇのキレート化剤を含む。別の実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇのキレート化剤を含む。キレート化剤がＥＤＴＡ二ナトリウムである場合、選択範囲は、約５５ｍｇから約５００ｍｇ、あるいは約７５ｍｇから約２５０ｍｇ、あるいは約７５ｍｇから約１５０ｍｇ、あるいは約１００ｍｇである。キレート化剤がクエン酸である場合、選択範囲は、単位用量につき約１００ｍｇから約９７０ｍｇ、あるいは約２５０ｍｇから約５００ｍｇである。
【００４３】
（小腸への遅延送達）
小腸内での最終送達部位および／または送達速度は、次のいずれか１つまたは複数を操作することによって、当業者が十分に制御することができる：
（ａ）活性成分の適切性
（ｂ）崩壊剤の種類および濃度、
（ｃ）コーティングの種類、コーティングに添加される賦形剤の種類および濃度、それに付随するコーティングの望ましい厚さおよび透過性膨張特性、
（ｄ）コーティング自体の、および／または被覆された錠剤、粒子、ビーズまたは顆粒内での時間に依存する条件、
（ｅ）造粒された活性成分の粒径、
（ｆ）コーティング自体の、および／または被覆された錠剤、粒子、ビーズまたは顆粒内でのｐＨに依存する条件、
（ｇ）キレート化剤の粒径または溶解性、
（ｈ）コーティングの溶解速度、
（ｉ）錠剤の大きさまたは形状。
【００４４】
加えて、多回投与後の錠剤の薬力学的効果は、類似の即放性錠剤の少なくとも７５％の範囲内でなければならない。
【００４５】
（小腸内での遅延放出）
カルシウムおよびリン酸の代謝に関係する疾患または障害を患うヒトその他の哺乳動物は、前記のヒトその他の哺乳動物の小腸にリセドロネートを送達することによって成功理に治療することができる。本明細書に記載の新規剤形は、小腸への即時放出をもたらし、口、咽頭、食道、および／または胃中でのリセドロネートの望ましくない放出を抑制し、それによって、これらの組織の上皮または粘膜層の糜爛、潰瘍形成、または他の同様の刺激を抑制する。
【００４６】
キレート化剤およびリセドロネートは、急速かつ可能な限りほとんど同時に放出される。このことが、キレート化剤の局所濃度を、食物中の金属イオンに比較してより高いものにする。活性物質が放出される環境におけるより高い局所濃度のキレート化剤は、食物中の金属イオンをより効果的に錯体化し、ビスホスホネートの吸収を促進する。このことを、単一錠剤で好都合に達成することができる。
【００４７】
小腸中でリセドロネートおよびキレート化剤を標的化送達するための各種手段が、本発明での使用に適している。小腸に放出するための手段の非限定例には、ｐＨ誘発性（ｐＨ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）送達システムおよび時間依存性送達システムが含まれる。
【００４８】
（ｐＨ誘発性送達システム）
本発明の一実施形態は、リセドロネートおよびキレート化剤を腸管中の特定の所望箇所に到達するに至ってから放出するように、リセドロネートおよびキレート化剤を胃腸液によって分解されない物質で被覆（そうでなければ、カプセル化）することを含む。一実施形態において、医薬組成物の遅延放出は、リセドロネートおよびキレート化剤の錠剤、カプセル、粒子、または顆粒を、ｐＨ依存性の、すなわち、小腸中に一般に存在するが、上部ＧＩ管（すなわち、口、頬腔、咽頭、食道、または胃）または下部ＧＩ管中に存在しないｐＨで分解または溶解する物質で被覆することによって達成される。
【００４９】
いくつかの例では、リセドロネートおよびキレート化剤を小腸中の特定の位置で放出することが望ましいこともある。他の例では、リセドロネートおよびキレート化剤を独立に小腸内の異なる位置で放出することが望ましいこともある。例えば、キレート化剤を空腸中で、リセドロネートを回腸中で放出することが望ましいこともある。リセドロネートおよびキレート化剤の小腸内の特定位置での一緒のまたは別々の標的化送達が所望される場合、コーティング材料の選択、ならびに／あるいはコーティング方法またはそうでなければリセドロネートおよびキレート化剤を選択されたコーティング材料その他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせる方法は、本明細書に記載されるように、または当業者にとって周知の任意の方法によって変更または改変できる。
【００５０】
酸付加塩、ホスホン酸基を用いて形成される塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）、およびエステル（例えば、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル）などの種々のリセドロネート活性成分の溶解度、酸性および加水分解に対する感受性は、コーティングの妥当な選択のための指針として使用できる。加えて、所望の放出パターンに従って活性成分に適切な緩衝剤を添加することによって、被覆された錠剤、粒、または顆粒内で適切なｐＨ状態を確立することができる。
【００５１】
本発明の一実施形態は、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーから調製されるｐＨ依存性腸溶性コーティング材料を利用して小腸へ送達される。経口剤形は、活性成分の顆粒または粒子から調製される腸溶性コーティングを施された圧縮錠剤の形態であることができる。
【００５２】
５．５未満のｐＨ（すなわち、口、咽頭、食道、および胃中で一般に見出されるｐＨ）で不溶性であるが、約５．５と約６．５との間のｐＨで（すなわち、小腸中で呈示されるｐＨ）で可溶性である任意の腸溶性コーティングが、本発明の実施に際して使用できる。したがって、ビスホスホネートおよびキレート化剤の小腸への送達をもたらすことが所望される場合には、５．５未満のｐＨで完全にまたは部分的に不溶性であり、約５．５から約６．５のｐＨで可溶性である任意の腸溶性コーティングが適している。
【００５３】
腸溶性コーティングは、圧縮錠剤、カプセル（例えば、ゼラチン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）に、コーティング全体が、ｐＨ５．５未満の胃腸液中で溶解しないが、約５．５を超えかつ約６．５未満のｐＨでは溶解するように十分な厚さで塗布されなければならない。賦形剤コーティングの溶解または崩壊は、一般に、被覆された剤形が小腸に至るまで起こらない。
【００５４】
必要なｐＨ依存性溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを、本発明を実施する際の腸溶性コーティングとして使用して、ビスホスホネートおよびキレート化剤の小腸への送達を達成できると思われる。選択されるコーティングは、選択される特定のリセドロネート活性成分と適合性でなければならない。本発明で使用するのに好ましいポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。ポリマーは、アクリルポリマー、より好ましくは、その中の遊離アニオン性カルボキシル基とエステル基との比率が約１：１である部分メチルエステル化メタクリル酸ポリマーである。
【００５５】
とりわけ適切なメタクリル酸コポリマーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社（ドイツ、ダルムシュタット市）製のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（登録商標）、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５（登録商標）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）において、遊離カルボニル基とエステル基との比率は、ほぼ１：１である。さらに、前記コポリマーは、５．５未満のｐＨ、一般には１．５〜５．５のｐＨ、すなわち上部ＧＩ管の液中で一般に示されるｐＨを有するＧＩ液に不溶性であるが、５．５を超えるｐＨ、すなわち小腸液中で示されるｐＨで易溶性であることが知られている。
【００５６】
コーティングは、可塑剤、および可能であれば、その多くがコーティング技術の分野で周知である着色剤、界面活性剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどのその他のコーティング用賦形剤を含むことができ、かつ含むのが通常である。詳細には、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０〜２５重量％の可塑剤、特に、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールアセチル化モノグリセリド、およびトリアセチンを含む。流動床またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術を採用してコーティングを塗布することができる。コーティングの厚さは、経口剤形が、小腸中の所望される送達部位に到達するまで本質的に無傷のままであることを保証するのに十分でなければならない。
【００５７】
固形経口剤形は、ビスホスホネート活性成分およびキレート化剤の粒子または顆粒を含む被覆された圧縮錠剤、あるいは、それら自体が腸溶性コーティングを施されたビスホスホネート活性成分およびキレート化剤のビーズまたは粒子を含む、被覆されたまたは被覆されていない軟質または硬質のカプセル剤（例えばゼラチン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）の形態でよい。本発明の実施形態において、錠剤は圧縮され、かつ腸溶性コーティングを施される。
【００５８】
適切な腸溶性コーティング材料には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−１００（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）、酢酸フタル酸セルロース、セラック、または約５．５から約６．５のｐＨで溶解する任意の腸溶性コーティング材料が含まれる。腸溶性コーティングは、当業者に周知の各種噴霧技術を使用して塗布される。腸溶性コーティングは、さらに、限定はされないが、タルク、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能）、ヒマシ油をはじめとする１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。腸溶性コーティングは、２．５％から４０％の重量増加を提供するように錠剤コアに塗布される。
【００５９】
錠剤コアは、ビスホスホネート活性成分、キレート化剤を含み、かつ１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤には、限定はされないが、微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、ピロビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、デンプン、酸化マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６０】
（時間依存性送達システム）
本発明の別の実施形態において、リセドロネートおよびキレート化剤の小腸への送達は、時間依存性送達システムを使用することによって達成される。胃を空にした後の立証された通過時間を考慮すると、薬物および／またはキレート化剤の放出を、小腸の種々の部分へ標的化することができる。本発明中で使用するのに適した時間依存性送達システムへの方法には、限定はされないが、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）（英国、ストラスクライド、Ｓｃｈｅｒｅｒ ＤＤＳ社）、Ｔｉｍｅ Ｃｌｏｃｋ（商標）（イタリア、ミラノ、Ｚａｍｂｏｎ Ｇｒｏｕｐ）、およびＳｙｎｃｒｏＤｏｓｅ（商標）（ニューヨーク州、パターソン、Ｐｅｎｗｅｓｔ社）のような装置、ならびに時間と共に分解して錠剤の内容物を放出する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または任意の適切なヒドロゲルなどの各種コーティングが含まれる。
【００６１】
本発明の一実施形態において、時間依存性デバイスであるＰｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）は、活性成分およびキレート化剤の送達を小腸に向けて標的化するのに使用される。活性成分、およびキレート化剤を含むその他の賦形剤は、水溶性キャップで覆われたヒドロゲルプラグを使用してＰｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）の非水溶性カプセル内に収納される。投与形態全体を、任意選択で、腸溶性コーティング材料で被覆して、上部ＧＩ管を通過する間の分解から該投与形態を保護する。患者がＰｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）剤形を嚥下すると、水溶性のキャップは、溶解し、ヒドロゲルプラグを胃および／または腸液に暴露する。次いで、ヒドロゲルのキャップは、膨潤し、最終的にはカプセル本体から飛び出し、そのため、カプセルの内容物を放出する。カプセル内容物の放出を、ヒドロゲルプラグの特性を変更することによって小腸の特定領域へ標的化することができる。非特許文献８を参照されたい。
【００６２】
本発明の一実施形態では、圧縮錠剤を覆って時間依存性コーティングを塗布し、次いで、該時間依存性コーティングを覆って腸溶性コーティングを塗布する。これは、活性成分およびキレート化剤の送達を小腸に向けて標的化するのに使用される。活性成分、およびキレート化剤を含むその他の賦形剤は、コア錠剤内に収納される。投与形態全体が、時間依存性コーティングで、次いで腸溶性コーティングで被覆される。腸溶性コーティング材料は、上部ＧＩ管を通過する間の分解から投与形態を保護するために存在する。患者が剤形を嚥下すると、腸溶性コーティングは、該剤形が胃を通り過ぎた後に溶解し、次いでコア錠剤が膨潤し始める。最終的に、所定の時間に小腸液中で、時間依存性コーティングは、破裂し、コア錠剤の内容物を小腸中で放出する。コア錠剤、時間依存性コーティングおよび／または腸溶性コーティングを変更することによって、コア錠剤の内容物の放出を小腸の特定領域に向けて標的化することができる。
【００６３】
（薬学的に許容される賦形剤）
薬学的に許容される賦形剤には、限定はされないが、ポリマー、樹脂、可塑剤、増量剤、滑沢剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、緩衝剤系、保存剤、甘味剤、着香剤、医薬品級の染料もしくは顔料、キレート化剤、粘性剤、およびこれらの組合せが含まれる。薬学的に許容される賦形剤は、経口剤形を調製する際の任意の構成要素、すなわちコア錠剤またはコーティング中で使用することができる。
【００６４】
本明細書中で有用なものの中の着香剤ならびに染料および顔料には、限定はされないが、非特許文献９中に記載のものが含まれる。
【００６５】
適切な共溶媒には、限定はされないが、エタノール、イソプロパノール、およびアセトンが含まれる。
【００６６】
適切な界面活性剤には、限定はされないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、ショ糖モノエステル、シメチコンエマルジョン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、ならびにラノリンのエステルおよびエーテルが含まれる。
【００６７】
適切な保存剤には、限定はされないが、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、ならびにプロピルパラベンが含まれる。
【００６８】
適切な増量剤には、限定はされないが、デンプン、乳糖、マルトデキストリン、および微結晶セルロースが含まれる。
【００６９】
適切な可塑剤には、限定はされないが、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、およびトリアセチンが含まれる。
【００７０】
適切なポリマーには、限定はされないが、エチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社）、ならびにＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）およびＳｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）（ペンシルヴェニア州、ウェストポイント、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）が含まれる。
【００７１】
適切な滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが含まれる。
【００７２】
（使用方法）
さらに、本発明は、カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患を治療または予防する必要があるヒトその他の哺乳動物に、本明細書に記載の経口剤形を介して前記ヒトその他の哺乳動物に送達される安全かつ有効な量の医薬組成物を投与することを含む、当該疾患を治療または予防する方法に関する。
【００７３】
カルシウムおよびリン酸の異常な代謝を特徴とする疾患には、限定はされないが、骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、および進行性骨化性筋炎、全身性石灰沈着、および関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、および関連組織をリン酸カルシウムの沈着にかかりやすくするようなその他の炎症状態が含まれる。
【００７４】
本発明の経口剤形は、継続的な週１回の投与間隔に従って患者へ投与するのに適している。
【００７５】
（キット）
本発明は、さらに、本明細書に記載の経口剤形を継続的な月１回の投与スケジュールに従って投与するのにとりわけ有用であるキットを包含する。このようなキットは、リセドロネート（またはその塩）およびキレート化剤を含む１種または複数の経口剤形、ならびに本発明の方法に対する服薬遵守を促進するための手段を含む。
【００７６】
このようなキットは、治療される予定の対象が、適正な投与量、適正な方式で適切な経口剤形を摂取することを確実にするための好都合で効果的な手段を提供する。このようなキットの服薬遵守の手段には、本発明の方法による活性物質を投与することを促進する任意の手段が含まれる。このような服薬遵守の手段には使用説明書、包装、および投薬手段、ならびにこれらの組合せが含まれる。キットは、また、限定はされないが、曜日の一覧、番号化、図解、矢印、点字、カレンダー用ステッカー、物忘れ防止カード、または患者によって特別に選択されるその他の手段を含む、記憶を助けるための手段を含むことができる。包装および投薬手段の例は、当技術分野で周知であり、Ｆｌｏｒａらの１９８８年８月２日発行の特許文献４、Ｕｃｈｔｍａｎの１９８９年３月１４日発行の特許文献５に記載のものが含まれる。
【００７７】
任意選択で、キットは、リセドロネートおよびキレート化剤を含む少なくとも１種の経口剤形、ならびに随伴栄養素の少なくとも１種の経口剤形を含むことができる。好ましい栄養素は、カルシウムおよび／またはビタミンＤである。カルシウムの本発明で使用するのに適した経口形態には、カプセル剤、圧縮錠剤、咀嚼錠剤などが含まれる。カルシウムの本発明で使用するのに適した典型的な塩形態には、限定はされないが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。一実施形態において、本発明のキットは、４００ｍｇから１５００ｍｇのカルシウムを含む錠剤を含むことができる。
【００７８】
用語「ビタミンＤ」は、本明細書中で使用する場合、栄養素として哺乳動物に投与できる任意の形態のビタミンＤを指す。ビタミンＤは、体内で代謝されて、ビタミンＤの「活性化」形態としばしば呼ばれるものを提供する。用語「ビタミンＤ」は、ビタミンＤの活性化および非活性化形態、ならびにこのような形態の前駆体および代謝産物を包含できる。これらの活性化形態の前駆体には、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール、植物中で作られる）およびビタミンＤ3（コレカルシフェロール、皮膚中で作られ、動物供給源中に見出され、食物を栄養的に強化するのに使用される）が含まれる。ビタミンＤ2およびＤ3は、ヒトにおいて同様の生物学的有効性を有する。ビタミンＤ2およびＤ3の非活性化代謝産物には、ビタミンＤ2およびＤ3のヒドロキシル化形態が含まれる。活性化ビタミンＤ類似体は、哺乳動物でのそれらの毒性のため、間欠的スケジュールに基づいて大用量で投与することはできない。しかし、非活性化ビタミンＤ2、ビタミンＤ3、およびそれらの代謝産物は、毒性を伴わないで、「活性化」形態のビタミンＤよりも大きな用量で間欠的に投与することができる。一実施形態において、本発明のキットは、１００ＩＵから１０，０００ＩＵのビタミンＤを含む錠剤を含むことができる。
【００７９】
別の実施形態において、本発明のキットは、カルシウムおよびビタミンＤの双方を含む１種または複数の栄養素錠剤を含むことができる。さらなる実施形態において、栄養素の単位用量は、約６００ｍｇのカルシウムおよび約４００ＩＵのビタミンＤを含む。
【実施例】
【００８０】
以下の非限定的実施例は、本発明の製剤、方法、および使用について説明する。
（実施例Ｉ）リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠
リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠は、コーティング用組成物、ならびにリセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤を調製し、次いで前記錠剤に前記コーティング用組成物を塗布することによって作製した。
【００８１】
腸溶性コーティング用組成物は、１錠につき次の賦形剤を含むラッカーの形態で調製した：
【００８２】
Ａ：腸溶性コーティング用懸濁液
成分：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）（湿量基準） ７３．６５ｍｇ
（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）
クエン酸トリエチル ２．２１ｍｇ
タルク １６．５７ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３ｍｇ
シメチコン ０．０７ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．２２ｍｇ
精製水 １１３．２ｍｇ
【００８３】
腸溶性コーティングは、次の方法を使用して調製した：
撹拌しながら、精製水のほぼ４分の３にポリソルベート８０、粉砕した酸化鉄、およびタルクを添加することによって顔料懸濁液を調製し、該懸濁液を少なくとも６０分間混合した。顔料懸濁液にシメチコンおよび水の残りを添加し、少なくとも６０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５を、篩いにかけ、次いでクエン酸トリエチルと組み合わせ、少なくとも４５分間混合した。次いで、顔料懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液に添加し、３０から６０分間混合した。得られたコーティング用懸濁液を、コーティング工程の間中、混合した。コア錠剤を、コーティングパンに移し、時々ゆすりながら予熱した。錠剤を、典型的なパンコーティング法を使用して、必要量のコーティング用溶液が塗布されるまで被覆した。次いで、錠剤を冷却し、適切な容器中に集めた。
【００８４】
上記組成物を、リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む下記のパートＢで調製される圧縮錠剤上に噴霧することによって、１０％のコーティング重量増分（総固形分）を塗布した。
【００８５】
Ｂ．リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング用懸濁液を、７５ｍｇリセドロネート錠に噴霧した。各錠剤の重量は３９０ｍｇであり、それぞれ次の成分を含む：
活性成分：
リセドロネートナトリウム ７５ｍｇ*
キレート化剤：
ＥＤＴＡ二ナトリウム １００ｍｇ
賦形剤：
Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０ １８１．８ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ９．７ｍｇ
ステアリン酸 １９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．９ｍｇ
*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。
【００８６】
上に示す組成を有する錠剤を次のように調製した：
エデト酸二ナトリウム、リセドロネートナトリウム、およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ９０を、粉砕機に通し、インテンシファイヤーバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）を備えたブレンダーに移した。インテンシファイヤーバーをオンにして１０分間ブレンドした。デンプングリコール酸ナトリウムを、粉砕機に通し、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにして８分間ブレンドした。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにしてブレンド物を約３分間混合した。ブレンド物を適切な錠剤プレスを使用して圧縮して錠剤にした。
【００８７】
（実施例ＩＩ）リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠
リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠は、コーティング用組成物、ならびにリセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤を調製し、次いで前記錠剤に前記コーティング用組成物を塗布することによって作製した。
【００８８】
腸溶性コーティング用組成物は、１錠につき次の賦形剤を含むラッカーの形態で調製した：
【００８９】
Ａ：腸溶性コーティング用懸濁液
成分：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）（湿量基準） ７７．３４ｍｇ
（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）
クエン酸トリエチル ２．３２ｍｇ
タルク １７．４ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３ｍｇ
シメチコン ０．０７ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．２３ｍｇ
精製水 １１８．８８ｍｇ
【００９０】
腸溶性コーティングは、次の方法を使用して調製した：
撹拌しながら、精製水のほぼ４分の３にポリソルベート８０、粉砕した酸化鉄、およびタルクを添加することによって顔料懸濁液を調製し、該懸濁液を少なくとも６０分間混合した。顔料懸濁液にシメチコンおよび水の残りを添加し、少なくとも６０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５を、篩いにかけ、次いでクエン酸トリエチルと組み合わせ、少なくとも４５分間混合した。次いで、顔料懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液に添加し、３０から６０分間混合した。得られたコーティング用懸濁液を、コーティング工程の間中、混合した。コア錠剤を、コーティングパンに移し、時々ゆすりながら予熱した。錠剤を、典型的なパンコーティング法を使用して、必要量のコーティング用溶液が塗布されるまで被覆した。次いで、錠剤を冷却し、適切な容器中に集めた。
【００９１】
上記組成物を、リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む下記のパートＢで調製される圧縮錠剤上に噴霧することによって、１０％のコーティング重量増分（総固形分）を塗布した。
【００９２】
Ｂ．リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング用懸濁液を、１００ｍｇリセドロネート錠に噴霧した。各錠剤の重量は４４０ｍｇであり、それぞれ次の成分を含む：
活性成分：
リセドロネートナトリウム １００ｍｇ*
キレート化剤：
ＥＤＴＡ二ナトリウム １００ｍｇ
賦形剤：
Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０ ２０２．６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １１ｍｇ
ステアリン酸 ２２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．４ｍｇ
*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。
【００９３】
上に示す組成を有する錠剤を次のように調製した：
エデト酸二ナトリウム、リセドロネートナトリウム、およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ９０を、粉砕機に通し、インテンシファイヤーバーを備えたブレンダーに移した。インテンシファイヤーバーをオンにして１０分間ブレンドした。デンプングリコール酸ナトリウムを、粉砕機に通し、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにして８分間ブレンドした。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにしてブレンド物を約３分間混合した。ブレンド物を適切な錠剤プレスを使用して圧縮して錠剤にした。
【００９４】
（実施例ＩＩＩ）リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠
リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む腸溶性コーティング錠は、コーティング用組成物、ならびにリセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤を調製し、次いで前記錠剤に前記コーティング用組成物を塗布することによって作製した。
【００９５】
腸溶性コーティング用組成物は、１錠につき次の賦形剤を含むラッカーの形態で調製した：
【００９６】
Ａ：腸溶性コーティング用懸濁液
成分：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）（湿量基準） ７７．３４ｍｇ
（ドイツ、ダルムシュタット、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）
クエン酸トリエチル ２．３２ｍｇ
タルク １７．４ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３ｍｇ
シメチコン ０．０７ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．２３ｍｇ
精製水 １１８．８８ｍｇ
【００９７】
腸溶性コーティングは、次の方法を使用して調製した：
撹拌しながら、精製水のほぼ４分の３にポリソルベート８０、粉砕した酸化鉄、およびタルクを添加することによって顔料懸濁液を調製し、該懸濁液を少なくとも６０分間混合した。顔料懸濁液にシメチコンおよび水の残りを添加し、少なくとも６０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５を、篩いにかけ、次いでクエン酸トリエチルと組み合わせ、少なくとも４５分間混合した。次いで、顔料懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液に添加し、３０から６０分間混合した。得られたコーティング用懸濁液を、コーティング工程の間中、混合した。コア錠剤を、コーティングパンに移し、時々ゆすりながら予熱した。錠剤を、典型的なパンコーティング法を使用して、必要量のコーティング用溶液が塗布されるまで被覆した。次いで、錠剤を冷却し、適切な容器中に集めた。
【００９８】
上記組成物を、リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む下記のパートＢで調製された圧縮錠剤上に噴霧することによって、１０％のコーティング重量増分（総固形分）を塗布した。
【００９９】
Ｂ．リセドロネートおよびＥＤＴＡを含む圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング用懸濁液を、１２５ｍｇリセドロネート錠に噴霧した。各錠剤の重量は４９５ｍｇであり、それぞれ次の成分を含む：
活性成分：
リセドロネートナトリウム １２５ｍｇ*
キレート化剤：
ＥＤＴＡ二ナトリウム １００ｍｇ
賦形剤：
Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０ ２２７．９ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １２．３５ｍｇ
ステアリン酸 ２４．７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．９５ｍｇ
*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。
【０１００】
上に示す組成を有する錠剤を次のように調製した：
リセドロネートナトリウム、エデト酸二ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ９０を、粉砕機に通し、インテンシファイヤーバーを備えたブレンダーに添加した。混合物を、インテンシファイヤーバーをオンにしてほぼ１０分間ブレンドした。ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、ブレンダーに添加した。インテンシファイヤーバーをオフにしてブレンド物を約３分間混合した。ブレンド物を適切な錠剤プレスを使用して圧縮して錠剤にした。
【０１０１】
（実施例ＩＶ）
閉経後骨粗鬆症と診断された６５ｋｇの女性に、腸溶性コーティングを施された実施例Ｉの経口剤形を毎月１回摂取するように処方した。
【０１０２】
（実施例Ｖ）
前立腺がんおよび高い骨代謝回転と診断された７０ｋｇの男性に、腸溶性コーティングを施された実施例ＩＩの経口剤形を毎月１回摂取するように処方した。患者は、月に１回、該経口剤形を就寝直前に摂取した。患者は上部ＧＩの刺激または不快感を経験しなかった。
【０１０３】
（実施例ＶＩ）
閉経後骨粗鬆症と診断された女性の群に、リセドロネートナトリウム１００ｍｇを含む腸溶性コーティングを施された実施例ＩＩＩの経口剤形を毎月１回摂取するように処方した。患者は、月に１回、該経口剤形を朝食と一緒に摂取した。
【０１０４】
引用されたすべての文献は、関連部分において参照により本明細書に組み込まれ、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることの容認と解釈されるべきでない。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態を例示、説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに種々のその他の変更および修正をなし得ることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲に包含されるすべてのこのような変更および修正は、添付の特許請求の範囲に含まれると解釈される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）リセドロネートおよびその塩からなる群から選択される約５０ｍｇから１５０ｍｇ未満のビスホスホネート、
（ｂ）約１０ｍｇから約１０００ｍｇのキレート化剤、および
（ｃ）小腸中でビスホスホネートおよびキレート化剤を即時放出するための遅延放出機構を含むことを特徴とする経口剤形。
【請求項２】
前記ビスホスホネートは、リセドロネートナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸ナトリウムもしくは二ナトリウム、クエン酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記遅延放出機構は、ｐＨ誘発性送達システム、時間依存性送達システム、およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項５】
前記ｐＨ誘発性送達システムは、腸溶性コーティングを含むことを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項６】
前記遅延放出機構は、メタクリル酸コポリマーを含むことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項７】
約７５ｍｇから約２５０ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項８】
約１００ｍｇのリセドロネートナトリウムを含むことを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１】
（ａ）リセドロネートおよびその塩からなる群から選択される約５０ｍｇから１５０ｍｇ未満のビスホスホネート、
（ｂ）約１０ｍｇから約１０００ｍｇのキレート化剤、および
（ｃ）小腸中でビスホスホネートおよびキレート化剤を即時放出するための遅延放出機構を含むことを特徴とする経口剤形。
【請求項２】
前記ビスホスホネートは、リセドロネートナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸ナトリウムもしくは二ナトリウム、クエン酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記遅延放出機構は、ｐＨ誘発性送達システム、時間依存性送達システム、およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項５】
前記ｐＨ誘発性送達システムは、腸溶性コーティングを含むことを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項６】
前記遅延放出機構は、メタクリル酸コポリマーを含むことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項７】
約７５ｍｇから約２５０ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項８】
約１００ｍｇのリセドロネートナトリウムを含むことを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の経口剤形。
【公表番号】特表２０１１−５２９９０２（Ｐ２０１１−５２９９０２Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１３０４（Ｐ２０１１−５２１３０４）
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２１７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４７６６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２１７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４７６６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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