レゾルシノール誘導体
【課題】新規なレゾルシノール誘導体を提供するとともに、そのレゾルシノール誘導体からなる新規なチロシナーゼ活性阻害剤を提供する。
【解決手段】式１で示されるレゾルシノール誘導体及びそのシレゾルシノール誘導体からなるチロシナーゼ活性阻害剤により、上記課題を解決する。式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。
【解決手段】式１で示されるレゾルシノール誘導体及びそのシレゾルシノール誘導体からなるチロシナーゼ活性阻害剤により、上記課題を解決する。式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レゾルシノール誘誘導体及びチロシナーゼ活性阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化還元酵素のポリフェノールオキシダーゼ（チロシナーゼを含む。）は、動植物の細胞構成組織に含まれるフェノール類の化学反応を促進させる作用がある。こうしたポリフェノールオキシダーゼは、人の皮膚では褐色化（日焼け）を引き起こしたり、青果類や魚介類などの食品では褐変により商品価値を低下させたり、食品に含まれて有益な抗酸化活性のあるポリフェノール類を分解したりする、酸化還元酵素として知られている。
【０００３】
特に、動植物における色素形成反応の初期段階には、チロシナーゼ（ポリフェノールオキシダーゼ）が深く関与している。チロシナーゼは、銅原子を活性中心に含む酸化還元酵素であり、自然界で観察される様々な褐変現象の初期反応を触媒する。例えば、皮膚が紫外線を浴びた場合には、皮膚のメラノサイトではメラニン生合成の第一段階を司るチロシナーゼの働きが活性化し、その結果、メラニンが過剰に蓄積してシミやそばかす等の皮膚褐変を引き起こす。このメラニン生合成を効果的に抑制するために、チロシナーゼの働きを阻害又は抑制できる化合物（以下「チロシナーゼ活性阻害剤」ともいう。）の研究が行われている。
【０００４】
チロシナーゼ活性阻害剤は、機能性化粧品への添加剤として、果実や野菜の褐変防止剤として、また、医薬品として、広い応用が期待されている。現在までに開発されてきたチロシナーゼ活性阻害剤は、構造及び酵素化学的な性質に基づき、基質類似体と銅キレーターの二種類に大別される。特にレゾルシノール骨格を持つ基質類似体は、チロシナーゼの働きを阻害する活性性能（「チロシナーゼ阻害活性」ともいう。）が強いことが知られている。レゾルシノール骨格を持つ基質類似体として、例えば、コウジ酸、アルブチン、４位置換アルキルレゾルシノール（例えば、４−ブチルレゾルシノール）等がある。
【０００５】
このうち、コウジ酸は、日焼けや褐変を防ぐものとして古くから化粧品や食品に添加されてきたが、毒性が示唆され、２００３年に医薬部外品（薬用化粧品）への使用が一旦禁止された。アルブチンは、コケモモやナシ等の植物に含まれる天然フェノール配糖体であるが、チロシナーゼ阻害活性は非常に弱い。しかし、このアルブチンは、水溶性かつ低毒性のために、美白効果のある化粧品の成分に使用されている。また、脂溶性の４位置換アルキルレゾルシノールである４−ブチルレゾルシノールは、レゾルシノール骨格を持つために強い阻害活性を示すことが知られている。
【０００６】
なお、本発明者は、ビベンジル誘導体を含有するチロシナーゼの活性阻害剤を既に提案している（特許文献１、非特許文献１，２を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−５６６５１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】K.Nihei, et.al., "Molecular design of potent tyrosinase inhibitors having the bibenzyl skeleton", Bioorg.Med.Chem.Lett., 18, 5252-5254(2008).
【非特許文献２】K.Nihei, et.al., "Synthesis and evaluation of bibenzyl glycosides as potent tyrosinase inhibitors", Eur.J.Med.Chem., 46, 1374-1381(2011).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なレゾルシノール誘導体を提供するとともに、そのレゾルシノール誘導体からなるチロシナーゼ活性阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、チロシナーゼ阻害活性のある新規なレゾルシノール誘導体についての研究開発を行っていた。チロシナーゼ阻害活性の強いアルキルレゾルシノールの合成においては、Ｃ−アルキル化を行う必要があったが、直接的なＣ−アルキル化は難しく、代替法として例えばＷｉｔｔｉｇ反応によりアルケニル化した後に還元する方法や、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応の後に脱水・還元する方法等の多段階反応を利用して合成していた。本発明者はさらに検討を行い、アルキルレゾルシノールの合成にＯ−アルキル化の適用を試みた。このＯ−アルキル化は、多段階反応と比較すると、ハロゲン化アルキルと塩基とを用いたＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成法によって一段階で収率よく達成できることがわかった。そこで、本発明者は、Ｃ−アルキル体よりも簡便に合成できるＯ−アルキル体（アルキルレゾルシノールの類似体）に着目して合成を行ったところ、新しいレゾルシノール誘導体を合成した。そして、その新しいレゾルシノール誘導体はチロシナーゼ阻害活性を有したことから、新たなチロシナーゼ活性阻害剤として有用であることを見出した。さらに発明者は、チロシナーゼ阻害活性を示すレゾルシノール誘導体の側鎖についても検討を加えて、本発明を完成させた。
【００１１】
上記課題を解決するための本発明に係るレゾルシノール誘導体は、式１で示されるレゾルシノール誘導体である（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【００１２】
【化１】
【００１３】
この発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を提供する。特にＲがメチル基の場合に、ｎが７〜１０の範囲で強いチロシナーゼ阻害活性を示した。
【００１４】
上記課題を解決するための本発明に係るチロシナーゼ活性阻害剤は、式１で示されるレゾルシノール誘導体からなる（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【００１５】
この発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を用いて、チロシナーゼ活性阻害剤とするので、例えば美白剤等の化粧品用途に好ましく用いることができる。Ｒがメチル基の場合に、ｎが７〜１０の範囲で強いチロシナーゼ阻害活性を示した。また、Ｒが単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物の配糖体である場合には、チロシナーゼ阻害活性こそあまり強くないが、水溶性で低毒性であるため、化粧品や食品用途に好ましく用いることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、新規なレゾルシノール誘導体を提供することができる。
【００１７】
また、本発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を用いたチロシナーゼ活性阻害剤を提供することができる。こうして得られたチロシナーゼ活性阻害剤は、皮膚褐色化防止機能をもつ化粧品（すなわち皮膚の美白化粧品等）や、野菜等の植物カット食材の鮮度保持を目的とする褐変防止機能をもつ添加剤としての用途が期待できる。また、効率的で収率よく製造できるので、グラムスケールでの供給にも期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明に係るレゾルシノール誘導体及びチロシナーゼ活性阻害剤について詳細に説明する。なお、本発明の技術的範囲は、以下に記載の事項及び実施例に記載の事項に限定されない。
【００１９】
［レゾルシノール誘導体］
本発明に係るレゾルシノール誘導体は、式１で示されるレゾルシノール誘導体である。
【００２０】
【化２】
【００２１】
式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物であることが好ましい。ｎは０〜１５であることが好ましい。
【００２２】
Ｒがメチル基の場合には、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなるアルコキシ基を側鎖に有する４−アルコキシレゾルシノールとなる。この４−アルコキシレゾルシノールが有するアルコキシ基において、例えばｎが０の場合はメトキシ基となり、ｎが１の場合はエトキシ基となる。この４−アルコキシレゾルシノールは、ｎが０〜１５の範囲でチロシナーゼ阻害活性を示すが、後述の実施例で説明するように、ｎが７〜１０の範囲の４−アルコキシレゾルシノールは、コウジ酸と同程度の強いチロシナーゼ阻害活性を示す。
【００２３】
なお、下記化合物２〜７は、アルコキシ基を側鎖に有する４−アルコキシレゾルシノールの例である。化合物２はｎが２の４−プロポキシレゾルシノールであり、化合物３はｎが４の４−ペンチルオキシレゾルシノールであり、化合物４はｎが６の４−ヘプチルオキシレゾルシノールであり、化合物５はｎが８の４−ノニルオキシレゾルシノール、化合物６はｎが１０の４−ウンデシルオキシレゾルシノールであり、化合物７はｎが１２の４−トリデシルオキシレゾルシノールである。
【００２４】
【化３】
【００２５】
Ｒが炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基の場合には、そのアルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルヘプチル基等を挙げることができる。Ｒが炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基の場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記化合物８は、Ｒに炭素数８の２−エチルヘキシル基を設け、ｎが０の４−（（２−エチルヘキシル）オキシ）レゾルシノールである。
【００２６】
【化４】
【００２７】
Ｒがフェニル基の場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。フェニル基は置換基を有していてもよい。下記化合物９は、Ｒにフェニル基を設け、ｎが２の４−フェネトキシレゾルシノールである。
【００２８】
【化５】
【００２９】
Ｒがシクロ環化合物の場合には、そのシクロ環化合物としては、五員環又はその誘導体、六員環又はその誘導体、七員環又はその誘導体等を挙げることができる。この場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記式は、Ｒにシクロ環化合物を設けた例である。１行目はＲが五員環の例であり、２行目はＲが六員環の例であり、３行目はＲが五員環７員環の例である。また、１列目はｎが０のときであり、２列目はｎが１のときであり、３列目はｎが２のときである。なお、２行目の２列目に記載されている化合物を、以下「化合物１０」ともいう。化合物１０は、Ｒが六員環である、ｎが１の４−シクロヘキシルメトキシレゾルシノールである。
【００３０】
【化６】
【００３１】
Ｒが含酸素複素環化合物の場合には、その含酸素複素環化合物としては、五員環、六員環又は七員環の含酸素複素環化合物及びその誘導体等を挙げることができる。この場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記化合物１５は、含酸素複素環化合物がジオキサンである、ｎが２の４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）レゾルシノールである。
【００３２】
【化７】
【００３３】
Ｒが単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物の場合には、その単糖類としては、三〜七炭糖類のいずれでもよいが、好ましくは五炭糖類又は六炭糖類である。五炭糖類の具体例としては、リボース、キシロース、アラビノース等が挙げられ、六炭糖類の具体例としては、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース等が挙げられる。特に五炭糖類のキシロース（Ｘｙｌ）や六単糖類のグルコース（Ｇｌｃ）が好ましい。オリゴ糖類としては、二〜六糖類が好ましく、特に二糖類が好ましい。二糖類の具体例としては、スクロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、トレハロース等が挙げられ、特にセロビオース（Ｃｅｌ）又はマルトース（Ｍａｌ）が好ましい。その他、三糖類としては、ラフィノース、パノース、メレジトース、ゲンチアノース等が、四糖類としては、スタキオース等が挙げられる。その他のグリコシル基としては、デオキシリボース、フコース、ラムノース等のデオキシ糖、グルクロン酸等のウロン酸、グルコサミン等のアミノ糖の各残基も挙げられる。また、これら糖類は、Ｄ−体、Ｌ−体又はこれらの混合物等、いずれの異性体も使用することができる。これらの場合におけるｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記式は、ｎが１〜３のときの例である。
【００３４】
【化８】
【００３５】
より具体的な化合物２１〜２４の例を以下に示す。
【００３６】
【化９】
【００３７】
以上のように構成されるレゾルシノール誘導体は、チロシナーゼ阻害活性を示すことからチロシナーゼ活性阻害剤として好ましく用いることができる。本発明に係るレゾルシノール誘導体をチロシナーゼの活性阻害剤として使用する場合、そのまま単独で使用してもよいが、通常は、各種用途に応じた使用形態とすることが望ましい。具体的には、得られたレゾルシノール誘導体と、医薬品、化粧品等に一般に用いられる各種成分（例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤又は紫外線防御剤等）の１種又は２種以上を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００３８】
例えば、本発明に係るレゾルシノール誘導体又はそのレゾルシノール誘導体を含むチロシナーゼ活性阻害剤を、水やペースト剤と混合して塗布用の皮膚褐色化防止機能性化粧品、すなわち皮膚の美白化粧品（美白効果の高い皮膚外用剤や美白用皮膚外用剤）として使用できる。また、水と混合して植物カット食材の褐変防止機能性添加剤としても使用できる。また、散布剤として使用すれば野菜野鮮度保持用の散布剤としても使用できる。また、昆虫のさなぎ化抑止剤や人畜無害な殺虫剤としても使用できる。
【００３９】
特に本発明に係るレゾルシノール誘導体又はそのレゾルシノール誘導体を含むチロシナーゼ活性阻害剤は、メラニン生成を抑制することから、美白剤として有用であり、皮膚外用剤に好適に配合される。皮膚外用剤として用いる場合、通常、化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば粉末成分、液体油脂、固体油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、低級アルコール、多価アルコール、エステル類、シリコーン、各種界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
【００４０】
以上、本発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を提供することができる。また、本発明に係るチロシナーゼ活性阻害剤によれば、皮膚褐色化防止機能をもつ化粧品（すなわち皮膚の美白化粧品等）や、野菜等の植物カット食材の鮮度保持を目的とする褐変防止機能をもつ添加剤としての用途等が期待できる。また、効率的で収率よく製造できるので、グラムスケールでの供給にも期待できる。
【００４１】
［製造方法］
本発明に係るレゾルシノール誘導体は、以下の工程で製造できる。最初に、（Ａ）メチル基やシクロ環化合物等のアルキルを側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法について説明し、その後、（Ｂ）単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物を側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法について説明する。
【００４２】
（Ａ）メチル基やシクロ環化合物等のアルキルを側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法は、下記の合成経路からなるものであって、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０）を出発物質として得られるベンズアルデヒド誘導体のヒドロキシル基をベンジル化してエーテル（１１）を得る工程と、そのエーテル（１１）のアルデヒド基をＤａｋｉｎ酸化した後に加水分解してフェノール体（１２）を得る工程と、そのフェノール体（１２）をハロゲン化アルキルと塩基とを用いたＷｉｌｌａｍｓｏｎエーテル合成反応によってＯ−アルキル体（１３）を得る工程と、そのＯ−アルキル体（１３）を加水分解して、上記した式１で示される４−アルコキシレゾルシノール（２〜７）を得る工程と、を有する。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
この製造方法によれば、ハロゲン化アルキルと塩基とを用いたＷｉｌｌａｍｓｏｎエーテル合成反応によってＯ−アルキル体（１３）を一段階で収率よく得ることができる。その結果、従来のＷｉｔｔｉｇ反応によりアルケニル化した後に還元する方法やＧｒｉｇｎａｒｄ反応の後に脱水・還元する方法等の多段階反応を用いた場合に比べて、非常に効率的且つ収率よく４−アルコキシレゾルシノール（２〜７）を得ることができる。
【００４５】
エーテル（１１）を得る工程では、ベンジルブロミド、塩基及び溶媒を用いて撹拌し、場合によっては６０℃程度に加温する。また、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム及び水素化ナトリウム等を挙げることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００４６】
フェノール体（１２）を得る工程では、酸化剤を用いて、撹拌し及び６０℃程度に加温してＤａｋｉｎ酸化を行い、さらにフォルミル基を除去するため、塩基性条件下で加水分解を行う。また、酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸の他、過酸化水素、過安息香酸又は過酢酸等を挙げることができる。この反応の際の溶媒としては、ジクロロメタンの他、水、ジオキサン、クロロフォルム、四塩化炭素などが用いられる。加水分解に使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等が挙げられる。
【００４７】
Ｏ−アルキル体（１３）を得る工程でのＷｉｌｌａｍｓｏｎエーテル合成反応では、ハロゲン化アルキル、塩基および溶媒を用いて、撹拌、場合によっては60℃程度に加温することが重要である。また、ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル、ヨウ化ヘプチル、ヨウ化オクチル、ヨウ化ノニル、ヨウ化デシル、ヨウ化ウンデシル、ヨウ化ドデシル、ヨウ化トリデシル等のヨウ化アルキル、臭化アルキル、及び塩化アルキルを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム及び水素化ナトリウム等を挙げることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００４８】
４−アルコキシレゾルシノールを得る工程では、水素ガスと金属触媒を用いた加水素分解反応を行う。金属触媒としては、水酸化パラジウム−活性炭、パラジウム−活性炭、酸化白金及びラネーニッケル等を挙げることができる。また、この反応の際に用いられる溶媒としては、酢酸エチルの他、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン及びテトラヒドロフランを挙げることができる。
【００４９】
（Ｂ）単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物を側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法は、Ｄａｋｉｎ酸化とトリクロロアセトイミデート法を鍵反応に用いて、ベンズアルデヒドと糖を出発物質とする配糖体の簡便な化学合成経路を利用して、例えば上記化合物２１〜２４等の配糖体又はその誘導体を化学合成する方法である。
【００５０】
具体的には、下記の合成経路に示すように、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１）とベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、塩基を加えて反応させてエーテル（３２）を合成する。次いで、Ｄａｋｉｎ酸化により、そのエーテル（３２）をフォルミル化合物に変換した後、アルカリ加水分解によってフェノール体（３３）を得る。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
一方、Ｄ−グルコース（３４）をアセチル（Ａｃ）化してアセテート（３５）に導いた後、そのアセテート（３５）のアノメリック位のアセチル基を選択的に除去し、ヘミアセタール（３６）を合成する。このヘミアセタール（３６）とトリクロロアセトニトリルを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）存在下に反応させてイミデート（３７）を得る。
【００５３】
【化１２】
【００５４】
得られたフェノール体（３３）とイミデート（３７）とを、ルイス酸を用いてカップリングさせて配糖体（３８）を得る。配糖体（１４）を単離せず、引き続き触媒下で加水素分解を行い、ベンジル基を除去してフェノール体（３６）に変換する。その後、エステル交換反応によりフェノール体（３６）のアセチル基を脱保護し、その反応液を中和した後、濾過・乾固して、上記化合物２１で示される配糖体を得ることができる。
【００５５】
【化１３】
【００５６】
上記した化合物２２，２３，２４で示される配糖体についても、同様に合成することができる。例えば、イミデート（３７）の合成と同様の経路にしたがい、Ｄ−キシロース、Ｄ−セロビオース及びＤ−マルトースをそれぞれ出発物質として、イミデート（４１，４２，４３）を合成する。その後、トリクロロアセトイミデート法によりこれらのイミデート（４１，４２，４３）とフェノール体（３３）とをカップリングし、次にベンジル及びアセチル基の除去を行うことにより、化合物２２，２３，２４で示される配糖体をそれぞれ合成することができる。
【００５７】
【化１４】
【００５８】
【化１５】
【００５９】
【化１６】
【００６０】
なお、アルブチンはコケモモやナシ等の植物に含まれる天然フェノール配糖体として知られているが、そのチロシナーゼ阻害活性は非常に弱い。しかしながら、このアルブチンは、水溶性かつ低毒性のために、美白効果のある化粧品の成分に使用されることがある。一方、４−ブチルレゾルシノールは脂溶性で用途が限られるが、レゾルシノール骨格を持つために非常に強いチロシナーゼ阻害活性を示す。本発明では、水溶性かつ低毒性のアルブチンが有する糖部と、強いチロシナーゼ阻害活性を有する４−ブチルレゾルシノールのレゾルシノール部とを有するレゾルシノール誘導体を合成することにより、水に溶けやすく且つ十分なチロシナーゼ阻害活性を有するので、両者の特性を併せ持つ、新しい配糖体となっている。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【００６２】
［２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドの合成］
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、ＢｎＢｒ（２．１５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この生成物にヘキサンを加えて結晶化し下記式で示される、白色結晶の２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを２．０ｇ得た（収率：８８％）。
【００６３】
【化１７】
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８８．３（ｄ），１６５．１（ｓ），１６２．７（ｓ），１３５．８９（ｓ），１３５．８５（ｓ），１３０．５（ｄ），１２８．７（ｄ，２Ｃ），１２８．４（ｄ），１２８．３（ｄ，２Ｃ），１２７．５（ｄ），１２７．３（ｄ），１１９．５（ｓ），１０７．０（ｄ），１００．１（ｄ），７０．４２（ｔ），７０．３６（ｔ）．
【００６５】
［２，４−ジベンジルオキシフェノールの合成］
アルゴン雰囲気下で、２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、一晩リフラックスした。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物にメタノール２０ｍＬと６ＭのＮａＯＨ水溶液を８ｍＬ加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応液を２Ｍの塩酸で酸性にして、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記化合物で示される白色結晶の２，４−ジベンジルオキシフェノールを１．４ｇ得た（収率：７２％）。
【００６６】
【化１８】
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．５（ｓ），１４９．７（ｓ），１４３．８（ｓ），１３７．２（ｓ），１３７．１（ｓ），１２８．５（ｄ，２Ｃ），１２７．９（ｄ），１２７．７（ｄ），１２７．６（ｄ，２Ｃ），１２７．２（ｄ），１１５．５（ｄ），１０５．７（ｄ），１０４．０（ｄ），７１．８（ｔ），７１．１（ｔ）．
【００６８】
［実施例１：４−プロポキシレゾルシノール（化合物２）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶かし、１−ヨードプロパン（３６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−プロポキシベンゼンを８６ ｍｇ得た（収率：７６％）。
【００６９】
２，４−ジベンジルオキシ−１−プロポキシベンゼン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物２で示される４−プロポキシレゾルシノールを３７ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），７１．２（ｔ），２２．６（ｔ），１０．５（ｑ）．
【００７１】
［実施例２：４−ペンチルオキシレゾルシノール（化合物３）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶かし、１−ブロモペンタン（４６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ペンチルオキシベンゼンを１２０ｍｇ得た（収率：９７％）。
【００７２】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ペンチルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物３で示される４−ペンチルオキシレゾルシノールを５３ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．７（ｔ），２９．０（ｔ），２８．１（ｔ），２２．４（ｔ），１４．０ ｑ）．
【００７４】
［実施例３：４−ヘプチルオキシレゾルシノール（化合物４）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、１−ブロモヘプタン（１６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ヘプチルオキシベンゼンを２６０ｍｇ得た（収率：９９％）。
【００７５】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ヘプチルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物４で示される４−ヘプチルオキシレゾルシノールを５４ｍｇ得た（収率：９６％）。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．７（ｔ），２９．３（ｔ），２９．０（ｔ），２６．０（ｔ），２２．６（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００７７】
［実施例４：４−ノニルオキシレゾルシノール（化合物５）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１−ヨードノナン（１５３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ノニルオキシベンゼンを２７６ｍｇ得た（収率：９９％）。
【００７８】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ノニルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物５で示される４−ノニルオキシレゾルシノールを５８ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１０Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．２（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．７（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．８（ｔ），２９．５（ｔ），２９．４（ｔ），２９．３（ｔ），２９．２（ｔ），２６．０（ｔ），２２．６（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００８０】
［実施例５：４−ウンデシルオキシレゾルシノール（化合物６）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１−ブロモウンデカン（１７０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ウンデシルオキシベンゼンを２９７ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００８１】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ウンデシルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物６で示される４−ウンデシルオキシレゾルシノールを５８ｍｇ得た（９５％）。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．７（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．９（ｔ），２９．５９（ｔ），２９．５７（ｔ），２９．５４（ｔ），２９．３６（ｔ），２９．３３（ｔ），２９．３１（ｔ），２６．０（ｔ），２２．７（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００８３】
［実施例６：４−トリデシルオキシレゾルシノール（化合物７）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１−ブロモトリデカン（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ウンデシルオキシベンゼンを３１８ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００８４】
２，４−ジベンジルオキシ−１−トリデシルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物７で示される４−トリデシルオキシレゾルシノールを５６ｍｇ得た（収率：８６％）。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．９（ｔ），２９．５４（ｔ），２９．６２（ｔ，２Ｃ），２９．５７（ｔ），２９．５４（ｔ），２９．３６（ｔ），２９．３３（ｔ，２Ｃ），２６．０（ｔ），２２．７（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００８６】
［実施例７：４−Ｏ−グルコピラノシルレゾルシノール（化合物２１）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート（１．７３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７ｍＬに溶かし、氷冷した。その溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体の１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼンを得た。この化合物は単離せず、次の反応に用いた。
【００８７】
得られた１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼンを１２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）レゾルシノールを２１２ｍｇ得た（収率：５３％）。
【００８８】
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）レゾルシノール（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍＬに溶かし、氷冷した。得られた溶液に０．８ｍＬのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。反応液に、Ｈ＋フォームのアンバーライトＩＲ−１２０を少しずつ加え、中性した後、アンバーライトを濾過して濾液を減圧濃縮して、上記化合物２１で示される白色固体の４−Ｏ−グルコピラノシルレゾルシノールを１０５ｍｇ得た（収率：１００％）。この化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、流速１ｍＬ／分、溶出時間４．０分）により精製し、チロシナーゼ阻害活性評価に用いた。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．３（ｓ），１４９．８（ｓ），１４０．２（ｓ），１２１．０（ｄ），１０７．１（ｄ），１０６．０（ｄ），１０４．４（ｄ），７８．２（ｄ），７７．７（ｄ），７４．９（ｄ），７１．２（ｄ），６２．４（ｔ）．
【００９０】
［実施例８：４−（（２−エチルヘキシル）オキシ）レゾルシノール（化合物８）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶かし、３−ブロモメチルヘプタン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−（（２−エチルヘキシル）オキシ）ベンゼンを０．２３ｇ得た(収率８２％)。
【００９１】
２，４−ジベンジルオキシ−１−（（２−エチルヘキシル）オキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、上記化合物８で示される４−（（２−エチルヘキシル）オキシ）レゾルシノールを５７ｍｇ得た（収率１００％）。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓｅｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．５（ｓ），１１２．５（ｄ），１０２．７（ｄ），７２．１（ｔ），３９．５（ｄ），３０．５（ｔ），２９．１（ｔ），２３．９（ｔ），２３．０（ｔ），１４．０（ｑ），１１．１（ｑ）．
【００９３】
［実施例９：４−フェネトキシレゾルシノール（化合物９）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。その反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜７％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−フェネトキシベンゼンを０．２１ｇ得た（収率７９％）。
【００９４】
２，４−ジベンジルオキシ−１−フェネトキシベンゼン（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物９に示される４−フェネトキシレゾルシノールを５３ｍｇ得た（収率９６％）。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．25（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．５（ｓ），１４７．０（ｓ），１４０．０（ｓ），１３８．０（ｄ），１２８．９（ｄ，２Ｃ），１２８．７（ｄ，２Ｃ），１２６．７（ｄ），１１３．７（ｄ），１０５．９（ｄ），１０２．９（ｄ），７０．７（ｔ），３５．９（ｔ)．
【００９６】
［実施例１０：４−シクロヘキシルメトキシレゾルシノール（化合物１０）］
２，４−ジベンジルオキシフェノールを２ｍＬのＤＭＦに溶かし，ブロモメチルシクロヘキサン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼンを０．２５ｇ得た（収率９０％）。
【００９７】
２，４−ジベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、上記化合物１０に示される４−シクロヘキシルメトキシレゾルシノールを２７ｍｇ得た（収率９６％）。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．０（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．５（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．７（ｄ），１０２．７（ｄ），７５．１（ｔ），３７．７（ｄ），２９．９（ｔ，２Ｃ），２６．４（ｄ），２５．７（ｔ，２Ｃ）．
【００９９】
［実施例１１：４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）レゾルシノール（化合物１５）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。その反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）ベンゼンを０．２２ｇ得た（収率８０％）。
【０１００】
２，４−ジベンジルオキシ−１−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）ベンゼン（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物１５で示される４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）レゾルシノールを５５ｍｇ得た（収率１００％）。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１．４（ｓ），１４８．６（ｓ），１４０．０（ｓ），１１７．０（ｄ），１０５．９（ｄ），１０３．０（ｄ），１００．６（ｄ），６７．５（ｄ），６７．１（ｔ，３Ｃ），３４．７（ｔ），２５．５（ｔ）．
【０１０２】
［実施例１２：４−Ｏ−キシロピラノシルレゾルシノール（化合物２２）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（４．１２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で真空乾燥した後、脱水したジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、氷冷しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え３０秒攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼンを１．８３ｇ得た（収率９９％）。この化合物は単離せず、次の反応に用いた。
【０１０３】
１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼン（１．８３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭素（１８３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、水素添加反応を行った。その後、セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）レゾルシノールを０．３９ｇ得た（収率３１％）。
【０１０４】
４−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル―β−Ｄ−キシロピラノシル）レゾルシノール（０．１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍＬに溶解した。この溶液に氷冷しながら２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．８０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｈを少しずつ加え、ｐＨ試験紙で反応液が中性になることを確認した。アンバーライトをろ過して、ろ液を減圧濃縮し、目的物である上記化合物２２で示される４−Ｏ−キシロピラノシルレゾルシノールを０．１１ｇ得た（９９％）。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．５（ｓ），１４９．９（ｓ），１３９．９（ｓ），１２１．１（ｄ），１０７．０（ｄ），１０６．５（ｄ），１０４．４（ｄ），７７．５（ｄ），７４．８（ｄ)，７１．０（ｄ），６７．１（ｔ）．
【０１０６】
［実施例１３：４−β−グルコピラノシル−４‘−β−グルコピラノシルレゾルシノール（化合物２３）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１−α−トリクロロアセチミドイル−２，３，６−Ｏ−トリアセチル−グルコピラノシル−４−β−（２’，３’，４’，６’−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシド（１．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で真空乾燥した後、脱水したジクロロメタン７ｍＬに溶解し、氷冷しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０秒攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼンを０．６７ｇ得た（収率８９％）。
【０１０７】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼン（０．５８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍＬに溶解し２０％水酸化パラジウム−活性炭素（５８ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、水素添加反応を行った。その後、セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼンを０．４４ｇ得た（収率９５％）。
【０１０８】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼン（０．４４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した。この溶液に氷冷しながら２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．９０μＬ、３１９ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。その反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｈを少しずつ加え、ｐＨ試験紙で反応液が中性になることを確認した。アンバーライトをろ過して、ろ液を減圧濃縮し目的物である上記化合物２３で示される４−β−グルコピラノシル−４’−β−グルコピラノシルレゾルシノールを０．１４ｇ得た（収率５３％）。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．４（ｓ），１４９．８（ｓ），１４０．１（ｓ），１２１．１（ｄ），１０７．１（ｄ），１０５．８（ｄ），１０４．６（ｄ），１０４．４（ｄ），８０．１（ｄ），７８．１（ｄ），７７．８（ｄ），７６．７（ｄ），７６．０（ｄ），７４．９（ｄ)，７４．７（ｄ），７１．３（ｄ），６２．４（ｔ），６１．５（ｔ）．
【０１１０】
［実施例１４：４−β−グルコピラノシル−４’−α−グルコピラノシルレゾルシノール（化合物２４）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１−α−トリクロロアセチミドイル−２，３，６−Ｏ−トリアセチル-グルコピラノシル−４−α−（２’，３’，４’，６’−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシド（１．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で十分に真空乾燥した後、脱水したジクロロメタン７ｍＬに溶解し、氷冷しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え３０秒攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼンを０．７５ｇ得た（収率９９％）。
【０１１１】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼン（０．７２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し２０％水酸化パラジウム−活性炭素（７２ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、水素添加反応を行った。その後、セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼンを０．３７ｇ得た（収率６２％）。
【０１１２】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼン（０．３５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した。この溶液に氷冷しながら２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．９０ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｈを少しずつ加え、ｐＨ試験紙で反応液が中性になることを確認した。アンバーライトをろ過して、ろ液を減圧濃縮し、目的物である上記化合物２４で示される４−β−グルコピラノシル−４’−α−グルコピラノシルレゾルシノールを０．２１ｇ得た（収率９９％）。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．４（ｓ），１４９．８（ｓ），１４０．１（ｓ），１２１．１（ｄ），１０７．１（ｄ），１０５．９（ｄ），１０４．４（ｄ），１０３．０（ｄ），８０．８（ｄ），７７．４（ｄ），７６．８（ｄ），７５．１（ｄ），７４．８（ｄ），７４．５（ｄ），７４．２（ｄ），７１．５（ｄ），６２．７（ｔ），６１．９（ｔ）．
【０１１４】
［チロシナーゼ阻害活性の評価］
ＤＯＰＡ４９ｍｇを精製水に溶解し、５ｍＭのＤＯＰＡ水溶液を調製した。合成した各化合物２〜７，２１をＤＭＳＯに溶解し、３ｍＭのサンプル溶液を調製した。チロシナーゼは、マッシュルーム由来のチロシナーゼ（「Ｅ．Ｃ．１．１４．１８．１」、購入先：Sigma-Aldrich）を用い、５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、０．６７ｍｇ／ｍＬのチロシナーゼ溶液を調製した。
【０１１５】
キュベット（３ｍＬ容）に、ＤＭＳＯで１０段階（０〜０．１ｍＭ）に希釈したサンプル溶液０．１ｍＬ、２５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液０．６ｍＬ、５ｍＭのＤＯＰＡ水溶液０．３ｍＬ、精製水１．９ｍＬ及びチロシナーゼ溶液０．１ｍＬを加え、よく混合し、分光光度計で４７５ｎｍの吸光値の変化を計測した。各測定は３０℃で３０秒間行い、１秒ごとに吸光値をコンピュータに保存した。得られた吸光度を直線回帰し、ブランク測定時の傾きを１００％として５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。表１中のＩＣ５０に示されるデータは、５０％阻害する各誘導体の濃度を示し、値が低いほどチロシナーゼに対する阻害活性が強いことを示している。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
表１からわかるように、本発明に係る４−アルコキシレゾルシノールの化合物２〜７はＩＣ５０が１４〜７５μＭの範囲であり、いずれも強いチロシナーゼ阻害活性が認められた。特に化合物５の４−ノニルオキシレゾルシノールと化合物６の４−ウンデシルオキシレゾルシノールは、かつて国内で化粧品や食品にチロシナーゼ阻害剤として用いられていたコウジ酸と比較しても同程度であり、強いチロシナーゼ阻害活性を示すことがわかった。本発明では、こうした強いチロシナーゼ阻害活性を持つ４−アルコキシレゾルシノールを、Ｏ−アルキル体を経由した極めて効率的で高い収率で合成できるので、工業的にも極めて有用である。
【０１１８】
また、化合物２１の４−Ｏ−グルコピラノシルレゾルシノールはＩＣ５０が１１００μＭであり、チロシナーゼ阻害活性としては強くないが、水溶性で低毒性であるため、脂溶性のクリームや水溶性のローション等、用途に応じたチロシナーゼ阻害剤を提供できる。
【０１１９】
合成した化合物８〜１０、１５、２３及び２４についても、上記した化合物２〜７及び２１と同様に、３ｍＭのサンプル溶液を調整し、上記と同様にしてチロシナーゼ阻害活性を評価した。結果を表２に示した。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】
表２からわかるように、化合物８はＩＣ５０が４４μＭであり、化合物９はＩＣ５０が３２μＭであり、化合物１０はＩＣ５０が６０μＭであり、化合物１５はＩＣ５０が４６μＭであり、化合物２３はＩＣ５０が３００μＭであり、化合物２４はＩＣ５０が１１００μＭであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レゾルシノール誘誘導体及びチロシナーゼ活性阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化還元酵素のポリフェノールオキシダーゼ（チロシナーゼを含む。）は、動植物の細胞構成組織に含まれるフェノール類の化学反応を促進させる作用がある。こうしたポリフェノールオキシダーゼは、人の皮膚では褐色化（日焼け）を引き起こしたり、青果類や魚介類などの食品では褐変により商品価値を低下させたり、食品に含まれて有益な抗酸化活性のあるポリフェノール類を分解したりする、酸化還元酵素として知られている。
【０００３】
特に、動植物における色素形成反応の初期段階には、チロシナーゼ（ポリフェノールオキシダーゼ）が深く関与している。チロシナーゼは、銅原子を活性中心に含む酸化還元酵素であり、自然界で観察される様々な褐変現象の初期反応を触媒する。例えば、皮膚が紫外線を浴びた場合には、皮膚のメラノサイトではメラニン生合成の第一段階を司るチロシナーゼの働きが活性化し、その結果、メラニンが過剰に蓄積してシミやそばかす等の皮膚褐変を引き起こす。このメラニン生合成を効果的に抑制するために、チロシナーゼの働きを阻害又は抑制できる化合物（以下「チロシナーゼ活性阻害剤」ともいう。）の研究が行われている。
【０００４】
チロシナーゼ活性阻害剤は、機能性化粧品への添加剤として、果実や野菜の褐変防止剤として、また、医薬品として、広い応用が期待されている。現在までに開発されてきたチロシナーゼ活性阻害剤は、構造及び酵素化学的な性質に基づき、基質類似体と銅キレーターの二種類に大別される。特にレゾルシノール骨格を持つ基質類似体は、チロシナーゼの働きを阻害する活性性能（「チロシナーゼ阻害活性」ともいう。）が強いことが知られている。レゾルシノール骨格を持つ基質類似体として、例えば、コウジ酸、アルブチン、４位置換アルキルレゾルシノール（例えば、４−ブチルレゾルシノール）等がある。
【０００５】
このうち、コウジ酸は、日焼けや褐変を防ぐものとして古くから化粧品や食品に添加されてきたが、毒性が示唆され、２００３年に医薬部外品（薬用化粧品）への使用が一旦禁止された。アルブチンは、コケモモやナシ等の植物に含まれる天然フェノール配糖体であるが、チロシナーゼ阻害活性は非常に弱い。しかし、このアルブチンは、水溶性かつ低毒性のために、美白効果のある化粧品の成分に使用されている。また、脂溶性の４位置換アルキルレゾルシノールである４−ブチルレゾルシノールは、レゾルシノール骨格を持つために強い阻害活性を示すことが知られている。
【０００６】
なお、本発明者は、ビベンジル誘導体を含有するチロシナーゼの活性阻害剤を既に提案している（特許文献１、非特許文献１，２を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−５６６５１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】K.Nihei, et.al., "Molecular design of potent tyrosinase inhibitors having the bibenzyl skeleton", Bioorg.Med.Chem.Lett., 18, 5252-5254(2008).
【非特許文献２】K.Nihei, et.al., "Synthesis and evaluation of bibenzyl glycosides as potent tyrosinase inhibitors", Eur.J.Med.Chem., 46, 1374-1381(2011).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なレゾルシノール誘導体を提供するとともに、そのレゾルシノール誘導体からなるチロシナーゼ活性阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、チロシナーゼ阻害活性のある新規なレゾルシノール誘導体についての研究開発を行っていた。チロシナーゼ阻害活性の強いアルキルレゾルシノールの合成においては、Ｃ−アルキル化を行う必要があったが、直接的なＣ−アルキル化は難しく、代替法として例えばＷｉｔｔｉｇ反応によりアルケニル化した後に還元する方法や、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応の後に脱水・還元する方法等の多段階反応を利用して合成していた。本発明者はさらに検討を行い、アルキルレゾルシノールの合成にＯ−アルキル化の適用を試みた。このＯ−アルキル化は、多段階反応と比較すると、ハロゲン化アルキルと塩基とを用いたＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成法によって一段階で収率よく達成できることがわかった。そこで、本発明者は、Ｃ−アルキル体よりも簡便に合成できるＯ−アルキル体（アルキルレゾルシノールの類似体）に着目して合成を行ったところ、新しいレゾルシノール誘導体を合成した。そして、その新しいレゾルシノール誘導体はチロシナーゼ阻害活性を有したことから、新たなチロシナーゼ活性阻害剤として有用であることを見出した。さらに発明者は、チロシナーゼ阻害活性を示すレゾルシノール誘導体の側鎖についても検討を加えて、本発明を完成させた。
【００１１】
上記課題を解決するための本発明に係るレゾルシノール誘導体は、式１で示されるレゾルシノール誘導体である（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【００１２】
【化１】
【００１３】
この発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を提供する。特にＲがメチル基の場合に、ｎが７〜１０の範囲で強いチロシナーゼ阻害活性を示した。
【００１４】
上記課題を解決するための本発明に係るチロシナーゼ活性阻害剤は、式１で示されるレゾルシノール誘導体からなる（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【００１５】
この発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を用いて、チロシナーゼ活性阻害剤とするので、例えば美白剤等の化粧品用途に好ましく用いることができる。Ｒがメチル基の場合に、ｎが７〜１０の範囲で強いチロシナーゼ阻害活性を示した。また、Ｒが単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物の配糖体である場合には、チロシナーゼ阻害活性こそあまり強くないが、水溶性で低毒性であるため、化粧品や食品用途に好ましく用いることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、新規なレゾルシノール誘導体を提供することができる。
【００１７】
また、本発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を用いたチロシナーゼ活性阻害剤を提供することができる。こうして得られたチロシナーゼ活性阻害剤は、皮膚褐色化防止機能をもつ化粧品（すなわち皮膚の美白化粧品等）や、野菜等の植物カット食材の鮮度保持を目的とする褐変防止機能をもつ添加剤としての用途が期待できる。また、効率的で収率よく製造できるので、グラムスケールでの供給にも期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明に係るレゾルシノール誘導体及びチロシナーゼ活性阻害剤について詳細に説明する。なお、本発明の技術的範囲は、以下に記載の事項及び実施例に記載の事項に限定されない。
【００１９】
［レゾルシノール誘導体］
本発明に係るレゾルシノール誘導体は、式１で示されるレゾルシノール誘導体である。
【００２０】
【化２】
【００２１】
式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物であることが好ましい。ｎは０〜１５であることが好ましい。
【００２２】
Ｒがメチル基の場合には、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなるアルコキシ基を側鎖に有する４−アルコキシレゾルシノールとなる。この４−アルコキシレゾルシノールが有するアルコキシ基において、例えばｎが０の場合はメトキシ基となり、ｎが１の場合はエトキシ基となる。この４−アルコキシレゾルシノールは、ｎが０〜１５の範囲でチロシナーゼ阻害活性を示すが、後述の実施例で説明するように、ｎが７〜１０の範囲の４−アルコキシレゾルシノールは、コウジ酸と同程度の強いチロシナーゼ阻害活性を示す。
【００２３】
なお、下記化合物２〜７は、アルコキシ基を側鎖に有する４−アルコキシレゾルシノールの例である。化合物２はｎが２の４−プロポキシレゾルシノールであり、化合物３はｎが４の４−ペンチルオキシレゾルシノールであり、化合物４はｎが６の４−ヘプチルオキシレゾルシノールであり、化合物５はｎが８の４−ノニルオキシレゾルシノール、化合物６はｎが１０の４−ウンデシルオキシレゾルシノールであり、化合物７はｎが１２の４−トリデシルオキシレゾルシノールである。
【００２４】
【化３】
【００２５】
Ｒが炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基の場合には、そのアルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルヘプチル基等を挙げることができる。Ｒが炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基の場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記化合物８は、Ｒに炭素数８の２−エチルヘキシル基を設け、ｎが０の４−（（２−エチルヘキシル）オキシ）レゾルシノールである。
【００２６】
【化４】
【００２７】
Ｒがフェニル基の場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。フェニル基は置換基を有していてもよい。下記化合物９は、Ｒにフェニル基を設け、ｎが２の４−フェネトキシレゾルシノールである。
【００２８】
【化５】
【００２９】
Ｒがシクロ環化合物の場合には、そのシクロ環化合物としては、五員環又はその誘導体、六員環又はその誘導体、七員環又はその誘導体等を挙げることができる。この場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記式は、Ｒにシクロ環化合物を設けた例である。１行目はＲが五員環の例であり、２行目はＲが六員環の例であり、３行目はＲが五員環７員環の例である。また、１列目はｎが０のときであり、２列目はｎが１のときであり、３列目はｎが２のときである。なお、２行目の２列目に記載されている化合物を、以下「化合物１０」ともいう。化合物１０は、Ｒが六員環である、ｎが１の４−シクロヘキシルメトキシレゾルシノールである。
【００３０】
【化６】
【００３１】
Ｒが含酸素複素環化合物の場合には、その含酸素複素環化合物としては、五員環、六員環又は七員環の含酸素複素環化合物及びその誘導体等を挙げることができる。この場合のｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記化合物１５は、含酸素複素環化合物がジオキサンである、ｎが２の４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）レゾルシノールである。
【００３２】
【化７】
【００３３】
Ｒが単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物の場合には、その単糖類としては、三〜七炭糖類のいずれでもよいが、好ましくは五炭糖類又は六炭糖類である。五炭糖類の具体例としては、リボース、キシロース、アラビノース等が挙げられ、六炭糖類の具体例としては、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース等が挙げられる。特に五炭糖類のキシロース（Ｘｙｌ）や六単糖類のグルコース（Ｇｌｃ）が好ましい。オリゴ糖類としては、二〜六糖類が好ましく、特に二糖類が好ましい。二糖類の具体例としては、スクロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、トレハロース等が挙げられ、特にセロビオース（Ｃｅｌ）又はマルトース（Ｍａｌ）が好ましい。その他、三糖類としては、ラフィノース、パノース、メレジトース、ゲンチアノース等が、四糖類としては、スタキオース等が挙げられる。その他のグリコシル基としては、デオキシリボース、フコース、ラムノース等のデオキシ糖、グルクロン酸等のウロン酸、グルコサミン等のアミノ糖の各残基も挙げられる。また、これら糖類は、Ｄ−体、Ｌ−体又はこれらの混合物等、いずれの異性体も使用することができる。これらの場合におけるｎも０〜１５の範囲であることが好ましい。下記式は、ｎが１〜３のときの例である。
【００３４】
【化８】
【００３５】
より具体的な化合物２１〜２４の例を以下に示す。
【００３６】
【化９】
【００３７】
以上のように構成されるレゾルシノール誘導体は、チロシナーゼ阻害活性を示すことからチロシナーゼ活性阻害剤として好ましく用いることができる。本発明に係るレゾルシノール誘導体をチロシナーゼの活性阻害剤として使用する場合、そのまま単独で使用してもよいが、通常は、各種用途に応じた使用形態とすることが望ましい。具体的には、得られたレゾルシノール誘導体と、医薬品、化粧品等に一般に用いられる各種成分（例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤又は紫外線防御剤等）の１種又は２種以上を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００３８】
例えば、本発明に係るレゾルシノール誘導体又はそのレゾルシノール誘導体を含むチロシナーゼ活性阻害剤を、水やペースト剤と混合して塗布用の皮膚褐色化防止機能性化粧品、すなわち皮膚の美白化粧品（美白効果の高い皮膚外用剤や美白用皮膚外用剤）として使用できる。また、水と混合して植物カット食材の褐変防止機能性添加剤としても使用できる。また、散布剤として使用すれば野菜野鮮度保持用の散布剤としても使用できる。また、昆虫のさなぎ化抑止剤や人畜無害な殺虫剤としても使用できる。
【００３９】
特に本発明に係るレゾルシノール誘導体又はそのレゾルシノール誘導体を含むチロシナーゼ活性阻害剤は、メラニン生成を抑制することから、美白剤として有用であり、皮膚外用剤に好適に配合される。皮膚外用剤として用いる場合、通常、化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば粉末成分、液体油脂、固体油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、低級アルコール、多価アルコール、エステル類、シリコーン、各種界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
【００４０】
以上、本発明によれば、チロシナーゼ阻害活性を示す新規なレゾルシノール誘導体を提供することができる。また、本発明に係るチロシナーゼ活性阻害剤によれば、皮膚褐色化防止機能をもつ化粧品（すなわち皮膚の美白化粧品等）や、野菜等の植物カット食材の鮮度保持を目的とする褐変防止機能をもつ添加剤としての用途等が期待できる。また、効率的で収率よく製造できるので、グラムスケールでの供給にも期待できる。
【００４１】
［製造方法］
本発明に係るレゾルシノール誘導体は、以下の工程で製造できる。最初に、（Ａ）メチル基やシクロ環化合物等のアルキルを側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法について説明し、その後、（Ｂ）単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物を側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法について説明する。
【００４２】
（Ａ）メチル基やシクロ環化合物等のアルキルを側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法は、下記の合成経路からなるものであって、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０）を出発物質として得られるベンズアルデヒド誘導体のヒドロキシル基をベンジル化してエーテル（１１）を得る工程と、そのエーテル（１１）のアルデヒド基をＤａｋｉｎ酸化した後に加水分解してフェノール体（１２）を得る工程と、そのフェノール体（１２）をハロゲン化アルキルと塩基とを用いたＷｉｌｌａｍｓｏｎエーテル合成反応によってＯ−アルキル体（１３）を得る工程と、そのＯ−アルキル体（１３）を加水分解して、上記した式１で示される４−アルコキシレゾルシノール（２〜７）を得る工程と、を有する。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
この製造方法によれば、ハロゲン化アルキルと塩基とを用いたＷｉｌｌａｍｓｏｎエーテル合成反応によってＯ−アルキル体（１３）を一段階で収率よく得ることができる。その結果、従来のＷｉｔｔｉｇ反応によりアルケニル化した後に還元する方法やＧｒｉｇｎａｒｄ反応の後に脱水・還元する方法等の多段階反応を用いた場合に比べて、非常に効率的且つ収率よく４−アルコキシレゾルシノール（２〜７）を得ることができる。
【００４５】
エーテル（１１）を得る工程では、ベンジルブロミド、塩基及び溶媒を用いて撹拌し、場合によっては６０℃程度に加温する。また、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム及び水素化ナトリウム等を挙げることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００４６】
フェノール体（１２）を得る工程では、酸化剤を用いて、撹拌し及び６０℃程度に加温してＤａｋｉｎ酸化を行い、さらにフォルミル基を除去するため、塩基性条件下で加水分解を行う。また、酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸の他、過酸化水素、過安息香酸又は過酢酸等を挙げることができる。この反応の際の溶媒としては、ジクロロメタンの他、水、ジオキサン、クロロフォルム、四塩化炭素などが用いられる。加水分解に使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等が挙げられる。
【００４７】
Ｏ−アルキル体（１３）を得る工程でのＷｉｌｌａｍｓｏｎエーテル合成反応では、ハロゲン化アルキル、塩基および溶媒を用いて、撹拌、場合によっては60℃程度に加温することが重要である。また、ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル、ヨウ化ヘプチル、ヨウ化オクチル、ヨウ化ノニル、ヨウ化デシル、ヨウ化ウンデシル、ヨウ化ドデシル、ヨウ化トリデシル等のヨウ化アルキル、臭化アルキル、及び塩化アルキルを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム及び水素化ナトリウム等を挙げることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００４８】
４−アルコキシレゾルシノールを得る工程では、水素ガスと金属触媒を用いた加水素分解反応を行う。金属触媒としては、水酸化パラジウム−活性炭、パラジウム−活性炭、酸化白金及びラネーニッケル等を挙げることができる。また、この反応の際に用いられる溶媒としては、酢酸エチルの他、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン及びテトラヒドロフランを挙げることができる。
【００４９】
（Ｂ）単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物を側鎖に有するレゾルシノール誘導体の製造方法は、Ｄａｋｉｎ酸化とトリクロロアセトイミデート法を鍵反応に用いて、ベンズアルデヒドと糖を出発物質とする配糖体の簡便な化学合成経路を利用して、例えば上記化合物２１〜２４等の配糖体又はその誘導体を化学合成する方法である。
【００５０】
具体的には、下記の合成経路に示すように、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１）とベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、塩基を加えて反応させてエーテル（３２）を合成する。次いで、Ｄａｋｉｎ酸化により、そのエーテル（３２）をフォルミル化合物に変換した後、アルカリ加水分解によってフェノール体（３３）を得る。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
一方、Ｄ−グルコース（３４）をアセチル（Ａｃ）化してアセテート（３５）に導いた後、そのアセテート（３５）のアノメリック位のアセチル基を選択的に除去し、ヘミアセタール（３６）を合成する。このヘミアセタール（３６）とトリクロロアセトニトリルを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）存在下に反応させてイミデート（３７）を得る。
【００５３】
【化１２】
【００５４】
得られたフェノール体（３３）とイミデート（３７）とを、ルイス酸を用いてカップリングさせて配糖体（３８）を得る。配糖体（１４）を単離せず、引き続き触媒下で加水素分解を行い、ベンジル基を除去してフェノール体（３６）に変換する。その後、エステル交換反応によりフェノール体（３６）のアセチル基を脱保護し、その反応液を中和した後、濾過・乾固して、上記化合物２１で示される配糖体を得ることができる。
【００５５】
【化１３】
【００５６】
上記した化合物２２，２３，２４で示される配糖体についても、同様に合成することができる。例えば、イミデート（３７）の合成と同様の経路にしたがい、Ｄ−キシロース、Ｄ−セロビオース及びＤ−マルトースをそれぞれ出発物質として、イミデート（４１，４２，４３）を合成する。その後、トリクロロアセトイミデート法によりこれらのイミデート（４１，４２，４３）とフェノール体（３３）とをカップリングし、次にベンジル及びアセチル基の除去を行うことにより、化合物２２，２３，２４で示される配糖体をそれぞれ合成することができる。
【００５７】
【化１４】
【００５８】
【化１５】
【００５９】
【化１６】
【００６０】
なお、アルブチンはコケモモやナシ等の植物に含まれる天然フェノール配糖体として知られているが、そのチロシナーゼ阻害活性は非常に弱い。しかしながら、このアルブチンは、水溶性かつ低毒性のために、美白効果のある化粧品の成分に使用されることがある。一方、４−ブチルレゾルシノールは脂溶性で用途が限られるが、レゾルシノール骨格を持つために非常に強いチロシナーゼ阻害活性を示す。本発明では、水溶性かつ低毒性のアルブチンが有する糖部と、強いチロシナーゼ阻害活性を有する４−ブチルレゾルシノールのレゾルシノール部とを有するレゾルシノール誘導体を合成することにより、水に溶けやすく且つ十分なチロシナーゼ阻害活性を有するので、両者の特性を併せ持つ、新しい配糖体となっている。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【００６２】
［２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドの合成］
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、ＢｎＢｒ（２．１５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この生成物にヘキサンを加えて結晶化し下記式で示される、白色結晶の２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを２．０ｇ得た（収率：８８％）。
【００６３】
【化１７】
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８８．３（ｄ），１６５．１（ｓ），１６２．７（ｓ），１３５．８９（ｓ），１３５．８５（ｓ），１３０．５（ｄ），１２８．７（ｄ，２Ｃ），１２８．４（ｄ），１２８．３（ｄ，２Ｃ），１２７．５（ｄ），１２７．３（ｄ），１１９．５（ｓ），１０７．０（ｄ），１００．１（ｄ），７０．４２（ｔ），７０．３６（ｔ）．
【００６５】
［２，４−ジベンジルオキシフェノールの合成］
アルゴン雰囲気下で、２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、一晩リフラックスした。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物にメタノール２０ｍＬと６ＭのＮａＯＨ水溶液を８ｍＬ加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応液を２Ｍの塩酸で酸性にして、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記化合物で示される白色結晶の２，４−ジベンジルオキシフェノールを１．４ｇ得た（収率：７２％）。
【００６６】
【化１８】
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．５（ｓ），１４９．７（ｓ），１４３．８（ｓ），１３７．２（ｓ），１３７．１（ｓ），１２８．５（ｄ，２Ｃ），１２７．９（ｄ），１２７．７（ｄ），１２７．６（ｄ，２Ｃ），１２７．２（ｄ），１１５．５（ｄ），１０５．７（ｄ），１０４．０（ｄ），７１．８（ｔ），７１．１（ｔ）．
【００６８】
［実施例１：４−プロポキシレゾルシノール（化合物２）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶かし、１−ヨードプロパン（３６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−プロポキシベンゼンを８６ ｍｇ得た（収率：７６％）。
【００６９】
２，４−ジベンジルオキシ−１−プロポキシベンゼン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物２で示される４−プロポキシレゾルシノールを３７ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），７１．２（ｔ），２２．６（ｔ），１０．５（ｑ）．
【００７１】
［実施例２：４−ペンチルオキシレゾルシノール（化合物３）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶かし、１−ブロモペンタン（４６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ペンチルオキシベンゼンを１２０ｍｇ得た（収率：９７％）。
【００７２】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ペンチルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物３で示される４−ペンチルオキシレゾルシノールを５３ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．７（ｔ），２９．０（ｔ），２８．１（ｔ），２２．４（ｔ），１４．０ ｑ）．
【００７４】
［実施例３：４−ヘプチルオキシレゾルシノール（化合物４）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、１−ブロモヘプタン（１６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ヘプチルオキシベンゼンを２６０ｍｇ得た（収率：９９％）。
【００７５】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ヘプチルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物４で示される４−ヘプチルオキシレゾルシノールを５４ｍｇ得た（収率：９６％）。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．７（ｔ），２９．３（ｔ），２９．０（ｔ），２６．０（ｔ），２２．６（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００７７】
［実施例４：４−ノニルオキシレゾルシノール（化合物５）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１−ヨードノナン（１５３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ノニルオキシベンゼンを２７６ｍｇ得た（収率：９９％）。
【００７８】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ノニルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物５で示される４−ノニルオキシレゾルシノールを５８ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１０Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．２（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．７（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．８（ｔ），２９．５（ｔ），２９．４（ｔ），２９．３（ｔ），２９．２（ｔ），２６．０（ｔ），２２．６（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００８０】
［実施例５：４−ウンデシルオキシレゾルシノール（化合物６）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１−ブロモウンデカン（１７０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ウンデシルオキシベンゼンを２９７ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００８１】
２，４−ジベンジルオキシ−１−ウンデシルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物６で示される４−ウンデシルオキシレゾルシノールを５８ｍｇ得た（９５％）。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．７（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．９（ｔ），２９．５９（ｔ），２９．５７（ｔ），２９．５４（ｔ），２９．３６（ｔ），２９．３３（ｔ），２９．３１（ｔ），２６．０（ｔ），２２．７（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００８３】
［実施例６：４−トリデシルオキシレゾルシノール（化合物７）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１−ブロモトリデカン（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−ウンデシルオキシベンゼンを３１８ｍｇ得た（収率：１００％）。
【００８４】
２，４−ジベンジルオキシ−１−トリデシルオキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物７で示される４−トリデシルオキシレゾルシノールを５６ｍｇ得た（収率：８６％）。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．３（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．８（ｄ），１０２．７（ｄ），６９．８（ｔ），３１．９（ｔ），２９．５４（ｔ），２９．６２（ｔ，２Ｃ），２９．５７（ｔ），２９．５４（ｔ），２９．３６（ｔ），２９．３３（ｔ，２Ｃ），２６．０（ｔ），２２．７（ｔ），１４．１（ｑ）．
【００８６】
［実施例７：４−Ｏ−グルコピラノシルレゾルシノール（化合物２１）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート（１．７３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７ｍＬに溶かし、氷冷した。その溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体の１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼンを得た。この化合物は単離せず、次の反応に用いた。
【００８７】
得られた１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼンを１２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）レゾルシノールを２１２ｍｇ得た（収率：５３％）。
【００８８】
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）レゾルシノール（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍＬに溶かし、氷冷した。得られた溶液に０．８ｍＬのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。反応液に、Ｈ＋フォームのアンバーライトＩＲ−１２０を少しずつ加え、中性した後、アンバーライトを濾過して濾液を減圧濃縮して、上記化合物２１で示される白色固体の４−Ｏ−グルコピラノシルレゾルシノールを１０５ｍｇ得た（収率：１００％）。この化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、流速１ｍＬ／分、溶出時間４．０分）により精製し、チロシナーゼ阻害活性評価に用いた。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．３（ｓ），１４９．８（ｓ），１４０．２（ｓ），１２１．０（ｄ），１０７．１（ｄ），１０６．０（ｄ），１０４．４（ｄ），７８．２（ｄ），７７．７（ｄ），７４．９（ｄ），７１．２（ｄ），６２．４（ｔ）．
【００９０】
［実施例８：４−（（２−エチルヘキシル）オキシ）レゾルシノール（化合物８）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶かし、３−ブロモメチルヘプタン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−（（２−エチルヘキシル）オキシ）ベンゼンを０．２３ｇ得た(収率８２％)。
【００９１】
２，４−ジベンジルオキシ−１−（（２−エチルヘキシル）オキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、上記化合物８で示される４−（（２−エチルヘキシル）オキシ）レゾルシノールを５７ｍｇ得た（収率１００％）。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓｅｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．１（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．５（ｓ），１１２．５（ｄ），１０２．７（ｄ），７２．１（ｔ），３９．５（ｄ），３０．５（ｔ），２９．１（ｔ），２３．９（ｔ），２３．０（ｔ），１４．０（ｑ），１１．１（ｑ）．
【００９３】
［実施例９：４−フェネトキシレゾルシノール（化合物９）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。その反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜７％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−フェネトキシベンゼンを０．２１ｇ得た（収率７９％）。
【００９４】
２，４−ジベンジルオキシ−１−フェネトキシベンゼン（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物９に示される４−フェネトキシレゾルシノールを５３ｍｇ得た（収率９６％）。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．25（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．５（ｓ），１４７．０（ｓ），１４０．０（ｓ），１３８．０（ｄ），１２８．９（ｄ，２Ｃ），１２８．７（ｄ，２Ｃ），１２６．７（ｄ），１１３．７（ｄ），１０５．９（ｄ），１０２．９（ｄ），７０．７（ｔ），３５．９（ｔ)．
【００９６】
［実施例１０：４−シクロヘキシルメトキシレゾルシノール（化合物１０）］
２，４−ジベンジルオキシフェノールを２ｍＬのＤＭＦに溶かし，ブロモメチルシクロヘキサン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼンを０．２５ｇ得た（収率９０％）。
【００９７】
２，４−ジベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、上記化合物１０に示される４−シクロヘキシルメトキシレゾルシノールを２７ｍｇ得た（収率９６％）。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．０（ｓ），１４６．７（ｓ），１４０．５（ｓ），１１２．７（ｄ），１０５．７（ｄ），１０２．７（ｄ），７５．１（ｔ），３７．７（ｄ），２９．９（ｔ，２Ｃ），２６．４（ｄ），２５．７（ｔ，２Ｃ）．
【００９９】
［実施例１１：４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）レゾルシノール（化合物１５）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で一晩攪拌した。その反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、得られた有機層を水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で３回ずつ洗浄した。水層を合わせて、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の２，４−ジベンジルオキシ−１−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）ベンゼンを０．２２ｇ得た（収率８０％）。
【０１００】
２，４−ジベンジルオキシ−１−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）ベンゼン（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、上記化合物１５で示される４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）レゾルシノールを５５ｍｇ得た（収率１００％）。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１．４（ｓ），１４８．６（ｓ），１４０．０（ｓ），１１７．０（ｄ），１０５．９（ｄ），１０３．０（ｄ），１００．６（ｄ），６７．５（ｄ），６７．１（ｔ，３Ｃ），３４．７（ｔ），２５．５（ｔ）．
【０１０２】
［実施例１２：４−Ｏ−キシロピラノシルレゾルシノール（化合物２２）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミデート（４．１２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で真空乾燥した後、脱水したジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、氷冷しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え３０秒攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼンを１．８３ｇ得た（収率９９％）。この化合物は単離せず、次の反応に用いた。
【０１０３】
１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−２，４−ジベンジルオキシベンゼン（１．８３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭素（１８３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、水素添加反応を行った。その後、セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）レゾルシノールを０．３９ｇ得た（収率３１％）。
【０１０４】
４−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル―β−Ｄ−キシロピラノシル）レゾルシノール（０．１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍＬに溶解した。この溶液に氷冷しながら２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．８０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｈを少しずつ加え、ｐＨ試験紙で反応液が中性になることを確認した。アンバーライトをろ過して、ろ液を減圧濃縮し、目的物である上記化合物２２で示される４−Ｏ−キシロピラノシルレゾルシノールを０．１１ｇ得た（９９％）。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．５（ｓ），１４９．９（ｓ），１３９．９（ｓ），１２１．１（ｄ），１０７．０（ｄ），１０６．５（ｄ），１０４．４（ｄ），７７．５（ｄ），７４．８（ｄ)，７１．０（ｄ），６７．１（ｔ）．
【０１０６】
［実施例１３：４−β−グルコピラノシル−４‘−β−グルコピラノシルレゾルシノール（化合物２３）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１−α−トリクロロアセチミドイル−２，３，６−Ｏ−トリアセチル−グルコピラノシル−４−β−（２’，３’，４’，６’−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシド（１．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で真空乾燥した後、脱水したジクロロメタン７ｍＬに溶解し、氷冷しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０秒攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼンを０．６７ｇ得た（収率８９％）。
【０１０７】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼン（０．５８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍＬに溶解し２０％水酸化パラジウム−活性炭素（５８ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、水素添加反応を行った。その後、セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼンを０．４４ｇ得た（収率９５％）。
【０１０８】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−β−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼン（０．４４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した。この溶液に氷冷しながら２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．９０μＬ、３１９ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。その反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｈを少しずつ加え、ｐＨ試験紙で反応液が中性になることを確認した。アンバーライトをろ過して、ろ液を減圧濃縮し目的物である上記化合物２３で示される４−β−グルコピラノシル−４’−β−グルコピラノシルレゾルシノールを０．１４ｇ得た（収率５３％）。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．４（ｓ），１４９．８（ｓ），１４０．１（ｓ），１２１．１（ｄ），１０７．１（ｄ），１０５．８（ｄ），１０４．６（ｄ），１０４．４（ｄ），８０．１（ｄ），７８．１（ｄ），７７．８（ｄ），７６．７（ｄ），７６．０（ｄ），７４．９（ｄ)，７４．７（ｄ），７１．３（ｄ），６２．４（ｔ），６１．５（ｔ）．
【０１１０】
［実施例１４：４−β−グルコピラノシル−４’−α−グルコピラノシルレゾルシノール（化合物２４）］
２，４−ジベンジルオキシフェノール（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１−α−トリクロロアセチミドイル−２，３，６−Ｏ−トリアセチル-グルコピラノシル−４−α−（２’，３’，４’，６’−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシド（１．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で十分に真空乾燥した後、脱水したジクロロメタン７ｍＬに溶解し、氷冷しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え３０秒攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼンを０．７５ｇ得た（収率９９％）。
【０１１１】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ビス−ベンジルオキシベンゼン（０．７２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し２０％水酸化パラジウム−活性炭素（７２ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、水素添加反応を行った。その後、セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼンを０．３７ｇ得た（収率６２％）。
【０１１２】
１−β−（２’，３’，６’−Ｏ−トリアセチル）−グルコピラノシル−４’−α−（２”，３”，４”，６”−Ｏ−テトラアセチル）−グルコピラノシル−２，４−ジヒドロキシベンゼン（０．３５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した。この溶液に氷冷しながら２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．９０ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｈを少しずつ加え、ｐＨ試験紙で反応液が中性になることを確認した。アンバーライトをろ過して、ろ液を減圧濃縮し、目的物である上記化合物２４で示される４−β−グルコピラノシル−４’−α−グルコピラノシルレゾルシノールを０．２１ｇ得た（収率９９％）。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５５．４（ｓ），１４９．８（ｓ），１４０．１（ｓ），１２１．１（ｄ），１０７．１（ｄ），１０５．９（ｄ），１０４．４（ｄ），１０３．０（ｄ），８０．８（ｄ），７７．４（ｄ），７６．８（ｄ），７５．１（ｄ），７４．８（ｄ），７４．５（ｄ），７４．２（ｄ），７１．５（ｄ），６２．７（ｔ），６１．９（ｔ）．
【０１１４】
［チロシナーゼ阻害活性の評価］
ＤＯＰＡ４９ｍｇを精製水に溶解し、５ｍＭのＤＯＰＡ水溶液を調製した。合成した各化合物２〜７，２１をＤＭＳＯに溶解し、３ｍＭのサンプル溶液を調製した。チロシナーゼは、マッシュルーム由来のチロシナーゼ（「Ｅ．Ｃ．１．１４．１８．１」、購入先：Sigma-Aldrich）を用い、５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、０．６７ｍｇ／ｍＬのチロシナーゼ溶液を調製した。
【０１１５】
キュベット（３ｍＬ容）に、ＤＭＳＯで１０段階（０〜０．１ｍＭ）に希釈したサンプル溶液０．１ｍＬ、２５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液０．６ｍＬ、５ｍＭのＤＯＰＡ水溶液０．３ｍＬ、精製水１．９ｍＬ及びチロシナーゼ溶液０．１ｍＬを加え、よく混合し、分光光度計で４７５ｎｍの吸光値の変化を計測した。各測定は３０℃で３０秒間行い、１秒ごとに吸光値をコンピュータに保存した。得られた吸光度を直線回帰し、ブランク測定時の傾きを１００％として５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。表１中のＩＣ５０に示されるデータは、５０％阻害する各誘導体の濃度を示し、値が低いほどチロシナーゼに対する阻害活性が強いことを示している。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
表１からわかるように、本発明に係る４−アルコキシレゾルシノールの化合物２〜７はＩＣ５０が１４〜７５μＭの範囲であり、いずれも強いチロシナーゼ阻害活性が認められた。特に化合物５の４−ノニルオキシレゾルシノールと化合物６の４−ウンデシルオキシレゾルシノールは、かつて国内で化粧品や食品にチロシナーゼ阻害剤として用いられていたコウジ酸と比較しても同程度であり、強いチロシナーゼ阻害活性を示すことがわかった。本発明では、こうした強いチロシナーゼ阻害活性を持つ４−アルコキシレゾルシノールを、Ｏ−アルキル体を経由した極めて効率的で高い収率で合成できるので、工業的にも極めて有用である。
【０１１８】
また、化合物２１の４−Ｏ−グルコピラノシルレゾルシノールはＩＣ５０が１１００μＭであり、チロシナーゼ阻害活性としては強くないが、水溶性で低毒性であるため、脂溶性のクリームや水溶性のローション等、用途に応じたチロシナーゼ阻害剤を提供できる。
【０１１９】
合成した化合物８〜１０、１５、２３及び２４についても、上記した化合物２〜７及び２１と同様に、３ｍＭのサンプル溶液を調整し、上記と同様にしてチロシナーゼ阻害活性を評価した。結果を表２に示した。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】
表２からわかるように、化合物８はＩＣ５０が４４μＭであり、化合物９はＩＣ５０が３２μＭであり、化合物１０はＩＣ５０が６０μＭであり、化合物１５はＩＣ５０が４６μＭであり、化合物２３はＩＣ５０が３００μＭであり、化合物２４はＩＣ５０が１１００μＭであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で示されるレゾルシノール誘導体（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【化１】
【請求項２】
式１で示されるレゾルシノール誘導体からなるチロシナーゼ活性阻害剤（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【化２】
【請求項１】
式１で示されるレゾルシノール誘導体（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【化１】
【請求項２】
式１で示されるレゾルシノール誘導体からなるチロシナーゼ活性阻害剤（式１中、Ｒは、メチル基、炭素数３以上１０以下の分岐状のアルキル基、フェニル基、シクロ環化合物、含酸素複素環化合物、又は、単糖類若しくはオリゴ糖類のいずれかの残基又はそれらのメチル化物である。ｎは０〜１５である。）。
【化２】
【公開番号】特開２０１２−１９７２６９（Ｐ２０１２−１９７２６９Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−４７４６９（Ｐ２０１２−４７４６９）
【出願日】平成２４年３月４日（２０１２．３．４）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 刊行物１ ・刊行物名 ：科学技術コモンズ新技術説明会 資料集 ・巻号頁等 ：１９頁〜２２頁 ・発行年月日：２０１２年（平成２４年）２月１６日 ・発行者名 ：独立行政法人科学技術振興機構
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成２２年度独立行政法人科学技術振興機構「科学技術コモンズ」に関する委託研究、産業技術力強化法第１９条の適用を受けるもの）
【出願人】（３０４０３６７４３）国立大学法人宇都宮大学 (209)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月４日（２０１２．３．４）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 刊行物１ ・刊行物名 ：科学技術コモンズ新技術説明会 資料集 ・巻号頁等 ：１９頁〜２２頁 ・発行年月日：２０１２年（平成２４年）２月１６日 ・発行者名 ：独立行政法人科学技術振興機構
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成２２年度独立行政法人科学技術振興機構「科学技術コモンズ」に関する委託研究、産業技術力強化法第１９条の適用を受けるもの）
【出願人】（３０４０３６７４３）国立大学法人宇都宮大学 (209)
【Ｆターム（参考）】
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