レボシメンダンの制御放出経口用組成物
【課題】制御された様式で、望ましくない効果をあまり起こさないでレボシメンダンを放出する経口用医薬組成物を提供する。
【解決手段】ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の代謝産物（II）の定常状態血漿中レベルを提供するための薬剤放出制御成分を含む経口投与用制御放出組成物。ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分を含む経口投与用制御放出組成物であって、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐｍ）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづいて決定された全インビトロ溶解時間が実質的に１時間から４時間のあいだである組成物。
【解決手段】ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の代謝産物（II）の定常状態血漿中レベルを提供するための薬剤放出制御成分を含む経口投与用制御放出組成物。ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分を含む経口投与用制御放出組成物であって、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐｍ）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづいて決定された全インビトロ溶解時間が実質的に１時間から４時間のあいだである組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御された様式で、望ましくない効果をあまり起こさないでレボシメンダンを放出する経口用医薬組成物に関する。レボシメンダンすなわち（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーであるレボシメンダンおよびその製造方法は、ＥＰ５６５５４６Ｂ１号明細書に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療において強力な作用を有し、トロポニンへの顕著なカルシウム依存性結合を示す。レボシメンダンは以下の式で表わされる。
【化１】
【０００３】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果（hemodynamic effect）は Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。静脈内投与および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、 Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26（Suppl. 1）, S57-S62, 1995に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途は、ＷＯ９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。臨床試験により、心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００４】
レボシメンダンの経口投与は、とくに長時間に渡る治療効果を目的とした場合には困難であることがわかっている。第１に、レボシメンダンのヒトにおける消失半減期は短く、約１時間である。したがって、従来の即時放出性の経口用処方を用いた場合、レボシメンダンを１日に何回も投与しなければならない。第２に、レボシメンダンの胃腸吸収は急速である。したがって即時放出経口用製剤を用いた場合、レボシメンダンは急速で突然に、典型的には１時間以内に最高血漿中濃度に達する。レボシメンダンの高い血漿中濃度は心不全患者には望ましくない心拍数の増加をもたらす傾向がある。
【０００５】
長時間作用性の経口用組成物は、従来の経口用の急速放出組成物をしのぐ多くの利点をもたらす。このような利点には血漿中の薬剤の濃度の変化が少ないこと、および、その結果としての、安定した治療応答、少ない投与回数および副作用の低下などが含まれる。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤、放出制御剤および使用可能な賦形剤を混合し、混合物を圧縮成形してマトリックス錠剤とすることにより調製される。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤を上部並びに下部の胃腸管において放出する。
【０００６】
従来の長時間作用性の製剤でレボシメンダンを投与する試みは良好な結果をもたらしていない。長時間に渡る治療効果を得るために従来用いられている長時間作用性の製剤でレボシメンダンを投与した場合、激しい頭痛、動悸および心拍数増加のような望ましくない作用が頻繁に観察される。したがって、レボシメンダンを経口投与するための新しい方法および組成物、とくに長時間に渡りレボシメンダンの治療効果をもたらし、従来の長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連していた難点を回避できるような方法および組成物が望まれている。
【発明の概要】
【０００７】
レボシメンダンは下部胃腸管、とくに大腸において、腸内細菌による代謝を受けやすいことが解かっている。このような代謝経路は、最終的には活性型の初回通過代謝産物である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）をもたらし、その消失半減期はレボシメンダンよりもかなり長い。活性型代謝産物の蓄積は長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連する望ましくない作用をもたらすことが解かっている。活性型代謝産物およびその形成経路がわかったことにより、今回、望ましくない作用の発生が低下し、心疾患患者の治療に充分適している制御放出製剤を設計することが可能となった。
【０００８】
したがって本発明の目的は、経口用組成物、とくに長時間に渡り治療効果を示し、安定して、そして、好ましくは、胃腸管の下部、とくに大腸に到達するよりも実質的に完全に早期にレボシメンダンを放出することにより活性型代謝産物の形成を低レベルに維持することのできる組成物を提供することである。これにより患者の血漿中の活性型代謝産物の濃度は充分低いレベルに維持され、これにより活性型代謝産物の蓄積により生じる望ましくない作用を回避すると同時に、長時間に渡る治療作用が得られるのである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定された、志願者の活性代謝産物（II）に対する検定線用試料を示す。
【図２】図２は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定された、志願者の活性代謝産物（II）投与後の血漿試料を示す。
【図３】図３は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方１に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【図４】図４は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方２に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【図５】図５は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方３に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【図６】図６は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例３の参考処方に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、従来の即時放出性および長時間作用性の製剤と比較して改善されたレボシメンダンの経口用デリバリーシステムを提供する。以下のような利点：
−レボシメンダンの血漿中最高レベルが低いため、心拍数増加のような高レベルのレボシメンダンの望ましくない作用の発生を低下させる点、
−投与頻度が少ない点、および、
−活性型代謝産物（II）の蓄積が少ないため薬剤の認容性（tolerability）が高いこと、即ち、重度の頭痛、動悸および心拍数増加のような活性型代謝産物により誘発される望ましくない作用が少ない点、が挙げられる。
【００１１】
代謝産物（II）の血漿中レベルは、激しい頭痛、動悸および心拍数の増加などの望ましくない効果の発生と非常に相互に関係する。心不全患者の最適なレボシメンダンによる治療において、代謝産物（II）の定常状態血漿中レベルは２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満であるべきである。
【００１２】
利点が本発明にもとづいて、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および代謝産物（II）に対する２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の定常状態プラズマレベルを提供するための薬剤放出制御成分を含有する組成物の制御された放出によって提供される。
【００１３】
「長時間」という用語は投与後少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間を意味する。前記において定義した代謝産物（II）の定常状態の血漿中濃度は患者の群における平均値を指す。
【００１４】
好ましくは、薬剤放出制御成分は組成物が大腸に到達するよりも実質的に完全に早期にレボシメンダンを放出する。
【００１５】
「薬剤放出制御成分」とは一般的に、本発明のレボシメンダンの放出を制御し、延長させるために適用可能な種々の技術に関するものである。このような技術には、マトリックス処方（たとえばマトリックスの錠剤、顆粒もしくはペレット）またはコーティング処方（たとえばコーティングされた錠剤、顆粒またはペレット、またはマイクロカプセル）が包含される。コーティングおよびマトリックスの材料のような薬剤放出制御成分、および、マトリックスおよびコーティングされた処方を調製するための方法は当該分野でよく知られている。材料および使用量の選択は所望の放出様式に依存し、当業者が日常的に知り得るものである。本発明の放出様式を得るために適している何れの放出制御材料、たとえばマトリックスまたはコーティングの材料またはそれらの組合せも薬剤放出制御成分として使用することができる。本発明において有用な典型的な放出制御成分としては、たとえば、親水性ゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸もしくはこれらの混合物など、；植物性の脂肪および油、たとえば水添大豆油、硬化ひまし油もしくはヒマ種子油（ＣｕｔｉｎａＨＲの商品名で販売）などの植物性の固体油、綿実油（SterotexまたはLubritabの商品名で販売）またはこれらの混合物など、；脂肪酸エステル、たとえばグリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベヘネート（Compritolの商品名で販売）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルのような飽和脂肪酸のトリグリセリドもしくはこれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明によれば上部胃腸管、たとえば胃における滞留時間が延長するように設計される処方の使用も可能である。これにより大腸におけるレボシメンダンの代謝およびそののちの活性代謝産物（II）の生成の危険性を低下できる。このような組成物、たとえば浮遊性または浮揚性の処方は、組成物が胃腸管の下部に到達するまで実質的により長い時間を要するため、薬剤の総放出時間を実質的により長くするように設計できるという利点を有する。胃内滞留時間の延長された組成物はＵＳ４，１２６，６７２号明細書、ＵＳ４，８１４，１７８号明細書、ＵＳ４，７７７，０３３号明細書、ＵＳ５，２３２，７０４号明細書およびＥＰ５３９０５９号明細書に記載されている。
【００１７】
即ち、代謝産物（II）の定常状態の血漿中レベルを２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満とするレボシメンダンの制御／延長放出組成物の何れも本発明にもとづいて使用できる。
【００１８】
代謝産物（II）の定常状態の血漿中レベルを測定するには、いかなる組成物の場合も、レボシメンダンの組成物を志願者または志願者の群に（II）が定常状態のレベルに達するまで数日間に渡り１日１回または数回投与する。ついで活性型代謝産物（II）の血漿中レベルを実施例２に詳述する手法にしたがって測定する。
【００１９】
本発明の１つの特徴はインビトロの溶解様式によって特徴づけられる経口投与用のレボシメンダンの制御放出組成物である。
【００２０】
とくに、本発明は、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分を含有する、経口投与のための制御放出組成物であって、その組成物が、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐｍで）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法（basket assembly method）にもとづいて決定された、実質的に１時間から４時間のあいだの全インビトロ溶解時間を示すことができる組成物に関する。
【００２１】
さらに好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、実質的に１時間から３時間の全インビトロ溶解時間を示す。
【００２２】
単数または複数の薬剤放出制御成分は、前述のように選択され得る。再度、典型的な薬物放出制御成分としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；水添大豆油、硬化ひまし油またはグリセリルパルミトステアレートなどの植物脂肪もしくは植物油または脂肪酸エステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明の組成物のインビトロ溶解様式を測定する方法は実施例３に記載する。
【００２４】
本発明の組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤の剤形であることができる。
【００２５】
本発明のとくに好ましい実施態様は、レボシメンダンと場合により少なくとも１つの賦形剤とを含有する急速放出部分を、レボシメンダンおよび薬剤放出制御成分を含有する制御放出部分と組合せることにより得られる。薬剤放出制御成分は前述の通り選択できるが、親水性ゲル形成ポリマーであることが好ましい。とくに好ましいものは、（ａ）少なくとも１つの賦形剤と共にレボシメンダンを含有する粉末形態の急速放出部分、ならびに（ｂ）レボシメンダンおよび放出制御親水性ゲル形成ポリマーを含有する顆粒形態の制御放出部分を含有する組成物である。粉末形態の急速放出部分および顆粒形態の制御放出部分は、好ましくは、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填できる自由流動性の混合物とする。
【００２６】
本発明のとくに好ましい組成物は、組成物の重量に対してレボシメンダンを０．０５〜２０％、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．２〜３％含有する。薬物用量は急速放出部分と制御放出部分との間で分割する。一般的には、薬物の重量に対して約２５〜７５％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましくは約４０〜６０％が制御放出部分に存在する。
【００２７】
一般的に、経口投与の場合のヒトにおけるレボシメンダンの１日当たり用量は約０．１〜２０ｍｇ、典型的には約０．５〜１０ｍｇであり、１日１回または一日数回に分割投与する。用量はたとえば患者の年齢、体重および症状に依存する。好ましい実施態様における組成物はレボシメンダン約０．１〜５ｍｇ、典型的には約０．２〜２ｍｇを急速放出部分および制御放出部分に分割して含有する。うっ血性心不全の治療に対して、定常状態におけるレボシメンダンの好ましい最高血漿中レベルは約１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは約１０〜約５０ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【００２８】
急速放出部分の適当な賦形剤は微結晶セルロースまたは乳糖のような充填剤である。微結晶セルロースは好ましい賦形剤であり、アビセル（Avicel）ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２またはアビセルＰＨ２００のような種々の等級で入手可能である。急速放出部分における賦形剤の量は、組成物の重量に対して約２０〜７０％、好ましくは約３０〜６０％である。ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような適当な潤滑剤を急速放出部分に添加することができる。ステアリン酸が好ましい潤滑剤である。
【００２９】
放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはこれらの混合物があげられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものはアルギン酸とほかの親水性ゲル形成ポリマーの混合物、とくにアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは多様な種類が市販されており、たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００（分子量 ２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ（分子量 ８６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ（分子量 １２０，０００ｇ／ｍｏｌ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍである。これらの等級の粘度は、２％水溶液（２０℃）においてそれぞれ１００ｃＰ、４０００ｃＰ、１５０００ｃＰおよび１０００００ｃＰである。５０〜２０００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００がヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい等級である。
【００３０】
ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような適当な潤滑剤を制御放出部分に添加することができる。ステアリン酸が好ましい潤滑剤である。
【００３１】
本発明のとくに好ましい実施態様における親水性ゲル形成ポリマーの量は、組成物の重量に対して約２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％である。好ましくは、親水性ゲル形成ポリマーはアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。アルギン酸の適当な量は、全親水性ゲル形成ポリマーの重量に対して約１０〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である。
【００３２】
急速放出部分の量は、本発明のとくに好ましい実施態様においては組成物の重量に対して約２０〜８０％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましくは約４０〜６０％である。潤滑剤を使用する場合、その潤滑油の量は、組成物の重量に対して約０．３〜１０％、より好ましくは約０．５〜５％である。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様は、たとえばすべて粉末形態で、薬剤放出制御成分、レボシメンダンおよび賦形剤を混合し、混合物をゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填することにより得られる。薬剤放出制御成分は前記したとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出成分は親水性ゲル形成ポリマーであり、これは、本実施態様においては、組成物の重量に対して約１０〜７０％、好ましくは約１５〜６０％、最も好ましくは約２０〜４０％の量で使用する。放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物があげられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい薬剤放出制御成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース、とくにＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアルギン酸またはそれらの混合物である。賦形剤（たとえば微結晶セルロースまたは乳糖）は、本実施態様においては組成物の重量に対して約３０〜９０％、好ましくは約４０〜８０％、最も好ましくは約５０〜７０％の量で適宜使用される。レボシメンダンは前の好ましい実施態様において記載した量で使用される。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施態様は、薬剤放出制御成分、レボシメンダンおよび賦形剤、たとえば微結晶セルロースまたは乳糖および／またはステアリン酸を混合し、そして、混合物を適当な錠剤成形機で圧縮成形してマトリックス錠剤とすることにより得られるマトリックス錠剤の形態である。ここでもまた、薬剤放出制御成分は前記のとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出制御成分は前記した通り、親水性のゲル形成ポリマーまたは植物性脂肪もしくは植物性油または脂肪酸エステルである。本実施態様においては、薬剤放出制御成分は組成物の重量に対して約０．５〜６０％の量で使用され、賦形剤（たとえば微結晶セルロース）は、組成物の重量に対して約３０〜９９％の量で適宜使用される。薬剤放出制御成分が親水性のゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物である場合は、薬剤放出制御成分は組成物の重量に対して約５〜６０％、好ましくは約１０〜５０％、最も好ましくは約１５〜４０％の量で使用され、そして賦形剤（たとえば微結晶セルロース）は組成物の重量に対して約３０〜９５％、好ましくは約５０〜９０％、最も好ましくは約６０〜８５％の量で適宜使用される。薬剤放出制御成分が、植物性の脂肪もしくは油または脂肪酸エステル、たとえば水添大豆油、硬化ひまし油またはグルセリルパルミトステアレートである場合は、薬剤放出制御成分は、組成物の重量に対して約０．５〜３０％、好ましくは約２〜２０％、最も好ましくは約３〜１５％の量で使用され、そして賦形剤（たとえば微結晶セルロース）は、組成物の重量に対して約７０〜９９％、好ましくは約８０〜９８％、最も好ましくは約８５〜９７％の量で適宜使用される。レボシメンダンは前の好ましい実施態様において記載した量で使用される。
【００３５】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
実施例１ 処方例
処方１
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 １８．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３７．０ｍｇ
ステアリン酸 ０．６ｍｇ
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ８４．０ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
処方２
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 ２３．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ４６．０ｍｇ
ステアリン酸 −
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ６９．５ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
処方３
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 ２８．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ５６．０ｍｇ
ステアリン酸 ０．９ｍｇ
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ５６．０ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
処方４
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 ３３．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ６６．０ｍｇ
ステアリン酸 ０．６ｍｇ
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ４３．０ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
【００３７】
前記実施例において、顆粒部分の材料を分篩しターブラ（Turbula）ミキサーまたはザンツェッタ・コンテナーミキサー（Zanchetta container mixer）のような適当なミキサーで均質になるまで混合した。粉末の混合物を０．６ｍｍスクリーンを通して分篩した。材料塊をスラッギング（錠剤成形機を用いた圧縮成形）により乾式顆粒化した。この操作においては、材料塊をビペックス ファーマパクター（Bepex Pharmapactor）Ｌ２００／５０Ｐを用いて、圧縮成形圧力約４５ｋＮで圧縮成形した。圧縮成形した材料塊を分篩し、０．７〜１．７ｍｍの顆粒を回収した。
【００３８】
ステアリン酸以外の粉末部分の材料を分篩し、ターブラ ミキサーまたはザンツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合した。顆粒部分および粉末部分およびステアリン酸をターブラ ミキサーまたはザンツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合する。材料塊をＮｏ．３のハードゼラチンカプセルに充填する。ハードゼラチンカプセルの代わりに、ＨＰＭＣカプセルのシェルＮｏ．３も用いることができる。
【００３９】
実施例２ 液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によるヒト血漿中の活性型代謝産物（II）の測定
検量線用試料の調製
活性型代謝産物（II）を２０μｌのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．２中で、被検物質非含有血漿０．５ｍｌに添加する。添加する被検物質の量は０．１００、０．２５０、０．５００、１．００、２．５０、３．７５、５．００、７．５０および１２．５ｎｇとする。２０秒間回転攪拌し、１０分間放置した後、内部標準物質である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド２５００ｐｇを２０μｌのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．２中に添加する。混合物を１分間回転攪拌し、１５分間放置する。検量線用試料を０．１Ｍの水酸化ナトリウム５０μｌでアルカリ化し、２０秒間回転攪拌する。検量線用試料を３分間回転攪拌により酢酸エチル：ヘキサン（８：２）５ｍｌで抽出する。７分間遠心分離した後、有機層を分離しターボ バップ（Turbo Vap）エバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。検量線用試料が乾燥した時点で、酢酸エチル：ヘキサン（８：２）２００μｌを添加し、１分間回転攪拌し、ターボ バップエバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。メタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウム（１：１）２００μｌを添加した後、検量線用試料を１分間回転攪拌し、５分間放置する。７分間遠心分離した後、上清を液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析用の未使用の円錐型自動サンプラーバイアルに移す。
【００４０】
試料の調製
第１の緩衝液添加が被検物質を含まないものであることを除き、試料は上記したとおり処理する。
【００４１】
液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析
分析は加熱噴霧器インターフェイス付きのＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００タンデム四重極型質量分析器を用いて行う。ヒューレット パッカード（Hewlett-Packar）ＨＰ１０９０Ｌシステムを使用してＨＰＬＣを行う。適用するカラムはＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８逆相カラム（２５０×４ｍｍＩＤ、粒径１０μｍ、Ｅ．メルク（Merck））。移動相はメタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ５（６０：４０容量／容量）とする。流速は１ｍｌ／分とする。抽出液１００μｌずつを液体クロマトグラフィーカラムに注入する。
【００４２】
カラム溶離液はスプリットなしで質量分析器に導入される。放電針電流は４ｋＶに設定する。噴霧器のガス（窒素）圧は５ｂａｒとする。インターフェイスヒーターは５００℃に設定する。オリフィスプレート電圧は２５Ｖとする。陽イオンを四重極型質量分析器にサンプリングする。
【００４３】
測定は、選択反応モニタリグ法を用いて行なわれた。質量分析器の第１の四重極フィルターＱ１を、活性型代謝産物（II）にはｍ／ｚ２４６、内部標準にはｍ／ｚ２６０で、プロトン化分子が通過するように設定し、Ｑ２において衝突に誘発されるフラグメンテーションが起こる。つぎにｍ／ｚ２０４およびｍ／ｚ２１８に対応する生じたイオンがＱ３を通ってモニタリングされる。作動（dwell）時間は２００ｍｓ、休止時間は１００ｍｓとする。選択反応モニタリングクロマトグラムをＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステム（Data System）を用いて記録する。
【００４４】
定量および計算
被検物質と内部標準物質のピーク面積の比を濃度に対してプロットする。検量曲線の式と未知試料の濃度はＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＭａｃＱｕａｎ １．４ プログラムを用いて求める。定量限界は０．２００ｎｇ／ｍｌである。活性型代謝産物（II）に対する検量線を作成する。
【００４５】
特異性
活性型代謝産物（II）およびその内部標準物質より生じたイオンを、選択反応モニタリング法を用いてモニタリングする。その方法は、血漿から生じるバックグラウンド値に関して特異的である。ブランク血漿抽出液には干渉ピークは観察されない。図１および２は１人の志願者より得た検量線用の血漿試料および投与後の血漿試料を示す。
【００４６】
実施例３ 本発明の組成物のインビトロおよびインビボ実験
実施例１の処方１、２および３を溶解試験に付した。処方の溶解速度は、米国薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いてリン酸塩緩衝液ｐＨ５．８中５０ｒｐｍで測定した。処方１、２および３の結果をそれぞれ図３、４および５に示す。
【００４７】
つぎに実施例１の処方１、２および３を２ｍｇレボシメンダンの単回経口用量として健康な志願者に投与した。各群は９人とした。代謝産物（II）の血漿中レベルを投与後１２時間に測定した。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
実施例４ 参考組成物のインビトロおよびインビボ実験
参考処方は、
レボシメンダン ２．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ ３５．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ １０１．６ｍｇ
ステアリン酸 １．４ｍｇ
からなり、溶解試験に付された。処方は粉末状材料を分篩し、均質になるまで混合し、材料塊をハードゼラチンカプセルＮｏ．３に充填することにより調製した。
【００５０】
処方の溶解速度は米国薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いて、リン酸塩緩衝液ｐＨ５．８中１００ｒｐｍで測定した。結果を図６に示す。
【００５１】
つぎに参考処方を２ｍｇレボシメンダンの単回経口用量として８人の健康な志願者に投与した。代謝産物（II）の血漿中レベルを投与後１２時間に測定した。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
このように、米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづき、リン酸緩衝液ｐＨ５．８において、レボシメンダン含有量が少なくとも９０パーセントで１〜４時間と決定された全インビトロ溶解時間を有する本発明の処方が、それより遅い溶解速度を有する参考処方よりも、インビトロにおける代謝産物の血漿中レベルが著しく低かった。
【００５４】
実施例５ ７日間のレボシメンダン投与後の、レボシメンダンおよび活性型代謝産物（II）の血漿中レベル
定常状態臨床試験において、レボシメンダン１ｍｇを７日間に渡り１日３回健康な志願者に経口投与した。投与期間中レボシメンダンおよび代謝産物（II）の血漿中レベルを観察した。使用した処方はレボシメンダンの総量を１ｍｇとし、微結晶セルロース（アビセルＰＨ−２００）の量を５１．０ｍｇとした以外は実施例１の処方３と同様とした。最終投与（第７日）後１および４時間後のレボシメンダンおよび最終投与（第７日）後８時間の代謝産物（II）の平均血漿中レベルを表３に示す。
【００５５】
【表３】
【００５６】
結果によれば、本発明の処方は安定で治療効果のあるレボシメンダン血漿中レベルを長時間維持すると同時に、代謝産物（II）の定常状態血漿中レベルは許容できる水準に留めることができた。
【００５７】
実施例６ さらなる処方例
処方６（カプセル）
レボシメンダン １．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３５．０ｍｇ
アビセルＰＨ−２００ ８０．５ｍｇ
ステアリン酸 ６．４ｍｇ
レボシメンダン、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶおよび微結晶セルロース（アビセル）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎにステアリン酸を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で材料塊と混合した。ついで、カプセル充填機ハロ ヘフリガー（Harro Hoefliger）、ＭＧ２などを用いて白色ゼラチンカプセルシェルＮｏ．３に材料塊を充填した。
【００５８】
前記処方に対する溶解データ（米国薬局方ＸＸII、リン酸緩衝液、ｐＨ５．８、１００ｒｐｍ）を表４に示す。
【００５９】
【表４】
【００６０】
処方７（マトリックス錠剤）
レボシメンダン １．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．２７ｍｇ
アビセルＰＨ−２００ １００．０ｍｇ
ステアリン酸 ４．０ｍｇ
【００６１】
レボシメンダン、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）および微結晶セルロース（アビセル）を適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、ステアリン酸を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混合物と混合した。つぎに材料塊を適当な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
【００６２】
前記処方の溶解データ（米国薬局方ＸＸII、リン酸塩緩衝液、ｐＨ５．８、１００ｒｐｍ）を以下に示す。
【００６３】
【表５】
【００６４】
処方８（マトリックス錠剤）
レボシメンダン １．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．１１ｍｇ
アコファイン ＮＦ １０．０ｍｇ
アビセルＰＨ−２００ １００．０ｍｇ
【００６５】
レボシメンダン、クロスカルメロースおよび微結晶セルロース（アビセル）を適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、アコファイン（Akofine） ＮＦ（水添植物油）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混合物と混合した。つぎに材料塊を適当な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
【００６６】
前記請求項において定義した本発明の目的から逸脱することなく開示した実施態様に種々の修正や変更を加えることが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御された様式で、望ましくない効果をあまり起こさないでレボシメンダンを放出する経口用医薬組成物に関する。レボシメンダンすなわち（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーであるレボシメンダンおよびその製造方法は、ＥＰ５６５５４６Ｂ１号明細書に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療において強力な作用を有し、トロポニンへの顕著なカルシウム依存性結合を示す。レボシメンダンは以下の式で表わされる。
【化１】
【０００３】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果（hemodynamic effect）は Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。静脈内投与および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、 Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26（Suppl. 1）, S57-S62, 1995に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途は、ＷＯ９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。臨床試験により、心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００４】
レボシメンダンの経口投与は、とくに長時間に渡る治療効果を目的とした場合には困難であることがわかっている。第１に、レボシメンダンのヒトにおける消失半減期は短く、約１時間である。したがって、従来の即時放出性の経口用処方を用いた場合、レボシメンダンを１日に何回も投与しなければならない。第２に、レボシメンダンの胃腸吸収は急速である。したがって即時放出経口用製剤を用いた場合、レボシメンダンは急速で突然に、典型的には１時間以内に最高血漿中濃度に達する。レボシメンダンの高い血漿中濃度は心不全患者には望ましくない心拍数の増加をもたらす傾向がある。
【０００５】
長時間作用性の経口用組成物は、従来の経口用の急速放出組成物をしのぐ多くの利点をもたらす。このような利点には血漿中の薬剤の濃度の変化が少ないこと、および、その結果としての、安定した治療応答、少ない投与回数および副作用の低下などが含まれる。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤、放出制御剤および使用可能な賦形剤を混合し、混合物を圧縮成形してマトリックス錠剤とすることにより調製される。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤を上部並びに下部の胃腸管において放出する。
【０００６】
従来の長時間作用性の製剤でレボシメンダンを投与する試みは良好な結果をもたらしていない。長時間に渡る治療効果を得るために従来用いられている長時間作用性の製剤でレボシメンダンを投与した場合、激しい頭痛、動悸および心拍数増加のような望ましくない作用が頻繁に観察される。したがって、レボシメンダンを経口投与するための新しい方法および組成物、とくに長時間に渡りレボシメンダンの治療効果をもたらし、従来の長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連していた難点を回避できるような方法および組成物が望まれている。
【発明の概要】
【０００７】
レボシメンダンは下部胃腸管、とくに大腸において、腸内細菌による代謝を受けやすいことが解かっている。このような代謝経路は、最終的には活性型の初回通過代謝産物である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）をもたらし、その消失半減期はレボシメンダンよりもかなり長い。活性型代謝産物の蓄積は長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連する望ましくない作用をもたらすことが解かっている。活性型代謝産物およびその形成経路がわかったことにより、今回、望ましくない作用の発生が低下し、心疾患患者の治療に充分適している制御放出製剤を設計することが可能となった。
【０００８】
したがって本発明の目的は、経口用組成物、とくに長時間に渡り治療効果を示し、安定して、そして、好ましくは、胃腸管の下部、とくに大腸に到達するよりも実質的に完全に早期にレボシメンダンを放出することにより活性型代謝産物の形成を低レベルに維持することのできる組成物を提供することである。これにより患者の血漿中の活性型代謝産物の濃度は充分低いレベルに維持され、これにより活性型代謝産物の蓄積により生じる望ましくない作用を回避すると同時に、長時間に渡る治療作用が得られるのである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定された、志願者の活性代謝産物（II）に対する検定線用試料を示す。
【図２】図２は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定された、志願者の活性代謝産物（II）投与後の血漿試料を示す。
【図３】図３は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方１に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【図４】図４は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方２に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【図５】図５は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方３に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【図６】図６は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例３の参考処方に対するインビトロ溶解曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、従来の即時放出性および長時間作用性の製剤と比較して改善されたレボシメンダンの経口用デリバリーシステムを提供する。以下のような利点：
−レボシメンダンの血漿中最高レベルが低いため、心拍数増加のような高レベルのレボシメンダンの望ましくない作用の発生を低下させる点、
−投与頻度が少ない点、および、
−活性型代謝産物（II）の蓄積が少ないため薬剤の認容性（tolerability）が高いこと、即ち、重度の頭痛、動悸および心拍数増加のような活性型代謝産物により誘発される望ましくない作用が少ない点、が挙げられる。
【００１１】
代謝産物（II）の血漿中レベルは、激しい頭痛、動悸および心拍数の増加などの望ましくない効果の発生と非常に相互に関係する。心不全患者の最適なレボシメンダンによる治療において、代謝産物（II）の定常状態血漿中レベルは２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満であるべきである。
【００１２】
利点が本発明にもとづいて、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および代謝産物（II）に対する２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の定常状態プラズマレベルを提供するための薬剤放出制御成分を含有する組成物の制御された放出によって提供される。
【００１３】
「長時間」という用語は投与後少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間を意味する。前記において定義した代謝産物（II）の定常状態の血漿中濃度は患者の群における平均値を指す。
【００１４】
好ましくは、薬剤放出制御成分は組成物が大腸に到達するよりも実質的に完全に早期にレボシメンダンを放出する。
【００１５】
「薬剤放出制御成分」とは一般的に、本発明のレボシメンダンの放出を制御し、延長させるために適用可能な種々の技術に関するものである。このような技術には、マトリックス処方（たとえばマトリックスの錠剤、顆粒もしくはペレット）またはコーティング処方（たとえばコーティングされた錠剤、顆粒またはペレット、またはマイクロカプセル）が包含される。コーティングおよびマトリックスの材料のような薬剤放出制御成分、および、マトリックスおよびコーティングされた処方を調製するための方法は当該分野でよく知られている。材料および使用量の選択は所望の放出様式に依存し、当業者が日常的に知り得るものである。本発明の放出様式を得るために適している何れの放出制御材料、たとえばマトリックスまたはコーティングの材料またはそれらの組合せも薬剤放出制御成分として使用することができる。本発明において有用な典型的な放出制御成分としては、たとえば、親水性ゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸もしくはこれらの混合物など、；植物性の脂肪および油、たとえば水添大豆油、硬化ひまし油もしくはヒマ種子油（ＣｕｔｉｎａＨＲの商品名で販売）などの植物性の固体油、綿実油（SterotexまたはLubritabの商品名で販売）またはこれらの混合物など、；脂肪酸エステル、たとえばグリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベヘネート（Compritolの商品名で販売）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルのような飽和脂肪酸のトリグリセリドもしくはこれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明によれば上部胃腸管、たとえば胃における滞留時間が延長するように設計される処方の使用も可能である。これにより大腸におけるレボシメンダンの代謝およびそののちの活性代謝産物（II）の生成の危険性を低下できる。このような組成物、たとえば浮遊性または浮揚性の処方は、組成物が胃腸管の下部に到達するまで実質的により長い時間を要するため、薬剤の総放出時間を実質的により長くするように設計できるという利点を有する。胃内滞留時間の延長された組成物はＵＳ４，１２６，６７２号明細書、ＵＳ４，８１４，１７８号明細書、ＵＳ４，７７７，０３３号明細書、ＵＳ５，２３２，７０４号明細書およびＥＰ５３９０５９号明細書に記載されている。
【００１７】
即ち、代謝産物（II）の定常状態の血漿中レベルを２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満とするレボシメンダンの制御／延長放出組成物の何れも本発明にもとづいて使用できる。
【００１８】
代謝産物（II）の定常状態の血漿中レベルを測定するには、いかなる組成物の場合も、レボシメンダンの組成物を志願者または志願者の群に（II）が定常状態のレベルに達するまで数日間に渡り１日１回または数回投与する。ついで活性型代謝産物（II）の血漿中レベルを実施例２に詳述する手法にしたがって測定する。
【００１９】
本発明の１つの特徴はインビトロの溶解様式によって特徴づけられる経口投与用のレボシメンダンの制御放出組成物である。
【００２０】
とくに、本発明は、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分を含有する、経口投与のための制御放出組成物であって、その組成物が、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐｍで）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法（basket assembly method）にもとづいて決定された、実質的に１時間から４時間のあいだの全インビトロ溶解時間を示すことができる組成物に関する。
【００２１】
さらに好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、実質的に１時間から３時間の全インビトロ溶解時間を示す。
【００２２】
単数または複数の薬剤放出制御成分は、前述のように選択され得る。再度、典型的な薬物放出制御成分としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；水添大豆油、硬化ひまし油またはグリセリルパルミトステアレートなどの植物脂肪もしくは植物油または脂肪酸エステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明の組成物のインビトロ溶解様式を測定する方法は実施例３に記載する。
【００２４】
本発明の組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤の剤形であることができる。
【００２５】
本発明のとくに好ましい実施態様は、レボシメンダンと場合により少なくとも１つの賦形剤とを含有する急速放出部分を、レボシメンダンおよび薬剤放出制御成分を含有する制御放出部分と組合せることにより得られる。薬剤放出制御成分は前述の通り選択できるが、親水性ゲル形成ポリマーであることが好ましい。とくに好ましいものは、（ａ）少なくとも１つの賦形剤と共にレボシメンダンを含有する粉末形態の急速放出部分、ならびに（ｂ）レボシメンダンおよび放出制御親水性ゲル形成ポリマーを含有する顆粒形態の制御放出部分を含有する組成物である。粉末形態の急速放出部分および顆粒形態の制御放出部分は、好ましくは、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填できる自由流動性の混合物とする。
【００２６】
本発明のとくに好ましい組成物は、組成物の重量に対してレボシメンダンを０．０５〜２０％、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．２〜３％含有する。薬物用量は急速放出部分と制御放出部分との間で分割する。一般的には、薬物の重量に対して約２５〜７５％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましくは約４０〜６０％が制御放出部分に存在する。
【００２７】
一般的に、経口投与の場合のヒトにおけるレボシメンダンの１日当たり用量は約０．１〜２０ｍｇ、典型的には約０．５〜１０ｍｇであり、１日１回または一日数回に分割投与する。用量はたとえば患者の年齢、体重および症状に依存する。好ましい実施態様における組成物はレボシメンダン約０．１〜５ｍｇ、典型的には約０．２〜２ｍｇを急速放出部分および制御放出部分に分割して含有する。うっ血性心不全の治療に対して、定常状態におけるレボシメンダンの好ましい最高血漿中レベルは約１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは約１０〜約５０ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【００２８】
急速放出部分の適当な賦形剤は微結晶セルロースまたは乳糖のような充填剤である。微結晶セルロースは好ましい賦形剤であり、アビセル（Avicel）ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２またはアビセルＰＨ２００のような種々の等級で入手可能である。急速放出部分における賦形剤の量は、組成物の重量に対して約２０〜７０％、好ましくは約３０〜６０％である。ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような適当な潤滑剤を急速放出部分に添加することができる。ステアリン酸が好ましい潤滑剤である。
【００２９】
放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはこれらの混合物があげられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものはアルギン酸とほかの親水性ゲル形成ポリマーの混合物、とくにアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは多様な種類が市販されており、たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００（分子量 ２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ（分子量 ８６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ（分子量 １２０，０００ｇ／ｍｏｌ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍである。これらの等級の粘度は、２％水溶液（２０℃）においてそれぞれ１００ｃＰ、４０００ｃＰ、１５０００ｃＰおよび１０００００ｃＰである。５０〜２０００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００がヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい等級である。
【００３０】
ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような適当な潤滑剤を制御放出部分に添加することができる。ステアリン酸が好ましい潤滑剤である。
【００３１】
本発明のとくに好ましい実施態様における親水性ゲル形成ポリマーの量は、組成物の重量に対して約２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％である。好ましくは、親水性ゲル形成ポリマーはアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。アルギン酸の適当な量は、全親水性ゲル形成ポリマーの重量に対して約１０〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である。
【００３２】
急速放出部分の量は、本発明のとくに好ましい実施態様においては組成物の重量に対して約２０〜８０％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましくは約４０〜６０％である。潤滑剤を使用する場合、その潤滑油の量は、組成物の重量に対して約０．３〜１０％、より好ましくは約０．５〜５％である。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様は、たとえばすべて粉末形態で、薬剤放出制御成分、レボシメンダンおよび賦形剤を混合し、混合物をゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填することにより得られる。薬剤放出制御成分は前記したとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出成分は親水性ゲル形成ポリマーであり、これは、本実施態様においては、組成物の重量に対して約１０〜７０％、好ましくは約１５〜６０％、最も好ましくは約２０〜４０％の量で使用する。放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物があげられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい薬剤放出制御成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース、とくにＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアルギン酸またはそれらの混合物である。賦形剤（たとえば微結晶セルロースまたは乳糖）は、本実施態様においては組成物の重量に対して約３０〜９０％、好ましくは約４０〜８０％、最も好ましくは約５０〜７０％の量で適宜使用される。レボシメンダンは前の好ましい実施態様において記載した量で使用される。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施態様は、薬剤放出制御成分、レボシメンダンおよび賦形剤、たとえば微結晶セルロースまたは乳糖および／またはステアリン酸を混合し、そして、混合物を適当な錠剤成形機で圧縮成形してマトリックス錠剤とすることにより得られるマトリックス錠剤の形態である。ここでもまた、薬剤放出制御成分は前記のとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出制御成分は前記した通り、親水性のゲル形成ポリマーまたは植物性脂肪もしくは植物性油または脂肪酸エステルである。本実施態様においては、薬剤放出制御成分は組成物の重量に対して約０．５〜６０％の量で使用され、賦形剤（たとえば微結晶セルロース）は、組成物の重量に対して約３０〜９９％の量で適宜使用される。薬剤放出制御成分が親水性のゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物である場合は、薬剤放出制御成分は組成物の重量に対して約５〜６０％、好ましくは約１０〜５０％、最も好ましくは約１５〜４０％の量で使用され、そして賦形剤（たとえば微結晶セルロース）は組成物の重量に対して約３０〜９５％、好ましくは約５０〜９０％、最も好ましくは約６０〜８５％の量で適宜使用される。薬剤放出制御成分が、植物性の脂肪もしくは油または脂肪酸エステル、たとえば水添大豆油、硬化ひまし油またはグルセリルパルミトステアレートである場合は、薬剤放出制御成分は、組成物の重量に対して約０．５〜３０％、好ましくは約２〜２０％、最も好ましくは約３〜１５％の量で使用され、そして賦形剤（たとえば微結晶セルロース）は、組成物の重量に対して約７０〜９９％、好ましくは約８０〜９８％、最も好ましくは約８５〜９７％の量で適宜使用される。レボシメンダンは前の好ましい実施態様において記載した量で使用される。
【００３５】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
実施例１ 処方例
処方１
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 １８．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３７．０ｍｇ
ステアリン酸 ０．６ｍｇ
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ８４．０ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
処方２
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 ２３．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ４６．０ｍｇ
ステアリン酸 −
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ６９．５ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
処方３
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 ２８．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ５６．０ｍｇ
ステアリン酸 ０．９ｍｇ
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ５６．０ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
処方４
顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アルギン酸 ３３．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ６６．０ｍｇ
ステアリン酸 ０．６ｍｇ
粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ４３．０ｍｇ
ステアリン酸 １．５ｍｇ
【００３７】
前記実施例において、顆粒部分の材料を分篩しターブラ（Turbula）ミキサーまたはザンツェッタ・コンテナーミキサー（Zanchetta container mixer）のような適当なミキサーで均質になるまで混合した。粉末の混合物を０．６ｍｍスクリーンを通して分篩した。材料塊をスラッギング（錠剤成形機を用いた圧縮成形）により乾式顆粒化した。この操作においては、材料塊をビペックス ファーマパクター（Bepex Pharmapactor）Ｌ２００／５０Ｐを用いて、圧縮成形圧力約４５ｋＮで圧縮成形した。圧縮成形した材料塊を分篩し、０．７〜１．７ｍｍの顆粒を回収した。
【００３８】
ステアリン酸以外の粉末部分の材料を分篩し、ターブラ ミキサーまたはザンツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合した。顆粒部分および粉末部分およびステアリン酸をターブラ ミキサーまたはザンツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合する。材料塊をＮｏ．３のハードゼラチンカプセルに充填する。ハードゼラチンカプセルの代わりに、ＨＰＭＣカプセルのシェルＮｏ．３も用いることができる。
【００３９】
実施例２ 液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によるヒト血漿中の活性型代謝産物（II）の測定
検量線用試料の調製
活性型代謝産物（II）を２０μｌのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．２中で、被検物質非含有血漿０．５ｍｌに添加する。添加する被検物質の量は０．１００、０．２５０、０．５００、１．００、２．５０、３．７５、５．００、７．５０および１２．５ｎｇとする。２０秒間回転攪拌し、１０分間放置した後、内部標準物質である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド２５００ｐｇを２０μｌのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．２中に添加する。混合物を１分間回転攪拌し、１５分間放置する。検量線用試料を０．１Ｍの水酸化ナトリウム５０μｌでアルカリ化し、２０秒間回転攪拌する。検量線用試料を３分間回転攪拌により酢酸エチル：ヘキサン（８：２）５ｍｌで抽出する。７分間遠心分離した後、有機層を分離しターボ バップ（Turbo Vap）エバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。検量線用試料が乾燥した時点で、酢酸エチル：ヘキサン（８：２）２００μｌを添加し、１分間回転攪拌し、ターボ バップエバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。メタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウム（１：１）２００μｌを添加した後、検量線用試料を１分間回転攪拌し、５分間放置する。７分間遠心分離した後、上清を液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析用の未使用の円錐型自動サンプラーバイアルに移す。
【００４０】
試料の調製
第１の緩衝液添加が被検物質を含まないものであることを除き、試料は上記したとおり処理する。
【００４１】
液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析
分析は加熱噴霧器インターフェイス付きのＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００タンデム四重極型質量分析器を用いて行う。ヒューレット パッカード（Hewlett-Packar）ＨＰ１０９０Ｌシステムを使用してＨＰＬＣを行う。適用するカラムはＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８逆相カラム（２５０×４ｍｍＩＤ、粒径１０μｍ、Ｅ．メルク（Merck））。移動相はメタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ５（６０：４０容量／容量）とする。流速は１ｍｌ／分とする。抽出液１００μｌずつを液体クロマトグラフィーカラムに注入する。
【００４２】
カラム溶離液はスプリットなしで質量分析器に導入される。放電針電流は４ｋＶに設定する。噴霧器のガス（窒素）圧は５ｂａｒとする。インターフェイスヒーターは５００℃に設定する。オリフィスプレート電圧は２５Ｖとする。陽イオンを四重極型質量分析器にサンプリングする。
【００４３】
測定は、選択反応モニタリグ法を用いて行なわれた。質量分析器の第１の四重極フィルターＱ１を、活性型代謝産物（II）にはｍ／ｚ２４６、内部標準にはｍ／ｚ２６０で、プロトン化分子が通過するように設定し、Ｑ２において衝突に誘発されるフラグメンテーションが起こる。つぎにｍ／ｚ２０４およびｍ／ｚ２１８に対応する生じたイオンがＱ３を通ってモニタリングされる。作動（dwell）時間は２００ｍｓ、休止時間は１００ｍｓとする。選択反応モニタリングクロマトグラムをＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステム（Data System）を用いて記録する。
【００４４】
定量および計算
被検物質と内部標準物質のピーク面積の比を濃度に対してプロットする。検量曲線の式と未知試料の濃度はＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＭａｃＱｕａｎ １．４ プログラムを用いて求める。定量限界は０．２００ｎｇ／ｍｌである。活性型代謝産物（II）に対する検量線を作成する。
【００４５】
特異性
活性型代謝産物（II）およびその内部標準物質より生じたイオンを、選択反応モニタリング法を用いてモニタリングする。その方法は、血漿から生じるバックグラウンド値に関して特異的である。ブランク血漿抽出液には干渉ピークは観察されない。図１および２は１人の志願者より得た検量線用の血漿試料および投与後の血漿試料を示す。
【００４６】
実施例３ 本発明の組成物のインビトロおよびインビボ実験
実施例１の処方１、２および３を溶解試験に付した。処方の溶解速度は、米国薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いてリン酸塩緩衝液ｐＨ５．８中５０ｒｐｍで測定した。処方１、２および３の結果をそれぞれ図３、４および５に示す。
【００４７】
つぎに実施例１の処方１、２および３を２ｍｇレボシメンダンの単回経口用量として健康な志願者に投与した。各群は９人とした。代謝産物（II）の血漿中レベルを投与後１２時間に測定した。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
実施例４ 参考組成物のインビトロおよびインビボ実験
参考処方は、
レボシメンダン ２．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ ３５．０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ １０１．６ｍｇ
ステアリン酸 １．４ｍｇ
からなり、溶解試験に付された。処方は粉末状材料を分篩し、均質になるまで混合し、材料塊をハードゼラチンカプセルＮｏ．３に充填することにより調製した。
【００５０】
処方の溶解速度は米国薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いて、リン酸塩緩衝液ｐＨ５．８中１００ｒｐｍで測定した。結果を図６に示す。
【００５１】
つぎに参考処方を２ｍｇレボシメンダンの単回経口用量として８人の健康な志願者に投与した。代謝産物（II）の血漿中レベルを投与後１２時間に測定した。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
このように、米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづき、リン酸緩衝液ｐＨ５．８において、レボシメンダン含有量が少なくとも９０パーセントで１〜４時間と決定された全インビトロ溶解時間を有する本発明の処方が、それより遅い溶解速度を有する参考処方よりも、インビトロにおける代謝産物の血漿中レベルが著しく低かった。
【００５４】
実施例５ ７日間のレボシメンダン投与後の、レボシメンダンおよび活性型代謝産物（II）の血漿中レベル
定常状態臨床試験において、レボシメンダン１ｍｇを７日間に渡り１日３回健康な志願者に経口投与した。投与期間中レボシメンダンおよび代謝産物（II）の血漿中レベルを観察した。使用した処方はレボシメンダンの総量を１ｍｇとし、微結晶セルロース（アビセルＰＨ−２００）の量を５１．０ｍｇとした以外は実施例１の処方３と同様とした。最終投与（第７日）後１および４時間後のレボシメンダンおよび最終投与（第７日）後８時間の代謝産物（II）の平均血漿中レベルを表３に示す。
【００５５】
【表３】
【００５６】
結果によれば、本発明の処方は安定で治療効果のあるレボシメンダン血漿中レベルを長時間維持すると同時に、代謝産物（II）の定常状態血漿中レベルは許容できる水準に留めることができた。
【００５７】
実施例６ さらなる処方例
処方６（カプセル）
レボシメンダン １．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３５．０ｍｇ
アビセルＰＨ−２００ ８０．５ｍｇ
ステアリン酸 ６．４ｍｇ
レボシメンダン、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶおよび微結晶セルロース（アビセル）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎにステアリン酸を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で材料塊と混合した。ついで、カプセル充填機ハロ ヘフリガー（Harro Hoefliger）、ＭＧ２などを用いて白色ゼラチンカプセルシェルＮｏ．３に材料塊を充填した。
【００５８】
前記処方に対する溶解データ（米国薬局方ＸＸII、リン酸緩衝液、ｐＨ５．８、１００ｒｐｍ）を表４に示す。
【００５９】
【表４】
【００６０】
処方７（マトリックス錠剤）
レボシメンダン １．０ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．２７ｍｇ
アビセルＰＨ−２００ １００．０ｍｇ
ステアリン酸 ４．０ｍｇ
【００６１】
レボシメンダン、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）および微結晶セルロース（アビセル）を適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、ステアリン酸を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混合物と混合した。つぎに材料塊を適当な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
【００６２】
前記処方の溶解データ（米国薬局方ＸＸII、リン酸塩緩衝液、ｐＨ５．８、１００ｒｐｍ）を以下に示す。
【００６３】
【表５】
【００６４】
処方８（マトリックス錠剤）
レボシメンダン １．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．１１ｍｇ
アコファイン ＮＦ １０．０ｍｇ
アビセルＰＨ−２００ １００．０ｍｇ
【００６５】
レボシメンダン、クロスカルメロースおよび微結晶セルロース（アビセル）を適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、アコファイン（Akofine） ＮＦ（水添植物油）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混合物と混合した。つぎに材料塊を適当な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
【００６６】
前記請求項において定義した本発明の目的から逸脱することなく開示した実施態様に種々の修正や変更を加えることが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用制御放出組成物であって、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の代謝産物（II）（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミドの定常状態血漿中レベルを提供するための薬剤放出制御成分を含有する組成物。
【請求項２】
薬剤放出制御成分が、レボシメンダンを大腸に達する前に実質的に完全に放出させる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
薬剤放出制御成分が、親水性ゲル形成ポリマーまたは植物性脂肪もしくは油または脂肪酸エステルである請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
経口投与用制御放出組成物であり、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分を含有する組成物であって、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐｍ）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづいて決定された全インビトロ溶解時間が実質的に１時間から４時間のあいだである組成物。
【請求項１】
経口投与用制御放出組成物であって、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の代謝産物（II）（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミドの定常状態血漿中レベルを提供するための薬剤放出制御成分を含有する組成物。
【請求項２】
薬剤放出制御成分が、レボシメンダンを大腸に達する前に実質的に完全に放出させる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
薬剤放出制御成分が、親水性ゲル形成ポリマーまたは植物性脂肪もしくは油または脂肪酸エステルである請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
経口投与用制御放出組成物であり、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分を含有する組成物であって、少なくとも９０パーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐｍ）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづいて決定された全インビトロ溶解時間が実質的に１時間から４時間のあいだである組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−８３９００（Ｐ２０１０−８３９００Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４３６７（Ｐ２０１０−４３６７）
【出願日】平成２２年１月１２日（２０１０．１．１２）
【分割の表示】特願２０００−５４５５０５（Ｐ２０００−５４５５０５）の分割
【原出願日】平成１１年４月２３日（１９９９．４．２３）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月１２日（２０１０．１．１２）
【分割の表示】特願２０００−５４５５０５（Ｐ２０００−５４５５０５）の分割
【原出願日】平成１１年４月２３日（１９９９．４．２３）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
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