乾癬を治療するための安定化組成物
本発明の貯蔵安定軟膏はビタミンＤ化合物、コルチコステロイドおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステルをワセリン軟膏基剤中に含み、任意に、鉱油および／またはトコフェロールを含有する。好ましくは、ビタミンＤ化合物はカルシポトリエンであり、コルチコステロイドはクロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択され、並びにＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルにはドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、乾癬の治療に有用なビタミンＤ化合物およびコルチコステロイドを含有する、室温安定な非水性軟膏組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
乾癬は皮膚および関節を冒す非伝染性疾患である。この疾患には、乾癬プラークと呼ばれる、炎症および過剰皮膚産生の領域である皮膚上の落屑性赤斑（ｒｅｄ ｓｃａｌｙ ｐａｔｃｈｅｓ）が付随する。国立衛生研究所によると、７５０万人ものアメリカ人が乾癬を有している。乾癬を患う人々の約１０パーセントから３０パーセントが、関節痛、凝りおよび腫れを生じる、乾癬性関節炎として知られる関節疾患も発症するものと見積もられている。
【０００３】
乾癬は重篤性が著しく変化し得る慢性再発性状態である。幾らかの罹患者は乾癬プラークの小さい局在化斑点を示し、その一方で他の者は身体のほぼすべての領域にわたるプラーク過剰を有する。指の爪および足指の爪がしばしば冒される。
【０００４】
乾癬の原因は知られてはいないが、遺伝的構成要素があり得る。ストレス、過剰アルコール消費および喫煙がこの状態を悪化させることが知られている。明瞭な身体的徴候に加えて、乾癬を患う個人はうつおよび自尊心の喪失を患うこともあり得る。
【０００５】
乾癬の治療に利用されている多くの局所医薬が存在する。例えば、ビタミンＤ−３（カルシポトリエン）、コールタール、コルチコステロイド（例えば、クロベタゾール、フルオシノロンおよびベタメタゾン）、樹皮抽出物（例えば、アントラリン）およびレチノイド（例えば、タザロテン）。ビタミンＤ化合物およびコルチコステロイドの両者を含む、乾癬を治療するための組成物も記述されている（例えば、米国特許番号６，７５３，０１３を参照）。ビタミンＤ化合物およびコルチコステロイドの組み合わせは不安定であり得るが、これはコルチコステロイドが酸性条件を好む傾向にあり、それに対してビタミンＤ化合物はアルカリ条件においてより安定であるためである。ＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）局所軟膏はカルシポトリエンおよびベタメタゾンジプロピオネートの両者を含む組み合わせ製品であり、ポリオキシアルキレンエーテル型溶媒によって安定化される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，７５３，０１３号明細書
【発明の概要】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の貯蔵安定軟膏はビタミンＤ化合物、コルチコステロイドおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステルをワセリン担体中に含み、および、任意に、鉱油、トコフェロールまたはこの両者を含有する。好ましくは、ビタミンＤ化合物にはカルシポトリエンが含まれる。コルチコステロイドは、好ましくは、クロベタゾールの医薬的に許容し得る塩またはベタメタゾンの医薬的に許容し得る塩である。好ましいＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルはドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物は、市販のＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）局所軟膏に匹敵する貯蔵安定性を有し、その一方で市販製品と比較して驚くほど強化されたカルシポトリエンの皮膚浸透を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、カルシポトリエン、ベタメタゾンジプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含む本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したカルシポトリエンの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して示す。
【図２】図２は、カルシポトリエン、ベタメタゾンジプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含有する本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したベタメタゾンの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して示す。
【図３】図３は、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含有する本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したカルシポトリエンの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物と比較して示す。
【図４】図４は、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含有する本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したクロベタゾールの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含まない組成物と比較して示す。 図１、２、３および４のグラフにおいて、各グラフにおける各時間群内のバーは各グラフの下の鍵内に示される順に配置される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（好ましい実施形態の記述）
本発明は乾癬の治療に有用な貯蔵安定軟膏を提供する。本発明の組成物はビタミンＤ化合物、コルチコステロイドおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステルをワセリン（例えば、白色ワセリン）担体中に含み、並びに、任意に、鉱油、トコフェロール（ビタミンＥ）または鉱油およびトコフェロールの両者を含有する。
【００１１】
本発明の組成物において用いるのに適するビタミンＤ化合物には、カルシポトリエン（カルシポトリオールとしても公知）、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトールおよび１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンに加えてこれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。好ましいビタミンＤ化合物は、好ましくは一水和物としての、（１Ｒ，３Ｓ）−５−［２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ペント−３−エン−２−イル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチリデン−シクロヘキサン−１，３−ジオール（ＩＵＰＡＣ名）であるカルシポトリエンである。ビタミンＤ化合物は、好ましくは、組成物中に約０．００１から約０．０１重量パーセントの範囲の濃度で存在する。
【００１２】
本発明の組成物において用いるのに適するコルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、デソニド、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アルクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾンバレレート、プレドニカルベート、クロコルトロンピバレート、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールプロピオネートおよびこれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。特に好ましいコルチコステロイドは、クロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートである。好ましくは、コルチコステロイドは組成物中に約０．０１から約０．１重量パーセントの範囲の濃度で存在する。
【００１３】
トコフェロールも本発明の組成物中に、例えば、約０．００１から０．０１重量パーセントの範囲の濃度で好ましくは含まれる。
【００１４】
加えて、本発明の組成物は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルを、例えば、溶媒および皮膚浸透増強剤（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）として、好ましくは、約０．１から約５重量パーセントの範囲の濃度で含む。（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルを参照する「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換」という用語は、このエステルが調製されるアルコール部分またはカルボン酸部分のいずれかがアミノ置換ＮＲｘＲｙを坦持することを意味し、ＲｘおよびＲｙは各々独立に（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基である。好ましくは、ＲｘおよびＲｙは両者ともメチル基である。適切なこのような化合物の例には、ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；および１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルミリステート（ＤＡＩＰＭ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルオレエート（ＤＡＩＰＯ）が含まれる。ＤＤＡＩＰおよびこれらの結晶性酸付加塩の調製はＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎらの米国特許番号６，１１８，０２０に記載されており、この特許は参照によりこの全体がここに組み込まれる。長鎖類似アミノ置換アルキルカルボン酸エステルは容易に入手可能な化合物からＷｏｎｇらの米国特許番号４，９８０，３７８に記載されるように合成することができ、この特許は参照によりここでの記載と矛盾しない程度にまでここに組み込まれる。好ましいＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルはＤＤＡＩＰである。
【００１５】
本発明の組成物は約１０重量パーセントまで（例えば、１から１０パーセント）の鉱油を含むことができる。好ましくは、組成物は約１から約５重量パーセントの鉱油を含む。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、約０．００１から約０．０１重量パーセントのビタミンＤ化合物；約０．０１から約０．１重量パーセントのコルチコステロイド；約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；および約０．１から約５重量パーセントのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；をワセリン担体中に含み、および、任意に、鉱油を含有する。
【００１７】
特に好ましい実施形態において、ビタミンＤ化合物にはカルシポトリエンが含まれ、コルチコステロイドはクロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択され、並びにＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルはＤＤＡＩＰ、ＣＡＳ登録番号２２４２９７−４３−２である。このような好ましい実施形態の１つは、約０．００１から約０．０１重量パーセントのカルシポトリエン；約０．０１から約０．１重量パーセントの、クロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートから選択されるコルチコステロイド；約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；約１０重量パーセントまでの鉱油および約０．１から約５重量パーセントのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；をワセリン担体中に含む。
【００１８】
以下の非限定的な実施例は本発明の特定の態様および特徴を説明するために提供される
【実施例１】
【００１９】
本発明の２つの組成物を調製した。これらの組成物の処方は表１および２に記載する。表１および２並びにこれらに続く表において、「ＣＡＬ」はカルシポトリエンを参照し；「ＢＥＴ−Ｄ」はベタメタゾンジプロピオネートを参照し；および「ＣＬＯ−Ｐ」はクロベタゾールプロピオネートを参照する。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【実施例２】
【００２２】
実施例１の組み合わせ組成物の安定性データを表３に記載する。参照標準は、安定な生成物であることが公知である、ＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏（ポリ（アルキレンオキシド）エステル溶媒で安定化された、カルシポトリエンおよびベタメタゾンジプロピオネートを含有する市販製品）であった。実施例１の組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏を表３に示される指示温度で貯蔵し、指示されるＡＰＩ（活性医薬成分）について高速液体クロマトグラフィーによって分析した。表３に記入される数字は、指示される貯蔵時間および温度で採取されたサンプルの分析からの、組成物の既知処方に基づく指示活性成分のパーセンテージである。
【００２３】
【表３】
【００２４】
表３におけるデータは、本発明の組成物が市販参照製品に匹敵する貯蔵安定性を有することを明瞭に示す。
【実施例３】
【００２５】
本発明の組成物をブタ耳皮膚を通してのこれらの浸透についても評価した。ブタ耳皮膚は、ヒト皮膚に近いこの浸透のため、局所製品の浸透を評価するのに通常用いられる。白色ワセリン担体中に０．００５重量％カルシポトリエン、０．００２重量％トコフェロール、３重量％鉱油および０．０５重量％クロベタゾールプロピオネートまたは０．０６４重量％ベタメタゾンジプロピオネートを含有し、様々な濃度のＤＤＡＩＰ（１、１．５、２および２．５重量％）を含有する本発明の組成物を、ＤＤＡＩＰを含有しない対照組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と共に試験した。カルシポトリエン、クロベタゾールおよびベタメタゾンの浸透を評価した。これらの結果を表４および５に加えて、図１、２、３および４に示す。表４および５並びに図における数値は皮膚の平方センチメートルあたりの分析物のナノグラムの単位（ｎｇ／ｃｍ２）である。図１は、カルシポトリエン／ベタメタゾン含有組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏の、ブタ耳皮膚を通してのカルシポトリエンの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。図２は、カルシポトリエン／ベタメタゾン含有組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏の、ブタ耳皮膚を通してのベタメタゾンの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。図３は、カルシポトリエン／クロベタゾール含有組成物の、ブタ耳皮膚を通してのカルシポトリエンの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。図４は、カルシポトリエン／クロベタゾール含有組成物の、ブタ耳皮膚を通してのクロベタゾールの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。
【００２６】
【表４】
【００２７】
表４並びに図１および２におけるデータは、１．５から２．５％濃度範囲のＤＤＡＩＰが、ＤＤＡＩＰを含まない組成物およびポリ（アルキレングリコール）エステル溶媒を含有するＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して、すべての評価時間でカルシポトリエン浸透における驚くべき増強効果をもたらしたことを明瞭に示す。同様に、１％ＤＤＡＩＰを含む組成物も、ＤＤＡＩＰを含まない組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して、２４から９６時間評価におけるカルシポトリエン浸透における驚くべき増強を示した。２％ＤＤＡＩＰを含有する組成物は、ＤＤＡＩＰを含まない組成物と比較して約７．１倍高いカルシポトリエン浸透を示し、ＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏よりも１．９倍高い浸透を示した。
【００２８】
【表５】
【００２９】
表５並びに図３および４におけるデータは、ベタメタゾン組成物について観察される増強と同様に、１から２．５％濃度範囲のＤＤＡＩＰが、ＤＤＡＩＰを含まない組成物と比較して、すべての評価時間でカルシポトリエン浸透における驚くべき増強効果をもたらしたことを明瞭に示す。クロベタゾール浸透はＤＤＡＩＰの存在によってもかなり増強された。２％のＤＤＡＩＰの存在で、ＤＤＡＩＰを含有していなかった組成物で観察されるクロベタゾール浸透よりも約２．８倍高い、１２０時間でのクロベタゾール浸透がもたらされた。１．５％ＤＤＡＩＰの存在で、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物で観察されるカルシポトリエン浸透よりも約７．７倍高い、１２０時間でのカルシポトリエン浸透がもたらされた。
【００３０】
前述の例は本発明の好ましい実施形態の説明として提供されており、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、乾癬の治療に有用なビタミンＤ化合物およびコルチコステロイドを含有する、室温安定な非水性軟膏組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
乾癬は皮膚および関節を冒す非伝染性疾患である。この疾患には、乾癬プラークと呼ばれる、炎症および過剰皮膚産生の領域である皮膚上の落屑性赤斑（ｒｅｄ ｓｃａｌｙ ｐａｔｃｈｅｓ）が付随する。国立衛生研究所によると、７５０万人ものアメリカ人が乾癬を有している。乾癬を患う人々の約１０パーセントから３０パーセントが、関節痛、凝りおよび腫れを生じる、乾癬性関節炎として知られる関節疾患も発症するものと見積もられている。
【０００３】
乾癬は重篤性が著しく変化し得る慢性再発性状態である。幾らかの罹患者は乾癬プラークの小さい局在化斑点を示し、その一方で他の者は身体のほぼすべての領域にわたるプラーク過剰を有する。指の爪および足指の爪がしばしば冒される。
【０００４】
乾癬の原因は知られてはいないが、遺伝的構成要素があり得る。ストレス、過剰アルコール消費および喫煙がこの状態を悪化させることが知られている。明瞭な身体的徴候に加えて、乾癬を患う個人はうつおよび自尊心の喪失を患うこともあり得る。
【０００５】
乾癬の治療に利用されている多くの局所医薬が存在する。例えば、ビタミンＤ−３（カルシポトリエン）、コールタール、コルチコステロイド（例えば、クロベタゾール、フルオシノロンおよびベタメタゾン）、樹皮抽出物（例えば、アントラリン）およびレチノイド（例えば、タザロテン）。ビタミンＤ化合物およびコルチコステロイドの両者を含む、乾癬を治療するための組成物も記述されている（例えば、米国特許番号６，７５３，０１３を参照）。ビタミンＤ化合物およびコルチコステロイドの組み合わせは不安定であり得るが、これはコルチコステロイドが酸性条件を好む傾向にあり、それに対してビタミンＤ化合物はアルカリ条件においてより安定であるためである。ＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）局所軟膏はカルシポトリエンおよびベタメタゾンジプロピオネートの両者を含む組み合わせ製品であり、ポリオキシアルキレンエーテル型溶媒によって安定化される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，７５３，０１３号明細書
【発明の概要】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の貯蔵安定軟膏はビタミンＤ化合物、コルチコステロイドおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステルをワセリン担体中に含み、および、任意に、鉱油、トコフェロールまたはこの両者を含有する。好ましくは、ビタミンＤ化合物にはカルシポトリエンが含まれる。コルチコステロイドは、好ましくは、クロベタゾールの医薬的に許容し得る塩またはベタメタゾンの医薬的に許容し得る塩である。好ましいＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルはドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物は、市販のＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）局所軟膏に匹敵する貯蔵安定性を有し、その一方で市販製品と比較して驚くほど強化されたカルシポトリエンの皮膚浸透を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、カルシポトリエン、ベタメタゾンジプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含む本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したカルシポトリエンの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して示す。
【図２】図２は、カルシポトリエン、ベタメタゾンジプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含有する本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したベタメタゾンの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して示す。
【図３】図３は、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含有する本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したカルシポトリエンの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物と比較して示す。
【図４】図４は、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオネートおよび様々な量のＤＤＡＩＰを含有する本発明の組成物に対して実施された皮膚浸透の標準アッセイからのブタ耳皮膚を通したクロベタゾールの累積浸透対皮膚上での時間のグラフを、ＤＤＡＩＰを含まない組成物と比較して示す。 図１、２、３および４のグラフにおいて、各グラフにおける各時間群内のバーは各グラフの下の鍵内に示される順に配置される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（好ましい実施形態の記述）
本発明は乾癬の治療に有用な貯蔵安定軟膏を提供する。本発明の組成物はビタミンＤ化合物、コルチコステロイドおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステルをワセリン（例えば、白色ワセリン）担体中に含み、並びに、任意に、鉱油、トコフェロール（ビタミンＥ）または鉱油およびトコフェロールの両者を含有する。
【００１１】
本発明の組成物において用いるのに適するビタミンＤ化合物には、カルシポトリエン（カルシポトリオールとしても公知）、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトールおよび１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンに加えてこれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。好ましいビタミンＤ化合物は、好ましくは一水和物としての、（１Ｒ，３Ｓ）−５−［２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ペント−３−エン−２−イル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチリデン−シクロヘキサン−１，３−ジオール（ＩＵＰＡＣ名）であるカルシポトリエンである。ビタミンＤ化合物は、好ましくは、組成物中に約０．００１から約０．０１重量パーセントの範囲の濃度で存在する。
【００１２】
本発明の組成物において用いるのに適するコルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、デソニド、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アルクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾンバレレート、プレドニカルベート、クロコルトロンピバレート、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールプロピオネートおよびこれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。特に好ましいコルチコステロイドは、クロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートである。好ましくは、コルチコステロイドは組成物中に約０．０１から約０．１重量パーセントの範囲の濃度で存在する。
【００１３】
トコフェロールも本発明の組成物中に、例えば、約０．００１から０．０１重量パーセントの範囲の濃度で好ましくは含まれる。
【００１４】
加えて、本発明の組成物は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルを、例えば、溶媒および皮膚浸透増強剤（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）として、好ましくは、約０．１から約５重量パーセントの範囲の濃度で含む。（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルを参照する「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換」という用語は、このエステルが調製されるアルコール部分またはカルボン酸部分のいずれかがアミノ置換ＮＲｘＲｙを坦持することを意味し、ＲｘおよびＲｙは各々独立に（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基である。好ましくは、ＲｘおよびＲｙは両者ともメチル基である。適切なこのような化合物の例には、ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；および１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルミリステート（ＤＡＩＰＭ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルオレエート（ＤＡＩＰＯ）が含まれる。ＤＤＡＩＰおよびこれらの結晶性酸付加塩の調製はＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎらの米国特許番号６，１１８，０２０に記載されており、この特許は参照によりこの全体がここに組み込まれる。長鎖類似アミノ置換アルキルカルボン酸エステルは容易に入手可能な化合物からＷｏｎｇらの米国特許番号４，９８０，３７８に記載されるように合成することができ、この特許は参照によりここでの記載と矛盾しない程度にまでここに組み込まれる。好ましいＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルはＤＤＡＩＰである。
【００１５】
本発明の組成物は約１０重量パーセントまで（例えば、１から１０パーセント）の鉱油を含むことができる。好ましくは、組成物は約１から約５重量パーセントの鉱油を含む。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、約０．００１から約０．０１重量パーセントのビタミンＤ化合物；約０．０１から約０．１重量パーセントのコルチコステロイド；約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；および約０．１から約５重量パーセントのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；をワセリン担体中に含み、および、任意に、鉱油を含有する。
【００１７】
特に好ましい実施形態において、ビタミンＤ化合物にはカルシポトリエンが含まれ、コルチコステロイドはクロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択され、並びにＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルはＤＤＡＩＰ、ＣＡＳ登録番号２２４２９７−４３−２である。このような好ましい実施形態の１つは、約０．００１から約０．０１重量パーセントのカルシポトリエン；約０．０１から約０．１重量パーセントの、クロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートから選択されるコルチコステロイド；約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；約１０重量パーセントまでの鉱油および約０．１から約５重量パーセントのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；をワセリン担体中に含む。
【００１８】
以下の非限定的な実施例は本発明の特定の態様および特徴を説明するために提供される
【実施例１】
【００１９】
本発明の２つの組成物を調製した。これらの組成物の処方は表１および２に記載する。表１および２並びにこれらに続く表において、「ＣＡＬ」はカルシポトリエンを参照し；「ＢＥＴ−Ｄ」はベタメタゾンジプロピオネートを参照し；および「ＣＬＯ−Ｐ」はクロベタゾールプロピオネートを参照する。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【実施例２】
【００２２】
実施例１の組み合わせ組成物の安定性データを表３に記載する。参照標準は、安定な生成物であることが公知である、ＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏（ポリ（アルキレンオキシド）エステル溶媒で安定化された、カルシポトリエンおよびベタメタゾンジプロピオネートを含有する市販製品）であった。実施例１の組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏を表３に示される指示温度で貯蔵し、指示されるＡＰＩ（活性医薬成分）について高速液体クロマトグラフィーによって分析した。表３に記入される数字は、指示される貯蔵時間および温度で採取されたサンプルの分析からの、組成物の既知処方に基づく指示活性成分のパーセンテージである。
【００２３】
【表３】
【００２４】
表３におけるデータは、本発明の組成物が市販参照製品に匹敵する貯蔵安定性を有することを明瞭に示す。
【実施例３】
【００２５】
本発明の組成物をブタ耳皮膚を通してのこれらの浸透についても評価した。ブタ耳皮膚は、ヒト皮膚に近いこの浸透のため、局所製品の浸透を評価するのに通常用いられる。白色ワセリン担体中に０．００５重量％カルシポトリエン、０．００２重量％トコフェロール、３重量％鉱油および０．０５重量％クロベタゾールプロピオネートまたは０．０６４重量％ベタメタゾンジプロピオネートを含有し、様々な濃度のＤＤＡＩＰ（１、１．５、２および２．５重量％）を含有する本発明の組成物を、ＤＤＡＩＰを含有しない対照組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と共に試験した。カルシポトリエン、クロベタゾールおよびベタメタゾンの浸透を評価した。これらの結果を表４および５に加えて、図１、２、３および４に示す。表４および５並びに図における数値は皮膚の平方センチメートルあたりの分析物のナノグラムの単位（ｎｇ／ｃｍ２）である。図１は、カルシポトリエン／ベタメタゾン含有組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏の、ブタ耳皮膚を通してのカルシポトリエンの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。図２は、カルシポトリエン／ベタメタゾン含有組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏の、ブタ耳皮膚を通してのベタメタゾンの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。図３は、カルシポトリエン／クロベタゾール含有組成物の、ブタ耳皮膚を通してのカルシポトリエンの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。図４は、カルシポトリエン／クロベタゾール含有組成物の、ブタ耳皮膚を通してのクロベタゾールの累積浸透対組成物が皮膚上に存在した時間の量のグラフを示す。
【００２６】
【表４】
【００２７】
表４並びに図１および２におけるデータは、１．５から２．５％濃度範囲のＤＤＡＩＰが、ＤＤＡＩＰを含まない組成物およびポリ（アルキレングリコール）エステル溶媒を含有するＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して、すべての評価時間でカルシポトリエン浸透における驚くべき増強効果をもたらしたことを明瞭に示す。同様に、１％ＤＤＡＩＰを含む組成物も、ＤＤＡＩＰを含まない組成物およびＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏と比較して、２４から９６時間評価におけるカルシポトリエン浸透における驚くべき増強を示した。２％ＤＤＡＩＰを含有する組成物は、ＤＤＡＩＰを含まない組成物と比較して約７．１倍高いカルシポトリエン浸透を示し、ＴＡＣＬＯＮＥＸ（登録商標）軟膏よりも１．９倍高い浸透を示した。
【００２８】
【表５】
【００２９】
表５並びに図３および４におけるデータは、ベタメタゾン組成物について観察される増強と同様に、１から２．５％濃度範囲のＤＤＡＩＰが、ＤＤＡＩＰを含まない組成物と比較して、すべての評価時間でカルシポトリエン浸透における驚くべき増強効果をもたらしたことを明瞭に示す。クロベタゾール浸透はＤＤＡＩＰの存在によってもかなり増強された。２％のＤＤＡＩＰの存在で、ＤＤＡＩＰを含有していなかった組成物で観察されるクロベタゾール浸透よりも約２．８倍高い、１２０時間でのクロベタゾール浸透がもたらされた。１．５％ＤＤＡＩＰの存在で、ＤＤＡＩＰを含有しない組成物で観察されるカルシポトリエン浸透よりも約７．７倍高い、１２０時間でのカルシポトリエン浸透がもたらされた。
【００３０】
前述の例は本発明の好ましい実施形態の説明として提供されており、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬の治療に適する貯蔵安定軟膏であって：
（ａ）ビタミンＤ化合物；
（ｂ）コルチコステロイド；および
（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；
をワセリン担体中に含み、並びに、任意に、鉱油、トコフェロールまたは鉱油およびトコフェロールの組み合わせを含む軟膏。
【請求項２】
ビタミンＤ化合物がカルシポトリエンを含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
コルチコステロイドが医薬的に許容し得るクロベタゾール塩および医薬的に許容し得るベタメタゾン塩からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項４】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）を含む、請求項１の組成物。
【請求項５】
ワセリン担体が白色ワセリンを含む、請求項１の組成物。
【請求項６】
ビタミンＤ化合物が組成物中に約０．００１から０．０１重量パーセントの範囲の濃度で存在する、請求項１の組成物。
【請求項７】
コルチコステロイドが組成物中に約０．０１から０．１重量パーセントの範囲の濃度で存在する、請求項１の組成物。
【請求項８】
組成物がトコフェロールを約０．００１から０．０１重量パーセントの範囲の濃度で含む、請求項１の組成物。
【請求項９】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルが組成物中に約０．１から約５重量パーセントの範囲の濃度で存在する、請求項１の組成物。
【請求項１０】
組成物が約１から約１０重量パーセントの鉱油を含む、請求項１の組成物。
【請求項１１】
乾癬の治療に適する貯蔵安定軟膏であって：
（ａ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのビタミンＤ化合物；
（ｂ）約０．０１から約０．１重量パーセントのコルチコステロイド；
（ｃ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；および
（ｄ）約０．１から約５重量パーセントのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；
をワセリン担体中に含み、並びに、任意に、鉱油を含有する軟膏。
【請求項１２】
ビタミンＤ誘導体化合物がカルシポトリエンを含む、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
コルチコステロイドがクロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択される、請求項１１の組成物。
【請求項１４】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）を含む、請求項１１の組成物。
【請求項１５】
ワセリン担体が白色ワセリンを含む、請求項１１の組成物。
【請求項１６】
乾癬の治療に適する貯蔵安定軟膏であって：
（ａ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのカルシポトリエン；
（ｂ）約０．０１から約０．１重量パーセントの、クロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択されるコルチコステロイド；
（ｃ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；および
（ｄ）約０．１から約５重量パーセントのドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；
をワセリン担体中に含み、並びに約１０重量パーセントまでの鉱油を含有する軟膏。
【請求項１７】
組成物が約０．００５重量パーセントのカルシポトリエンを含有する、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
組成物が約０．０５重量パーセントのクロベタゾールプロピオネートを含有する、請求項１６の組成物。
【請求項１９】
組成物が約０．０６４重量パーセントのベタメタゾンジプロピオネートを含有する、請求項１６の組成物。
【請求項２０】
組成物が約１重量パーセントのＤＤＡＩＰを含む、請求項１６の組成物。
【請求項２１】
組成物が約０．００２重量パーセントのトコフェロールを含む、請求項１６の組成物。
【請求項２２】
組成物が約３重量パーセントの鉱油を含む、請求項１６の組成物。
【請求項２３】
ワセリン担体が白色ワセリンを含む、請求項１６の組成物。
【請求項１】
乾癬の治療に適する貯蔵安定軟膏であって：
（ａ）ビタミンＤ化合物；
（ｂ）コルチコステロイド；および
（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；
をワセリン担体中に含み、並びに、任意に、鉱油、トコフェロールまたは鉱油およびトコフェロールの組み合わせを含む軟膏。
【請求項２】
ビタミンＤ化合物がカルシポトリエンを含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
コルチコステロイドが医薬的に許容し得るクロベタゾール塩および医薬的に許容し得るベタメタゾン塩からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項４】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）を含む、請求項１の組成物。
【請求項５】
ワセリン担体が白色ワセリンを含む、請求項１の組成物。
【請求項６】
ビタミンＤ化合物が組成物中に約０．００１から０．０１重量パーセントの範囲の濃度で存在する、請求項１の組成物。
【請求項７】
コルチコステロイドが組成物中に約０．０１から０．１重量パーセントの範囲の濃度で存在する、請求項１の組成物。
【請求項８】
組成物がトコフェロールを約０．００１から０．０１重量パーセントの範囲の濃度で含む、請求項１の組成物。
【請求項９】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルが組成物中に約０．１から約５重量パーセントの範囲の濃度で存在する、請求項１の組成物。
【請求項１０】
組成物が約１から約１０重量パーセントの鉱油を含む、請求項１の組成物。
【請求項１１】
乾癬の治療に適する貯蔵安定軟膏であって：
（ａ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのビタミンＤ化合物；
（ｂ）約０．０１から約０．１重量パーセントのコルチコステロイド；
（ｃ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；および
（ｄ）約０．１から約５重量パーセントのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｃ８−Ｃ２２）カルボン酸エステル；
をワセリン担体中に含み、並びに、任意に、鉱油を含有する軟膏。
【請求項１２】
ビタミンＤ誘導体化合物がカルシポトリエンを含む、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
コルチコステロイドがクロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択される、請求項１１の組成物。
【請求項１４】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換、（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）を含む、請求項１１の組成物。
【請求項１５】
ワセリン担体が白色ワセリンを含む、請求項１１の組成物。
【請求項１６】
乾癬の治療に適する貯蔵安定軟膏であって：
（ａ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのカルシポトリエン；
（ｂ）約０．０１から約０．１重量パーセントの、クロベタゾールプロピオネートおよびベタメタゾンジプロピオネートからなる群より選択されるコルチコステロイド；
（ｃ）約０．００１から約０．０１重量パーセントのトコフェロール；および
（ｄ）約０．１から約５重量パーセントのドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；
をワセリン担体中に含み、並びに約１０重量パーセントまでの鉱油を含有する軟膏。
【請求項１７】
組成物が約０．００５重量パーセントのカルシポトリエンを含有する、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
組成物が約０．０５重量パーセントのクロベタゾールプロピオネートを含有する、請求項１６の組成物。
【請求項１９】
組成物が約０．０６４重量パーセントのベタメタゾンジプロピオネートを含有する、請求項１６の組成物。
【請求項２０】
組成物が約１重量パーセントのＤＤＡＩＰを含む、請求項１６の組成物。
【請求項２１】
組成物が約０．００２重量パーセントのトコフェロールを含む、請求項１６の組成物。
【請求項２２】
組成物が約３重量パーセントの鉱油を含む、請求項１６の組成物。
【請求項２３】
ワセリン担体が白色ワセリンを含む、請求項１６の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５０４６０７（Ｐ２０１２−５０４６０７Ａ）
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３００５４（Ｐ２０１１−５３００５４）
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５４２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９２５１
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０９１０３３６９）ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５４２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９２５１
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０９１０３３６９）ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド (4)
【Ｆターム（参考）】
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