二重特異的抗−ＶＥＧＦ／抗−ＡＮＧ−２抗体
本発明は、ヒトVEGF及びヒトANG−２に対する二重特異的抗体類、それらの製造方法、前記抗体類を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト血管内皮成長因子（VEGF）、及びヒトVEGFに対して特異的に結合する第１抗原結合部位及びヒトアンギオポエチン2（ANG-2）に対して特異的に結合する第２抗原結合部位を含んで成るヒトANG−２に対して特異的に結合する二重特異的抗体。
【請求項２】
i）前記抗原結合部位がそれぞれ１対の抗体H鎖可変ドメイン及び抗体L鎖可変ドメインであり；
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1、配列番号: 9、配列番号: 17、又は配列番号: 94のCDR3領域、配列番号: 2、配列番号: 10、配列番号: 18、又は配列番号: 95のCDR2領域、及び配列番号:3、配列番号: 11、配列番号: 19、又は配列番号: 96のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4、配列番号: 12、配列番号: 20、又は 配列番号: 97のCDR3領域、配列番号:5、配列番号: 13、配列番号: 21 、又は 配列番号: 98のCDR2領域、及び配列番号:6、配列番号: 14、配列番号: 22、又は 配列番号: 99のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 25、 配列番号: 38、 配列番号: 46、 配列番号: 54、 配列番号: 62、 配列番号: 70、 配列番号: 78、 又は 配列番号: 86のCDR3領域、配列番号: 26、 配列番号: 39、 配列番号: 47、 配列番号: 55、 配列番号: 63、 配列番号: 71 、 配列番号: 79、 又は 配列番号: 87のCDR2領域、 及び配列番号:27、 配列番号: 40、 配列番号: 48、 配列番号: 56、 配列番号: 64、 配列番号: 72、 配列番号: 80、 又は 配列番号: 88のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 28、 配列番号: 28（ T92L、 H93Q 及びW94Tの突然変異を有する）、 配列番号: 41 、 配列番号: 49、 配列番号: 57、 配列番号: 65、 配列番号: 73、 配列番号: 81 、 又は 配列番号: 89の CDR3領域、配列番号:29、 配列番号: 42、 配列番号: 50、 配列番号: 58、 配列番号: 66、 配列番号: 74、 配列番号: 82 又は 配列番号: 90の CDR2領域、及び配列番号:30、 配列番号: 43、 配列番号: 51、 配列番号: 59、 配列番号: 67、 配列番号: 75、 配列番号: 83、 又は 配列番号: 91の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項１記載の二重特異的抗体。
【請求項３】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1のCDR3領域、配列番号: 2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号:46のCDR3領域、配列番号:47のCDR2領域、 及び配列番号:48のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 49の CDR3領域、配列番号:50の CDR2領域、及び配列番号:51の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項２記載の二重特異的抗体。
【請求項４】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:7、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 8を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:52、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 53を含んで成ることを特徴とする、請求項３記載の二重特異的抗体。
【請求項５】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1のCDR3領域、配列番号: 2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号:62のCDR3領域、配列番号:63のCDR2領域、 及び配列番号:64のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号:65の CDR3領域、配列番号:66の CDR2領域、及び配列番号:67の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項２記載の二重特異的抗体。
【請求項６】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:7、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 8を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:68、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 69を含んで成ることを特徴とする、請求項５記載の二重特異的抗体。
【請求項７】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1のCDR3領域、配列番号: 2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号:78のCDR3領域、配列番号:79のCDR2領域、 及び配列番号:80のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号:81の CDR3領域、配列番号:82の CDR2領域、及び配列番号:83の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項２記載の二重特異的抗体。
【請求項８】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:7、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 8を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:84、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 85を含んで成ることを特徴とする、請求項７記載の二重特異的抗体。
【請求項９】
KD（VEGFに対して特異的な抗原結合部位）/KD（ANG-2に対して特異的な抗原結合部位）の結合親和性比が1.0〜10.0であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１０】
ヒトANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、ヒトアンギオポエチン１（ANG-1）に対して特異的に結合しないことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１１】
前記抗体が二価、三価又は四価であることを特徴とする、請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１２】
請求項１〜11のいずれか１項記載の抗体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】
癌の処理のための請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血管疾患の処理のための請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌の処理のための請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１６】
癌の処理のための薬物の製造のためへの請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体の使用。
【請求項１７】
癌を有する患者に請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体を投与することによる、そのような処理の必要な患者の処理方法。
【請求項１８】
血管疾患の処理のための請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１９】
血管疾患の処理のための薬物の製造のためへの請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体の使用。
【請求項２０】
血管疾患を有する患者に請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体を投与することによる、そのような処理の必要な患者の処理方法。
【請求項２１】
請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体をコードする核酸。
【請求項２２】
原核又は真核宿主細胞において前記核酸を発現できる請求項21記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項２３】
請求項22記載のベクターを含んで成る原核又は真核宿主細胞。
【請求項２４】
請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体の生成方法であって、原核又は真核宿主細胞において請求項21記載の核酸を発現し、そして前記細胞又は細胞培養上清液から前記二重特異的抗体を回収することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項24記載の組換え方法により得られる抗体。
【請求項１】
ヒト血管内皮成長因子（VEGF）、及びヒトVEGFに対して特異的に結合する第１抗原結合部位及びヒトアンギオポエチン2（ANG-2）に対して特異的に結合する第２抗原結合部位を含んで成るヒトANG−２に対して特異的に結合する二重特異的抗体。
【請求項２】
i）前記抗原結合部位がそれぞれ１対の抗体H鎖可変ドメイン及び抗体L鎖可変ドメインであり；
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1、配列番号: 9、配列番号: 17、又は配列番号: 94のCDR3領域、配列番号: 2、配列番号: 10、配列番号: 18、又は配列番号: 95のCDR2領域、及び配列番号:3、配列番号: 11、配列番号: 19、又は配列番号: 96のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4、配列番号: 12、配列番号: 20、又は 配列番号: 97のCDR3領域、配列番号:5、配列番号: 13、配列番号: 21 、又は 配列番号: 98のCDR2領域、及び配列番号:6、配列番号: 14、配列番号: 22、又は 配列番号: 99のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 25、 配列番号: 38、 配列番号: 46、 配列番号: 54、 配列番号: 62、 配列番号: 70、 配列番号: 78、 又は 配列番号: 86のCDR3領域、配列番号: 26、 配列番号: 39、 配列番号: 47、 配列番号: 55、 配列番号: 63、 配列番号: 71 、 配列番号: 79、 又は 配列番号: 87のCDR2領域、 及び配列番号:27、 配列番号: 40、 配列番号: 48、 配列番号: 56、 配列番号: 64、 配列番号: 72、 配列番号: 80、 又は 配列番号: 88のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 28、 配列番号: 28（ T92L、 H93Q 及びW94Tの突然変異を有する）、 配列番号: 41 、 配列番号: 49、 配列番号: 57、 配列番号: 65、 配列番号: 73、 配列番号: 81 、 又は 配列番号: 89の CDR3領域、配列番号:29、 配列番号: 42、 配列番号: 50、 配列番号: 58、 配列番号: 66、 配列番号: 74、 配列番号: 82 又は 配列番号: 90の CDR2領域、及び配列番号:30、 配列番号: 43、 配列番号: 51、 配列番号: 59、 配列番号: 67、 配列番号: 75、 配列番号: 83、 又は 配列番号: 91の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項１記載の二重特異的抗体。
【請求項３】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1のCDR3領域、配列番号: 2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号:46のCDR3領域、配列番号:47のCDR2領域、 及び配列番号:48のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 49の CDR3領域、配列番号:50の CDR2領域、及び配列番号:51の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項２記載の二重特異的抗体。
【請求項４】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:7、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 8を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:52、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 53を含んで成ることを特徴とする、請求項３記載の二重特異的抗体。
【請求項５】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1のCDR3領域、配列番号: 2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号:62のCDR3領域、配列番号:63のCDR2領域、 及び配列番号:64のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号:65の CDR3領域、配列番号:66の CDR2領域、及び配列番号:67の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項２記載の二重特異的抗体。
【請求項６】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:7、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 8を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:68、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 69を含んで成ることを特徴とする、請求項５記載の二重特異的抗体。
【請求項７】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号: 1のCDR3領域、配列番号: 2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号: 4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインに、配列番号:78のCDR3領域、配列番号:79のCDR2領域、 及び配列番号:80のCDR1領域、及びL鎖可変ドメインに、配列番号:81の CDR3領域、配列番号:82の CDR2領域、及び配列番号:83の CDR1領域を含んで成ることを特徴とする、請求項２記載の二重特異的抗体。
【請求項８】
ii)VEGFに対して特異的に結合する前記第１抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:7、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 8を含んで成り；
iii)ANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、H鎖可変ドメインとして、配列番号:84、及びL鎖可変ドメインとして、配列番号: 85を含んで成ることを特徴とする、請求項７記載の二重特異的抗体。
【請求項９】
KD（VEGFに対して特異的な抗原結合部位）/KD（ANG-2に対して特異的な抗原結合部位）の結合親和性比が1.0〜10.0であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１０】
ヒトANG-2に対して特異的に結合する前記第２抗原結合部位が、ヒトアンギオポエチン１（ANG-1）に対して特異的に結合しないことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１１】
前記抗体が二価、三価又は四価であることを特徴とする、請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１２】
請求項１〜11のいずれか１項記載の抗体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】
癌の処理のための請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血管疾患の処理のための請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌の処理のための請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１６】
癌の処理のための薬物の製造のためへの請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体の使用。
【請求項１７】
癌を有する患者に請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体を投与することによる、そのような処理の必要な患者の処理方法。
【請求項１８】
血管疾患の処理のための請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体。
【請求項１９】
血管疾患の処理のための薬物の製造のためへの請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体の使用。
【請求項２０】
血管疾患を有する患者に請求項１〜10のいずれか１項記載の抗体を投与することによる、そのような処理の必要な患者の処理方法。
【請求項２１】
請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体をコードする核酸。
【請求項２２】
原核又は真核宿主細胞において前記核酸を発現できる請求項21記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項２３】
請求項22記載のベクターを含んで成る原核又は真核宿主細胞。
【請求項２４】
請求項１〜10のいずれか１項記載の二重特異的抗体の生成方法であって、原核又は真核宿主細胞において請求項21記載の核酸を発現し、そして前記細胞又は細胞培養上清液から前記二重特異的抗体を回収することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項24記載の組換え方法により得られる抗体。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ−１】
【図２Ｂ−２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図５−１】
【図５−２】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図７−１】
【図７−２】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ−１】
【図２Ｂ−２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図５−１】
【図５−２】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図７−１】
【図７−２】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１２−５０４９４３（Ｐ２０１２−５０４９４３Ａ）
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３０４１１（Ｐ２０１１−５３０４１１）
【出願日】平成２１年１０月７日（２００９．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７１８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０５０８
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月７日（２００９．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７１８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０５０８
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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