低カルボキシル化／非カルボキシル化オステオカルシンはベータ細胞増殖、インスリン分泌、インスリン感受性、耐糖能を増加させ、体脂肪量を減少させる
本発明は、エネルギー代謝ならびにガンマカルボキシラーゼ、オステオカルシン、およびアディポネクチンを含むOST-PTPシグナル伝達経路に関する障害を治療するならびに診断するための方法ならびに組成物に関する。そのような障害は、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病1型および2型、アテローム性動脈硬化症、ならびに肥満症を含むが、これらに限定されない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の糖尿病を治療または予防するための方法。
【請求項２】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンは、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項1から3に記載の方法。
【請求項５】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項６】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、肥満症を治療または予防するための方法。
【請求項９】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、耐糖能障害を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、代謝症候群を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項10または11に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせて投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
糖尿病、血管障害、および肥満症、耐糖能障害、ならびに代謝症候群から成る群から選択される障害の治療的または予防的処理のための医薬の製造における、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２３】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２４】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２５】
障害が肥満症である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２６】
障害が糖尿病であり、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２７】
障害が血管障害である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２８】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項27に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす、請求項27に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３０】
糖尿病が耐糖能障害である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３１】
糖尿病が代謝症候群である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項30または31に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３３】
骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせた、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３４】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３５】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３６】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３７】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３８】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４０】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、カルボキシル化オステオカルシンと比較してヒドロキシアパタイトへの結合低下を示す、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４１】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４２】
糖尿病、血管障害、および肥満症、耐糖能障害、ならびに代謝症候群から成る群から選択される障害の治療における、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４３】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４４】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４５】
障害が肥満症である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４６】
障害が糖尿病であり、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４７】
障害が血管障害である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４８】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項47に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす、請求項47に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５０】
糖尿病が耐糖能障害である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５１】
糖尿病が代謝症候群である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項50または51に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５３】
骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせた、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５４】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５５】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５６】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５７】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５８】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項６０】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項６１】
エネルギー代謝およびOST-PTPシグナル伝達経路に関する疾患を発症する危険性がある患者を診断する方法であって、(i)患者由来の生物学的試料中の全オステオカルシンに対する低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの比を決定するステップと、(ii)その比を標準の比と比較するステップとを含み、患者の比が標準の比よりも低い場合、患者が、OST-PTPシグナル伝達経路に関する疾患を発症する危険性を有する方法。
【請求項６２】
OST-PTPシグナル伝達経路に関する疾患が、代謝症候群、耐糖能障害、1型糖尿病、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および肥満症から成る群から選択される請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
OST-PTPシグナル伝達に関する疾患が、インスリン産生の減少、インスリン感受性の減少、耐糖能の減少、および/または体脂肪量の増加によって特徴づけられる、請求項61または62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
生物学的試料が血液である、請求項61から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
標準の比が、5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%、25%〜30%、および30%〜35%から成る群から選択される、請求項61から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の糖尿病を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項６７】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項66から68に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の血管障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７１】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項70に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項70または71に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、肥満症を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項73に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、耐糖能障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７６】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、代謝症候群を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７７】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項75または76に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
哺乳動物がヒトである、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせた状態である、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群から選択される組成物を投与するステップを含む、哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための方法。
【請求項８８】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項８９】
組成物が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量で投与される、請求項65から88に記載の方法。
【請求項９０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための方法。
【請求項９１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物のインスリン産生を増加させるための方法。
【請求項９２】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の耐糖能を増加させるための方法。
【請求項９３】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための方法。
【請求項９４】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させるための方法。
【請求項９５】
哺乳動物がヒトである、請求項66から94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための医薬の製造のための、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群から選択される作用物質の使用。
【請求項９７】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項96に記載の作用物質の使用。
【請求項９８】
作用物質が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量で投与される、請求項96から97に記載の作用物質の使用。
【請求項９９】
哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１００】
哺乳動物のインスリン産生を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０１】
哺乳動物の耐糖能を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０２】
哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０３】
哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０４】
哺乳動物がヒトである、請求項96から103のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０５】
哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための医薬としての、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群からの作用物質の使用。
【請求項１０６】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項105に記載の作用物質の使用。
【請求項１０７】
作用物質が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量で投与される、請求項104から105に記載の作用物質の使用。
【請求項１０８】
哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０９】
哺乳動物のインスリン産生を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１０】
哺乳動物の耐糖能を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１１】
哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１２】
哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１３】
哺乳動物がヒトである、請求項105から112のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群から選択される組成物を含む、哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１１５】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項114に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
作用物質が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量である、請求項114から115に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための医薬組成物。
【請求項１１８】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物のインスリン産生を増加させるための医薬組成物。
【請求項１１９】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の耐糖能を増加させるための医薬組成物。
【請求項１２０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための医薬組成物。
【請求項１２１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させる医薬組成物。
【請求項１２２】
哺乳動物はヒトである、請求項114から121のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の糖尿病を治療または予防するための方法。
【請求項２】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンは、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項1から3に記載の方法。
【請求項５】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項６】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、肥満症を治療または予防するための方法。
【請求項９】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、耐糖能障害を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、代謝症候群を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量で投与される、請求項10または11に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせて投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
糖尿病、血管障害、および肥満症、耐糖能障害、ならびに代謝症候群から成る群から選択される障害の治療的または予防的処理のための医薬の製造における、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２３】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２４】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２５】
障害が肥満症である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２６】
障害が糖尿病であり、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２７】
障害が血管障害である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２８】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項27に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項２９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす、請求項27に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３０】
糖尿病が耐糖能障害である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３１】
糖尿病が代謝症候群である、請求項22に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項30または31に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３３】
骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせた、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３４】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３５】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３６】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３７】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３８】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項３９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４０】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、カルボキシル化オステオカルシンと比較してヒドロキシアパタイトへの結合低下を示す、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４１】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項22から32のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４２】
糖尿病、血管障害、および肥満症、耐糖能障害、ならびに代謝症候群から成る群から選択される障害の治療における、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４３】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４４】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４５】
障害が肥満症である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４６】
障害が糖尿病であり、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４７】
障害が血管障害である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４８】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項47に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項４９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす、請求項47に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５０】
糖尿病が耐糖能障害である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５１】
糖尿病が代謝症候群である、請求項42に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらす、請求項50または51に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５３】
骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせた、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５４】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５５】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５６】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５７】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５８】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項５９】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項６０】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項42から52のいずれか一項に記載の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項６１】
エネルギー代謝およびOST-PTPシグナル伝達経路に関する疾患を発症する危険性がある患者を診断する方法であって、(i)患者由来の生物学的試料中の全オステオカルシンに対する低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの比を決定するステップと、(ii)その比を標準の比と比較するステップとを含み、患者の比が標準の比よりも低い場合、患者が、OST-PTPシグナル伝達経路に関する疾患を発症する危険性を有する方法。
【請求項６２】
OST-PTPシグナル伝達経路に関する疾患が、代謝症候群、耐糖能障害、1型糖尿病、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および肥満症から成る群から選択される請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
OST-PTPシグナル伝達に関する疾患が、インスリン産生の減少、インスリン感受性の減少、耐糖能の減少、および/または体脂肪量の増加によって特徴づけられる、請求項61または62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
生物学的試料が血液である、請求項61から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
標準の比が、5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%、25%〜30%、および30%〜35%から成る群から選択される、請求項61から63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の糖尿病を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項６７】
糖尿病が1型糖尿病である、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項66から68に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の血管障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７１】
血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項70に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項70または71に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、肥満症を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項73に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、耐糖能障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７６】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、代謝症候群を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７７】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、およびアディポネクチン血清レベルの増加から成る群から選択される効果をもたらすのに有効な量である、請求項75または76に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
哺乳動物がヒトである、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンが、骨減少を予防するために使用される作用物質と組み合わせた状態である、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の少なくとも1つがカルボキシル化されていない、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシン中のグルタミン酸の3つすべてがカルボキシル化されていない、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、調製物中の成熟ヒトオステオカルシンの17、21、および24位に対応する位置の全Glu残基の約20%超がカルボキシル化されていない低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンの調製物である、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンおよび成熟ヒトオステオカルシンを配列相同性が最大となるように整列させた場合、成熟ヒトオステオカルシンと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
低カルボキシル化/非カルボキシル化オステオカルシンが、
(a)C末端から最後の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(b)N末端から最初の10アミノ酸を欠く成熟ヒトオステオカルシンを含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸62〜90を含む断片、
(d)成熟ヒトオステオカルシンのアミノ酸1〜36を含む断片、および
(e)上記断片の変異体
から成る群から選択されるポリペプチドである、請求項66から77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群から選択される組成物を投与するステップを含む、哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための方法。
【請求項８８】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項８９】
組成物が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量で投与される、請求項65から88に記載の方法。
【請求項９０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための方法。
【請求項９１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物のインスリン産生を増加させるための方法。
【請求項９２】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の耐糖能を増加させるための方法。
【請求項９３】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための方法。
【請求項９４】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを投与するステップを含む、哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させるための方法。
【請求項９５】
哺乳動物がヒトである、請求項66から94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための医薬の製造のための、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群から選択される作用物質の使用。
【請求項９７】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項96に記載の作用物質の使用。
【請求項９８】
作用物質が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量で投与される、請求項96から97に記載の作用物質の使用。
【請求項９９】
哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１００】
哺乳動物のインスリン産生を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０１】
哺乳動物の耐糖能を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０２】
哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０３】
哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させるための医薬の製造のための、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０４】
哺乳動物がヒトである、請求項96から103のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０５】
哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための医薬としての、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群からの作用物質の使用。
【請求項１０６】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項105に記載の作用物質の使用。
【請求項１０７】
作用物質が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量で投与される、請求項104から105に記載の作用物質の使用。
【請求項１０８】
哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１０９】
哺乳動物のインスリン産生を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１０】
哺乳動物の耐糖能を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１１】
哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１２】
哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させるための医薬としての、有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンの使用。
【請求項１１３】
哺乳動物がヒトである、請求項105から112のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシン、OST-PTPホスホリラーゼ活性を低下させる作用物質、ガンマカルボキシラーゼ活性を低下させる作用物質、非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを増加させる作用物質、およびオステオカルシンからカルボキシル基を除く作用物質から成る群から選択される組成物を含む、哺乳動物のエネルギー代謝と関連する障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１１５】
エネルギー代謝と関連する障害が、代謝症候群、耐糖能、糖尿病、血管疾患、および肥満症から成る群から選択される、請求項114に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
作用物質が、耐糖能の増加、インスリン産生の増加、インスリン感受性の増加、膵臓ベータ細胞増殖の増加、アディポネクチン血清レベルの増加、酸化リン脂質の低下、アテローム性動脈硬化プラークの退縮、炎症性タンパク質生合成の減少、血漿コレステロールの低下、血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖および数の低下、ならびに動脈性プラークの厚さの減少から成る群から選択される効果をもたらす量である、請求項114から115に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物のインスリン感受性を増加させるための医薬組成物。
【請求項１１８】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物のインスリン産生を増加させるための医薬組成物。
【請求項１１９】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の耐糖能を増加させるための医薬組成物。
【請求項１２０】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物の膵臓ベータ細胞増殖を増加させるための医薬組成物。
【請求項１２１】
有効量の非カルボキシル化/低カルボキシル化オステオカルシンを含む、哺乳動物のアディポネクチン血清レベルを増加させる医薬組成物。
【請求項１２２】
哺乳動物はヒトである、請求項114から121のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２０】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２２Ｄ】
【図２２Ｅ】
【図２２Ｆ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２３Ｄ】
【図２３Ｅ】
【図２３Ｆ】
【図２３Ｈ】
【図２３Ｉ】
【図２３Ｊ】
【図２３Ｋ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２８Ａ】
【図２８Ｃ】
【図２８Ｄ】
【図２８Ｅ】
【図２８Ｆ】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図２９Ｅ】
【図２９Ｆ】
【図２９Ｇ】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｋ】
【図１Ｌ】
【図１Ｍ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｉ】
【図２Ｊ】
【図４Ａ】
【図８】
【図９】
【図１８】
【図１９】
【図２１】
【図２３Ｇ】
【図２４】
【図２６Ａ】
【図２７Ｃ】
【図２８Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２０】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２２Ｄ】
【図２２Ｅ】
【図２２Ｆ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２３Ｄ】
【図２３Ｅ】
【図２３Ｆ】
【図２３Ｈ】
【図２３Ｉ】
【図２３Ｊ】
【図２３Ｋ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２８Ａ】
【図２８Ｃ】
【図２８Ｄ】
【図２８Ｅ】
【図２８Ｆ】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図２９Ｅ】
【図２９Ｆ】
【図２９Ｇ】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｋ】
【図１Ｌ】
【図１Ｍ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｉ】
【図２Ｊ】
【図４Ａ】
【図８】
【図９】
【図１８】
【図１９】
【図２１】
【図２３Ｇ】
【図２４】
【図２６Ａ】
【図２７Ｃ】
【図２８Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５０３６８１（Ｐ２０１０−５０３６８１Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８３１０（Ｐ２００９−５２８３１０）
【出願日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２００２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３５１８
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３０６０１８４５７）ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２００２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３５１８
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３０６０１８４５７）ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク (25)
【Ｆターム（参考）】
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