低融点の活性成分を含む溶融状の固体分散体、及びこれを含む経口投与用錠剤
本発明は、低融点の活性成分を含む溶融状の固体分散体及びこれを含む経口投与用錠剤に関する。融点が８０℃以下の活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤とを含む本発明の溶融状の固体分散体は、キャッピングや付着などの現象を発生することなく、錠剤に容易に圧縮することができ、これを含む本発明の錠剤は、経口投与時、長期に亘って均一な放出速度を維持することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低融点の活性成分を含み、かつ、錠剤に圧縮し易い溶融状の固体分散体、及びこれを含む経口投与用錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
低融点を有するイブプロフェン（ibuprofen)やデキシブプロフェン（dexibuprofen、S（+)-イブプロフェン)のような非ステロイド性抗炎症薬の成剤の時に、特に薬含量が高い場合、タブレット錠剤成型時に生じる熱によって、当該薬を容易に溶融して、キャッピング（capping)、及び付着（sticking)などの問題が発生する。このような問題を解決するためには比較的多量の賦形剤を使用しなければならないが、この場合、活性成分の有効血漿中濃度を得るために薬物の投与量を増やさなければならなくなるという問題がある。
【０００３】
低融点の活性成分を錠剤に容易に圧縮するための多くの技術が報告されており、例えば、国際公開公報ＷＯ９２/０２０３３４号、及びドイツ公開特許公報ＤＥ３，９２２，４４１号は、イブプロフェン又はデキシブプロフェンの塩を含む医薬組成物を製造する方法を開示しており、国際公開公報ＷＯ９３/００４６７６号は、イブプロフェン又はその塩、澱粉、界面活性剤、水、及び溶媒を含む懸濁液を用いてイブプロフェン凝集体からなる医薬組成物を製造する方法を開示している。
【０００４】
また、国際公開公報ＷＯ９５/００１７８１号は、速放層と徐放層からなる２層錠剤を製造する技術を開示しているが、ここで、前記速放層は、イブプロフェン、とうもろこし澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含み、前記徐放層は、イブプロフェン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状シリカを含む。
【０００５】
しかし、上述した既存の方法を用いる場合にも、錠剤の圧縮成型工程で発生するキャッピング及び付着などの問題を完全に解決し得なかった。
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ９２/０２０３３４号
【特許文献２】ドイツ公開特許公報ＤＥ３，９２２，４４１号
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ９３/００４６７６号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ９５/００１７８１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、低融点の活性成分を含み、かつ、錠剤に圧縮し易い溶融状の固体分散体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記溶融状の固体分散体を含み、長期に亘って均一な放出速度を維持することができる経口投与用錠剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記錠剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するため、本発明は、融点が８０℃以下の活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を含む溶融状の固体分散体を提供する。
また、本発明は、前記溶融状の固体分散体を含む経口投与用の徐放性錠剤を提供する。
また、本発明は、前記溶融状の固体分散体を含む速放層と徐放層とからなる経口投与用の多層錠剤を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、
（ａ）融点が８０℃以下の活性成分を加熱溶融させ、それに比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を加え、前記吸着剤に吸着されている均質な溶融状の固体分散体を製造するステップ;
（ｂ）前記ステップ（ａ)で製造された溶融状の固体分散体を、冷却、乾燥、及び粉砕して顆粒を製造するステップ;及び
（ｃ）前記ステップ（ｂ)で製造された顆粒に放出制御剤、又は、薬学的に許容される賦形剤を加えて圧縮し、錠剤化するステップを含む経口投与用錠剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、キャッピングや付着などの現象が発生しないで、錠剤に容易に圧縮することができ、経口投与時、長期に亘って均一な活性成分の放出速度を維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の経口投与用錠剤は、活性成分を含有する溶融状の固体分散体及び放出制御剤を含む徐放性錠剤と、前記溶融状の固体分散体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む速放性錠剤と、前記徐放性錠剤を構成する成分からなる徐放層及び前記速放性錠剤を構成する成分からなる速放層を含む経口投与用の多層錠剤とで構成される。
本発明の経口投与用錠剤の各構成成分を更に詳しく説明すると、以下の通りである。
【００１１】
<溶融状の固体分散体>
本発明の溶融状の固体分散体は、融点が８０℃以下の活性成分と比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの１以上の薬学的に許容される吸着剤を含む。前記溶融状の固体分散体は、糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに含むことができる。この際、前記活性成分： 薬学的に許容される吸着剤：錠剤化助剤の含有比が、１：０.０１〜３：１〜２の範囲になる量で用いられていることが望ましい。
【００１２】
（１）活性成分
本発明の溶融状の固体分散体に用いられる活性成分は、８０℃以下、望ましくは５０乃至８０℃の融点を有し、その例としては関節リウマチなどの治療に非常に有用な非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェン（融点： ７５〜７７℃)、デキシブプロフェン（融点： ５０〜５４℃)、又は、これらの混合物などがある。
【００１３】
（２）薬学的に許容される吸着剤
本発明の溶融状の固体分散体に用いられる薬学的に許容される吸着剤は、薬学分野で通常用いられるものならいずれも使用することができ、その例としては、硬質無水ケイ酸、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、ラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、微粉化した架橋ポリビニルピロリドン、又は、これらの混合物が挙げられる。
【００１４】
特に、本発明では、錠剤への圧縮成型時に生じる熱による活性成分の溶融に起因するキャッピングや付着などを避けるため、比表面積が２０乃至４００ｍ２/g、望ましくは、１００乃至３００ｍ２/g、更に望ましくは、１５０乃至２５０ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を用いることが好ましく、比表面積が前記範囲よりも小さい場合には、キャッピングや付着問題が依然として発生する。前記吸着剤は、活性成分：吸着剤の重量比が１：０.０１〜３、望ましくは、１：０.１〜２になる量で用いられ、活性成分の加熱溶融後に添加される。
【００１５】
（３）錠剤化助剤（糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、又は、これらの混合物)
本発明では、溶融状の固体分散体の製造後、粉砕過程で発生し得る分散体の融着を低減させることによって、顆粒の結合効率を高めるとともに、粉砕後の顆粒化を容易にするために、錠剤への圧縮前の溶融状の固体分散体が、糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに含むことが好ましい。この際、錠剤化助剤は、活性成分との錠剤化助剤の重量比が１：０〜２の範囲になる量で用いることが好ましい。
【００１６】
本発明で使用可能な前記糖アルコールとしては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びこれらの混合物が挙げられる。前記水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられ、前記油性基剤としては、蔗糖脂肪酸エステル、べヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００１７】
本発明による溶融状固体分散体は、従来の混合機、好ましくは汎用混合機又は加熱溶融押出器を用いて製造することができるが、このような汎用混合機又は過熱溶融押出器を用いる溶融状の固体分散体の製造方法は、次の通りである。
【００１８】
（ａ）汎用混合機を用いた溶融状の固体分散体の製造
活性成分を、約６０乃至１００℃に予熱した汎用混合機に入れ、加熱溶融してから、均質になるように攪拌する。比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を添加して、溶融した活性成分を吸着させ、均質な分散体になるように２０乃至６０分間攪拌する。この際、糖アルコール、水溶性高分子、及び油性基剤のような錠剤化助剤をさらに加え得る。その後、加熱を遮断し、常温で攪拌して得られた分散体の凝集体を集めて冷風乾燥することによって、活性成分を含有する溶融状の固体分散体を得る。得られた溶融状の固体分散体を、高速粉砕機で粉砕し、１４メッシュ（１４１０μｍ)乃至２０メッシュ（８５０μｍ)、望ましくは、２０メッシュ（８５０μｍ)のふるいにかけて通過する顆粒を集める。
【００１９】
ｂ）加熱溶融押出器を用いた溶融状の固体分散体の製造
活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤とを均質に混合した後、この混合物をローディングホッパーに入れて熱スクリュー器内（hot compression screw chamber）で投入溶融させてから、押出した。得られた混合凝集機の混練機（kneader)で均質に混合してからスクリーンを通過させることによって均一サイズの溶融状の固体分散体を得る。
【００２０】
この場合、活性成分の熱への露出時間が短く、均質なサイズ分布を示す溶融状の固体分散体粒を得ることができ、活性成分の投入、溶融、及びスクリーン段階を連続的な単一工程で行うことによって短時間で均質なサイズの溶融状の固体分散体を製造することができる。
【００２１】
<溶融状の固体分散体を含む錠剤>
前記溶融状の固体分散体に、必要によって、適切な薬学的に許容される賦形剤を加えることによって徐放性錠剤、速放性錠剤、及び多層錠剤など、様々な形態の錠剤を製造することができ、この際、別途の冷却器を用いることなく、錠剤への圧縮成型を行う。圧縮された錠剤の硬度は、４乃至１６ｋｐ、望ましくは、８乃至１２ｋｐであることが望ましい。
【００２２】
（Ａ）徐放性錠剤
本発明の徐放性錠剤は、前記溶融状の固体分散体及び放出制御剤を含み、薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができ、溶融状の固体分散体： 放出制御剤： 薬学的に許容される賦形剤の含量比が、１：０.０１〜３：０〜３、望ましくは、１：０.０５〜２：０.０１〜２の範囲になる量で用いられる。
【００２３】
（Ａ-１）放出制御剤
前記長期間一定の放出速度を維持するための放出制御剤は、分子量１０，０００乃至９，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量１，０００乃至４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００乃至２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、メチルセルロース及びその誘導体、及びポビドン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選ばれ、前期溶融状の固体分散体及び放出制御剤の重量比は、１：０.０１〜３、望ましくは、１：０.０５〜２の範囲になる量で用いられる。
【００２４】
（Ａ-２）薬学的に許容される賦形剤
本発明では、適切な錠剤の投与形態及び硬度維持のため、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
本発明で用いられる賦形剤としては、薬学分野で通常用いられるものならいずれも使用でき、代表的な例としては、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カルシウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコール、ラクトース、微結晶セルロース及びセルロース誘導体、澱粉及びその誘導体、シクロデキストリン及びデキストリン誘導体、アルファー化澱粉及びその誘導体、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、又は、硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００２５】
本発明で溶融状の固体分散体と薬学的に許容される賦形剤の重量比は、１：０〜３、望ましくは、１：０.０１〜２の範囲になる量で用いられる。
【００２６】
（Ｂ）速放性錠剤
本発明の速放性錠剤は、前記溶融状の固体分散体と、上述した薬学的に許容される賦形剤とを含み、溶融状の固体分散体と薬学的に許容される賦形剤の重量比は、１：０.０５〜３、望ましくは、１：０.１〜２の範囲の量で用いられる。
【００２７】
（Ｃ）多層錠剤
本発明による多層錠剤は、前記徐放性錠剤を構成する成分で徐放層を形成し、前記速放性錠剤を構成する成分で速放層を形成することによって、活性成分の放出を調節可能にする。
速放層と徐放層とからなる２層錠剤を製造する場合は、前記速放層を１次打錠した後、その上に前記徐放層を充填し、２次打錠を実施することにより、多層錠剤を製造することができる。この際、必ずしも、速放層の打錠後に徐放層の打錠が行われなければならない必要はなく、徐放層の打錠を先ず行い、それからその上に速放層の顆粒を充填して打錠することも可能である。また、速放層及び徐放層をそれぞれ順次又は逆順で充填して打錠することもできる。
また、本発明の多層錠剤は、速放層と徐放層とからなる３層錠剤の形態に製造することができる。
【００２８】
本発明による同一な活性成分を含む速放層と徐放層とからなる多層錠剤は、溶出液として人工腸液（大韓薬典第８改正、崩解試験第２液、ｐＨ６.８)９００ｍlを用い、１分当たり１００回転（つまり１００ｒｐｍ)のパドル法（大韓薬典第８改正、溶出試験第２法)で溶出試験を行う際、速放層の活性成分は、溶出試験の開始後、１時間以内に８５％以上放出され、徐放層の活性成分は、溶出試験の開始の１時間後に１乃至３０％、５時間後に３０乃至７０％、１２時間後に８５％以上順次に放出されることが望ましい。
【００２９】
また、徐放層の賦形剤の種類及び量を制御することによって、徐放層又は徐放性錠剤の活性成分の溶出持続時間を延長することができ、この際、前記と同様な方法で溶出試験を行うと、多層錠剤の速放層の活性成分は溶出試験の開始後、１時間以内に８５％以上放出され、徐放層の活性成分は溶出試験の開始の１時間後に１乃至３０％、６時間後に３０乃至７０％、１２時間後に６０乃至９０％、２４時間以後に８５％以上放出されることが望ましい。
【００３０】
このように迅速に放出された活性成分は、血漿での濃度が最小有効治療濃度に速やかに到逹することになり、一方、遅延放出された活性成分は、有効血漿濃度を所定時間の間持続的に維持することができる。従って、本発明による薬学的に有用な錠剤は、錠剤の押出成型時に発生するキャッピングや付着などの問題がないので、大量生産に有用である。
以下、本発明を下記の実施例に更に詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけであり、本発明の範囲がこれらに限定されることではない。
【００３１】
<溶融状の固体分散体の製造>
実施例１
万能混合機（VERSATILE MIXER（２５０ＤＭ-ｒｒｓ)、DALTON社製)を約６０℃に予熱した後、デキシブプロフェン３００ｇを投入して溶融させた後、均質に攪拌した。それに比表面積が２００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸６０ｇを徐々に添加した後、約４５分間攪拌して均質に分散されるようにした（表１参照)。均質な分散がなされてから、攪拌しながら常温に冷却させて固形デキシブプロフェン分散体の凝集体を製造した。得られた凝集体を冷風（３０℃)で約２時間冷却させ、高速粉砕機で粉砕した後、２０メッシュ（８５０μｍ)ふるいにかけて溶融状の固体分散体を製造した。
【００３２】
実施例２
比表面積が２００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸１１０ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【００３３】
実施例３
比表面積が３００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸１１０ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【００３４】
実施例４
汎用混合機を約９５℃に予熱した後、デキシブプロフェン３００ｇ、及びキシリトール５０ｇを入れて溶融させたことを除き、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。比表面積が２００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸６０ｇを徐々に加えてから、約４５分間攪拌して均質に分散させた。以後、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【００３５】
実施例５
実施例４のキシリトール５０ｇの代わり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇを使用したことを除き、実施例４と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【表１】
【００３６】
<速放性錠剤の製造>
実施例６
表２の組成に従って、実施例３で得た溶融状の固体分散体２０５mg（デキシブプロフェン含量： １錠当たり１５０mg)、及び薬学的に許容される賦形剤として、ラクトース１０mg、微結晶セルロース４９.７mg、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム３.８mg、及び硬質無水ケイ酸５.１mgを６０分間１次混合し、滑沢剤としてタルク１１.４mgを加えて、５分間混合した後、硬度約８乃至１２ｋｐに圧縮して長方形の速放性錠剤を製造した。
【００３７】
実施例７乃至１０
表２の組成による成分を使用したことを除き、実施例６と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【表２】
【００３８】
試験例１： 速放性錠剤の溶出試験
実施例６乃至１０で製造された速放性錠剤を用いて、韓国食品医薬品安全庁（ＡＦＤＡ)、経口用医薬品の溶出規格設定ガイドラインの徐放性薬物の設定方法に基づく下記の条件で溶出試験を実施した。
<試験条件>
検体： 実施例６乃至１０の速放性錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法（パドル法)、５０ｒｐｍ
【表３】
【００３９】
前記の表３及び図１に示したように、実施例６乃至１０で製造された速放性錠剤はいずれも、溶出開始後の３０分内に８５％以上と早い溶出率を示すので、本発明の溶融状の固体分散体を活性成分として使用した速放性錠剤は、迅速な薬効を具現することができる。
実施例１１： 徐放性錠剤の製造
表４の組成に従って溶融状の固体分散体及び放出制御剤を１次混合後、滑沢剤を加えて混合したことを除き、実施例６と同様な方法で徐放性錠剤を製造した。
【表４】
試験例２： 徐放性錠剤の溶出試験
実施例１１で製造された徐放性錠剤を用いて、下記の条件で溶出試験を行い、その結果を、表５、及び図２に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１１の徐放性錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５ ℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、１００ｒｐｍ
表５
【表５】
【００４０】
前記表５、及び図２に示したように、実施例１１で製造された徐放性錠剤は、１２時間に亘って、徐放性部分の活性成分が徐々に溶出された。
【００４１】
実施例１２及び１３： 速放層及び徐放層とからなる２層錠剤の製造（１)
表６の組成に従って速放層の成分を混合して、硬度約２乃至３ｋｐになるように１次打錠した後、その上に徐放層を充填して硬度約８乃至１２ｋｐになるように２次打錠を行うことによって、２層錠剤を製造した。
【表６】
【００４２】
試験例３： ２層錠剤の溶出試験（１)
実施例１２及び１３で製造された２層錠剤を用いて、下記の条件で溶出試験を行い、その結果を下記の表７及び図２に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１２及び１３の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５ ℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、１００ｒｐｍ
表７
【表７】
【００４３】
前記の表７及び図２に示したように、実施例１２及び１３で製造された２層錠剤共に、活性成分の量に関わらず、速放部の活性成分が全て溶出され、その後、１２時間の間、徐放部の活性成分が徐々に溶出された。
試験例４： ２層錠剤のパドル回転数別の溶出試験（１)
実施例１２の２層錠剤を用いて、下記の溶出条件で溶出試験を実施し、その結果を下記の表８、及び図３に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１２の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、 ５０、１００及び１５０ｒｐｍ
表８
【表８】
【００４４】
前記の表８及び図３に示したように、回転数別の溶出試験の結果、回転速度に関わらず、初期１時間の間の早い溶出で迅速な薬効を発現することができ、以後、徐々に溶出が行われ、持続的な薬効を示すのに適合な安定した放出パターンを示した。
【００４５】
実施例１４乃至１６： ２層錠剤の製造（２)
下記の表９の組成による徐放層成分を、硬度約２乃至３ｋｐになるように１次打錠した後、その上に速放層の成分を充填して、硬度約８乃至１２ｋｐになるように２次打錠を行い、２層錠剤を製造した。
【表９】
【００４６】
試験例５： ２層錠剤の溶出試験（２)
実施例１４乃至１６で製造された２層錠剤を用いて、下記の試験条件で溶出試験を行い、その結果を、下記の表１０及び図４に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１４乃至１６の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８ 人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、１００ｒｐｍ
表１０
【表１０】
【００４７】
前記の表１０及び図４に示したように、活性成分の重量に関わらず、１時間内に速放層の活性成分が全て溶出され、その後、１２乃至２４時間の間、徐放部の活性成分が持続的に溶出された。
【００４８】
試験例６： ２層錠剤のパドル回転数別の溶出試験（２)
実施例１６の２層錠剤を用いて、下記の溶出条件で溶出試験を実施し、その結果を下記の表１１及び図５に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１６の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、５０、１００及び１５０ｒｐｍ
【００４９】
表１１
【表１１】
【００５０】
前記の表１１及び図５に示したように、回転数別の溶出試験の結果、初期１時間の間の早い溶出で迅速な薬効を発現することができ、以後、徐々に溶出が行われ、持続的な薬効を示すのに適合な安定した放出パターンを示した。
【００５１】
従って、以上の溶出結果から分かるように、速放部の活性成分は、１時間内に速かに溶出されて早く有効血漿濃度に到逹し、迅速な薬効を発現することができる。徐放性部分の活性成分は、１２乃至２４時間の間、徐々に溶出されるので、これにより、所望する時間の間、持続的な血漿中の薬物濃度を維持することができる。
【００５２】
以上本発明を、特定の実施様態に関連して説明したが、添付の請求範囲により定義される本発明の範疇内で当該分野の熟練者は、本発明を多様に変形及び変化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明の実施例６乃至実施例１０で製造された速放性錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例１１で製造された徐放性錠剤、及び実施例１２及び実施例１３で製造された速放層と徐放層とからなる２層錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図３】本発明の実施例１２で製造された錠剤のパドル回転数による溶出試験結果を示すグラフである。
【図４】本発明の実施例１４乃至実施例１６で製造された速放層と徐放層とからなる２層錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図５】本発明の実施例１６で製造された錠剤のパドル回転数による溶出試験結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低融点の活性成分を含み、かつ、錠剤に圧縮し易い溶融状の固体分散体、及びこれを含む経口投与用錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
低融点を有するイブプロフェン（ibuprofen)やデキシブプロフェン（dexibuprofen、S（+)-イブプロフェン)のような非ステロイド性抗炎症薬の成剤の時に、特に薬含量が高い場合、タブレット錠剤成型時に生じる熱によって、当該薬を容易に溶融して、キャッピング（capping)、及び付着（sticking)などの問題が発生する。このような問題を解決するためには比較的多量の賦形剤を使用しなければならないが、この場合、活性成分の有効血漿中濃度を得るために薬物の投与量を増やさなければならなくなるという問題がある。
【０００３】
低融点の活性成分を錠剤に容易に圧縮するための多くの技術が報告されており、例えば、国際公開公報ＷＯ９２/０２０３３４号、及びドイツ公開特許公報ＤＥ３，９２２，４４１号は、イブプロフェン又はデキシブプロフェンの塩を含む医薬組成物を製造する方法を開示しており、国際公開公報ＷＯ９３/００４６７６号は、イブプロフェン又はその塩、澱粉、界面活性剤、水、及び溶媒を含む懸濁液を用いてイブプロフェン凝集体からなる医薬組成物を製造する方法を開示している。
【０００４】
また、国際公開公報ＷＯ９５/００１７８１号は、速放層と徐放層からなる２層錠剤を製造する技術を開示しているが、ここで、前記速放層は、イブプロフェン、とうもろこし澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含み、前記徐放層は、イブプロフェン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状シリカを含む。
【０００５】
しかし、上述した既存の方法を用いる場合にも、錠剤の圧縮成型工程で発生するキャッピング及び付着などの問題を完全に解決し得なかった。
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ９２/０２０３３４号
【特許文献２】ドイツ公開特許公報ＤＥ３，９２２，４４１号
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ９３/００４６７６号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ９５/００１７８１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、低融点の活性成分を含み、かつ、錠剤に圧縮し易い溶融状の固体分散体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記溶融状の固体分散体を含み、長期に亘って均一な放出速度を維持することができる経口投与用錠剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記錠剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するため、本発明は、融点が８０℃以下の活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を含む溶融状の固体分散体を提供する。
また、本発明は、前記溶融状の固体分散体を含む経口投与用の徐放性錠剤を提供する。
また、本発明は、前記溶融状の固体分散体を含む速放層と徐放層とからなる経口投与用の多層錠剤を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、
（ａ）融点が８０℃以下の活性成分を加熱溶融させ、それに比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を加え、前記吸着剤に吸着されている均質な溶融状の固体分散体を製造するステップ;
（ｂ）前記ステップ（ａ)で製造された溶融状の固体分散体を、冷却、乾燥、及び粉砕して顆粒を製造するステップ;及び
（ｃ）前記ステップ（ｂ)で製造された顆粒に放出制御剤、又は、薬学的に許容される賦形剤を加えて圧縮し、錠剤化するステップを含む経口投与用錠剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、キャッピングや付着などの現象が発生しないで、錠剤に容易に圧縮することができ、経口投与時、長期に亘って均一な活性成分の放出速度を維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の経口投与用錠剤は、活性成分を含有する溶融状の固体分散体及び放出制御剤を含む徐放性錠剤と、前記溶融状の固体分散体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む速放性錠剤と、前記徐放性錠剤を構成する成分からなる徐放層及び前記速放性錠剤を構成する成分からなる速放層を含む経口投与用の多層錠剤とで構成される。
本発明の経口投与用錠剤の各構成成分を更に詳しく説明すると、以下の通りである。
【００１１】
<溶融状の固体分散体>
本発明の溶融状の固体分散体は、融点が８０℃以下の活性成分と比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの１以上の薬学的に許容される吸着剤を含む。前記溶融状の固体分散体は、糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに含むことができる。この際、前記活性成分： 薬学的に許容される吸着剤：錠剤化助剤の含有比が、１：０.０１〜３：１〜２の範囲になる量で用いられていることが望ましい。
【００１２】
（１）活性成分
本発明の溶融状の固体分散体に用いられる活性成分は、８０℃以下、望ましくは５０乃至８０℃の融点を有し、その例としては関節リウマチなどの治療に非常に有用な非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェン（融点： ７５〜７７℃)、デキシブプロフェン（融点： ５０〜５４℃)、又は、これらの混合物などがある。
【００１３】
（２）薬学的に許容される吸着剤
本発明の溶融状の固体分散体に用いられる薬学的に許容される吸着剤は、薬学分野で通常用いられるものならいずれも使用することができ、その例としては、硬質無水ケイ酸、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、ラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、微粉化した架橋ポリビニルピロリドン、又は、これらの混合物が挙げられる。
【００１４】
特に、本発明では、錠剤への圧縮成型時に生じる熱による活性成分の溶融に起因するキャッピングや付着などを避けるため、比表面積が２０乃至４００ｍ２/g、望ましくは、１００乃至３００ｍ２/g、更に望ましくは、１５０乃至２５０ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を用いることが好ましく、比表面積が前記範囲よりも小さい場合には、キャッピングや付着問題が依然として発生する。前記吸着剤は、活性成分：吸着剤の重量比が１：０.０１〜３、望ましくは、１：０.１〜２になる量で用いられ、活性成分の加熱溶融後に添加される。
【００１５】
（３）錠剤化助剤（糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、又は、これらの混合物)
本発明では、溶融状の固体分散体の製造後、粉砕過程で発生し得る分散体の融着を低減させることによって、顆粒の結合効率を高めるとともに、粉砕後の顆粒化を容易にするために、錠剤への圧縮前の溶融状の固体分散体が、糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに含むことが好ましい。この際、錠剤化助剤は、活性成分との錠剤化助剤の重量比が１：０〜２の範囲になる量で用いることが好ましい。
【００１６】
本発明で使用可能な前記糖アルコールとしては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びこれらの混合物が挙げられる。前記水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられ、前記油性基剤としては、蔗糖脂肪酸エステル、べヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００１７】
本発明による溶融状固体分散体は、従来の混合機、好ましくは汎用混合機又は加熱溶融押出器を用いて製造することができるが、このような汎用混合機又は過熱溶融押出器を用いる溶融状の固体分散体の製造方法は、次の通りである。
【００１８】
（ａ）汎用混合機を用いた溶融状の固体分散体の製造
活性成分を、約６０乃至１００℃に予熱した汎用混合機に入れ、加熱溶融してから、均質になるように攪拌する。比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を添加して、溶融した活性成分を吸着させ、均質な分散体になるように２０乃至６０分間攪拌する。この際、糖アルコール、水溶性高分子、及び油性基剤のような錠剤化助剤をさらに加え得る。その後、加熱を遮断し、常温で攪拌して得られた分散体の凝集体を集めて冷風乾燥することによって、活性成分を含有する溶融状の固体分散体を得る。得られた溶融状の固体分散体を、高速粉砕機で粉砕し、１４メッシュ（１４１０μｍ)乃至２０メッシュ（８５０μｍ)、望ましくは、２０メッシュ（８５０μｍ)のふるいにかけて通過する顆粒を集める。
【００１９】
ｂ）加熱溶融押出器を用いた溶融状の固体分散体の製造
活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤とを均質に混合した後、この混合物をローディングホッパーに入れて熱スクリュー器内（hot compression screw chamber）で投入溶融させてから、押出した。得られた混合凝集機の混練機（kneader)で均質に混合してからスクリーンを通過させることによって均一サイズの溶融状の固体分散体を得る。
【００２０】
この場合、活性成分の熱への露出時間が短く、均質なサイズ分布を示す溶融状の固体分散体粒を得ることができ、活性成分の投入、溶融、及びスクリーン段階を連続的な単一工程で行うことによって短時間で均質なサイズの溶融状の固体分散体を製造することができる。
【００２１】
<溶融状の固体分散体を含む錠剤>
前記溶融状の固体分散体に、必要によって、適切な薬学的に許容される賦形剤を加えることによって徐放性錠剤、速放性錠剤、及び多層錠剤など、様々な形態の錠剤を製造することができ、この際、別途の冷却器を用いることなく、錠剤への圧縮成型を行う。圧縮された錠剤の硬度は、４乃至１６ｋｐ、望ましくは、８乃至１２ｋｐであることが望ましい。
【００２２】
（Ａ）徐放性錠剤
本発明の徐放性錠剤は、前記溶融状の固体分散体及び放出制御剤を含み、薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができ、溶融状の固体分散体： 放出制御剤： 薬学的に許容される賦形剤の含量比が、１：０.０１〜３：０〜３、望ましくは、１：０.０５〜２：０.０１〜２の範囲になる量で用いられる。
【００２３】
（Ａ-１）放出制御剤
前記長期間一定の放出速度を維持するための放出制御剤は、分子量１０，０００乃至９，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量１，０００乃至４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００乃至２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、メチルセルロース及びその誘導体、及びポビドン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選ばれ、前期溶融状の固体分散体及び放出制御剤の重量比は、１：０.０１〜３、望ましくは、１：０.０５〜２の範囲になる量で用いられる。
【００２４】
（Ａ-２）薬学的に許容される賦形剤
本発明では、適切な錠剤の投与形態及び硬度維持のため、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
本発明で用いられる賦形剤としては、薬学分野で通常用いられるものならいずれも使用でき、代表的な例としては、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カルシウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコール、ラクトース、微結晶セルロース及びセルロース誘導体、澱粉及びその誘導体、シクロデキストリン及びデキストリン誘導体、アルファー化澱粉及びその誘導体、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、又は、硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００２５】
本発明で溶融状の固体分散体と薬学的に許容される賦形剤の重量比は、１：０〜３、望ましくは、１：０.０１〜２の範囲になる量で用いられる。
【００２６】
（Ｂ）速放性錠剤
本発明の速放性錠剤は、前記溶融状の固体分散体と、上述した薬学的に許容される賦形剤とを含み、溶融状の固体分散体と薬学的に許容される賦形剤の重量比は、１：０.０５〜３、望ましくは、１：０.１〜２の範囲の量で用いられる。
【００２７】
（Ｃ）多層錠剤
本発明による多層錠剤は、前記徐放性錠剤を構成する成分で徐放層を形成し、前記速放性錠剤を構成する成分で速放層を形成することによって、活性成分の放出を調節可能にする。
速放層と徐放層とからなる２層錠剤を製造する場合は、前記速放層を１次打錠した後、その上に前記徐放層を充填し、２次打錠を実施することにより、多層錠剤を製造することができる。この際、必ずしも、速放層の打錠後に徐放層の打錠が行われなければならない必要はなく、徐放層の打錠を先ず行い、それからその上に速放層の顆粒を充填して打錠することも可能である。また、速放層及び徐放層をそれぞれ順次又は逆順で充填して打錠することもできる。
また、本発明の多層錠剤は、速放層と徐放層とからなる３層錠剤の形態に製造することができる。
【００２８】
本発明による同一な活性成分を含む速放層と徐放層とからなる多層錠剤は、溶出液として人工腸液（大韓薬典第８改正、崩解試験第２液、ｐＨ６.８)９００ｍlを用い、１分当たり１００回転（つまり１００ｒｐｍ)のパドル法（大韓薬典第８改正、溶出試験第２法)で溶出試験を行う際、速放層の活性成分は、溶出試験の開始後、１時間以内に８５％以上放出され、徐放層の活性成分は、溶出試験の開始の１時間後に１乃至３０％、５時間後に３０乃至７０％、１２時間後に８５％以上順次に放出されることが望ましい。
【００２９】
また、徐放層の賦形剤の種類及び量を制御することによって、徐放層又は徐放性錠剤の活性成分の溶出持続時間を延長することができ、この際、前記と同様な方法で溶出試験を行うと、多層錠剤の速放層の活性成分は溶出試験の開始後、１時間以内に８５％以上放出され、徐放層の活性成分は溶出試験の開始の１時間後に１乃至３０％、６時間後に３０乃至７０％、１２時間後に６０乃至９０％、２４時間以後に８５％以上放出されることが望ましい。
【００３０】
このように迅速に放出された活性成分は、血漿での濃度が最小有効治療濃度に速やかに到逹することになり、一方、遅延放出された活性成分は、有効血漿濃度を所定時間の間持続的に維持することができる。従って、本発明による薬学的に有用な錠剤は、錠剤の押出成型時に発生するキャッピングや付着などの問題がないので、大量生産に有用である。
以下、本発明を下記の実施例に更に詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけであり、本発明の範囲がこれらに限定されることではない。
【００３１】
<溶融状の固体分散体の製造>
実施例１
万能混合機（VERSATILE MIXER（２５０ＤＭ-ｒｒｓ)、DALTON社製)を約６０℃に予熱した後、デキシブプロフェン３００ｇを投入して溶融させた後、均質に攪拌した。それに比表面積が２００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸６０ｇを徐々に添加した後、約４５分間攪拌して均質に分散されるようにした（表１参照)。均質な分散がなされてから、攪拌しながら常温に冷却させて固形デキシブプロフェン分散体の凝集体を製造した。得られた凝集体を冷風（３０℃)で約２時間冷却させ、高速粉砕機で粉砕した後、２０メッシュ（８５０μｍ)ふるいにかけて溶融状の固体分散体を製造した。
【００３２】
実施例２
比表面積が２００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸１１０ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【００３３】
実施例３
比表面積が３００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸１１０ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【００３４】
実施例４
汎用混合機を約９５℃に予熱した後、デキシブプロフェン３００ｇ、及びキシリトール５０ｇを入れて溶融させたことを除き、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。比表面積が２００±２５ｍ２/ｇの硬質無水ケイ酸６０ｇを徐々に加えてから、約４５分間攪拌して均質に分散させた。以後、実施例１と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【００３５】
実施例５
実施例４のキシリトール５０ｇの代わり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇを使用したことを除き、実施例４と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【表１】
【００３６】
<速放性錠剤の製造>
実施例６
表２の組成に従って、実施例３で得た溶融状の固体分散体２０５mg（デキシブプロフェン含量： １錠当たり１５０mg)、及び薬学的に許容される賦形剤として、ラクトース１０mg、微結晶セルロース４９.７mg、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム３.８mg、及び硬質無水ケイ酸５.１mgを６０分間１次混合し、滑沢剤としてタルク１１.４mgを加えて、５分間混合した後、硬度約８乃至１２ｋｐに圧縮して長方形の速放性錠剤を製造した。
【００３７】
実施例７乃至１０
表２の組成による成分を使用したことを除き、実施例６と同様な方法で溶融状の固体分散体を製造した。
【表２】
【００３８】
試験例１： 速放性錠剤の溶出試験
実施例６乃至１０で製造された速放性錠剤を用いて、韓国食品医薬品安全庁（ＡＦＤＡ)、経口用医薬品の溶出規格設定ガイドラインの徐放性薬物の設定方法に基づく下記の条件で溶出試験を実施した。
<試験条件>
検体： 実施例６乃至１０の速放性錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法（パドル法)、５０ｒｐｍ
【表３】
【００３９】
前記の表３及び図１に示したように、実施例６乃至１０で製造された速放性錠剤はいずれも、溶出開始後の３０分内に８５％以上と早い溶出率を示すので、本発明の溶融状の固体分散体を活性成分として使用した速放性錠剤は、迅速な薬効を具現することができる。
実施例１１： 徐放性錠剤の製造
表４の組成に従って溶融状の固体分散体及び放出制御剤を１次混合後、滑沢剤を加えて混合したことを除き、実施例６と同様な方法で徐放性錠剤を製造した。
【表４】
試験例２： 徐放性錠剤の溶出試験
実施例１１で製造された徐放性錠剤を用いて、下記の条件で溶出試験を行い、その結果を、表５、及び図２に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１１の徐放性錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５ ℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、１００ｒｐｍ
表５
【表５】
【００４０】
前記表５、及び図２に示したように、実施例１１で製造された徐放性錠剤は、１２時間に亘って、徐放性部分の活性成分が徐々に溶出された。
【００４１】
実施例１２及び１３： 速放層及び徐放層とからなる２層錠剤の製造（１)
表６の組成に従って速放層の成分を混合して、硬度約２乃至３ｋｐになるように１次打錠した後、その上に徐放層を充填して硬度約８乃至１２ｋｐになるように２次打錠を行うことによって、２層錠剤を製造した。
【表６】
【００４２】
試験例３： ２層錠剤の溶出試験（１)
実施例１２及び１３で製造された２層錠剤を用いて、下記の条件で溶出試験を行い、その結果を下記の表７及び図２に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１２及び１３の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５ ℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、１００ｒｐｍ
表７
【表７】
【００４３】
前記の表７及び図２に示したように、実施例１２及び１３で製造された２層錠剤共に、活性成分の量に関わらず、速放部の活性成分が全て溶出され、その後、１２時間の間、徐放部の活性成分が徐々に溶出された。
試験例４： ２層錠剤のパドル回転数別の溶出試験（１)
実施例１２の２層錠剤を用いて、下記の溶出条件で溶出試験を実施し、その結果を下記の表８、及び図３に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１２の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、 ５０、１００及び１５０ｒｐｍ
表８
【表８】
【００４４】
前記の表８及び図３に示したように、回転数別の溶出試験の結果、回転速度に関わらず、初期１時間の間の早い溶出で迅速な薬効を発現することができ、以後、徐々に溶出が行われ、持続的な薬効を示すのに適合な安定した放出パターンを示した。
【００４５】
実施例１４乃至１６： ２層錠剤の製造（２)
下記の表９の組成による徐放層成分を、硬度約２乃至３ｋｐになるように１次打錠した後、その上に速放層の成分を充填して、硬度約８乃至１２ｋｐになるように２次打錠を行い、２層錠剤を製造した。
【表９】
【００４６】
試験例５： ２層錠剤の溶出試験（２)
実施例１４乃至１６で製造された２層錠剤を用いて、下記の試験条件で溶出試験を行い、その結果を、下記の表１０及び図４に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１４乃至１６の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ６.８ 人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、１００ｒｐｍ
表１０
【表１０】
【００４７】
前記の表１０及び図４に示したように、活性成分の重量に関わらず、１時間内に速放層の活性成分が全て溶出され、その後、１２乃至２４時間の間、徐放部の活性成分が持続的に溶出された。
【００４８】
試験例６： ２層錠剤のパドル回転数別の溶出試験（２)
実施例１６の２層錠剤を用いて、下記の溶出条件で溶出試験を実施し、その結果を下記の表１１及び図５に示した。
<試験条件>
検体： 実施例１６の２層錠剤
溶出試験液： 大韓薬典崩解試験第２液、ｐＨ ６.８人工腸液、９００ｍl、３７±０.５℃
溶出方法： 大韓薬典溶出試験第２法 （パドル法)、５０、１００及び１５０ｒｐｍ
【００４９】
表１１
【表１１】
【００５０】
前記の表１１及び図５に示したように、回転数別の溶出試験の結果、初期１時間の間の早い溶出で迅速な薬効を発現することができ、以後、徐々に溶出が行われ、持続的な薬効を示すのに適合な安定した放出パターンを示した。
【００５１】
従って、以上の溶出結果から分かるように、速放部の活性成分は、１時間内に速かに溶出されて早く有効血漿濃度に到逹し、迅速な薬効を発現することができる。徐放性部分の活性成分は、１２乃至２４時間の間、徐々に溶出されるので、これにより、所望する時間の間、持続的な血漿中の薬物濃度を維持することができる。
【００５２】
以上本発明を、特定の実施様態に関連して説明したが、添付の請求範囲により定義される本発明の範疇内で当該分野の熟練者は、本発明を多様に変形及び変化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明の実施例６乃至実施例１０で製造された速放性錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例１１で製造された徐放性錠剤、及び実施例１２及び実施例１３で製造された速放層と徐放層とからなる２層錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図３】本発明の実施例１２で製造された錠剤のパドル回転数による溶出試験結果を示すグラフである。
【図４】本発明の実施例１４乃至実施例１６で製造された速放層と徐放層とからなる２層錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図５】本発明の実施例１６で製造された錠剤のパドル回転数による溶出試験結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
融点が８０℃以下の活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤とを含むことを特徴とする溶融状の固体分散体。
【請求項２】
前記活性成分及び前記薬学的に許容される吸着剤が、１：０.０１乃至１：３の重量比で含まれることを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項３】
前記融点が８０℃以下の活性成分が、イブプロフェン（ibuprofen)、デキシブプロフェン（S（+)-ibuprofen)又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項４】
糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項５】
前記活性成分及び前記錠剤化助剤が、１：０乃至１：２の重量比で含まれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項６】
前記薬学的に許容される吸着剤が、硬質無水ケイ酸、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、ラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、微粉化した架橋ポリビニルピロリドン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項７】
前記糖アルコールが、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項８】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項９】
前記油性基剤が、蔗糖脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の溶融状の固体分散体を含むことを特徴とする経口投与用錠剤。
【請求項１１】
前記経口投与用錠剤が、前記溶融状の固体分散体と前記活性成分を徐々に放出させる放出制御剤とを含む徐放性錠剤であることを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１３】
前記溶融状の固体分散体、前記放出制御剤、及び前記薬学的に許容される賦形剤が、１：０.０１〜３：０〜３の重量比で含まれることを特徴とする請求項１２に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１４】
前記経口投与用錠剤が、前記溶融状の固体分散体及び前記薬学的に許容される賦形剤を含む速放層と、前記溶融状の固体分散体及び前記放出制御剤を含む徐放層とからなる多層錠剤であることを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１５】
前記放出制御剤が、分子量１０，０００乃至９，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量１，０００乃至４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００乃至２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、メチルセルロース及びその誘導体、並びにポビドン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１又は１４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１６】
前記徐放層が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カルシウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコール、ラクトース、微結晶セルロース及びセルロース誘導体、澱粉及びその誘導体、シクロデキストリン及びデキストリン誘導体、アルファー化澱粉及びその誘導体、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、及び硬化ヒマシ油からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２、請求項１４、及び請求項１６のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１８】
前記速放層が、前記溶融状の固体分散体及び前記薬学的に許容される賦形剤を１： ０.０５乃至１：３の重量比で含むことを特徴とする請求項１４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１９】
前記徐放層が、前記溶融状の固体分散体、前記放出制御剤、及び前記薬学的に許容される賦形剤を１：０.０１〜３：０〜３の重量比で含むことを特徴とする請求項１６に記載の経口投与用錠剤。
【請求項２０】
（ａ）融点が８０℃以下の活性成分を加熱溶融させ、それに比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を加えて均質な溶融状の固体分散体を製造するステップ、
（ｂ）前記ステップ（ａ)で製造された溶融状の固体分散体を冷却、乾燥、及び粉砕して顆粒を得るステップ、及び
（ｃ）前記ステップ（ｂ)で製造された顆粒に、放出制御剤、又は、薬学的に許容される賦形剤を加え、圧縮して錠剤化するステップとを含むことを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用錠剤を製造する方法。
【請求項２１】
前記ステップ（ａ)で薬学的に許容される吸着剤を加える際、糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに加えることを特徴とする請求項２０に記載の経口投与用錠剤の製造方法。
【請求項１】
融点が８０℃以下の活性成分と、比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤とを含むことを特徴とする溶融状の固体分散体。
【請求項２】
前記活性成分及び前記薬学的に許容される吸着剤が、１：０.０１乃至１：３の重量比で含まれることを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項３】
前記融点が８０℃以下の活性成分が、イブプロフェン（ibuprofen)、デキシブプロフェン（S（+)-ibuprofen)又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項４】
糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項５】
前記活性成分及び前記錠剤化助剤が、１：０乃至１：２の重量比で含まれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項６】
前記薬学的に許容される吸着剤が、硬質無水ケイ酸、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、ラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、微粉化した架橋ポリビニルピロリドン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項７】
前記糖アルコールが、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項８】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項９】
前記油性基剤が、蔗糖脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の溶融状の固体分散体。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の溶融状の固体分散体を含むことを特徴とする経口投与用錠剤。
【請求項１１】
前記経口投与用錠剤が、前記溶融状の固体分散体と前記活性成分を徐々に放出させる放出制御剤とを含む徐放性錠剤であることを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１３】
前記溶融状の固体分散体、前記放出制御剤、及び前記薬学的に許容される賦形剤が、１：０.０１〜３：０〜３の重量比で含まれることを特徴とする請求項１２に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１４】
前記経口投与用錠剤が、前記溶融状の固体分散体及び前記薬学的に許容される賦形剤を含む速放層と、前記溶融状の固体分散体及び前記放出制御剤を含む徐放層とからなる多層錠剤であることを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１５】
前記放出制御剤が、分子量１０，０００乃至９，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量１，０００乃至４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００乃至２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、メチルセルロース及びその誘導体、並びにポビドン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１又は１４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１６】
前記徐放層が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カルシウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコール、ラクトース、微結晶セルロース及びセルロース誘導体、澱粉及びその誘導体、シクロデキストリン及びデキストリン誘導体、アルファー化澱粉及びその誘導体、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、及び硬化ヒマシ油からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２、請求項１４、及び請求項１６のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１８】
前記速放層が、前記溶融状の固体分散体及び前記薬学的に許容される賦形剤を１： ０.０５乃至１：３の重量比で含むことを特徴とする請求項１４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１９】
前記徐放層が、前記溶融状の固体分散体、前記放出制御剤、及び前記薬学的に許容される賦形剤を１：０.０１〜３：０〜３の重量比で含むことを特徴とする請求項１６に記載の経口投与用錠剤。
【請求項２０】
（ａ）融点が８０℃以下の活性成分を加熱溶融させ、それに比表面積が２０乃至４００ｍ２/ｇの薬学的に許容される吸着剤を加えて均質な溶融状の固体分散体を製造するステップ、
（ｂ）前記ステップ（ａ)で製造された溶融状の固体分散体を冷却、乾燥、及び粉砕して顆粒を得るステップ、及び
（ｃ）前記ステップ（ｂ)で製造された顆粒に、放出制御剤、又は、薬学的に許容される賦形剤を加え、圧縮して錠剤化するステップとを含むことを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用錠剤を製造する方法。
【請求項２１】
前記ステップ（ａ)で薬学的に許容される吸着剤を加える際、糖アルコール、水溶性高分子、油性基剤、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた錠剤化助剤をさらに加えることを特徴とする請求項２０に記載の経口投与用錠剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５１９３２６（Ｐ２００９−５１９３２６Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５５０３（Ｐ２００８−５４５５０３）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００５５２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６９８７４
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００５５２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６９８７４
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]