体脂肪蓄積抑制剤およびこれを含有する飲食品
【課題】メタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制する薬剤や飲食品を提供すること。
【解決手段】ツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤および前記体脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
【解決手段】ツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤および前記体脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、海藻の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤およびこれを含有する飲食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、内臓脂肪蓄積を基盤に、糖代謝異常、脂質代謝異常、高血圧を合併し、動脈硬化性心血管疾患リスクの高い病態であるメタボリックシンドローム（Metabolic syndrome）の疾病概念が確立され、そのキープレイヤーである内臓脂肪の蓄積を低減する方法が注目されている（非特許文献１〜３）。内臓脂肪を低減するための食事療法として低カロリー食があげられるが、施行後にリバンドが起きやすい点が指摘されており、無理がなく安全にカロリー制限（Caroric restriction）ができる具体的な対処法が強く望まれている。
【０００３】
ところで、医療現場においては、経口摂取するエネルギー量を制限し、糖質の摂取量を少なくして、食後の血糖値を管理することができるα−グルコシダーゼ阻害剤が用いられている。チアッソン（Chiasson）らは、糖尿病発症に至っていない耐糖能異常を示す肥満患者を対象に、α−グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボースを用いた糖尿病発症予防試験を行い、糖尿病発症が有意に抑えられること、さらに高血圧発症までが有意に抑制されることを見出した（非特許文献４）。この報告は、メタボリックシンドロームの下流に存在する複数のリスクの集積を抑える観点からも重要な示唆を与えており、α−グルコシダーゼ阻害剤の作用点の有用性が再認識されるに至っている。
【０００４】
本発明者らも、以前、ツルアラメの抽出物の乾燥パウダーであるシーメタハーブリン（Seametaherbline）に強力なα−グルコシダーゼ阻害活性があることを見出し、ショ糖負荷モデルラットに対してシーメタハーブリンの経口投与が有意な血糖値上昇抑制効果を示すことを報告している（非特許文献５）。
【０００５】
しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害剤にはメタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制する作用があるわけではないため、メタボリックシンドロームの根本的な予防・治療にはならなかった。
【非特許文献１】TheExamination Committee of Criteria for ‘Obesity Disease’ in Japan, Japan Society for the Study of Obesity : New criteria for‘Obesity Disease’ in Japan,Circulation Journal, 66, 987-992, 2002.
【非特許文献２】メタボリックシンドローム診断基準検討委員会：日本人におけるメタボリックシンドロームの診断基準, 日本内科学会雑誌, 94, 794-809, 2005.
【非特許文献３】Blackburn,G.L., Waltman, B. A.：Pharmacotherapy to reduce visceralfat, Clinical Cornerstone, 7, 52-60, 2005.
【非特許文献４】Chiasson,J. L., Josse, R. G., Gomis, R., Hanwfeld, M., Karasik, A., Laakso, M.：Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus : the STOP-NIDDMrandomized trial, Lancet, Vol.359, 2072-2077, 2002.
【非特許文献５】原高明,八木勇三, 泉水直人：ショ糖負荷ラットの血糖値推移に対するSeametaherblineの効果, Food Function, 3, 85‐90, 2007.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、メタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制する薬剤や飲食品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、褐藻類の１種であるツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物が体脂肪の蓄積を抑制することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明はツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤である。
【０００９】
また、本発明は上記体脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品である。
【発明の効果】
【００１０】
ツルアラメの抽出物の摂取により、内臓脂肪や皮下脂肪を低減させることができる。また、上記抽出物はツルアラメ由来の天然品であるので、安全性が高い。
【００１１】
従って、上記抽出物を有効成分とする本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、内臓脂肪や皮下脂肪等の体脂肪の蓄積を安全性高く抑制することができ、しかも、摂取カロリー量の制限をする必要もないので、メタボリックシンドロームの予防・治療に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤の有効成分となるツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物は、コンブ目コンブ科の褐藻であるツルアラメを、水、エタノール等のアルコールまたはこれらの混液等の溶媒で抽出することにより得られる。抽出溶媒として水とアルコールの混液を用いる場合には、水とアルコールの割合は、１：１、好ましくは２：１である。また、前記溶媒を用いた抽出の方法は特に制限されず、従来の植物や褐藻類を水等で抽出する方法を用いることができるが、好ましくは熱水で抽出する方法である。本明細書において熱水とは、９０〜９９℃、好ましくは９０〜９５℃の水をいう。
【００１３】
上記で得られた抽出物は、そのまま本発明の体脂肪蓄積抑制剤に用いてもよいが、例えば、メンブレン、フィルター等のろ過手段によるろ過、減圧濃縮等の濃縮手段による濃縮、スプレードライ等の乾燥手段による乾燥等の１つまたは複数を組み合わせて、濃縮物や乾燥物等としてもよい。なお、抽出物を乾燥する際には、デキストリン等の乾燥助剤を添加してもよい。
【００１４】
ツルアラメの抽出物を得る方法の好ましい一態様としては、以下の方法が挙げられる。まず、ツルアラメ原藻（乾燥品）の２００〜３００ｋｇを４００〜６００Ｌの水に浸漬した後、粗砕し、原藻１部に対し１０〜１５部の水を加え、９０〜９５℃に加熱し、１〜３時間抽出して粗抽出物を得る。次いで、この粗抽出物を振動ふるい等で固液分離し、フィルター等で１次ろ過を行い、次いで６０〜７０℃で減圧濃縮を行い、更にフィルター等で２次ろ過を行い、その後、９５〜９７℃、１０〜１５分間加熱殺菌を行い、冷却し、ブリックス（Brix）が１０〜１２の抽出物を得る。更に、この抽出物に含まれる固形分１部に対し、２〜３部のデキストリン等の乾燥助剤を添加し、スプレードライ等で乾燥させる。最後に、６０〜１００メッシュで篩過、選別してパウダーを得る。
【００１５】
なお、上記のようにして得られるパウダーをハードカプセルに封入し、カプセル剤としたものが、（株）ユニアルからシーメタハーブリン（Seametaherbline）ハードカプセルの名で市販されているので、本発明においてはこれを利用できる。
【００１６】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、上記ツルアラメの抽出物を有効成分とし、そのままあるいはこれと従来の製剤担体とを組み合わせることにより調製される。製剤の剤形としては、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、タブレット剤、カプセル剤等が挙げられる。本発明の体脂肪蓄積抑制剤における上記ツルアラメの抽出物の配合量は、特に制限されないが、例えば、上記ツルアラメの抽出物の固形分換算で、１日当たり１００ｍｇ以上、好ましくは４００〜８００ｍｇとなる量である。
【００１７】
上記した体脂肪蓄積抑制剤は、これを摂取することにより、内臓脂肪や皮下脂肪等の体脂肪の蓄積を安全性高く抑制することができる。この体脂肪蓄積抑制剤の摂取方法は、特に制限されないが、上記配合量を１日１回または複数回、好ましくは３回に分けて食事中に摂取することが好ましい。また、体脂肪蓄積抑制剤は１ヶ月以上、好ましくは２ヶ月以上連続して摂取させることが好ましい。
【００１８】
また、本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、従来の飲食品に添加することができる。この場合には、本発明の体脂肪蓄積抑制剤を一般的によく知られている他の食品原料に加えることにより、体脂肪蓄積抑制作用を有する飲食品を得ることができる。
【００１９】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤を含有させることが好ましい飲食品としては、例えば、パン類、麺類、菓子類、サプリメント等が挙げられる。なお、飲食品には動物の飼料も含まれる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２１】
参 考 例 １
シーメタハーブリン（Seametaherbline）ハードカプセルの調製：
図１のフローに従ってツルアラメ（Ecklonia stolonifera）から海藻エキス末（シーメタハーブリン）を得た。このシーメタハーブリンを表１の処方の通りに、デキストリンと共に豚ゼラチン製のハードカプセルに入れ、シーメタハーブリンハードカプセルを調製した。このシーメタハーブリンハードカプセル１粒（２６０ｍｇ）当たりの栄養成分とその含有量を表２に示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
実 施 例 １
体脂肪蓄積の抑制効果の検証：
＜試験方法＞
（１）試験品
試験品は、上記で調製した、シーメタハーブリンハードカプセルを用いた。
【００２５】
（２）対象者
対象者は、ＢＭＩが２４〜３０ｋｇ／ｍ２の者の中でウェスト周囲径が男性８５〜１１０ｃｍ、女性９０〜１１０ｃｍの条件を満たす３０以上５５歳以下の男女の中で内臓脂肪面積１００ｃｍ２を超える内臓脂肪蓄積者を対象とした。検査結果に影響を及ぼす可能性があると思われる薬および健康食品を摂取している者、アルコールを週日に４日以上摂取している者、他の臨床試験に参加している者、高度の貧血のある者、肝炎の既往歴・現病歴のある者、重篤な肝障害・腎障害・心筋梗塞の既往歴のある者、被験品成分によりアレルギー症状を示す恐れのある者、妊娠中または妊娠している可能性のある者および授乳中の者を除外し、試験品の使用を自ら希望する者を選抜し、被験者とした。なお、本試験に際しては、ヘルシンキ宣言に従い、倫理委員会（総研ヒト倫理委員会、委員長：医師 國井 司）の承認の下、試験開始前に被験者に対して試験内容および方法などについて十分に説明を行い、文書による同意を得たうえで実施した。
【００２６】
（３）試験デザイン
試験前と摂取２ヶ月後の比較試験（オープン試験）とした（図２）。
【００２７】
（４）試験期間
試験期間は、２００７年８月１日〜１０月３日までの２ヶ月とした。
【００２８】
（５）摂取方法
１回４カプセルを１日３回（朝・昼・晩）、食事中に摂取させた。全試験期間中摂取カロリー量の制限は行わず、普段の食事量および運動量を一定に維持するように指導した。
【００２９】
（６）評価方法
臍部ＣＴスキャンによる脂肪面積は、被験品摂取前と摂取２ヶ月後に測定した。臍部周囲のＣＴスキャンは、日立ＥＸＴＲＡＣＴ Ｓｃａｎｎｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ ＣＴ（株式会社日立メディコ）を用いて臍中心部の断面を撮影し、得られた画像を内臓脂肪計測ＰＣソフト（ＦＡＴＳＣＡＮ）を用いて内臓脂肪面積および皮下脂肪面積を算出した。身体計測は、ＩｎＢｏｄｙ３.２（（株）バイオスペース）を用いて、体重、体脂肪率、ＢＭＩ、基礎代謝量を測定した。ウェスト周囲径は、３Ｄデジタイザー（ＮＥＣエンジニアリング（株））を用いて測定した。血液学的および血液生化学的検査については、被験品摂取前と摂取１ヶ月、２ヶ月後に測定した。血液学的検査の内、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、平均赤血球容積、平均赤血球色素量および平均赤血球色素濃度については、自動血球分析装置（ＸＥ２１００；シスメックス（株））を用いて測定した。また、総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、尿素窒素、クレアチニン、尿酸、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴＰ）、ＨｂＡ１ｃ、インスリン、ナトリウム、カリウム、クロールについては、生化学自動分析装置（ＡＵ５４３１；オリンパス（株））を用いて測定した。血糖は、ＪＣＡ−ＢＭ８（日本電子（株））を用いて測定した。血圧および脈拍は、ＭＥ血圧計（ＴＭ２６５５Ｐ；エー・アンド・ディ）を用いて測定した。摂取エネルギー量は、食事内容についてＷｅｂを通して記入させ、栄養士が観察日に聞き取りを行い、国立健康栄養研究所の方法に準じて計算した。自覚症状については、被験品摂取前と摂取２ヶ月後にアンケートをとった。自覚症状は、イライラ感、意欲減退、食欲不振、倦怠感、不眠、頭痛、耳鳴り、めまい、かゆみ（湿疹）、腹部膨満感、腹痛について、それぞれ「まったく感じない」、「まれに感じる」、「ときどき感じる」、「ほとんどいつも感じる」、「いつも感じる」の５段階で回答させた。嘔吐および下痢は、「まったくない」、「週に１日あり」、「週に２〜３日あり」、「週４〜５日あり」、「週に６日以上あり」の５段階で回答させた。排便回数は、「週に６回以上」「週に４〜５回」、「週に２〜３回」、「週に１回」、「まったく排便なし」の５段階で回答させた。
【００３０】
（７）統計処理
データは平均値±標準偏差で示した。臍部周囲のＣＴ画像による脂肪面積、血圧、脈拍、血液検査値、身体計測値の比較は、対応のあるｔ検定を用いた。自覚症状の比較は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの符号付き順位検定を行った。統計解析ソフトはＤｒ.ＳＰＳＳ ＩＩ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（エス・ピー・エス・エス（株））を使用し、いずれの検定においても有意水準は両側検定で５％未満とした。
【００３１】
＜結果＞
（１）被験者の背景
被験者は１３名（男性９名、女性４名）で、年齢は４２.１±８.６歳であった（表３）。
【００３２】
【表３】
【００３３】
（２）身体計測値の推移
身体計測値の推移を表４に示した。ウェスト周囲径は２ヶ月で０.２ｃｍの低下傾向を示したが、統計的に有意なものではなかった。また、体重、ＢＭＩ、体脂肪率および基礎代謝量は、摂取前後で有意な差は認められなかった。
【００３４】
【表４】
【００３５】
（３）臍部ＣＴ画像による脂肪面積の推移
臍部ＣＴ画像解析により算出した内臓脂肪面積、皮下脂肪面積、全体脂肪面積の推移を表５に示した。内臓脂肪面積は、摂取前１２７.１±１３.４ｃｍ２であったが、摂取２ヶ月後には１１７.６±１４.７ｃｍ２と有意な減少が認められた（Ｐ＜０.０１）。写真１に内臓脂肪面積の減少が認められた著効例を示した。皮下脂肪面積は、摂取前２０９.１±６２.１ｃｍ２であったが、摂取２ヶ月後には１９４.８±６０.３ｃｍ２と有意な減少が認められた（Ｐ＜０.０１）。全体脂肪面積は、摂取前３３６.１±６５.３ｃｍ２であったが、摂取２ヶ月後には３１２.４±６５.３ｃｍ２と有意な減少が認められた（Ｐ＜０.００１）。
【００３６】
【表５】
【００３７】
（４）血圧および脈拍の推移
血圧および脈拍の推移を表６に示した。収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍は、摂取前後で有意な差は認められなかった。
【００３８】
【表６】
【００３９】
（５）血液学的および血液生化学的検査値の推移
血液学的および血液生化学的検査値の推移を表７に示した。食品の安全性確認として摂取前、摂取１ヶ月、２ヶ月の推移を観察したが、摂取に伴う検査数値の変化は僅かであり、正常値内での軽微な変化のみで有害反応としての変化は観察されなかった。
【００４０】
【表７】
【００４１】
（６）摂取エネルギー量の推移
摂取エネルギー量の推移を表８に示した。摂取エネルギー量について、摂取前後で有意な差は認められなかった。
【００４２】
【表８】
【００４３】
（７）自覚症状の推移
自覚症状の推移を表９に示した。「イライラ感」、「意欲減退」、「食欲不振」、「倦怠感」、「不眠」、「頭痛」、「耳鳴り」、「めまい」、「かゆみ（湿疹）」、「下痢」、「排便回数」、「腹部膨満感」、「腹痛」のすべての項目について、摂取前後で有意な差を示さなかった。
【００４４】
【表９】
【００４５】
＜考察＞
今回我々は、「シーメタハーブリンハードカプセル」の腹部内臓脂肪に対する効果について検証することを目的として、内臓脂肪面積１００ｃｍ２以上の内臓脂肪蓄積者男女１３名を対象に、１日に朝、昼、夕食時中の３回、本試験品を各４粒、計１２粒を２ヶ月間摂取するオープン試験を行った。一般臨床や健康診断の場にメタボリックシンドロームを普及するために、簡便なマーカーとしてウェスト周囲径が採用されているが、内臓脂肪量（腹腔内脂肪量）を正確に測定するにはＸ線ＣＴ法やＭＲＩ法による画像検査法が望ましいと考えられている。特に、内臓脂肪面積が１００ｃｍ２を超えると過栄養による健康障害の数が増大することが明らかになっているため、内臓脂肪面積１００ｃｍ２以上の症例を内臓脂肪蓄積者と診断することが、日本肥満学会により定められている（非特許文献１）。従って、今回のヒト臨床試験はＢＭＩ２４〜３０ｋｇ／ｍ２でウェスト周囲径が男性８５〜１１０ｃｍおよび女性９０〜１１０ｃｍの人の中から最終的に内臓脂肪面積が１００ｃｍ２以上の者を被験者として行った。その結果、１３名中１２名に内臓脂肪面積の低減が観察され、その変化は摂取前後間で有意なものであった。また、皮下脂肪面積および全体脂肪面積においても有意な減少が認められた。
【００４６】
これまでにもＣＴ画像解析による内臓脂肪面積を指標としたヒト臨床試験については、いくつかの報告がある。土田ら（土田隆, 板倉弘重, 中村治雄：カテキン類の長期摂取によるヒトの体脂肪低減作用, Progress in Medicine, 22, 2189-2203, 2002.）は、ＢＭＩ２４〜３０ｋｇ／ｍ２の男性および閉経後の女性を対象にした試験において、３ヶ月後にカテキン類摂取による７.６％の内臓脂肪面積の有意な減少を観察している。さらに、新谷ら（新谷卓弘, 田原英一, 森山健三, 中尾紀久世, 高尾豊, 天津朗典, 泉谷悟, 月岡康行, 曽和智子：肥満症患者に対する防風通聖散の臨床効果, 新薬と臨牀, 56, 1624-1638, 2007.）は、ＢＭＩ２５以上３５ｋｇ／ｍ２未満の肥満女性を対象にしたオープン試験において、３ヶ月後に「ロート防風通聖散錠」摂取による５.３％の内臓脂肪面積の有意な減少を観察している。一方、ニーム（Azadirachta indica Juss.）葉抽出物（高橋達治, 坪井誠：ニーム葉抽出物の脂肪蓄積作用について, 肥満研究, 12, supplement, p262, 2006.）およびクズ（Pueraria thomsonii）花抽出物（神谷智康, 松塚祐樹, 池口主弥, 小野裕之, 高垣欣也, 近藤和雄：葛花抽出物の抗肥満作用−ヒト試験による検証, 肥満研究, 13, supplement, p309, 2007.）においては、いずれも内臓脂肪面積指標において統計的有意差を示していない。
【００４７】
今回の「シーメタハーブリンハードカプセル」の２ケ月間の経口摂取実験では、内臓脂肪面積が１２７ｃｍ２から１１８ｃｍ２への７.１％の有意な減少を示した。従って、マルチリスクファクターのキープレイヤーとしての内臓脂肪蓄積に対して有意な内臓脂肪低減効果が認められたことは、心血管疾患予防につながる非常に意義深い結果と考えられる。
【００４８】
また、今回の「シーメタハーブリンハードカプセル」摂取期間中、被験品によると思われる有害事象の発現は認められなかった。また、血液検査においても標準値の範囲内の変動であった。以上のことから、ツルアラメの熱水抽出物はメタボリックシンドロームの各リスクと密接な関連のある内臓脂肪蓄積に対処する、日常的に摂取しても安全な機能性食品素材であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、メタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制するユニークな機能性を有し、かつ安全性も高く、メタボリックシンドロームの予防・治療に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】参考例１のツルアラメの熱水抽出物のパウダーを得るための製造フローである。
【図２】実施例１の試験スケジュールを示す図面である。
【図３】実施例１の臍部脂肪面積の著効例を示す写真である（５１歳男性、摂取開始前：身長１７１.７ｃｍ、体重８５.７ｋｇ、ＢＭＩ２９.０）。 以 上
【技術分野】
【０００１】
本発明は、海藻の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤およびこれを含有する飲食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、内臓脂肪蓄積を基盤に、糖代謝異常、脂質代謝異常、高血圧を合併し、動脈硬化性心血管疾患リスクの高い病態であるメタボリックシンドローム（Metabolic syndrome）の疾病概念が確立され、そのキープレイヤーである内臓脂肪の蓄積を低減する方法が注目されている（非特許文献１〜３）。内臓脂肪を低減するための食事療法として低カロリー食があげられるが、施行後にリバンドが起きやすい点が指摘されており、無理がなく安全にカロリー制限（Caroric restriction）ができる具体的な対処法が強く望まれている。
【０００３】
ところで、医療現場においては、経口摂取するエネルギー量を制限し、糖質の摂取量を少なくして、食後の血糖値を管理することができるα−グルコシダーゼ阻害剤が用いられている。チアッソン（Chiasson）らは、糖尿病発症に至っていない耐糖能異常を示す肥満患者を対象に、α−グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボースを用いた糖尿病発症予防試験を行い、糖尿病発症が有意に抑えられること、さらに高血圧発症までが有意に抑制されることを見出した（非特許文献４）。この報告は、メタボリックシンドロームの下流に存在する複数のリスクの集積を抑える観点からも重要な示唆を与えており、α−グルコシダーゼ阻害剤の作用点の有用性が再認識されるに至っている。
【０００４】
本発明者らも、以前、ツルアラメの抽出物の乾燥パウダーであるシーメタハーブリン（Seametaherbline）に強力なα−グルコシダーゼ阻害活性があることを見出し、ショ糖負荷モデルラットに対してシーメタハーブリンの経口投与が有意な血糖値上昇抑制効果を示すことを報告している（非特許文献５）。
【０００５】
しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害剤にはメタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制する作用があるわけではないため、メタボリックシンドロームの根本的な予防・治療にはならなかった。
【非特許文献１】TheExamination Committee of Criteria for ‘Obesity Disease’ in Japan, Japan Society for the Study of Obesity : New criteria for‘Obesity Disease’ in Japan,Circulation Journal, 66, 987-992, 2002.
【非特許文献２】メタボリックシンドローム診断基準検討委員会：日本人におけるメタボリックシンドロームの診断基準, 日本内科学会雑誌, 94, 794-809, 2005.
【非特許文献３】Blackburn,G.L., Waltman, B. A.：Pharmacotherapy to reduce visceralfat, Clinical Cornerstone, 7, 52-60, 2005.
【非特許文献４】Chiasson,J. L., Josse, R. G., Gomis, R., Hanwfeld, M., Karasik, A., Laakso, M.：Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus : the STOP-NIDDMrandomized trial, Lancet, Vol.359, 2072-2077, 2002.
【非特許文献５】原高明,八木勇三, 泉水直人：ショ糖負荷ラットの血糖値推移に対するSeametaherblineの効果, Food Function, 3, 85‐90, 2007.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、メタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制する薬剤や飲食品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、褐藻類の１種であるツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物が体脂肪の蓄積を抑制することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明はツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤である。
【０００９】
また、本発明は上記体脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品である。
【発明の効果】
【００１０】
ツルアラメの抽出物の摂取により、内臓脂肪や皮下脂肪を低減させることができる。また、上記抽出物はツルアラメ由来の天然品であるので、安全性が高い。
【００１１】
従って、上記抽出物を有効成分とする本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、内臓脂肪や皮下脂肪等の体脂肪の蓄積を安全性高く抑制することができ、しかも、摂取カロリー量の制限をする必要もないので、メタボリックシンドロームの予防・治療に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤の有効成分となるツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物は、コンブ目コンブ科の褐藻であるツルアラメを、水、エタノール等のアルコールまたはこれらの混液等の溶媒で抽出することにより得られる。抽出溶媒として水とアルコールの混液を用いる場合には、水とアルコールの割合は、１：１、好ましくは２：１である。また、前記溶媒を用いた抽出の方法は特に制限されず、従来の植物や褐藻類を水等で抽出する方法を用いることができるが、好ましくは熱水で抽出する方法である。本明細書において熱水とは、９０〜９９℃、好ましくは９０〜９５℃の水をいう。
【００１３】
上記で得られた抽出物は、そのまま本発明の体脂肪蓄積抑制剤に用いてもよいが、例えば、メンブレン、フィルター等のろ過手段によるろ過、減圧濃縮等の濃縮手段による濃縮、スプレードライ等の乾燥手段による乾燥等の１つまたは複数を組み合わせて、濃縮物や乾燥物等としてもよい。なお、抽出物を乾燥する際には、デキストリン等の乾燥助剤を添加してもよい。
【００１４】
ツルアラメの抽出物を得る方法の好ましい一態様としては、以下の方法が挙げられる。まず、ツルアラメ原藻（乾燥品）の２００〜３００ｋｇを４００〜６００Ｌの水に浸漬した後、粗砕し、原藻１部に対し１０〜１５部の水を加え、９０〜９５℃に加熱し、１〜３時間抽出して粗抽出物を得る。次いで、この粗抽出物を振動ふるい等で固液分離し、フィルター等で１次ろ過を行い、次いで６０〜７０℃で減圧濃縮を行い、更にフィルター等で２次ろ過を行い、その後、９５〜９７℃、１０〜１５分間加熱殺菌を行い、冷却し、ブリックス（Brix）が１０〜１２の抽出物を得る。更に、この抽出物に含まれる固形分１部に対し、２〜３部のデキストリン等の乾燥助剤を添加し、スプレードライ等で乾燥させる。最後に、６０〜１００メッシュで篩過、選別してパウダーを得る。
【００１５】
なお、上記のようにして得られるパウダーをハードカプセルに封入し、カプセル剤としたものが、（株）ユニアルからシーメタハーブリン（Seametaherbline）ハードカプセルの名で市販されているので、本発明においてはこれを利用できる。
【００１６】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、上記ツルアラメの抽出物を有効成分とし、そのままあるいはこれと従来の製剤担体とを組み合わせることにより調製される。製剤の剤形としては、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、タブレット剤、カプセル剤等が挙げられる。本発明の体脂肪蓄積抑制剤における上記ツルアラメの抽出物の配合量は、特に制限されないが、例えば、上記ツルアラメの抽出物の固形分換算で、１日当たり１００ｍｇ以上、好ましくは４００〜８００ｍｇとなる量である。
【００１７】
上記した体脂肪蓄積抑制剤は、これを摂取することにより、内臓脂肪や皮下脂肪等の体脂肪の蓄積を安全性高く抑制することができる。この体脂肪蓄積抑制剤の摂取方法は、特に制限されないが、上記配合量を１日１回または複数回、好ましくは３回に分けて食事中に摂取することが好ましい。また、体脂肪蓄積抑制剤は１ヶ月以上、好ましくは２ヶ月以上連続して摂取させることが好ましい。
【００１８】
また、本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、従来の飲食品に添加することができる。この場合には、本発明の体脂肪蓄積抑制剤を一般的によく知られている他の食品原料に加えることにより、体脂肪蓄積抑制作用を有する飲食品を得ることができる。
【００１９】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤を含有させることが好ましい飲食品としては、例えば、パン類、麺類、菓子類、サプリメント等が挙げられる。なお、飲食品には動物の飼料も含まれる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２１】
参 考 例 １
シーメタハーブリン（Seametaherbline）ハードカプセルの調製：
図１のフローに従ってツルアラメ（Ecklonia stolonifera）から海藻エキス末（シーメタハーブリン）を得た。このシーメタハーブリンを表１の処方の通りに、デキストリンと共に豚ゼラチン製のハードカプセルに入れ、シーメタハーブリンハードカプセルを調製した。このシーメタハーブリンハードカプセル１粒（２６０ｍｇ）当たりの栄養成分とその含有量を表２に示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
実 施 例 １
体脂肪蓄積の抑制効果の検証：
＜試験方法＞
（１）試験品
試験品は、上記で調製した、シーメタハーブリンハードカプセルを用いた。
【００２５】
（２）対象者
対象者は、ＢＭＩが２４〜３０ｋｇ／ｍ２の者の中でウェスト周囲径が男性８５〜１１０ｃｍ、女性９０〜１１０ｃｍの条件を満たす３０以上５５歳以下の男女の中で内臓脂肪面積１００ｃｍ２を超える内臓脂肪蓄積者を対象とした。検査結果に影響を及ぼす可能性があると思われる薬および健康食品を摂取している者、アルコールを週日に４日以上摂取している者、他の臨床試験に参加している者、高度の貧血のある者、肝炎の既往歴・現病歴のある者、重篤な肝障害・腎障害・心筋梗塞の既往歴のある者、被験品成分によりアレルギー症状を示す恐れのある者、妊娠中または妊娠している可能性のある者および授乳中の者を除外し、試験品の使用を自ら希望する者を選抜し、被験者とした。なお、本試験に際しては、ヘルシンキ宣言に従い、倫理委員会（総研ヒト倫理委員会、委員長：医師 國井 司）の承認の下、試験開始前に被験者に対して試験内容および方法などについて十分に説明を行い、文書による同意を得たうえで実施した。
【００２６】
（３）試験デザイン
試験前と摂取２ヶ月後の比較試験（オープン試験）とした（図２）。
【００２７】
（４）試験期間
試験期間は、２００７年８月１日〜１０月３日までの２ヶ月とした。
【００２８】
（５）摂取方法
１回４カプセルを１日３回（朝・昼・晩）、食事中に摂取させた。全試験期間中摂取カロリー量の制限は行わず、普段の食事量および運動量を一定に維持するように指導した。
【００２９】
（６）評価方法
臍部ＣＴスキャンによる脂肪面積は、被験品摂取前と摂取２ヶ月後に測定した。臍部周囲のＣＴスキャンは、日立ＥＸＴＲＡＣＴ Ｓｃａｎｎｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ ＣＴ（株式会社日立メディコ）を用いて臍中心部の断面を撮影し、得られた画像を内臓脂肪計測ＰＣソフト（ＦＡＴＳＣＡＮ）を用いて内臓脂肪面積および皮下脂肪面積を算出した。身体計測は、ＩｎＢｏｄｙ３.２（（株）バイオスペース）を用いて、体重、体脂肪率、ＢＭＩ、基礎代謝量を測定した。ウェスト周囲径は、３Ｄデジタイザー（ＮＥＣエンジニアリング（株））を用いて測定した。血液学的および血液生化学的検査については、被験品摂取前と摂取１ヶ月、２ヶ月後に測定した。血液学的検査の内、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、平均赤血球容積、平均赤血球色素量および平均赤血球色素濃度については、自動血球分析装置（ＸＥ２１００；シスメックス（株））を用いて測定した。また、総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、尿素窒素、クレアチニン、尿酸、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴＰ）、ＨｂＡ１ｃ、インスリン、ナトリウム、カリウム、クロールについては、生化学自動分析装置（ＡＵ５４３１；オリンパス（株））を用いて測定した。血糖は、ＪＣＡ−ＢＭ８（日本電子（株））を用いて測定した。血圧および脈拍は、ＭＥ血圧計（ＴＭ２６５５Ｐ；エー・アンド・ディ）を用いて測定した。摂取エネルギー量は、食事内容についてＷｅｂを通して記入させ、栄養士が観察日に聞き取りを行い、国立健康栄養研究所の方法に準じて計算した。自覚症状については、被験品摂取前と摂取２ヶ月後にアンケートをとった。自覚症状は、イライラ感、意欲減退、食欲不振、倦怠感、不眠、頭痛、耳鳴り、めまい、かゆみ（湿疹）、腹部膨満感、腹痛について、それぞれ「まったく感じない」、「まれに感じる」、「ときどき感じる」、「ほとんどいつも感じる」、「いつも感じる」の５段階で回答させた。嘔吐および下痢は、「まったくない」、「週に１日あり」、「週に２〜３日あり」、「週４〜５日あり」、「週に６日以上あり」の５段階で回答させた。排便回数は、「週に６回以上」「週に４〜５回」、「週に２〜３回」、「週に１回」、「まったく排便なし」の５段階で回答させた。
【００３０】
（７）統計処理
データは平均値±標準偏差で示した。臍部周囲のＣＴ画像による脂肪面積、血圧、脈拍、血液検査値、身体計測値の比較は、対応のあるｔ検定を用いた。自覚症状の比較は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの符号付き順位検定を行った。統計解析ソフトはＤｒ.ＳＰＳＳ ＩＩ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（エス・ピー・エス・エス（株））を使用し、いずれの検定においても有意水準は両側検定で５％未満とした。
【００３１】
＜結果＞
（１）被験者の背景
被験者は１３名（男性９名、女性４名）で、年齢は４２.１±８.６歳であった（表３）。
【００３２】
【表３】
【００３３】
（２）身体計測値の推移
身体計測値の推移を表４に示した。ウェスト周囲径は２ヶ月で０.２ｃｍの低下傾向を示したが、統計的に有意なものではなかった。また、体重、ＢＭＩ、体脂肪率および基礎代謝量は、摂取前後で有意な差は認められなかった。
【００３４】
【表４】
【００３５】
（３）臍部ＣＴ画像による脂肪面積の推移
臍部ＣＴ画像解析により算出した内臓脂肪面積、皮下脂肪面積、全体脂肪面積の推移を表５に示した。内臓脂肪面積は、摂取前１２７.１±１３.４ｃｍ２であったが、摂取２ヶ月後には１１７.６±１４.７ｃｍ２と有意な減少が認められた（Ｐ＜０.０１）。写真１に内臓脂肪面積の減少が認められた著効例を示した。皮下脂肪面積は、摂取前２０９.１±６２.１ｃｍ２であったが、摂取２ヶ月後には１９４.８±６０.３ｃｍ２と有意な減少が認められた（Ｐ＜０.０１）。全体脂肪面積は、摂取前３３６.１±６５.３ｃｍ２であったが、摂取２ヶ月後には３１２.４±６５.３ｃｍ２と有意な減少が認められた（Ｐ＜０.００１）。
【００３６】
【表５】
【００３７】
（４）血圧および脈拍の推移
血圧および脈拍の推移を表６に示した。収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍は、摂取前後で有意な差は認められなかった。
【００３８】
【表６】
【００３９】
（５）血液学的および血液生化学的検査値の推移
血液学的および血液生化学的検査値の推移を表７に示した。食品の安全性確認として摂取前、摂取１ヶ月、２ヶ月の推移を観察したが、摂取に伴う検査数値の変化は僅かであり、正常値内での軽微な変化のみで有害反応としての変化は観察されなかった。
【００４０】
【表７】
【００４１】
（６）摂取エネルギー量の推移
摂取エネルギー量の推移を表８に示した。摂取エネルギー量について、摂取前後で有意な差は認められなかった。
【００４２】
【表８】
【００４３】
（７）自覚症状の推移
自覚症状の推移を表９に示した。「イライラ感」、「意欲減退」、「食欲不振」、「倦怠感」、「不眠」、「頭痛」、「耳鳴り」、「めまい」、「かゆみ（湿疹）」、「下痢」、「排便回数」、「腹部膨満感」、「腹痛」のすべての項目について、摂取前後で有意な差を示さなかった。
【００４４】
【表９】
【００４５】
＜考察＞
今回我々は、「シーメタハーブリンハードカプセル」の腹部内臓脂肪に対する効果について検証することを目的として、内臓脂肪面積１００ｃｍ２以上の内臓脂肪蓄積者男女１３名を対象に、１日に朝、昼、夕食時中の３回、本試験品を各４粒、計１２粒を２ヶ月間摂取するオープン試験を行った。一般臨床や健康診断の場にメタボリックシンドロームを普及するために、簡便なマーカーとしてウェスト周囲径が採用されているが、内臓脂肪量（腹腔内脂肪量）を正確に測定するにはＸ線ＣＴ法やＭＲＩ法による画像検査法が望ましいと考えられている。特に、内臓脂肪面積が１００ｃｍ２を超えると過栄養による健康障害の数が増大することが明らかになっているため、内臓脂肪面積１００ｃｍ２以上の症例を内臓脂肪蓄積者と診断することが、日本肥満学会により定められている（非特許文献１）。従って、今回のヒト臨床試験はＢＭＩ２４〜３０ｋｇ／ｍ２でウェスト周囲径が男性８５〜１１０ｃｍおよび女性９０〜１１０ｃｍの人の中から最終的に内臓脂肪面積が１００ｃｍ２以上の者を被験者として行った。その結果、１３名中１２名に内臓脂肪面積の低減が観察され、その変化は摂取前後間で有意なものであった。また、皮下脂肪面積および全体脂肪面積においても有意な減少が認められた。
【００４６】
これまでにもＣＴ画像解析による内臓脂肪面積を指標としたヒト臨床試験については、いくつかの報告がある。土田ら（土田隆, 板倉弘重, 中村治雄：カテキン類の長期摂取によるヒトの体脂肪低減作用, Progress in Medicine, 22, 2189-2203, 2002.）は、ＢＭＩ２４〜３０ｋｇ／ｍ２の男性および閉経後の女性を対象にした試験において、３ヶ月後にカテキン類摂取による７.６％の内臓脂肪面積の有意な減少を観察している。さらに、新谷ら（新谷卓弘, 田原英一, 森山健三, 中尾紀久世, 高尾豊, 天津朗典, 泉谷悟, 月岡康行, 曽和智子：肥満症患者に対する防風通聖散の臨床効果, 新薬と臨牀, 56, 1624-1638, 2007.）は、ＢＭＩ２５以上３５ｋｇ／ｍ２未満の肥満女性を対象にしたオープン試験において、３ヶ月後に「ロート防風通聖散錠」摂取による５.３％の内臓脂肪面積の有意な減少を観察している。一方、ニーム（Azadirachta indica Juss.）葉抽出物（高橋達治, 坪井誠：ニーム葉抽出物の脂肪蓄積作用について, 肥満研究, 12, supplement, p262, 2006.）およびクズ（Pueraria thomsonii）花抽出物（神谷智康, 松塚祐樹, 池口主弥, 小野裕之, 高垣欣也, 近藤和雄：葛花抽出物の抗肥満作用−ヒト試験による検証, 肥満研究, 13, supplement, p309, 2007.）においては、いずれも内臓脂肪面積指標において統計的有意差を示していない。
【００４７】
今回の「シーメタハーブリンハードカプセル」の２ケ月間の経口摂取実験では、内臓脂肪面積が１２７ｃｍ２から１１８ｃｍ２への７.１％の有意な減少を示した。従って、マルチリスクファクターのキープレイヤーとしての内臓脂肪蓄積に対して有意な内臓脂肪低減効果が認められたことは、心血管疾患予防につながる非常に意義深い結果と考えられる。
【００４８】
また、今回の「シーメタハーブリンハードカプセル」摂取期間中、被験品によると思われる有害事象の発現は認められなかった。また、血液検査においても標準値の範囲内の変動であった。以上のことから、ツルアラメの熱水抽出物はメタボリックシンドロームの各リスクと密接な関連のある内臓脂肪蓄積に対処する、日常的に摂取しても安全な機能性食品素材であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の体脂肪蓄積抑制剤は、メタボリックシンドロームの基盤となっている内臓脂肪等の蓄積を抑制するユニークな機能性を有し、かつ安全性も高く、メタボリックシンドロームの予防・治療に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】参考例１のツルアラメの熱水抽出物のパウダーを得るための製造フローである。
【図２】実施例１の試験スケジュールを示す図面である。
【図３】実施例１の臍部脂肪面積の著効例を示す写真である（５１歳男性、摂取開始前：身長１７１.７ｃｍ、体重８５.７ｋｇ、ＢＭＩ２９.０）。 以 上
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項２】
内臓脂肪の蓄積を抑制するものである請求項１記載の体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項３】
皮下脂肪の蓄積を抑制するものである請求項１記載の体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項４】
ツルアラメの抽出物が熱水抽出により得られたものである請求項１記載の体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項５】
請求項１ないし４の何れかに記載の体脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
【請求項１】
ツルアラメ（Ecklonia stolonifera）の抽出物を有効成分とする体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項２】
内臓脂肪の蓄積を抑制するものである請求項１記載の体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項３】
皮下脂肪の蓄積を抑制するものである請求項１記載の体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項４】
ツルアラメの抽出物が熱水抽出により得られたものである請求項１記載の体脂肪蓄積抑制剤。
【請求項５】
請求項１ないし４の何れかに記載の体脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−１３４１２（Ｐ２０１０−１３４１２Ａ）
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７６４４２（Ｐ２００８−１７６４４２）
【出願日】平成２０年７月７日（２００８．７．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２０年１月１０日 株式会社医薬情報研究所発行の「新薬と臨牀 第５７巻 Ｖｏｌ．１」に発表
【出願人】（５０６３４８３５２）株式会社ユニアル (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月７日（２００８．７．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２０年１月１０日 株式会社医薬情報研究所発行の「新薬と臨牀 第５７巻 Ｖｏｌ．１」に発表
【出願人】（５０６３４８３５２）株式会社ユニアル (2)
【Ｆターム（参考）】
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