便秘の処置用のプロスタグランジンアナログを含む用量単位
【課題】ヒト患者において便秘を処置するための組成物の提供。
【解決手段】下記式で示されるハロゲン化プロスタグランジンアナログと医薬上好適な賦形剤を含む組成物。
［式中、Ａ１およびＡ２は同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子、および、Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］
【解決手段】下記式で示されるハロゲン化プロスタグランジンアナログと医薬上好適な賦形剤を含む組成物。
［式中、Ａ１およびＡ２は同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子、および、Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者における便秘の処置および予防のためのハロゲン化プロスタグランジンアナログの新規な用量単位(dosage unit)に関する。
【背景技術】
【０００２】
便秘は一般に便通の回数が少なく便通に困難を伴うこととして定義される。医学的報告によると、米国において５０人に１人が便秘をわずらっていると評価されており、便秘は米国人の中で最も一般的な障害の１つである。男性より女性のほうが便秘になりやすく、高年齢になるほど便秘になりやすいようであり、６５歳を超えると指数関数的に増加することが示されている。実際、便秘は報告されている以上に起こっているようであり、専門化の治療を求めることなく家庭において多くの個人が便秘に苦しんでいる。
【０００３】
便秘は閉塞により引き起こされる場合もあるが、ほとんどの便秘は、可溶性および不溶性繊維の少ない食事、運動不足、薬物の使用（特に、オピエート鎮痛薬、抗コリン抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、およびビンカアルカロイド）、腸障害、神経筋障害、代謝障害、低腹圧または筋無緊張症などの因子に関連付けられる。
【０００４】
便秘を厳密に定量的に定義するのは困難である。というのは、「正常な」腸習慣と認識される範囲が広く、便秘には様々な症状および兆候が伴うからである。ＦＤＡは偶発的便秘には規範的な処置が必要であることを認識している。
【０００５】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の一群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【０００６】
ＰＧ類は５員環部分の構造と置換基によって、例えば以下のようにいくつかのタイプに分類される：
プロスタグランジンＡ類（ＰＧＡ類）；
【化２】
プロスタグランジンＢ類（ＰＧＢ類）；
【化３】
プロスタグランジンＣ類（ＰＧＣ類）；
【化４】
プロスタグランジンＤ類（ＰＧＤ類）；
【化５】
プロスタグランジンＥ類（ＰＧＥ類）；
【化６】
プロスタグランジンＦ類（ＰＧＦ類）；
【化７】
などである。さらにＰＧ類は、１３，１４−二重結合を含むＰＧ１類；５，６−および１３，１４−二重結合を含むＰＧ２類；そして５，６−、１３，１４−および１７，１８−二重結合を含むＰＧ３類に分類される。ＰＧ類が種々の薬理学的、生理的活性を有することは知られており、例えば、血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋刺激作用、腸管筋刺激作用、抗潰瘍作用などが知られている。ヒトの胃腸（ＧＩ）系において産生される主なプロスタグランジン類は、Ｅ、ＩおよびＦ類のものである（Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management. (WB Saunders Company、1998); Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Rampton、Prostagrandins: Biology and Chemistry of Prostagrandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Hawkey、et al.、Gastroenterology、89: 1162-1188 (1985); Eberhart、et al.、Gastroenterology、109: 285-301 (1995)）。
【０００７】
正常な生理条件下で、内因的に産生されたプロスタグランジン類はＧＩ機能の維持に主要な役割を果たし、これには腸管運動および輸送の調節、便の硬さの調節が含まれる（Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management. (WB Saunders Company、1998); Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981);Rampton、Prostagrandins: Biology and Chemistry of Prostagrandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Hawkey、et al.、Gastroenterology、89: 1162-1188 (1985); Eberhart、et al.、Gastroenterology、109:285- 285-301 (1995); Robert、Adv Prostagrandin Thromboxane Res、2:507-520 (1976); Main、et al.、Postgrad Med J、64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders、Am J Physiol、247: G117 (1984); Pairet、et al.、Am J Physiol.、250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella、Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press、1990））。薬理学的用量投与した場合、ＰＧＥ２とＰＧＦ２αはともに腸管輸送を刺激し、下痢を引き起こすことが示された（Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Rampton、Prostagrandins: Biology and Chemistry of Prostagrandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Robert、Adv Prostagrandin Thromboxane Res、2:507-520 (1976)）。さらに、消化性潰瘍疾患の処置のために開発されたＰＧＥ１アナログであるミソプロストールの最も一般的に報告されている副作用は下痢である（Monk、et al.、Drugs 33 (1): 1-30 (1997)）。
【０００８】
ＰＧＥまたはＰＧＦは腸を刺激し、腸管収縮を引き起こすことができるが、エンテロプーリング作用は弱い。したがって、ＰＧＥ類またはＰＧＦ類を下剤として使用するのは、腸管収縮によって起こる腹痛などの副作用のために不可能である。
【０００９】
腸神経応答の調節、平滑筋収縮の変化、粘膜分泌の刺激、細胞イオン輸送（ionic）（特に起電性Ｃｌ−輸送）の刺激および腸管内容量の増加を含む多数の機構がプロスタグランジン類のＧＩ効果に寄与していると報告されている（Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Rampton、Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Hawkey、et al.、Gastroenterology、89: 1162-1188 (1985); Eberhart、et al.、Gastroenterology、109: 285-301 (1995); Robert、Adv Prostaglandin Thromboxane Res、2:507-520 (1976); Main、et al.、Postgrad Med J、64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders、Am J Physiol、247: G117 (1984); Pairet、et al.、Am J Physiol、250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella、Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press、1990); Federal Register Vol. 50、No. 10 (GPO,1985); Pierce、et al.、Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler、et al.、Gastroenterology、90: 1972 (1986); Clarke、et al.、Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt、et al.、J Vet Pharmacol Ther、8 (2): 165-173 (1985); Dajani、et al.、Eur J Pharmacol、34(1): 105-113 (1975); Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management 1451-1471 (WB Saunders Company、1998)）。プロスタグランジン類は、さらに細胞保護効果を有することが示された（Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management. (WB Saunders Company、1998); Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Robert、Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace、et al.、Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995））。
【００１０】
上野らの米国特許第５３１７０３２号は、二環式互変異性体の存在を含むプロスタグランジンアナログの下剤について記載しており、上野らの米国特許第６４１４０１６号は、抗便秘薬として顕著な活性を有する該二環式互変異性体について記載している。１または複数のハロゲン原子によって置換されている該二環式互変異性体は、低用量で便秘の緩和のために使用することができる。Ｃ−１６位において、特にフッ素原子を有するものは低用量で便秘の緩和のために使用することができる。しかし、かかるプロスタグランジンアナログが最も有効である用量は知られていない。さらに、ＰＧアナログの治療効果を発揮しつつ安全な範囲を決定する必要がある。臨床用量範囲の研究はＰＧアナログの安全性と許容性を評価するために必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ本発明の目的は、ヒト患者における便秘の軽減および予防のための製剤形態および実施可能な治療アプローチを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち、本発明は、ヒト患者における便秘の軽減または予防に使用するための以下を含む用量単位を提供する：
（ｉ）約６−９６μｇの範囲の、式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン（ＰＧ）アナログおよび／またはその互変異性体：
【化８】
［式中、Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子であり、
Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］；および、
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤。
【００１３】
本発明の別の目的は、ヒト患者における便秘の処置方法を提供することである。したがって、本発明はまた、患者に以下を含む用量単位を投与することを含むヒト患者における便秘の軽減または予防方法を提供する：
（ｉ）約６−９６μｇの範囲の式（Ｉ）で表されるＰＧアナログ、および／またはその互変異性体：
【化９】
［式中、Ａ１およびＡ２は同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子、および、
Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］；および、
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤。
【００１４】
本発明によると、式（Ｉ）のハロゲン化ＰＧアナログは、下剤としての効果を示すべく好ましくはフッ素原子によってハロゲン化されたものである。本発明の用量単位は、式（Ｉ）のＰＧアナログおよび／またはその互変異性体を単位当たり約６−９６μｇの範囲で含む。約２４−７２μｇの一日総用量が好ましい。例えば、ＰＧアナログの好ましい一日総用量は約４８μｇである。
【００１５】
本発明によると、経口投与される用量単位を提供するための医薬上の賦形剤は好ましくは中鎖脂肪酸である。
【００１６】
（発明の詳細な記載）
本発明は、活性成分としてハロゲン化プロスタグランジンアナログを含む抗便秘組成物についての用量単位を提供する。
【００１７】
下剤は便の水分含量を増加させ、腸内容物の輸送を促進する１または複数の機構の組み合わせによって作用すると考えられている。式（Ｉ）のハロゲン化プロスタグランジンアナログは、主に、腸管壁から血管および／または血管から腸への電解質と水分の輸送に影響を及ぼすために腸粘膜に作用することによって便秘を緩和するようである。この結果、水分吸収の減少および／または腸を介する水分分泌の上昇が起こり、腸管内水分容量が増加し、腸管内容物の輸送が促進される。
【００１８】
本発明者らは、便秘の処置および予防のためのハロゲン化プロスタグランジンアナログの投与計画および好適な処方を見いだした。ＰＧアナログと医薬上好適な賦形剤とを含む用量単位が本明細書において記載される。
【００１９】
用量単位の調製
用量単位は、式（Ｉ）のプロスタグランジンアナログと医薬上好適な賦形剤を含むものである。用量単位に存在するＰＧアナログの量は典型的には約６−９６μｇの範囲である。本明細書に用いる、「約」という語は、測定単位とともに用いる場合、＋／−３０％および＋／−２０％、好ましくは＋／−１０％の意味である。例えば、約６−９６μｇの範囲は好ましくは、５．４−１０５．６μｇの範囲を意味する。好ましい用量は約２４−７２μｇの範囲である。より好適な態様において、用量は約２４−６０μｇの範囲である。例えば、該ハロゲン化組成物の用量は約４８μｇとすればよい。本発明の用量単位はヒトの便秘の処置および予防療法に使用することができる。
【００２０】
（ｉ）ＰＧアナログ
本発明におけるＰＧアナログは、式（Ｉ）で表される：
【化１０】
［式中、Ａ１およびＡ２はハロゲン原子であり、Ｂは−ＣＯＯＨ、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである］。
【００２１】
「ハロゲン」の語は、通常、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含むように用いられる。特に好ましくは、Ａ１およびＡ２のハロゲン原子はフッ素原子である。
【００２２】
本発明において用いられる式（Ｉ）のハロゲン化ＰＧアナログはアミド、塩またはエステルであってもよい。かかる塩には医薬上許容される塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、生理的に許容されるアンモニウム塩（例えばアンモニア塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、トロメタミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩、アルギニン塩およびテトラアルキルアンモニウム塩等）が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００２３】
エステルとしては、例えば１または複数の不飽和結合を有していてもよい直鎖または分枝鎖アルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、２−エチルヘキシルエステル）が含まれる。
【００２４】
好ましいアミドは、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、イソプロピルアミドおよびブチルアミドである。
【００２５】
好適な態様において、用量単位は、Ａ１およびＡ２がフッ素原子である式（Ｉ）のＰＧアナログを含む。さらに好ましくは、Ｂが−ＣＯＯＨのものである。
【００２６】
本明細書において定義される用量単位とは、投与されるハロゲン化ＰＧアナログの単位である。該用量を構成する単回または複数回用量単位を投与することができ、ここで該用量とは、所望の下剤効果をもたらすハロゲン化ＰＧアナログの量である。
【００２７】
本発明の活性薬剤は固体においては二環式化合物として存在するが、溶媒に溶解されると部分的に上記化合物の互変異性体が形成される。水の不在下では、式（Ｉ）で表される化合物は二環式化合物の形態で優勢に存在する。水性媒体中では、例えばＣ−１５位のケトン位の間で水素結合が起こり、それによって二環式環形成が妨げられると考えられている。さらに、Ｃ−１６位のハロゲン原子は、二環式環形成を促進すると考えられている。Ｃ−１１位のヒドロキシとＣ−１５位のケト部分との間の互変異性は、以下に示すように、１３，１４単結合およびＣ−１６位に２つのフッ素原子を有する化合物の場合に特に顕著である。
【００２８】
本発明の用量単位はハロゲン化ＰＧアナログ化合物の異性体も含む。例えば、Ｃ−１５位にケト基を有し、Ｃ−１６位にハロゲン原子を有する単環式互変異性体が挙げられる。
【化１１】
【００２９】
単環式形態である本発明の好ましい化合物は通常のプロスタグランジンの命名法に従って、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１、と名付けることができる。
【００３０】
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤
本発明によると、本発明の用量単位はいかなる形態で処方してもよい。医薬上好適な賦形剤は、それゆえ所望の用量単位の形態に応じて選択すればよい。本発明によると、「医薬上好適な賦形剤」とは、不活性物質であって、本発明の活性成分と組み合わせた形態に好適なものである。
【００３１】
例えば、本発明の経口投与用の固体組成物には、錠剤、調製品、顆粒剤などが含まれる。かかる固体組成物において、１または複数の活性成分を少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）と混合してもよい。常法にしたがって、組成物は不活性希釈剤以外の添加剤、例えば、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）；錠剤分解物質（線維性グルコン酸カルシウム等）；安定剤（シクロデキストリン類、例えば、α，β−またはγ−シクロデキストリン；ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン；グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝鎖シクロデキストリン；ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン；リン脂質等）を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いる場合、シクロデキストリン類との包接化合物を形成させて安定性を向上させてもよい。あるいは、リン脂質を用いてリポソームを形成し、安定性を向上させてもよい。
【００３２】
錠剤または丸剤は、所望により胃や腸において溶解するフィルム（例えば、糖類、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）でコーティングしてもよい。さらに錠剤または丸剤は、ゼラチンなどの吸収可能な物質を用いてカプセルとして製剤してもよい。好ましくは、用量単位は、ハロゲン化ＰＧアナログと中鎖脂肪酸トリグリセリドの液体内容物を含む軟ゼラチンカプセルとして処方する。本発明に用いられる中鎖脂肪酸トリグリセリドの例としては、分枝鎖を有していてもよい炭素原子数６−１４の飽和または不飽和脂肪酸のトリグリセリドが含まれる。好ましい脂肪酸は直鎖飽和脂肪酸、例えば、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）およびミリスチン酸（Ｃ１４）である。さらに、２以上の中鎖脂肪酸トリグリセリドを組み合わせて用いてもよい。さらに好適な賦形剤は公表されたＰＣＴ出願ＷＯ０１／２７０９９号に開示されている。
【００３３】
経口投与用の液体組成物は、医薬上許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤であってよく、一般的に用いられている不活性希釈剤を用いるとよい。かかる組成物は、不活性希釈剤に加えて、補助剤（例えば滑沢剤および懸濁剤、甘味料、香味料、保存料、溶解剤、抗酸化剤など）を含んでいてもよい。添加剤の詳細については薬学分野で一般的なテキストに記載されているものから適宜選択すればよい。かかる液体組成物は直接軟カプセルに封入してもよい。本発明による非経口投与用溶液、例えば、坐薬、浣腸などには、無菌の、水性または非水性溶液、懸濁液、乳濁液、界面活性剤などが含まれる。水性溶液および懸濁液には、例えば、蒸留水、生理的食塩水、およびリンゲル液が含まれる。
【００３４】
非水性溶液および懸濁液には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、脂肪酸トリグリセリド、オリーブ油などの植物油、エタノールなどのアルコール、ポリソルビン酸などが含まれる。かかる組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗酸化剤などの補助剤を含んでいてもよい。
【００３５】
本発明の用量単位は非経口的に使用できるが、経口的に用いるのが好ましい。被験物質は好ましくはＰａｎａｃｅｔ８００（Nippon Oil & Fat Co.、Ltd.（尼崎、日本）によって製造された中鎖脂肪酸トリグリセリド）に溶解し、カプセルに充填する（各カプセルは２００μＬの混合物を含有する）。
【００３６】
便秘の処置方法
本発明はさらに、以下を含む用量単位を患者に投与することを含む、ヒト患者における便秘の軽減または予防方法を提供する。
（ｉ）約６−９６μｇの範囲の、式（Ｉ）によって表されるＰＧアナログまたはその互変異性体：および、
【化１２】
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤。
式（Ｉ）によって表されるＰＧアナログのＡ１およびＡ２はハロゲン原子であり、Ｂは−ＣＯＯＨ、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである。好ましくは、ハロゲン原子はフッ素原子である。
【００３７】
本発明の方法によると、本発明の用量単位は、経口または、坐薬、浣腸などを含む非経口投与手段によって全身的または局所的に投与することができる。単回または複数回用量単位を投与して所望の用量を達成してもよい。
【００３８】
好ましくは、ＰＧアナログの一日総用量は約２４−７２μｇの範囲である。ＰＧアナログの一日総用量は約２４−６０μｇの範囲であるのも好ましい。さらにより好ましくは、ＰＧアナログの一日総用量は約４８μｇである。用量は、患者の年齢および体重、症状、治療効果、投与経路、処置期間などに応じて医師の決定により、ある程度変動するであろう。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例において本発明を説明するが、本発明の範囲を限定する意図ものもではない。以下の実施例において以下の略記を用いる：
ＡＥ 有害事象
ＩＴＴ 包括解析
ＰＯ 経口による（経口的）
ＰＰ パー・プロトコル
ＳＥ 安全性評価可能
【００４０】
二重盲検試験薬物療法の少なくとも１用量を服用したすべての無作為患者から安全性評価可能（ＳＥ）集団を構成した。これら患者を、個体統計データ、ベースライン特性データおよび安全性分析に含めた。有効性のために、同じデータセットを用い、これを包括解析（ＩＴＴ）集団と称する。処置法に適合しなかった患者または認承されない同時薬物療法を受けた患者をプロトコル違反者とみなした。主要有効性分析も、パー・プロトコル（ＰＰ）集団について行い、これからはプロトコル違反者について影響を受けた週のすべてのデータを排除した。処置が適合した患者をその元の処置群（即ち、無作為群）において分析した。
【００４１】
（実施例１）
第１相用量研究
経口化合物Ａ（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）の安全性と許容性を１６名のボランティアで一人あたりの用量を６μｇ、１２μｇ、２４μｇ、４８μｇ、７２μｇ、および９６μｇと増加させて単回用量第１相研究（第１ａ相）において比較評価し、２４名のボランティアで一人あたりの用量を化合物Ａを２４μｇ、３０μｇ、および３６μｇと増加させ、１日３回（ＴＩＤ）、６日間投与する複数回用量第１相研究（第１ｂ相）において評価した（即ち、一人あたり１日総用量７２μｇ、９０μｇおよび１０８μｇ）。
【００４２】
第１相研究における用量を制限する毒性は悪心であった。化合物Ａの最大許容性の単回一人あたり用量は９６μｇであり、化合物Ａの最大許容性複数回一人あたり用量はＴＩＤ服用で３６μｇであった（即ち、一日総用量１０８μｇ）。
【００４３】
単回増加用量研究
９６μｇが化合物Ａの最大許容性単回経口用量であった。第１ａ相研究において、重篤な有害事象（ＳＡＥ）はいかなる用量レベルにおいても起こらなかったが、全部で４９のＡＥが起こった。これらは１７名のボランティアのうち１３名に起こり、すべて回復した。偽薬を服用したボランティアでは５のＡＥが起こった。ほとんどのＡＥは、第１相臨床試験において一般的に報告される応答または事象（例えば頭痛や意識朦朧）または化合物Ａの予測される薬力学応答（例えば、緩い腸管運動、下痢および腹部痙攣）のいずれかに分類された。
【００４４】
有害事象の数は用量とともに増加した。ＡＥの頻度と重篤度の増加は、最初の４回の用量増加と最後の２回の用量増加の間にみられ、加えてさらに最後の２回の用量増加の間にＡＥが増加し、これによって９６μｇが最大許容性単回経口化合物Ａ用量であることが示唆された。
【００４５】
腸管運動頻度を各用量レベル群について投薬後２４時間の間に評価した。腸管運動は偽薬およびすべての活性用量群においてみられた。偽薬で処置された対象と比べて化合物Ａで処置された対象における方が腸管運動が活発な傾向にあった。もっとも著しい効果は、９６μｇの用量レベルで処置された対象においてみられた。偽薬群において１２名の対象のうち３名のみに腸管運動がみられたのに対し、９６μｇの化合物Ａ群の６名の対象すべてに腸管運動がみられた。さらに、化合物Ａ群における対象一人あたりの腸管運動の平均数（１．５）は、偽薬群における対象一人あたりの腸管運動の平均数（０．５）の３倍であった。
【００４６】
複数回増加用量研究
化合物Ａは、２４μｇ用量ＴＩＤで投与した場合に最適であり、少なくとも６日間ＴＩＤ投与した場合に３６μｇまで安全かつ許容性であることが判定された。観察されたＡＥは化合物Ａの予測された医薬活性に関連するものであった。しかし、腸管運動の最大総数が２４μｇ用量レベルで達成され、用量の増加は薬力学効果の増加と関係ないが、ＡＥプロフィールの増加と関係があるとすると、２４μｇ用量レベルが健康なボランティアにおいて最良の許容される有効用量であると判定された。
【００４７】
ボランティアにはＳＡＥは観察されなかった。研究中に観察される主要な用量を制限する副作用は悪心であった。２４μｇの用量レベルにおいて、１名のボランティアが３回の悪心を起こし、３０μｇの用量レベルでは、２名のボランティアが全部で３回の悪心を起こした。３６μｇの用量レベルでは、悪心の発症が顕著に増加し、１３回の悪心がこのレベルを投薬された６名のボランティアのうち５名に起こった。これに加えて、３６μｇレベルのボランティアの１名において投薬期間中に１２回、下痢または軟便が発症し、２回、悪心が発症し、そして、３回、腹部痙攣が発症した。すべてのバイタルサインおよびＥＣＧの測定は研究期間の間正常であり、中枢神経系または肉体的異常は観察されなかった。ＴＩＤ処置法について３６μｇの用量レベルを最大許容性複数回経口用量と判定した。
【００４８】
腸管運動頻度もこの研究において評価した。第１相単回増加用量研究におけるように、化合物Ａ処置群は偽薬群と比較して腸管運動が多かった。全部で１９３回の腸管運動がこの研究において観察された。このなかで、３１回は偽薬群において起こり、７０回は２４μｇ群において起こり、５１回は３０μｇ群において起こり、そして４１回は３６μｇ群において起こった。
【００４９】
（実施例２）
第２相用量研究
適格性の患者を偽薬または１日総用量２４μｇ、４８μｇまたは７２μｇの化合物Ａで２１日間処置した。１つの偽薬または化合物Ａカプセルを１日３回服用させた（午前、正午および午後）。化合物Ａを２４μｇの経口カプセルとして投与した。１日総用量２４μｇ用量の化合物Ａを服用することになった患者は１つの化合物Ａカプセルを午前に服用し、１つの対応する偽薬カプセルを正午と午後に服用した；１日総用量４８μｇ用量の化合物Ａを服用することになった患者は１つの化合物Ａカプセルを午前と午後に服用し、１つの対応する偽薬カプセルを正午に服用した；１日総用量７２μｇの化合物Ａを服用することになった患者は１つの化合物Ａカプセルを午前、正午および午後に服用した。
【００５０】
結果的な全体の有効性に基づいて、化合物Ａは２４μｇの低用量で便秘を軽減する傾向にあるが、統計分析に基づくと、化合物Ａの最小有効用量は１日４８μｇであった。偽薬処置と比較して、化合物Ａを４８または７２μｇ服用した患者では統計的に有意な自発的腸管運動の一日平均回数の増加が第１週目および第２週目において観察された。４８または７２μｇの化合物Ａの投与によって、１日目に自発的腸管運動が観察された患者の割合が統計的に有意に増加した。便の堅さにおける統計的に有意な改善は化合物Ａを４８および７２μｇ服用した患者においてすべてベースライン期間の後に観察された。便秘の重篤度における統計的に有意な改善は化合物Ａを４８μｇ服用した患者において３週目に観察され、化合物Ａを７２μｇ服用した患者において２および３週目に観察された。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、包括解析集団(intent-to-treat population)における自発的腸管運動の一日平均回数を示すグラフである。１日の腸管運動は、薬剤投与の０、１、２および３週間、化合物Ａの０μｇ、２４μｇ、４８μｇおよび７２μｇ用量について評価した。グラフにおいて、［］は、統計的に有意なＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく全体ｐ−値であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて部位を制御し、Ｓｈａｆｆｅｒ改変順次否定（sequentially rejective)多重検定手順を用いる。＊は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく統計的に有意な多重対比較であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて偽薬と活性薬剤を比較し、部位を制御し、そしてＳｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。
【図２】図２は、包括解析集団における自発的腸管運動の週あたりの平均回数を示すグラフである。腸管運動の平均回数を０週間、１週間、２週間、３週間、異なる処置群について比較した。グラフにおいて、［］は、統計的に有意なＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく全体ｐ−値であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて部位を制御し、Ｓｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。＊は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく統計的に有意な多重対比較であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて偽薬と活性薬剤を比較し、部位を制御し、そしてＳｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。破線は、週あたり自発的腸管運動が３回未満であるとして定義された便秘のカットラインを表す。
【図３】図３は、包括解析集団における薬剤有効性の研究のグラフである。異なる処置群についての被検薬剤の有効性を０−４のスケールにランク付けし、４が最も高い有効性を表す。グラフにおいて、［］は、統計的に有意なＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく全体ｐ−値であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて部位を制御し、Ｓｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。＊は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく統計的に有意な多重対比較であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて偽薬と活性薬剤を比較し、部位を制御し、そしてＳｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。スケールのランク：０は全く有効でない、１はわずかに有効、２は中程度に有効、３はかなり有効、そして４は非常に有効。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者における便秘の処置および予防のためのハロゲン化プロスタグランジンアナログの新規な用量単位(dosage unit)に関する。
【背景技術】
【０００２】
便秘は一般に便通の回数が少なく便通に困難を伴うこととして定義される。医学的報告によると、米国において５０人に１人が便秘をわずらっていると評価されており、便秘は米国人の中で最も一般的な障害の１つである。男性より女性のほうが便秘になりやすく、高年齢になるほど便秘になりやすいようであり、６５歳を超えると指数関数的に増加することが示されている。実際、便秘は報告されている以上に起こっているようであり、専門化の治療を求めることなく家庭において多くの個人が便秘に苦しんでいる。
【０００３】
便秘は閉塞により引き起こされる場合もあるが、ほとんどの便秘は、可溶性および不溶性繊維の少ない食事、運動不足、薬物の使用（特に、オピエート鎮痛薬、抗コリン抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、およびビンカアルカロイド）、腸障害、神経筋障害、代謝障害、低腹圧または筋無緊張症などの因子に関連付けられる。
【０００４】
便秘を厳密に定量的に定義するのは困難である。というのは、「正常な」腸習慣と認識される範囲が広く、便秘には様々な症状および兆候が伴うからである。ＦＤＡは偶発的便秘には規範的な処置が必要であることを認識している。
【０００５】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の一群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【０００６】
ＰＧ類は５員環部分の構造と置換基によって、例えば以下のようにいくつかのタイプに分類される：
プロスタグランジンＡ類（ＰＧＡ類）；
【化２】
プロスタグランジンＢ類（ＰＧＢ類）；
【化３】
プロスタグランジンＣ類（ＰＧＣ類）；
【化４】
プロスタグランジンＤ類（ＰＧＤ類）；
【化５】
プロスタグランジンＥ類（ＰＧＥ類）；
【化６】
プロスタグランジンＦ類（ＰＧＦ類）；
【化７】
などである。さらにＰＧ類は、１３，１４−二重結合を含むＰＧ１類；５，６−および１３，１４−二重結合を含むＰＧ２類；そして５，６−、１３，１４−および１７，１８−二重結合を含むＰＧ３類に分類される。ＰＧ類が種々の薬理学的、生理的活性を有することは知られており、例えば、血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋刺激作用、腸管筋刺激作用、抗潰瘍作用などが知られている。ヒトの胃腸（ＧＩ）系において産生される主なプロスタグランジン類は、Ｅ、ＩおよびＦ類のものである（Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management. (WB Saunders Company、1998); Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Rampton、Prostagrandins: Biology and Chemistry of Prostagrandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Hawkey、et al.、Gastroenterology、89: 1162-1188 (1985); Eberhart、et al.、Gastroenterology、109: 285-301 (1995)）。
【０００７】
正常な生理条件下で、内因的に産生されたプロスタグランジン類はＧＩ機能の維持に主要な役割を果たし、これには腸管運動および輸送の調節、便の硬さの調節が含まれる（Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management. (WB Saunders Company、1998); Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981);Rampton、Prostagrandins: Biology and Chemistry of Prostagrandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Hawkey、et al.、Gastroenterology、89: 1162-1188 (1985); Eberhart、et al.、Gastroenterology、109:285- 285-301 (1995); Robert、Adv Prostagrandin Thromboxane Res、2:507-520 (1976); Main、et al.、Postgrad Med J、64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders、Am J Physiol、247: G117 (1984); Pairet、et al.、Am J Physiol.、250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella、Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press、1990））。薬理学的用量投与した場合、ＰＧＥ２とＰＧＦ２αはともに腸管輸送を刺激し、下痢を引き起こすことが示された（Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Rampton、Prostagrandins: Biology and Chemistry of Prostagrandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Robert、Adv Prostagrandin Thromboxane Res、2:507-520 (1976)）。さらに、消化性潰瘍疾患の処置のために開発されたＰＧＥ１アナログであるミソプロストールの最も一般的に報告されている副作用は下痢である（Monk、et al.、Drugs 33 (1): 1-30 (1997)）。
【０００８】
ＰＧＥまたはＰＧＦは腸を刺激し、腸管収縮を引き起こすことができるが、エンテロプーリング作用は弱い。したがって、ＰＧＥ類またはＰＧＦ類を下剤として使用するのは、腸管収縮によって起こる腹痛などの副作用のために不可能である。
【０００９】
腸神経応答の調節、平滑筋収縮の変化、粘膜分泌の刺激、細胞イオン輸送（ionic）（特に起電性Ｃｌ−輸送）の刺激および腸管内容量の増加を含む多数の機構がプロスタグランジン類のＧＩ効果に寄与していると報告されている（Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Rampton、Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone、1988); Hawkey、et al.、Gastroenterology、89: 1162-1188 (1985); Eberhart、et al.、Gastroenterology、109: 285-301 (1995); Robert、Adv Prostaglandin Thromboxane Res、2:507-520 (1976); Main、et al.、Postgrad Med J、64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders、Am J Physiol、247: G117 (1984); Pairet、et al.、Am J Physiol、250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella、Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press、1990); Federal Register Vol. 50、No. 10 (GPO,1985); Pierce、et al.、Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler、et al.、Gastroenterology、90: 1972 (1986); Clarke、et al.、Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt、et al.、J Vet Pharmacol Ther、8 (2): 165-173 (1985); Dajani、et al.、Eur J Pharmacol、34(1): 105-113 (1975); Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management 1451-1471 (WB Saunders Company、1998)）。プロスタグランジン類は、さらに細胞保護効果を有することが示された（Sellin、Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology、Diagnosis、and Management. (WB Saunders Company、1998); Robert、Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven、1981); Robert、Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace、et al.、Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995））。
【００１０】
上野らの米国特許第５３１７０３２号は、二環式互変異性体の存在を含むプロスタグランジンアナログの下剤について記載しており、上野らの米国特許第６４１４０１６号は、抗便秘薬として顕著な活性を有する該二環式互変異性体について記載している。１または複数のハロゲン原子によって置換されている該二環式互変異性体は、低用量で便秘の緩和のために使用することができる。Ｃ−１６位において、特にフッ素原子を有するものは低用量で便秘の緩和のために使用することができる。しかし、かかるプロスタグランジンアナログが最も有効である用量は知られていない。さらに、ＰＧアナログの治療効果を発揮しつつ安全な範囲を決定する必要がある。臨床用量範囲の研究はＰＧアナログの安全性と許容性を評価するために必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ本発明の目的は、ヒト患者における便秘の軽減および予防のための製剤形態および実施可能な治療アプローチを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち、本発明は、ヒト患者における便秘の軽減または予防に使用するための以下を含む用量単位を提供する：
（ｉ）約６−９６μｇの範囲の、式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン（ＰＧ）アナログおよび／またはその互変異性体：
【化８】
［式中、Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子であり、
Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］；および、
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤。
【００１３】
本発明の別の目的は、ヒト患者における便秘の処置方法を提供することである。したがって、本発明はまた、患者に以下を含む用量単位を投与することを含むヒト患者における便秘の軽減または予防方法を提供する：
（ｉ）約６−９６μｇの範囲の式（Ｉ）で表されるＰＧアナログ、および／またはその互変異性体：
【化９】
［式中、Ａ１およびＡ２は同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子、および、
Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］；および、
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤。
【００１４】
本発明によると、式（Ｉ）のハロゲン化ＰＧアナログは、下剤としての効果を示すべく好ましくはフッ素原子によってハロゲン化されたものである。本発明の用量単位は、式（Ｉ）のＰＧアナログおよび／またはその互変異性体を単位当たり約６−９６μｇの範囲で含む。約２４−７２μｇの一日総用量が好ましい。例えば、ＰＧアナログの好ましい一日総用量は約４８μｇである。
【００１５】
本発明によると、経口投与される用量単位を提供するための医薬上の賦形剤は好ましくは中鎖脂肪酸である。
【００１６】
（発明の詳細な記載）
本発明は、活性成分としてハロゲン化プロスタグランジンアナログを含む抗便秘組成物についての用量単位を提供する。
【００１７】
下剤は便の水分含量を増加させ、腸内容物の輸送を促進する１または複数の機構の組み合わせによって作用すると考えられている。式（Ｉ）のハロゲン化プロスタグランジンアナログは、主に、腸管壁から血管および／または血管から腸への電解質と水分の輸送に影響を及ぼすために腸粘膜に作用することによって便秘を緩和するようである。この結果、水分吸収の減少および／または腸を介する水分分泌の上昇が起こり、腸管内水分容量が増加し、腸管内容物の輸送が促進される。
【００１８】
本発明者らは、便秘の処置および予防のためのハロゲン化プロスタグランジンアナログの投与計画および好適な処方を見いだした。ＰＧアナログと医薬上好適な賦形剤とを含む用量単位が本明細書において記載される。
【００１９】
用量単位の調製
用量単位は、式（Ｉ）のプロスタグランジンアナログと医薬上好適な賦形剤を含むものである。用量単位に存在するＰＧアナログの量は典型的には約６−９６μｇの範囲である。本明細書に用いる、「約」という語は、測定単位とともに用いる場合、＋／−３０％および＋／−２０％、好ましくは＋／−１０％の意味である。例えば、約６−９６μｇの範囲は好ましくは、５．４−１０５．６μｇの範囲を意味する。好ましい用量は約２４−７２μｇの範囲である。より好適な態様において、用量は約２４−６０μｇの範囲である。例えば、該ハロゲン化組成物の用量は約４８μｇとすればよい。本発明の用量単位はヒトの便秘の処置および予防療法に使用することができる。
【００２０】
（ｉ）ＰＧアナログ
本発明におけるＰＧアナログは、式（Ｉ）で表される：
【化１０】
［式中、Ａ１およびＡ２はハロゲン原子であり、Ｂは−ＣＯＯＨ、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである］。
【００２１】
「ハロゲン」の語は、通常、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含むように用いられる。特に好ましくは、Ａ１およびＡ２のハロゲン原子はフッ素原子である。
【００２２】
本発明において用いられる式（Ｉ）のハロゲン化ＰＧアナログはアミド、塩またはエステルであってもよい。かかる塩には医薬上許容される塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、生理的に許容されるアンモニウム塩（例えばアンモニア塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、トロメタミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩、アルギニン塩およびテトラアルキルアンモニウム塩等）が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００２３】
エステルとしては、例えば１または複数の不飽和結合を有していてもよい直鎖または分枝鎖アルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、２−エチルヘキシルエステル）が含まれる。
【００２４】
好ましいアミドは、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、イソプロピルアミドおよびブチルアミドである。
【００２５】
好適な態様において、用量単位は、Ａ１およびＡ２がフッ素原子である式（Ｉ）のＰＧアナログを含む。さらに好ましくは、Ｂが−ＣＯＯＨのものである。
【００２６】
本明細書において定義される用量単位とは、投与されるハロゲン化ＰＧアナログの単位である。該用量を構成する単回または複数回用量単位を投与することができ、ここで該用量とは、所望の下剤効果をもたらすハロゲン化ＰＧアナログの量である。
【００２７】
本発明の活性薬剤は固体においては二環式化合物として存在するが、溶媒に溶解されると部分的に上記化合物の互変異性体が形成される。水の不在下では、式（Ｉ）で表される化合物は二環式化合物の形態で優勢に存在する。水性媒体中では、例えばＣ−１５位のケトン位の間で水素結合が起こり、それによって二環式環形成が妨げられると考えられている。さらに、Ｃ−１６位のハロゲン原子は、二環式環形成を促進すると考えられている。Ｃ−１１位のヒドロキシとＣ−１５位のケト部分との間の互変異性は、以下に示すように、１３，１４単結合およびＣ−１６位に２つのフッ素原子を有する化合物の場合に特に顕著である。
【００２８】
本発明の用量単位はハロゲン化ＰＧアナログ化合物の異性体も含む。例えば、Ｃ−１５位にケト基を有し、Ｃ−１６位にハロゲン原子を有する単環式互変異性体が挙げられる。
【化１１】
【００２９】
単環式形態である本発明の好ましい化合物は通常のプロスタグランジンの命名法に従って、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１、と名付けることができる。
【００３０】
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤
本発明によると、本発明の用量単位はいかなる形態で処方してもよい。医薬上好適な賦形剤は、それゆえ所望の用量単位の形態に応じて選択すればよい。本発明によると、「医薬上好適な賦形剤」とは、不活性物質であって、本発明の活性成分と組み合わせた形態に好適なものである。
【００３１】
例えば、本発明の経口投与用の固体組成物には、錠剤、調製品、顆粒剤などが含まれる。かかる固体組成物において、１または複数の活性成分を少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）と混合してもよい。常法にしたがって、組成物は不活性希釈剤以外の添加剤、例えば、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）；錠剤分解物質（線維性グルコン酸カルシウム等）；安定剤（シクロデキストリン類、例えば、α，β−またはγ−シクロデキストリン；ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン；グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝鎖シクロデキストリン；ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン；リン脂質等）を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いる場合、シクロデキストリン類との包接化合物を形成させて安定性を向上させてもよい。あるいは、リン脂質を用いてリポソームを形成し、安定性を向上させてもよい。
【００３２】
錠剤または丸剤は、所望により胃や腸において溶解するフィルム（例えば、糖類、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）でコーティングしてもよい。さらに錠剤または丸剤は、ゼラチンなどの吸収可能な物質を用いてカプセルとして製剤してもよい。好ましくは、用量単位は、ハロゲン化ＰＧアナログと中鎖脂肪酸トリグリセリドの液体内容物を含む軟ゼラチンカプセルとして処方する。本発明に用いられる中鎖脂肪酸トリグリセリドの例としては、分枝鎖を有していてもよい炭素原子数６−１４の飽和または不飽和脂肪酸のトリグリセリドが含まれる。好ましい脂肪酸は直鎖飽和脂肪酸、例えば、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）およびミリスチン酸（Ｃ１４）である。さらに、２以上の中鎖脂肪酸トリグリセリドを組み合わせて用いてもよい。さらに好適な賦形剤は公表されたＰＣＴ出願ＷＯ０１／２７０９９号に開示されている。
【００３３】
経口投与用の液体組成物は、医薬上許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤であってよく、一般的に用いられている不活性希釈剤を用いるとよい。かかる組成物は、不活性希釈剤に加えて、補助剤（例えば滑沢剤および懸濁剤、甘味料、香味料、保存料、溶解剤、抗酸化剤など）を含んでいてもよい。添加剤の詳細については薬学分野で一般的なテキストに記載されているものから適宜選択すればよい。かかる液体組成物は直接軟カプセルに封入してもよい。本発明による非経口投与用溶液、例えば、坐薬、浣腸などには、無菌の、水性または非水性溶液、懸濁液、乳濁液、界面活性剤などが含まれる。水性溶液および懸濁液には、例えば、蒸留水、生理的食塩水、およびリンゲル液が含まれる。
【００３４】
非水性溶液および懸濁液には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、脂肪酸トリグリセリド、オリーブ油などの植物油、エタノールなどのアルコール、ポリソルビン酸などが含まれる。かかる組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗酸化剤などの補助剤を含んでいてもよい。
【００３５】
本発明の用量単位は非経口的に使用できるが、経口的に用いるのが好ましい。被験物質は好ましくはＰａｎａｃｅｔ８００（Nippon Oil & Fat Co.、Ltd.（尼崎、日本）によって製造された中鎖脂肪酸トリグリセリド）に溶解し、カプセルに充填する（各カプセルは２００μＬの混合物を含有する）。
【００３６】
便秘の処置方法
本発明はさらに、以下を含む用量単位を患者に投与することを含む、ヒト患者における便秘の軽減または予防方法を提供する。
（ｉ）約６−９６μｇの範囲の、式（Ｉ）によって表されるＰＧアナログまたはその互変異性体：および、
【化１２】
（ｉｉ）医薬上好適な賦形剤。
式（Ｉ）によって表されるＰＧアナログのＡ１およびＡ２はハロゲン原子であり、Ｂは−ＣＯＯＨ、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである。好ましくは、ハロゲン原子はフッ素原子である。
【００３７】
本発明の方法によると、本発明の用量単位は、経口または、坐薬、浣腸などを含む非経口投与手段によって全身的または局所的に投与することができる。単回または複数回用量単位を投与して所望の用量を達成してもよい。
【００３８】
好ましくは、ＰＧアナログの一日総用量は約２４−７２μｇの範囲である。ＰＧアナログの一日総用量は約２４−６０μｇの範囲であるのも好ましい。さらにより好ましくは、ＰＧアナログの一日総用量は約４８μｇである。用量は、患者の年齢および体重、症状、治療効果、投与経路、処置期間などに応じて医師の決定により、ある程度変動するであろう。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例において本発明を説明するが、本発明の範囲を限定する意図ものもではない。以下の実施例において以下の略記を用いる：
ＡＥ 有害事象
ＩＴＴ 包括解析
ＰＯ 経口による（経口的）
ＰＰ パー・プロトコル
ＳＥ 安全性評価可能
【００４０】
二重盲検試験薬物療法の少なくとも１用量を服用したすべての無作為患者から安全性評価可能（ＳＥ）集団を構成した。これら患者を、個体統計データ、ベースライン特性データおよび安全性分析に含めた。有効性のために、同じデータセットを用い、これを包括解析（ＩＴＴ）集団と称する。処置法に適合しなかった患者または認承されない同時薬物療法を受けた患者をプロトコル違反者とみなした。主要有効性分析も、パー・プロトコル（ＰＰ）集団について行い、これからはプロトコル違反者について影響を受けた週のすべてのデータを排除した。処置が適合した患者をその元の処置群（即ち、無作為群）において分析した。
【００４１】
（実施例１）
第１相用量研究
経口化合物Ａ（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）の安全性と許容性を１６名のボランティアで一人あたりの用量を６μｇ、１２μｇ、２４μｇ、４８μｇ、７２μｇ、および９６μｇと増加させて単回用量第１相研究（第１ａ相）において比較評価し、２４名のボランティアで一人あたりの用量を化合物Ａを２４μｇ、３０μｇ、および３６μｇと増加させ、１日３回（ＴＩＤ）、６日間投与する複数回用量第１相研究（第１ｂ相）において評価した（即ち、一人あたり１日総用量７２μｇ、９０μｇおよび１０８μｇ）。
【００４２】
第１相研究における用量を制限する毒性は悪心であった。化合物Ａの最大許容性の単回一人あたり用量は９６μｇであり、化合物Ａの最大許容性複数回一人あたり用量はＴＩＤ服用で３６μｇであった（即ち、一日総用量１０８μｇ）。
【００４３】
単回増加用量研究
９６μｇが化合物Ａの最大許容性単回経口用量であった。第１ａ相研究において、重篤な有害事象（ＳＡＥ）はいかなる用量レベルにおいても起こらなかったが、全部で４９のＡＥが起こった。これらは１７名のボランティアのうち１３名に起こり、すべて回復した。偽薬を服用したボランティアでは５のＡＥが起こった。ほとんどのＡＥは、第１相臨床試験において一般的に報告される応答または事象（例えば頭痛や意識朦朧）または化合物Ａの予測される薬力学応答（例えば、緩い腸管運動、下痢および腹部痙攣）のいずれかに分類された。
【００４４】
有害事象の数は用量とともに増加した。ＡＥの頻度と重篤度の増加は、最初の４回の用量増加と最後の２回の用量増加の間にみられ、加えてさらに最後の２回の用量増加の間にＡＥが増加し、これによって９６μｇが最大許容性単回経口化合物Ａ用量であることが示唆された。
【００４５】
腸管運動頻度を各用量レベル群について投薬後２４時間の間に評価した。腸管運動は偽薬およびすべての活性用量群においてみられた。偽薬で処置された対象と比べて化合物Ａで処置された対象における方が腸管運動が活発な傾向にあった。もっとも著しい効果は、９６μｇの用量レベルで処置された対象においてみられた。偽薬群において１２名の対象のうち３名のみに腸管運動がみられたのに対し、９６μｇの化合物Ａ群の６名の対象すべてに腸管運動がみられた。さらに、化合物Ａ群における対象一人あたりの腸管運動の平均数（１．５）は、偽薬群における対象一人あたりの腸管運動の平均数（０．５）の３倍であった。
【００４６】
複数回増加用量研究
化合物Ａは、２４μｇ用量ＴＩＤで投与した場合に最適であり、少なくとも６日間ＴＩＤ投与した場合に３６μｇまで安全かつ許容性であることが判定された。観察されたＡＥは化合物Ａの予測された医薬活性に関連するものであった。しかし、腸管運動の最大総数が２４μｇ用量レベルで達成され、用量の増加は薬力学効果の増加と関係ないが、ＡＥプロフィールの増加と関係があるとすると、２４μｇ用量レベルが健康なボランティアにおいて最良の許容される有効用量であると判定された。
【００４７】
ボランティアにはＳＡＥは観察されなかった。研究中に観察される主要な用量を制限する副作用は悪心であった。２４μｇの用量レベルにおいて、１名のボランティアが３回の悪心を起こし、３０μｇの用量レベルでは、２名のボランティアが全部で３回の悪心を起こした。３６μｇの用量レベルでは、悪心の発症が顕著に増加し、１３回の悪心がこのレベルを投薬された６名のボランティアのうち５名に起こった。これに加えて、３６μｇレベルのボランティアの１名において投薬期間中に１２回、下痢または軟便が発症し、２回、悪心が発症し、そして、３回、腹部痙攣が発症した。すべてのバイタルサインおよびＥＣＧの測定は研究期間の間正常であり、中枢神経系または肉体的異常は観察されなかった。ＴＩＤ処置法について３６μｇの用量レベルを最大許容性複数回経口用量と判定した。
【００４８】
腸管運動頻度もこの研究において評価した。第１相単回増加用量研究におけるように、化合物Ａ処置群は偽薬群と比較して腸管運動が多かった。全部で１９３回の腸管運動がこの研究において観察された。このなかで、３１回は偽薬群において起こり、７０回は２４μｇ群において起こり、５１回は３０μｇ群において起こり、そして４１回は３６μｇ群において起こった。
【００４９】
（実施例２）
第２相用量研究
適格性の患者を偽薬または１日総用量２４μｇ、４８μｇまたは７２μｇの化合物Ａで２１日間処置した。１つの偽薬または化合物Ａカプセルを１日３回服用させた（午前、正午および午後）。化合物Ａを２４μｇの経口カプセルとして投与した。１日総用量２４μｇ用量の化合物Ａを服用することになった患者は１つの化合物Ａカプセルを午前に服用し、１つの対応する偽薬カプセルを正午と午後に服用した；１日総用量４８μｇ用量の化合物Ａを服用することになった患者は１つの化合物Ａカプセルを午前と午後に服用し、１つの対応する偽薬カプセルを正午に服用した；１日総用量７２μｇの化合物Ａを服用することになった患者は１つの化合物Ａカプセルを午前、正午および午後に服用した。
【００５０】
結果的な全体の有効性に基づいて、化合物Ａは２４μｇの低用量で便秘を軽減する傾向にあるが、統計分析に基づくと、化合物Ａの最小有効用量は１日４８μｇであった。偽薬処置と比較して、化合物Ａを４８または７２μｇ服用した患者では統計的に有意な自発的腸管運動の一日平均回数の増加が第１週目および第２週目において観察された。４８または７２μｇの化合物Ａの投与によって、１日目に自発的腸管運動が観察された患者の割合が統計的に有意に増加した。便の堅さにおける統計的に有意な改善は化合物Ａを４８および７２μｇ服用した患者においてすべてベースライン期間の後に観察された。便秘の重篤度における統計的に有意な改善は化合物Ａを４８μｇ服用した患者において３週目に観察され、化合物Ａを７２μｇ服用した患者において２および３週目に観察された。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、包括解析集団(intent-to-treat population)における自発的腸管運動の一日平均回数を示すグラフである。１日の腸管運動は、薬剤投与の０、１、２および３週間、化合物Ａの０μｇ、２４μｇ、４８μｇおよび７２μｇ用量について評価した。グラフにおいて、［］は、統計的に有意なＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく全体ｐ−値であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて部位を制御し、Ｓｈａｆｆｅｒ改変順次否定（sequentially rejective)多重検定手順を用いる。＊は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく統計的に有意な多重対比較であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて偽薬と活性薬剤を比較し、部位を制御し、そしてＳｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。
【図２】図２は、包括解析集団における自発的腸管運動の週あたりの平均回数を示すグラフである。腸管運動の平均回数を０週間、１週間、２週間、３週間、異なる処置群について比較した。グラフにおいて、［］は、統計的に有意なＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく全体ｐ−値であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて部位を制御し、Ｓｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。＊は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく統計的に有意な多重対比較であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて偽薬と活性薬剤を比較し、部位を制御し、そしてＳｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。破線は、週あたり自発的腸管運動が３回未満であるとして定義された便秘のカットラインを表す。
【図３】図３は、包括解析集団における薬剤有効性の研究のグラフである。異なる処置群についての被検薬剤の有効性を０−４のスケールにランク付けし、４が最も高い有効性を表す。グラフにおいて、［］は、統計的に有意なＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく全体ｐ−値であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて部位を制御し、Ｓｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。＊は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定に基づく統計的に有意な多重対比較であり、この検定は、改変ｒｉｄｉｔスコアを用いて偽薬と活性薬剤を比較し、部位を制御し、そしてＳｈａｆｆｅｒ改変順次否定多重検定手順を用いる。スケールのランク：０は全く有効でない、１はわずかに有効、２は中程度に有効、３はかなり有効、そして４は非常に有効。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表されるプロスタグランジン（ＰＧ）アナログおよび／またはその互変異性体、および医薬上好適な賦形剤を含むヒト患者における便秘の軽減または予防に使用する用量単位であって、該ＰＧアナログを約６−９６μｇの範囲で含有する用量単位：
【化１】
［式中、Ａ１およびＡ２は同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子、および、
Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］。
【請求項２】
ＰＧアナログが式（Ｉ）の単環式互変異性体である、請求項１の用量単位。
【請求項３】
ＰＧアナログが約２４−７２μｇの範囲で存在する、請求項１の用量単位。
【請求項４】
ＰＧアナログが約２４−６０μｇの範囲で存在する、請求項３の用量単位。
【請求項５】
ＰＧアナログが約４８μｇ存在する、請求項４の用量単位。
【請求項６】
医薬上好適な賦形剤が経口的に許容されるものである、請求項１の用量単位。
【請求項７】
医薬上好適な賦形剤が中鎖脂肪酸である、請求項１の用量単位。
【請求項８】
Ａ１およびＡ２がフッ素原子である、請求項１の用量単位。
【請求項９】
Ｂが−ＣＯＯＨである、請求項８の用量単位。
【請求項１】
式（Ｉ）によって表されるプロスタグランジン（ＰＧ）アナログおよび／またはその互変異性体、および医薬上好適な賦形剤を含むヒト患者における便秘の軽減または予防に使用する用量単位であって、該ＰＧアナログを約６−９６μｇの範囲で含有する用量単位：
【化１】
［式中、Ａ１およびＡ２は同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子、および、
Ｂは、−ＣＯＯＨであり、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドを含む］。
【請求項２】
ＰＧアナログが式（Ｉ）の単環式互変異性体である、請求項１の用量単位。
【請求項３】
ＰＧアナログが約２４−７２μｇの範囲で存在する、請求項１の用量単位。
【請求項４】
ＰＧアナログが約２４−６０μｇの範囲で存在する、請求項３の用量単位。
【請求項５】
ＰＧアナログが約４８μｇ存在する、請求項４の用量単位。
【請求項６】
医薬上好適な賦形剤が経口的に許容されるものである、請求項１の用量単位。
【請求項７】
医薬上好適な賦形剤が中鎖脂肪酸である、請求項１の用量単位。
【請求項８】
Ａ１およびＡ２がフッ素原子である、請求項１の用量単位。
【請求項９】
Ｂが−ＣＯＯＨである、請求項８の用量単位。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−２０１９０５（Ｐ２０１１−２０１９０５Ａ）
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１７２３１（Ｐ２０１１−１１７２３１）
【出願日】平成２３年５月２５日（２０１１．５．２５）
【分割の表示】特願２００３−５４３６０３（Ｐ２００３−５４３６０３）の分割
【原出願日】平成１４年１１月１４日（２００２．１１．１４）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月２５日（２０１１．５．２５）
【分割の表示】特願２００３−５４３６０３（Ｐ２００３−５４３６０３）の分割
【原出願日】平成１４年１１月１４日（２００２．１１．１４）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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