修飾されている動物のエリスロポエチンポリペプチドおよびそれらの使用
修飾されている動物のエリスロポエチンポリペプチドおよびそれらの使用が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、ネコエリスロポエチン（ｆＥＰＯ）ポリペプチド。
【請求項２】
少なくとも１つのさらなるｆＥＰＯポリペプチドと連結されている、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４】
上記水溶性重合体がポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項３に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項５】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が二機能性重合体である、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項６】
上記二機能性重合体が第２のポリペプチドと連結されている、請求項５に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７】
上記第２のポリペプチドがｆＥＰＯ以外のポリペプチドである、請求項６に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項８】
少なくとも２つのアミノ酸が、ポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる水溶性重合体と連結されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項９】
上記水溶性重合体と連結されている少なくとも１つのアミノ酸が、天然にコードされていないアミノ酸である、請求項８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１０】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する１〜７位、２７〜５４位、８４〜８９位、１１４〜１３７位、１６２〜１６６位の残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１１】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する１位、２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１７位、２１位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、３０位、３１位、３２位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４３位、４５位、４７位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、６５位、６８位、７２位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、１０７位、１１０位、１１１位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３６位、１５４位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位および１６６位の残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２位、４位、１７位、２１位、２４位、２７位、２８位、３０位、３１位、３２位、３４位、３６位、３７位、３８位、４０位、５０位、５３位、５５位、５８位、６５位、６８位、７２位、７６位、８０位、８２位、８３位、８５位、８６位、８７位、８９位、１１３位、１１５位、１１６位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３４位、１３６位、および１６２位、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項１１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１３】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２１位、２４位、２８位、３０位、３１位、３６位、３７位、３８位、５５位、７２位、８３位、８５位、８６位、８７位、８９位、１１３位、１１６位、１１９位、１２０位、１２１位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、および１６２位、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項１１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１４】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２１位、２４位、３８位、８３位、８５位、８６位、８９位、１１６位、１１９位、１２１位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、および１２８位、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項１１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１５】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２４位、３６位、３８位、５８位、６５位、８３位、８６位、１１３位、１１５位、１２６位、およびこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１６】
請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、エリスロポエチン受容体に対する当該ｆＥＰＯポリペプチドの親和性を向上させる置換、付加または欠失を含んでいる、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１７】
請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、当該ｆＥＰＯポリペプチドの安定性または可溶性を向上させるアミノ酸の置換、付加または欠失を含んでいる、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１８】
これらに限定されないが、配列番号２におけるＳ９Ａ、Ｆ４８Ｓ、Ｙ４９Ｓ、Ａ５０Ｓ、Ｑ５９Ａ、Ａ７３Ｇ、Ｇ１０１Ａ、Ｔ１０６Ａ、Ｌ１０８Ａ、Ｔ１３２Ａ、Ｒ１３９Ａ、Ｋ１４０Ａ、Ｒ１４３Ａ、Ｓ１４６Ａ、Ｎ１４７Ａ、Ｒ１５０ＡおよびＫ１５４Ａ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸置換を含んでいる、請求項１６に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１９】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体に対して反応性であり、当該水溶性重合体が通常の２０のアミノ酸のいずれとも反応性ではない、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２０】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、カルボニル基、アセチル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２１】
上記天然にコードされていないアミノ酸がカルボニル基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、以下の構造：
【化１】
（ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ１はアルキル、アリール、置換されているアルキルまたは置換されているアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、置換されているアルキルまたは置換されているアリールであり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり、Ｒ４は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはカルボニル末端修飾基である）
を有している、請求項２１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２３】
上記天然にコードされていないアミノ酸がアミノオキシ基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２４】
上記天然にコードされていないアミノ酸がヒドラジド基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２５】
上記天然にコードされていないアミノ酸がヒドラジン基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２６】
上記天然にコードされていないアミノ酸がセミカルバジド基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２７】
上記天然にコードされていないアミノ酸がアジド基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２８】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、以下の構造：
【化２】
（ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ１はアルキル、アリール、置換されているアルキルもしくは置換されているアリールであるか、または存在せず、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳであるか、または存在せず、ｍは０〜１０であり、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはカルボニル末端修飾基である）
を有している、請求項２７に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２９】
天然にコードされていないアミノ酸がアルキン基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３０】
天然にコードされていないアミノ酸が、以下の構造：
【化３】
（ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ１はアルキル、アリール、置換されているアルキルまたは置換されているアリールであり、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳであるか、または存在せず、ｍは０〜１０であり、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはカルボニル末端修飾基である）
を有している、請求項２９に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３１】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が約１〜約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３２】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が約１〜約５０ｋＤａの分子量を有している、請求項３１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３３】
カルボニル含有アミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子と反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３４】
上記アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基がアミド結合を介して上記ポリ（エチレングリコール）分子と連結されている、請求項３３に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３５】
カルボニル基を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子を、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン基、ヒドラジド基、ヒドラジン基またはセミカルバジド基を含んでいる天然にコードされていないアミノ酸を含んでいるポリペプチドと反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３６】
アルキン含有アミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを、アジド部分を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子と反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３７】
アジド含有アミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを、アルキン部分を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子と反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３８】
上記アジド基またはアルキン基がアミド結合を介して上記ポリ（エチレングリコール）分子と連結されている、請求項３６または３７に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３９】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が分枝鎖状またはマルチアームの重合体である、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４０】
上記ポリ（エチレングリコール）の分枝鎖状の重合体のうちの分枝鎖のそれぞれが約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を有している、請求項３９に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４１】
エリスロポエチンのアンタゴニストである、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、これらに限定されないが、配列番号２に由来するＶ１１、Ｒ１４、Ｙ１５、Ｄ９６、Ｋ９７、Ｓ１００、Ｒ１０３、Ｓ１０４、Ｔ１０７、Ｌ１０８およびＲ１１０、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４３】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４４】
上記水溶性重合体がポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４５】
請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、水溶性重合体と連結されている上記天然にコードされていないアミノ酸が当該ｆＥＰＯポリペプチドのＳｉｔｅＩＩ領域内に存在している、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４６】
水溶性重合体と連結されている上記天然にコードされていないアミノ酸は、ｆＥＰＯの上記アンタゴニストが第２のｆＥＰＯ受容体と結合することを妨げることによってｆＥＰＯ受容体の二量体化を妨げる、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４７】
ロイシン以外のアミノ酸が配列番号２におけるＬ１０８と置換されている、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４８】
アルギニンが配列番号２におけるＬ１０８と置換されている、請求項４７に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４９】
上記天然にコードされていないアミノ酸が糖部分を含んでいる、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項５０】
請求項３に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、上記水溶性重合体が糖部分を介して当該ポリペプチドと連結されている、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項５１】
ストリンジェントな条件において配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６または配列番号２７とハイブリダイズするポリヌクレオチドを含んでいる、単離されている核酸であって、当該ポリヌクレオチドが少なくとも１つのセレクターコドンを含んでいる、単離されている核酸。
【請求項５２】
上記セレクターコドンが、アンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、レアコドンおよび４塩基コドンからなる群から選択される、請求項５１に記載の単離されている核酸。
【請求項５３】
天然にコードされていないアミノ酸を含んでおり、単離されているｆＥＰＯポリペプチドを、当該天然にコードされていないアミノ酸と反応する部分を含んでいる水溶性重合体と接触させることを包含している、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチドを製造する、方法。
【請求項５４】
上記水溶性重合体がポリエチレングリコール部分を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基がカルボニル部分を含んでおり、上記水溶性重合体が、アミノオキシ部分、ヒドラジド部分またはセミカルバジド部分を含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基がアルキン部分を含んでおり、上記水溶性重合体がアジド部分を含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基がアジド部分を含んでおり、上記水溶性重合体がアルキン部分を含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
上記ポリエチレングリコール部分が約１〜約１００ｋＤａの平均分子量を有している、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
上記ポリエチレングリコール部分が分枝鎖状またはマルチアームの重合体である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、組成物。
【請求項６２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
ｆＥＰＯによって調節される障害を有している患者を処置する方法であって、請求項６１に記載の薬学的な組成物の治療有効量を当該患者に投与することを包含している、方法。
【請求項６４】
請求項５１に記載の核酸を含んでいる、細胞。
【請求項６５】
直交性のｔＲＮＡ合成酵素および直交性のｔＲＮＡを含んでいる、請求項６４に記載の細胞。
【請求項６６】
ｆＥＰＯポリペプチドをコードしておりかつセレクターコドンを含んでいる１つ以上のポリヌクレオチド、直交性のＲＮＡ合成酵素および直交性のｔＲＮＡを含んでいる細胞を、天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる当該ｆＥＰＯポリペプチドの発現を可能にする条件において培養すること；ならびに当該細胞からｆＥＰＯポリペプチドを精製することを包含している、天然にコードされていないアミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを製造する、方法。
【請求項６７】
ｆＥＰＯにおいて天然に存在している任意のアミノ酸の１つ以上を天然にコードされていないアミノ酸に置換することを包含している、ｆＥＰＯの血中半減期または循環時間を増加させる、方法。
【請求項６８】
配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６または配列番号２７に示されている配列を有しているポリヌクレオチドによってコードされているｆＥＰＯポリペプチドであって、少なくとも１つのアミノ酸が天然にコードされていないアミノ酸によって置換されている、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項６９】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７０】
上記水溶性重合体がポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７１】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号３に由来する１位、２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１７位、２１位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、３０位、３１位、３２位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４３位、４５位、４７位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、６８位、７２位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、１０７位、１１０位、１１１位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４，１３６位、１５４位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位および１６６位の残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７３】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が約１から約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項７０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７４】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が５から４０ｋＤａの分子量を有している、請求項７０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７５】
上記ポリエチレングリコール部分が分枝鎖状またはマルチアームの重合体である、請求項７０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７６】
請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項７７】
配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２および配列番号３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有しており、天然にコードされていないアミノ酸の置換または付加を含んでいる、非ヒトのエリスロポエチンポリペプチド。
【請求項１】
天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、ネコエリスロポエチン（ｆＥＰＯ）ポリペプチド。
【請求項２】
少なくとも１つのさらなるｆＥＰＯポリペプチドと連結されている、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４】
上記水溶性重合体がポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項３に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項５】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が二機能性重合体である、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項６】
上記二機能性重合体が第２のポリペプチドと連結されている、請求項５に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７】
上記第２のポリペプチドがｆＥＰＯ以外のポリペプチドである、請求項６に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項８】
少なくとも２つのアミノ酸が、ポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる水溶性重合体と連結されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項９】
上記水溶性重合体と連結されている少なくとも１つのアミノ酸が、天然にコードされていないアミノ酸である、請求項８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１０】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する１〜７位、２７〜５４位、８４〜８９位、１１４〜１３７位、１６２〜１６６位の残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１１】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する１位、２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１７位、２１位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、３０位、３１位、３２位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４３位、４５位、４７位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、６５位、６８位、７２位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、１０７位、１１０位、１１１位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３６位、１５４位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位および１６６位の残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２位、４位、１７位、２１位、２４位、２７位、２８位、３０位、３１位、３２位、３４位、３６位、３７位、３８位、４０位、５０位、５３位、５５位、５８位、６５位、６８位、７２位、７６位、８０位、８２位、８３位、８５位、８６位、８７位、８９位、１１３位、１１５位、１１６位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３４位、１３６位、および１６２位、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項１１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１３】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２１位、２４位、２８位、３０位、３１位、３６位、３７位、３８位、５５位、７２位、８３位、８５位、８６位、８７位、８９位、１１３位、１１６位、１１９位、１２０位、１２１位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、および１６２位、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項１１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１４】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２１位、２４位、３８位、８３位、８５位、８６位、８９位、１１６位、１１９位、１２１位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、および１２８位、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項１１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１５】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号２に由来する２４位、３６位、３８位、５８位、６５位、８３位、８６位、１１３位、１１５位、１２６位、およびこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１６】
請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、エリスロポエチン受容体に対する当該ｆＥＰＯポリペプチドの親和性を向上させる置換、付加または欠失を含んでいる、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１７】
請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、当該ｆＥＰＯポリペプチドの安定性または可溶性を向上させるアミノ酸の置換、付加または欠失を含んでいる、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１８】
これらに限定されないが、配列番号２におけるＳ９Ａ、Ｆ４８Ｓ、Ｙ４９Ｓ、Ａ５０Ｓ、Ｑ５９Ａ、Ａ７３Ｇ、Ｇ１０１Ａ、Ｔ１０６Ａ、Ｌ１０８Ａ、Ｔ１３２Ａ、Ｒ１３９Ａ、Ｋ１４０Ａ、Ｒ１４３Ａ、Ｓ１４６Ａ、Ｎ１４７Ａ、Ｒ１５０ＡおよびＫ１５４Ａ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸置換を含んでいる、請求項１６に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項１９】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体に対して反応性であり、当該水溶性重合体が通常の２０のアミノ酸のいずれとも反応性ではない、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２０】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、カルボニル基、アセチル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２１】
上記天然にコードされていないアミノ酸がカルボニル基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、以下の構造：
【化１】
（ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ１はアルキル、アリール、置換されているアルキルまたは置換されているアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、置換されているアルキルまたは置換されているアリールであり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり、Ｒ４は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはカルボニル末端修飾基である）
を有している、請求項２１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２３】
上記天然にコードされていないアミノ酸がアミノオキシ基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２４】
上記天然にコードされていないアミノ酸がヒドラジド基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２５】
上記天然にコードされていないアミノ酸がヒドラジン基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２６】
上記天然にコードされていないアミノ酸がセミカルバジド基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２７】
上記天然にコードされていないアミノ酸がアジド基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２８】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、以下の構造：
【化２】
（ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ１はアルキル、アリール、置換されているアルキルもしくは置換されているアリールであるか、または存在せず、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳであるか、または存在せず、ｍは０〜１０であり、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはカルボニル末端修飾基である）
を有している、請求項２７に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項２９】
天然にコードされていないアミノ酸がアルキン基を含んでいる、請求項２０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３０】
天然にコードされていないアミノ酸が、以下の構造：
【化３】
（ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ１はアルキル、アリール、置換されているアルキルまたは置換されているアリールであり、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳであるか、または存在せず、ｍは０〜１０であり、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチドまたはカルボニル末端修飾基である）
を有している、請求項２９に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３１】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が約１〜約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３２】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が約１〜約５０ｋＤａの分子量を有している、請求項３１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３３】
カルボニル含有アミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子と反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３４】
上記アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基がアミド結合を介して上記ポリ（エチレングリコール）分子と連結されている、請求項３３に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３５】
カルボニル基を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子を、アミノオキシ基、ヒドロキシルアミン基、ヒドラジド基、ヒドラジン基またはセミカルバジド基を含んでいる天然にコードされていないアミノ酸を含んでいるポリペプチドと反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３６】
アルキン含有アミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを、アジド部分を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子と反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３７】
アジド含有アミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを、アルキン部分を含んでいるポリ（エチレングリコール）分子と反応させることによって作製されている、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３８】
上記アジド基またはアルキン基がアミド結合を介して上記ポリ（エチレングリコール）分子と連結されている、請求項３６または３７に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項３９】
上記ポリ（エチレングリコール）分子が分枝鎖状またはマルチアームの重合体である、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４０】
上記ポリ（エチレングリコール）の分枝鎖状の重合体のうちの分枝鎖のそれぞれが約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を有している、請求項３９に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４１】
エリスロポエチンのアンタゴニストである、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、これらに限定されないが、配列番号２に由来するＶ１１、Ｒ１４、Ｙ１５、Ｄ９６、Ｋ９７、Ｓ１００、Ｒ１０３、Ｓ１０４、Ｔ１０７、Ｌ１０８およびＲ１１０、ならびにこれらの組合せの残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４３】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４４】
上記水溶性重合体がポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４５】
請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、水溶性重合体と連結されている上記天然にコードされていないアミノ酸が当該ｆＥＰＯポリペプチドのＳｉｔｅＩＩ領域内に存在している、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４６】
水溶性重合体と連結されている上記天然にコードされていないアミノ酸は、ｆＥＰＯの上記アンタゴニストが第２のｆＥＰＯ受容体と結合することを妨げることによってｆＥＰＯ受容体の二量体化を妨げる、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４７】
ロイシン以外のアミノ酸が配列番号２におけるＬ１０８と置換されている、請求項４１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４８】
アルギニンが配列番号２におけるＬ１０８と置換されている、請求項４７に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項４９】
上記天然にコードされていないアミノ酸が糖部分を含んでいる、請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項５０】
請求項３に記載のｆＥＰＯポリペプチドであって、上記水溶性重合体が糖部分を介して当該ポリペプチドと連結されている、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項５１】
ストリンジェントな条件において配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６または配列番号２７とハイブリダイズするポリヌクレオチドを含んでいる、単離されている核酸であって、当該ポリヌクレオチドが少なくとも１つのセレクターコドンを含んでいる、単離されている核酸。
【請求項５２】
上記セレクターコドンが、アンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、レアコドンおよび４塩基コドンからなる群から選択される、請求項５１に記載の単離されている核酸。
【請求項５３】
天然にコードされていないアミノ酸を含んでおり、単離されているｆＥＰＯポリペプチドを、当該天然にコードされていないアミノ酸と反応する部分を含んでいる水溶性重合体と接触させることを包含している、請求項４に記載のｆＥＰＯポリペプチドを製造する、方法。
【請求項５４】
上記水溶性重合体がポリエチレングリコール部分を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基がカルボニル部分を含んでおり、上記水溶性重合体が、アミノオキシ部分、ヒドラジド部分またはセミカルバジド部分を含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基がアルキン部分を含んでおり、上記水溶性重合体がアジド部分を含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
上記天然にコードされていないアミノ酸残基がアジド部分を含んでおり、上記水溶性重合体がアルキン部分を含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
上記ポリエチレングリコール部分が約１〜約１００ｋＤａの平均分子量を有している、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
上記ポリエチレングリコール部分が分枝鎖状またはマルチアームの重合体である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１に記載のｆＥＰＯポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、組成物。
【請求項６２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
ｆＥＰＯによって調節される障害を有している患者を処置する方法であって、請求項６１に記載の薬学的な組成物の治療有効量を当該患者に投与することを包含している、方法。
【請求項６４】
請求項５１に記載の核酸を含んでいる、細胞。
【請求項６５】
直交性のｔＲＮＡ合成酵素および直交性のｔＲＮＡを含んでいる、請求項６４に記載の細胞。
【請求項６６】
ｆＥＰＯポリペプチドをコードしておりかつセレクターコドンを含んでいる１つ以上のポリヌクレオチド、直交性のＲＮＡ合成酵素および直交性のｔＲＮＡを含んでいる細胞を、天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる当該ｆＥＰＯポリペプチドの発現を可能にする条件において培養すること；ならびに当該細胞からｆＥＰＯポリペプチドを精製することを包含している、天然にコードされていないアミノ酸を含んでいるｆＥＰＯポリペプチドを製造する、方法。
【請求項６７】
ｆＥＰＯにおいて天然に存在している任意のアミノ酸の１つ以上を天然にコードされていないアミノ酸に置換することを包含している、ｆＥＰＯの血中半減期または循環時間を増加させる、方法。
【請求項６８】
配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６または配列番号２７に示されている配列を有しているポリヌクレオチドによってコードされているｆＥＰＯポリペプチドであって、少なくとも１つのアミノ酸が天然にコードされていないアミノ酸によって置換されている、ｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項６９】
上記天然にコードされていないアミノ酸が水溶性重合体と連結されている、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７０】
上記水溶性重合体がポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７１】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号３に由来する１位、２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１７位、２１位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、３０位、３１位、３２位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４３位、４５位、４７位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、６８位、７２位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、１０７位、１１０位、１１１位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４，１３６位、１５４位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位および１６６位の残基からなる群から選択される位置に置換されている、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７２】
上記天然にコードされていないアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７３】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が約１から約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項７０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７４】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が５から４０ｋＤａの分子量を有している、請求項７０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７５】
上記ポリエチレングリコール部分が分枝鎖状またはマルチアームの重合体である、請求項７０に記載のｆＥＰＯポリペプチド。
【請求項７６】
請求項６８に記載のｆＥＰＯポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項７７】
配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２および配列番号３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有しており、天然にコードされていないアミノ酸の置換または付加を含んでいる、非ヒトのエリスロポエチンポリペプチド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【公表番号】特表２０１２−５０４１３６（Ｐ２０１２−５０４１３６Ａ）
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９２８５（Ｐ２０１１−５２９２８５）
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８４８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３６９６４
【国際公開日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【出願人】（５０８０４８４８１）アンブルックス，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】１０９７５ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０３７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【出願人】（５０２０７２４００）エリ リリー アンド カンパニー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８４８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３６９６４
【国際公開日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【出願人】（５０８０４８４８１）アンブルックス，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】１０９７５ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０３７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【出願人】（５０２０７２４００）エリ リリー アンド カンパニー (8)
【Ｆターム（参考）】
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