修飾成長ホルモン
【課題】望ましくない副作用を有さない、治療特性の改善されたヒト成長ホルモン変異体を提供する。
【解決手段】修飾成長ホルモンポリペプチド、修飾成長ホルモンポリペプチドをコードする核酸分子および修飾成長ホルモンポリペプチドを作出する方法、及び修飾成長ホルモンポリペプチドを用いた治療法。
【解決手段】修飾成長ホルモンポリペプチド、修飾成長ホルモンポリペプチドをコードする核酸分子および修飾成長ホルモンポリペプチドを作出する方法、及び修飾成長ホルモンポリペプチドを用いた治療法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１で示される成熟成長ホルモンポリペプチドのアミノ酸位置Y42に対応する位置で、成長ホルモンポリペプチドにおけるアミノ酸修飾を含む、修飾成長ホルモンポリペプチドであって、該修飾がチロシン（Ｙ）のヒスチジン（Ｈ）への置換である、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２】
該修飾が、唯一の修飾である、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３】
前駆体成長ホルモンポリペプチドである、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４】
成熟成長ホルモンポリペプチドである、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５】
アミノ酸置換が、非修飾成長ホルモンにあり、該非修飾成長ホルモンが、配列番号１または配列番号７１３で示されるアミノ酸配列を含む下垂体成長ホルモンであるか、対立遺伝子変異体または種変異体であるか、またはスプライス変異体によってコードされたものである、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項６】
アミノ酸置換が、胎盤成長ホルモンである非修飾成長ホルモンにある、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項７】
非修飾胎盤成長ホルモンポリペプチドが、配列番号７１２で示されるアミノ酸配列を含むか、またはその成熟形態であるか、対立遺伝子変異体または種変異体であるか、スプライス変異体によってコードされたものである、請求項６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項８】
配列番号５８で示されるアミノ酸残基の配列を含む、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項９】
細胞増殖活性、増加した耐タンパク質分解性または増加した半減期から選択される、成長ホルモンポリペプチドの少なくとも１つのインビボ活性を有する、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１０】
ポリペプチドの、１以上の脱免疫化（deimmunization）、グリコシル化、および／またはPEG化に寄与する、１以上のアミノ酸修飾を更に含む、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１１】
ポリペプチドが、グリコシル化され、アルブミン化され、またはポリエチレングリコール（PEG）部分と結合されている、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１２】
配列番号１または配列番号７１３で示される成熟成長ホルモンポリペプチドにおいて、F1I、F1V、P2A、P2S、P5A、P5S、L6I、L6V、L6E、L6D、L6K、L6R、L6N、L6Q、L6S、L6T、R8H、R8Q、L9I、L9V、L9E、L9D、L9K、L9R、L9N、L9Q、L9S、L9T、F10I、F10V、D11N、D11Q、A13E、A13D、A13K、A13R、A13N、A13Q、A13S、A13T、M14I、M14V、L15I、L15V、L15E、L15D、L15K、L15R、L15N、L15Q、L15S、L15T、R16H、R16Q、A17E、A17D、A17K、A17R、A17N、A17Q、A17S、A17T、R19H、R19Q、L20I、L20V、L20E、L20D、L20K、L20R、L20N、L20Q、L20S、L20T、L23I、L23V、L23E、L23D、L23K、L23R、L23N、L23Q、L23S、L23T、A24E、A24D、A24K、A24R、A24N、A24Q、A24S、A24T、F25I、F25V、D26N、D26Q、Y28H、Y28I、E30Q、E30H、E30N、F31I、F31V、E32Q、E32H、E32N、E33Q、E33H、E33N、Y35H、Y35I、P37A、P37S、K38N、K38Q、E39Q、E39H、E39N、K41N、K41Q、F44I、F44V、L45I、L45V、P48A、P48S、L52I、L52V、F54I、F54V、E56Q、E56H、E56N、P59A、P59S、P61A、P61S、R64H、R64Q、E65Q、E65H、E65N、E66Q、E66H、E66N、K70N、K70Q、L73I、L73V、E74Q、E74H、E74N、L75I、L75V、L76I、L76V、R77H、R77Q、L80I、L80V、L81I、L81V、L82I、L82V、W86H、W86S、L87I、L87V、E88Q、E88H、E88N、P89A、P89S、F92I、F92V、L93I、L93V、R94H、R94Q、F97I、F97V、L101I、L101V、Y103H、Y103I、A105E、A105D、A105K、A105R、A105N、A105Q、A105S、A105T、D107N、D107Q、V110E、V110D、V110K、V110R、V110N、V110Q、V110S、V110T、Y111H、Y111I、D112N、D112Q、L113I、L113V、L113E、L113D、L113K、L113R、L113N、L113Q、L113S、L113T、L114I、L114V、L114E、L114D、L114K、L114R、L114N、L114Q、L114S、L114T、K115N、K115Q、D116N、D116Q、L117I、L117V、L117E、L117D、L117K、L117R、L117N、L117Q、L117S、L117T、E118Q、E118H、E118N、E119Q、E119H、E119N、I121E、I121D、I121K、I121R、I121N、I121Q、I121S、I121T、L124I、L124V、L124E、L124D、L124K、L124R、L124N、L124Q、L124S、L124T、M125I、M125V、R127H、R127Q、L128I、L128V、L128E、L128D、L128K、L128R、L128N、L128Q、L128S、L128T、E129Q、E129H、E129N、D130N、D130Q、P133A、P133S、R134H、R134Q、F139I、F139V、K140N、K140Q、Y143H、Y143I、K145N、K145Q、F146I、F146V、D147N、D147Q、D153N、D153Q、D154N、D154Q、L156I、L156V、L157I、L157V、K158N、K158Q、Y160H、Y160I、L162I、L162V、L163I、L163V、Y164H、Y164I、F166I、F166V、R167H、R167Q、K168N、K168Q、D169N、D169Q、M170I、M170V、D171N、D171Q、K172N、K172Q、E174Q、E174H、E174N、F176I、F176V、L177I、L177V、R178H、R178Q、R183H、R183Q、E186Q、E186H、E186N、F191I、F191Vの中から選択される修飾に対応する１以上の更なるアミノ酸修飾を含む、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の修飾成長ホルモンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１５】
請求項１４に記載のベクターを含む細胞。
【請求項１６】
真核細胞である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１７】
原核細胞である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１８】
植物細胞である、請求項１６に記載の細胞。
【請求項１９】
藻類細胞である、請求項１８に記載の細胞。
【請求項２０】
請求項１３に記載の核酸分子を細胞に導入し、そしてコードされた修飾成長ホルモンポリペプチドが発現される条件下で細胞を培養することを含む、修飾成長ホルモンポリペプチドの製造方法。
【請求項２１】
細胞が、細菌性細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
細胞が、真核細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
細胞が、藻類細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１３に記載の核酸分子を無細胞系に導入し、それによりコードされた修飾成長ホルモンポリペプチドが発現されることを含む、修飾成長ホルモンポリペプチドの製造方法。
【請求項２５】
修飾成長ホルモンポリペプチドが、グリコシル化される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
医薬的に許容可能な賦形剤中に、請求項１〜１２のいずれかに記載の修飾成長ホルモンポリペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
実質的に修飾成長ホルモンポリペプチドからなる、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
錠剤またはカプセルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
被覆された錠剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
液剤、丸剤、錠剤、舐剤、またはカプセルとして製剤化される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
舐剤が、修飾成長ホルモンポリペプチドを口腔、咽喉、または胃腸管の粘膜に送達する舐剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
修飾成長ホルモンポリペプチドを制御放出するために製剤化される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態を治療するための、請求項２６〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
疾患または病態が、成長欠乏障害、ＡＩＤＳ消耗、老化、ＨＩＶ感染対象の免疫機能障害、異化作用病、手術回復、充血性心筋症、肝臓移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、軟骨異栄養症、低軟骨形成症、骨格形成異常症、慢性炎症、クローン病、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体低リン酸血症くる病、ダウン症候群、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満症、障害性筋強度および線維筋痛の中から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
成長欠乏障害が、ターナー症候群、子宮内発育遅延、特発性短身長、プラーダーヴィリ症候群およびサラセミアの中から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれかに記載のポリペプチドの使用。
【請求項３８】
疾患または病態が、成長欠乏障害、ＡＩＤＳ消耗、老化、ＨＩＶ感染対象の免疫機能障害、異化作用病、手術回復、充血性心筋症、肝臓移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、軟骨異栄養症、低軟骨形成症、骨格形成異常症、慢性炎症、クローン病、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体低リン酸血症くる病、ダウン症候群、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満症、障害性筋強度および線維筋痛の中から選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
成長欠乏障害が、ターナー症候群、子宮内発育遅延、特発性短身長、プラーダーヴィリ症候群およびサラセミアの中から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項１】
配列番号１で示される成熟成長ホルモンポリペプチドのアミノ酸位置Y42に対応する位置で、成長ホルモンポリペプチドにおけるアミノ酸修飾を含む、修飾成長ホルモンポリペプチドであって、該修飾がチロシン（Ｙ）のヒスチジン（Ｈ）への置換である、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２】
該修飾が、唯一の修飾である、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３】
前駆体成長ホルモンポリペプチドである、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４】
成熟成長ホルモンポリペプチドである、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５】
アミノ酸置換が、非修飾成長ホルモンにあり、該非修飾成長ホルモンが、配列番号１または配列番号７１３で示されるアミノ酸配列を含む下垂体成長ホルモンであるか、対立遺伝子変異体または種変異体であるか、またはスプライス変異体によってコードされたものである、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項６】
アミノ酸置換が、胎盤成長ホルモンである非修飾成長ホルモンにある、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項７】
非修飾胎盤成長ホルモンポリペプチドが、配列番号７１２で示されるアミノ酸配列を含むか、またはその成熟形態であるか、対立遺伝子変異体または種変異体であるか、スプライス変異体によってコードされたものである、請求項６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項８】
配列番号５８で示されるアミノ酸残基の配列を含む、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項９】
細胞増殖活性、増加した耐タンパク質分解性または増加した半減期から選択される、成長ホルモンポリペプチドの少なくとも１つのインビボ活性を有する、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１０】
ポリペプチドの、１以上の脱免疫化（deimmunization）、グリコシル化、および／またはPEG化に寄与する、１以上のアミノ酸修飾を更に含む、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１１】
ポリペプチドが、グリコシル化され、アルブミン化され、またはポリエチレングリコール（PEG）部分と結合されている、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１２】
配列番号１または配列番号７１３で示される成熟成長ホルモンポリペプチドにおいて、F1I、F1V、P2A、P2S、P5A、P5S、L6I、L6V、L6E、L6D、L6K、L6R、L6N、L6Q、L6S、L6T、R8H、R8Q、L9I、L9V、L9E、L9D、L9K、L9R、L9N、L9Q、L9S、L9T、F10I、F10V、D11N、D11Q、A13E、A13D、A13K、A13R、A13N、A13Q、A13S、A13T、M14I、M14V、L15I、L15V、L15E、L15D、L15K、L15R、L15N、L15Q、L15S、L15T、R16H、R16Q、A17E、A17D、A17K、A17R、A17N、A17Q、A17S、A17T、R19H、R19Q、L20I、L20V、L20E、L20D、L20K、L20R、L20N、L20Q、L20S、L20T、L23I、L23V、L23E、L23D、L23K、L23R、L23N、L23Q、L23S、L23T、A24E、A24D、A24K、A24R、A24N、A24Q、A24S、A24T、F25I、F25V、D26N、D26Q、Y28H、Y28I、E30Q、E30H、E30N、F31I、F31V、E32Q、E32H、E32N、E33Q、E33H、E33N、Y35H、Y35I、P37A、P37S、K38N、K38Q、E39Q、E39H、E39N、K41N、K41Q、F44I、F44V、L45I、L45V、P48A、P48S、L52I、L52V、F54I、F54V、E56Q、E56H、E56N、P59A、P59S、P61A、P61S、R64H、R64Q、E65Q、E65H、E65N、E66Q、E66H、E66N、K70N、K70Q、L73I、L73V、E74Q、E74H、E74N、L75I、L75V、L76I、L76V、R77H、R77Q、L80I、L80V、L81I、L81V、L82I、L82V、W86H、W86S、L87I、L87V、E88Q、E88H、E88N、P89A、P89S、F92I、F92V、L93I、L93V、R94H、R94Q、F97I、F97V、L101I、L101V、Y103H、Y103I、A105E、A105D、A105K、A105R、A105N、A105Q、A105S、A105T、D107N、D107Q、V110E、V110D、V110K、V110R、V110N、V110Q、V110S、V110T、Y111H、Y111I、D112N、D112Q、L113I、L113V、L113E、L113D、L113K、L113R、L113N、L113Q、L113S、L113T、L114I、L114V、L114E、L114D、L114K、L114R、L114N、L114Q、L114S、L114T、K115N、K115Q、D116N、D116Q、L117I、L117V、L117E、L117D、L117K、L117R、L117N、L117Q、L117S、L117T、E118Q、E118H、E118N、E119Q、E119H、E119N、I121E、I121D、I121K、I121R、I121N、I121Q、I121S、I121T、L124I、L124V、L124E、L124D、L124K、L124R、L124N、L124Q、L124S、L124T、M125I、M125V、R127H、R127Q、L128I、L128V、L128E、L128D、L128K、L128R、L128N、L128Q、L128S、L128T、E129Q、E129H、E129N、D130N、D130Q、P133A、P133S、R134H、R134Q、F139I、F139V、K140N、K140Q、Y143H、Y143I、K145N、K145Q、F146I、F146V、D147N、D147Q、D153N、D153Q、D154N、D154Q、L156I、L156V、L157I、L157V、K158N、K158Q、Y160H、Y160I、L162I、L162V、L163I、L163V、Y164H、Y164I、F166I、F166V、R167H、R167Q、K168N、K168Q、D169N、D169Q、M170I、M170V、D171N、D171Q、K172N、K172Q、E174Q、E174H、E174N、F176I、F176V、L177I、L177V、R178H、R178Q、R183H、R183Q、E186Q、E186H、E186N、F191I、F191Vの中から選択される修飾に対応する１以上の更なるアミノ酸修飾を含む、請求項１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の修飾成長ホルモンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１５】
請求項１４に記載のベクターを含む細胞。
【請求項１６】
真核細胞である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１７】
原核細胞である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１８】
植物細胞である、請求項１６に記載の細胞。
【請求項１９】
藻類細胞である、請求項１８に記載の細胞。
【請求項２０】
請求項１３に記載の核酸分子を細胞に導入し、そしてコードされた修飾成長ホルモンポリペプチドが発現される条件下で細胞を培養することを含む、修飾成長ホルモンポリペプチドの製造方法。
【請求項２１】
細胞が、細菌性細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
細胞が、真核細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
細胞が、藻類細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１３に記載の核酸分子を無細胞系に導入し、それによりコードされた修飾成長ホルモンポリペプチドが発現されることを含む、修飾成長ホルモンポリペプチドの製造方法。
【請求項２５】
修飾成長ホルモンポリペプチドが、グリコシル化される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
医薬的に許容可能な賦形剤中に、請求項１〜１２のいずれかに記載の修飾成長ホルモンポリペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
実質的に修飾成長ホルモンポリペプチドからなる、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
錠剤またはカプセルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
被覆された錠剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
液剤、丸剤、錠剤、舐剤、またはカプセルとして製剤化される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
舐剤が、修飾成長ホルモンポリペプチドを口腔、咽喉、または胃腸管の粘膜に送達する舐剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
修飾成長ホルモンポリペプチドを制御放出するために製剤化される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態を治療するための、請求項２６〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
疾患または病態が、成長欠乏障害、ＡＩＤＳ消耗、老化、ＨＩＶ感染対象の免疫機能障害、異化作用病、手術回復、充血性心筋症、肝臓移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、軟骨異栄養症、低軟骨形成症、骨格形成異常症、慢性炎症、クローン病、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体低リン酸血症くる病、ダウン症候群、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満症、障害性筋強度および線維筋痛の中から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
成長欠乏障害が、ターナー症候群、子宮内発育遅延、特発性短身長、プラーダーヴィリ症候群およびサラセミアの中から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれかに記載のポリペプチドの使用。
【請求項３８】
疾患または病態が、成長欠乏障害、ＡＩＤＳ消耗、老化、ＨＩＶ感染対象の免疫機能障害、異化作用病、手術回復、充血性心筋症、肝臓移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、軟骨異栄養症、低軟骨形成症、骨格形成異常症、慢性炎症、クローン病、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体低リン酸血症くる病、ダウン症候群、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満症、障害性筋強度および線維筋痛の中から選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
成長欠乏障害が、ターナー症候群、子宮内発育遅延、特発性短身長、プラーダーヴィリ症候群およびサラセミアの中から選択される、請求項３８に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３．１】
【図３．２】
【図３．３】
【図２】
【図３．１】
【図３．２】
【図３．３】
【公開番号】特開２０１１−９７９４４（Ｐ２０１１−９７９４４Ａ）
【公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７０６７２（Ｐ２０１０−２７０６７２）
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【分割の表示】特願２００７−５３９６５６（Ｐ２００７−５３９６５６）の分割
【原出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【出願人】（５０８０４８９５３）ハナル バイオファーマ カンパニーリミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＨａｎＡｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【分割の表示】特願２００７−５３９６５６（Ｐ２００７−５３９６５６）の分割
【原出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【出願人】（５０８０４８９５３）ハナル バイオファーマ カンパニーリミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＨａｎＡｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【Ｆターム（参考）】
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