催眠用圧縮成型製剤
【課題】 ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を睡眠・鎮静作用の薬効成分として含有しながら、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、効果の発現が速やかで確実な製剤を提供すること。
【解決手段】 睡眠・鎮静作用を有する薬効成分としてのジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を含有することを特徴とする催眠用圧縮成型製剤。
【解決手段】 睡眠・鎮静作用を有する薬効成分としてのジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を含有することを特徴とする催眠用圧縮成型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、催眠用圧縮成型製剤に関し、さらに詳細には、催眠・鎮静作用の薬効成分としてジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を含有し、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、効果の発現が速やかで確実な催眠用圧縮成型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンおよびその酸付加塩は、抗ヒスタミン作用と中枢作用を有し、従来より、鼻炎、皮膚病、感冒薬や鎮咳去痰薬の有効成分として用いられているが、副作用として眠気を生じる欠点がある。
【０００３】
例えば、塩酸ジフェンヒドラミンやクエン酸ジフェンヒドラミンは、緩和な催眠剤とほぼ同等な催眠作用を有することが知られている。そして、血液中からの消失も比較的速く、習慣性もないことから、欧米では、日本での一般用医薬品にあたる処方箋のいらない催眠薬として成人一回当たり５０ｍｇの投与量で利用されている。
【０００４】
ところで、塩酸ジフェンヒドラミンの鎮静作用により、眠気が生じる血漿中濃度は５０ｎｇ／ｍＬ以上とされ、これは抗ヒスタミン作用が生じる血漿中濃度より高い。また、塩酸ジフェンヒドラミン５０ｍｇを経口投与したときの血漿中濃度の時間推移の平均値は投与予後２〜４時間にかけて５０ｎｇ／ｍＬをわずかに上回るものである（Carruthersら：Clin. Pharmacol. Ther.;23 (4) ;375-382,1978）。このため、経口投与の催眠剤として利用する場合には、服用条件によって、製剤の崩壊や溶出が遅くなったりすると催眠剤としての効果が充分に得られないことがあった。
【０００５】
一方、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩の味は刺激的な苦みが強く、服用時に不快感を与えるという性質がある。しかし、従来の油脂や不溶性高分子を含む皮膜やマトリックスにより溶出性を遅らせるという味の隠蔽方法では、抗ヒスタミン薬としての効果を発揮させるには障害とならないが、催眠薬として効果の発現が不確実や不十分になる恐れがあった。また、甘味剤や知矯剤を配合するような味の隠蔽方法では、マスキングが不完全で苦味が舌に残るという欠点があった。
【０００６】
また、ジフェンヒドラミンおよびその酸付加塩を含む製剤は、配合する賦形剤等の製剤添加物によっては変色したり、湿気の多い条件下では湿潤あるいは製剤同士が固着することがあった。そのうえ、ジフェンヒドラミンおよびその酸付加塩自体が光により変色するため、含量の低下がなくても、これらの場合は、商品価値が失われてしまうという欠点があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を睡眠・鎮静作用の薬効成分として含有しながら、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、効果の発現が速やかで確実な製剤の提供が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を、膨潤性の異なる複数の高分子と組み合わせ、圧縮成型することにより、溶解性に影響を与えることなく、ジフェンヒドラミンの変色や、苦味を抑えることが可能となり、催眠等の効果の発現の確実性に優れた催眠用圧縮成型製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、睡眠・鎮静作用を有する薬効成分としてのジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を含有することを特徴とする催眠用圧縮成型製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
ジフェンヒドラミン等を睡眠・鎮静作用の薬効成分として含有する本発明の催眠用圧縮成型製剤は、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子の配合により、変色がなく、服用時の苦味を隠蔽し、服用し易い催眠用圧縮成型製剤である。しかも、これら低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を組み合わせ圧縮成型した製剤自体は崩壊しやすいものであり、睡眠・鎮静作用の薬効成分として十分な量のジフェンヒドラミン等を血中に出現させることができるものである。
【００１１】
従って、ジフェンヒドラミン等の有する睡眠・鎮静作用を有効に薬剤として使用することが可能になり、不眠症や、緊張感、興奮感、いらいら感などの鎮静、これらの症状に伴う頭重、疲労倦怠感の緩和、不安感の解消などに効果の発現が速やかで確実な催眠用圧縮成型製剤の提供が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の催眠用圧縮成型製剤（以下、「本発明製剤」という）は、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩と、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を組み合わせて圧縮成型用粉粒体を製し、圧縮成型工程を経ることによって調製される。
【００１３】
本発明製剤において、睡眠・鎮静作用を有する薬効成分として用いられるジフェンヒドラミンは、塩基の状態のままであっても、また、酸付加塩であっても良い。しかし、塩基状態では液状であり、例えば、軽質無水ケイ酸などの粉体に塩基を保持させ粉粒体化して用いる必要があるため、実際に本発明製剤を製造するに当たっては、酸付加塩を用いることが好ましい。このようなジフェンヒドラミンの酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、硫酸ジフェンヒドラミンが例示され、特に好ましい酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミンおよびクエン酸ジフェンヒドラミンが挙げられる。
【００１４】
本発明製剤中のジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩（以下、「ジフェンヒドラミン等」という）の含有割合は、剤型や服用量等により異なり一概には言えないが、おおむね５〜３０質量％程度の範囲とすることが好ましい。また、１個の本発明製剤に含有させるジフェンヒドラミン等の配合量は制限されるものではないが、１２.５〜５０ｍｇの範囲で５０ｍｇの整数分の１とすることが良い。
【００１５】
一方、本発明製剤に用いる低膨潤性高分子は、水に不溶でかつ膨潤性が小さいものであり、ジフェンヒドラミン等と配合し、圧縮成型した後に変色が起きないような反応性が低いことが必要である。このような低膨潤性高分子の具体例としては、結晶セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。このうち最適な、具体例としては、結晶セルロースが挙げられる。これら、低膨潤性高分子は、ジフェンヒドラミン等１質量部に対し１質量部以上用いることが好ましく、ジフェンヒドラミン等１質量部に対し２質量部以上用いることがさらに好ましい。この低膨潤性高分子の、本発明製剤の全質量に対する添加量は、ジフェンヒドラミン等の含有量や製剤の全質量により異なるが、およそ３〜９０質量％、好ましくは５〜８０質量％の範囲である。
【００１６】
本発明製剤に用いる高膨潤性高分子は、水に不溶でかつ膨潤性が大きいものであり、しかもジフェンヒドラミン等との配合で、圧縮成型した後に変色が起きなような反応性が低いことが必要である。このような高膨潤性高分子の具体例としては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。最適な具体例としては、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。この高膨潤性高分子の本発明製剤の全質量に対する添加量は、ジフェンヒドラミン等の含有量や製剤の全質量により異なるが、およそ０.１〜５質量％、好ましくは０.５〜３質量％の範囲である。
【００１７】
本発明においては、これらの低膨潤性高分子と高膨潤性高分子とを組み合わせて使用することが必要であるが、その場合の配合比は、高膨潤性高分子を低膨潤性高分子に対し０.０１質量倍以上であり、好ましくは０.２質量倍以上である。
【００１８】
本発明製剤は、上記したジフェンヒドラミン等、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子に必要に応じて公知の医薬用添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、可塑剤、付着防止剤、遮光剤、光沢化剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤等を加え、圧縮成型用の粉粒体を調製し、常法に従って圧縮成型することにより製造される。
【００１９】
本発明製剤に用いる医薬用添加剤としては、ジフェンヒドラミン等と配合して圧縮成型した後に変色を起こさない水溶性高分子、軽質無水ケイ酸、糖類、糖アルコール、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムから選ばれる１種または２種以上を配合することが好ましい。
【００２０】
これらのうち、ジフェンヒドラミン等と配合して圧縮成型した後に変色を起こさない水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。また、澱粉としては、アルファー化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん等が、糖類、糖アルコールとしては、乳糖、マンニトール、キシリトール、デキストリン、ソルビトール等がそれぞれ挙げられる。これら水溶性高分子、澱粉、糖類、糖アルコールの添加量は、圧縮成型製剤の大きさや圧縮成型用粉体の製造方法により異なるため、その量は特定できないが、圧縮成型製剤全質量に対し、およそ０〜８０質量％である。
【００２１】
また、上記医薬用添加剤のうち、軽質無水ケイ酸は、圧縮成型用粉粒体の流動性を増加させると共に、圧縮成型製剤の湿潤や固着を防止する作用を有するものである。この軽質無水ケイ酸は、平均粒子径が小さいものほど好ましく、平均粒子径４〜５ｎｍの軽質無水ケイ酸を用いることが望ましい。その添加量は、圧縮成型製剤全質量に対し、１〜１０質量％用いることが望ましい。
【００２２】
さらに、タルクおよびステアリン酸マグネシウムは、両方をまたはそのどちらか一方を、圧縮成型製剤全質量に対し、０.１〜５質量％添加することが望ましい。
【００２３】
圧縮成型用の粉粒体は、上記成分を混合した粉末のままで、あるいは、その一部またはすべてを造粒末として用いても良い。この粉粒体を造粒末とするに当たっては、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液または分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法等が利用できる。
【００２４】
上記の混合粉末または造粒末は、圧縮成型工程を経ることによって本発明製剤となる。具体的な圧縮成型工程としては、ロータリー式打錠機や単発式打錠機等の打錠機を用いる方法あるいは油圧プレス機を用いる方法等が挙げられ、打錠機を用いる方法が好ましく、特にロータリー式打錠機を用いると生産効率が良いため好ましい。また、圧縮成型の圧力は圧縮成型製剤の大きさや形状および医薬用添加剤の種類や量により異なるが、例えば、直径が９ｍｍの圧縮成型製剤の場合３００ｋｇ／ｃｍ２以上が好ましく、５００〜１５００ｋｇ／ｃｍ２がさらに好ましい。
【００２５】
かくして得られる本発明製剤の剤型は錠剤であり、その形状は円形錠、異形錠等、特に限定されない。また、この錠剤には割線を入れても良い。
【００２６】
また、本発明製剤は、パンコーティング法、流動層コーティング法、転動コーティング法、ドライコーティング法や、これらの方法を組み合わせること等により速溶性のコーティング製剤や糖衣製剤とすることもできる。この際、水溶性あるいは胃溶性の皮膜剤を水や有機溶媒に溶解または分散させ、スプレーコーティングすることや、これらの皮膜剤を直接散布し、熱や圧力を加えドライコーティングすることもできる。さらに、皮膜剤には可塑剤、付着防止剤、遮光剤、増量剤等を添加しても良い。
【００２７】
以上説明した本発明製剤の最良の実施形態は、塩酸ジフェンヒドラミンを製剤１個中に１２.５〜５０ｍｇ含有させ、低膨潤性高分子として結晶セルロースを塩酸ジフェンヒドラミン１部に対し２部以上、高膨潤性高分子としてクロスカルメロースナトリウムを本発明製剤全質量に対し０.１〜５質量％、軽質無水ケイ酸を本発明製剤全質量に対し１〜１０質量％、水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロースを本発明製剤全質量に対し１〜５質量％、さらに、乳糖を本発明製剤全質量に対し２０〜８０質量％、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを本発明製剤全質量に対し０.１〜５質量％配合して得た圧縮成型用粉体を用い、製剤１個当たりの質量を１００〜７５０ｍｇとなるように打錠機で５００〜１５００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型した製剤である。
【００２８】
[作用]
かくして得られる本発明製剤は、ジフェンヒドラミン等、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を含有するので、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、催眠等の効果の発現が速やかで確実な製剤となる。この製剤は、不眠症や、緊張感、興奮感、いらいら感などの鎮静、これらの症状に伴う頭重、疲労倦怠感の緩和、不安感の解消などに用いることができる。
【実施例】
【００２９】
以下実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００３０】
実 施 例 １
圧縮成型製剤（１）：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖７２８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２４０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１００９.４ｇにステアリン酸マグネシウム９.８ｇおよびタルク９.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３１】
実 施 例 ２
圧縮成型製剤（２）：
実施例１の結晶セルロースを２００ｇに、乳糖を６２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３２】
実 施 例 ３
圧縮成型製剤（３）：
実施例１の結晶セルロースを４００ｇに、乳糖を４２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３３】
実 施 例 ４
圧縮成型製剤（４）：
実施例１の結晶セルロースを６００ｇに、乳糖を２２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３４】
実 施 例 ５
圧縮成型製剤（５）：
実施例１の結晶セルロースを８００ｇに、乳糖を２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３５】
実 施 例 ６
圧縮成型製剤（６）：
塩酸ジフェンヒドラミン１２５ｇ、結晶セルロース３８０ｇ、乳糖３８５ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２００ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒９６０.４ｇにステアリン酸マグネシウム９.８ｇおよびタルク９.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径５.５ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量１００ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３６】
実 施 例 ７
圧縮成型製剤（７）：
塩酸ジフェンヒドラミン３７.５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ、乳糖６５２.５ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇ、軽質無水ケイ酸６０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２７０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１１５２.５ｇにステアリン酸マグネシウム１１.８ｇおよびタルク１１.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径１０ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量４００ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３７】
実 施 例 ８
圧縮成型製剤（８）：
塩酸ジフェンヒドラミン５００ｇ、結晶セルロース５００ｇ、乳糖７７ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸５５ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２４０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１１５２.５ｇにステアリン酸マグネシウム１１.８ｇおよびタルク１１.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径６ｍｍ、厚さ４ｍｍ、質量１２０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３８】
実 施 例 ９
圧縮成型製剤（９）：
塩酸ジフェンヒドラミン１５０ｇ、結晶セルロース４６５ｇ、乳糖４５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇ、軽質無水ケイ酸６０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２７０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１１５２.５ｇにステアリン酸マグネシウム１１.８ｇおよびタルク１１.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径１０ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量４００ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３９】
比 較 例 １
比較圧縮成型製剤（１）：
実施例１の結晶セルロースを除き、乳糖を８２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４０】
比 較 例 ２
比較圧縮成型製剤（２）：
実施例１の結晶セルロースを４０ｇに、乳糖を７８８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４１】
比 較 例 ３
比較圧縮成型製剤（３）：
実施例１の結晶セルロースを６０ｇに、乳糖を７６８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４２】
比 較 例 ４
圧縮成型製剤（４）：
実施例１のクロスカウメロースナトリウムを除き、結晶セルロースを２００ｇに、乳糖を６４８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４３】
実 施 例 １０
圧縮成型製剤（１０）：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、結晶セルロース４４０ｇ、乳糖４１０ｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０ｇを混合し、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒９４０.８ｇに軽質無水ケイ酸１９.６ｇ、ステアリン酸マグネシウム９.８ｇおよびタルク９.８ｇを混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.１ｍｍ、質量２５０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４４】
実 施 例 １１
圧縮成型製剤（１１）：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、結晶セルロース４００ｇ、乳糖２００ｇ、コーンスターチ１９２ｇ、を混合し、５％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液１６０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒９８０ｇに結晶セルロース８８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム１９.６ｇ、軽質無水ケイ酸３９.２ｇステアリン酸マグネシウム１９.６ｇおよびタルク１９.６ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.０ｍｍ、質量２５０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４５】
実 施 例 １２
圧縮成型製剤（１２）：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、結晶セルロース６４０ｇ、乳糖１０１６ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇ、軽質無水ケイ酸９６ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液４８０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１９９９.２ｇにステアリン酸マグネシウム１９.６ｇおよびタルク１９.６ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４６】
実 施 例 １３
圧縮成型製剤（１３）：
実施例１２で得た圧縮成型製剤６０００錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１５０ｇ、ポリエチレングリコールを１０ｇ、酸化チタン２２ｇ、およびタルク１８ｇを含有する１０％水系コーティング液を、素錠に対し乾燥状態で５ｍｇ／錠でスプレーコーティングした。
【００４７】
比 較 例 ５
比較圧縮成型製剤（５）：
実施例１の乳糖を精製白糖に変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４８】
比 較 例 ６
比較圧縮成型製剤（６）：
実施例１の乳糖をブドウ糖に変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４９】
比 較 例 ７
比較圧縮成型製剤（７）：
実施例１のヒドロキシプロピルセルロースをポリビニルピロリドンに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００５０】
比 較 例 ８
比較圧縮成型製剤（８）：
実施例１のクロスカルメロースナトリウムをカルボキシメチルセルロースカルシウムに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００５１】
試 験 例 １
味覚試験：
上記実施例および比較例で得られた圧縮成型製剤それぞれ各１個を口中に含み、１０秒間噛み潰さずに保持した後嚥下した。このときの味について、健康成人１０名により、下記評価基準に従って苦味の評価を行なった。１０人の平均の結果を表１に示した。塩酸ジフェンヒドラミンに対し低膨潤性高分子を１質量部以上配合した圧縮成型製剤では服用時に苦みを強く感じないことが分かる。
【００５２】
＜ 味覚評価基準 ＞ ＜ 点数 ＞
苦味を感じない ： ０点
や や 苦 い ： １点
苦 い ： ２点
【００５３】
【表１】
【００５４】
試 験 例 ２
崩壊試験：
上記実施例および比較例で得られた圧縮成型製剤を第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、ＮＴ−２ＨＳ型崩壊試験機（富山産業（株）製）を用い、ディスク無しの条件で、３７℃純水を用いて測定した。なお、圧縮成型製剤６個の崩壊時間の範囲を表１に示した。高膨潤性高分子を配合した圧縮成型製剤は直ちに崩壊した。
【００５５】
【表２】
【００５６】
試 験 例 ２
保存安定性試験：
上記実施例および比較例で得られた圧縮成型製剤を６ヶ月（４０℃、相対湿度７５％）および１年（２５℃）保存して、外観の経時変化を観察し、下記評価基準に基づき評価し、その結果を表３に示した。
【００５７】
＜保存安定性評価基準＞ ＜ 評価 ＞
変化なし ： ○
やや黄色に変色 ： △
黄色に変色 ： ×
【００５８】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、催眠用圧縮成型製剤に関し、さらに詳細には、催眠・鎮静作用の薬効成分としてジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を含有し、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、効果の発現が速やかで確実な催眠用圧縮成型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンおよびその酸付加塩は、抗ヒスタミン作用と中枢作用を有し、従来より、鼻炎、皮膚病、感冒薬や鎮咳去痰薬の有効成分として用いられているが、副作用として眠気を生じる欠点がある。
【０００３】
例えば、塩酸ジフェンヒドラミンやクエン酸ジフェンヒドラミンは、緩和な催眠剤とほぼ同等な催眠作用を有することが知られている。そして、血液中からの消失も比較的速く、習慣性もないことから、欧米では、日本での一般用医薬品にあたる処方箋のいらない催眠薬として成人一回当たり５０ｍｇの投与量で利用されている。
【０００４】
ところで、塩酸ジフェンヒドラミンの鎮静作用により、眠気が生じる血漿中濃度は５０ｎｇ／ｍＬ以上とされ、これは抗ヒスタミン作用が生じる血漿中濃度より高い。また、塩酸ジフェンヒドラミン５０ｍｇを経口投与したときの血漿中濃度の時間推移の平均値は投与予後２〜４時間にかけて５０ｎｇ／ｍＬをわずかに上回るものである（Carruthersら：Clin. Pharmacol. Ther.;23 (4) ;375-382,1978）。このため、経口投与の催眠剤として利用する場合には、服用条件によって、製剤の崩壊や溶出が遅くなったりすると催眠剤としての効果が充分に得られないことがあった。
【０００５】
一方、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩の味は刺激的な苦みが強く、服用時に不快感を与えるという性質がある。しかし、従来の油脂や不溶性高分子を含む皮膜やマトリックスにより溶出性を遅らせるという味の隠蔽方法では、抗ヒスタミン薬としての効果を発揮させるには障害とならないが、催眠薬として効果の発現が不確実や不十分になる恐れがあった。また、甘味剤や知矯剤を配合するような味の隠蔽方法では、マスキングが不完全で苦味が舌に残るという欠点があった。
【０００６】
また、ジフェンヒドラミンおよびその酸付加塩を含む製剤は、配合する賦形剤等の製剤添加物によっては変色したり、湿気の多い条件下では湿潤あるいは製剤同士が固着することがあった。そのうえ、ジフェンヒドラミンおよびその酸付加塩自体が光により変色するため、含量の低下がなくても、これらの場合は、商品価値が失われてしまうという欠点があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を睡眠・鎮静作用の薬効成分として含有しながら、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、効果の発現が速やかで確実な製剤の提供が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を、膨潤性の異なる複数の高分子と組み合わせ、圧縮成型することにより、溶解性に影響を与えることなく、ジフェンヒドラミンの変色や、苦味を抑えることが可能となり、催眠等の効果の発現の確実性に優れた催眠用圧縮成型製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、睡眠・鎮静作用を有する薬効成分としてのジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を含有することを特徴とする催眠用圧縮成型製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
ジフェンヒドラミン等を睡眠・鎮静作用の薬効成分として含有する本発明の催眠用圧縮成型製剤は、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子の配合により、変色がなく、服用時の苦味を隠蔽し、服用し易い催眠用圧縮成型製剤である。しかも、これら低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を組み合わせ圧縮成型した製剤自体は崩壊しやすいものであり、睡眠・鎮静作用の薬効成分として十分な量のジフェンヒドラミン等を血中に出現させることができるものである。
【００１１】
従って、ジフェンヒドラミン等の有する睡眠・鎮静作用を有効に薬剤として使用することが可能になり、不眠症や、緊張感、興奮感、いらいら感などの鎮静、これらの症状に伴う頭重、疲労倦怠感の緩和、不安感の解消などに効果の発現が速やかで確実な催眠用圧縮成型製剤の提供が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の催眠用圧縮成型製剤（以下、「本発明製剤」という）は、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩と、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を組み合わせて圧縮成型用粉粒体を製し、圧縮成型工程を経ることによって調製される。
【００１３】
本発明製剤において、睡眠・鎮静作用を有する薬効成分として用いられるジフェンヒドラミンは、塩基の状態のままであっても、また、酸付加塩であっても良い。しかし、塩基状態では液状であり、例えば、軽質無水ケイ酸などの粉体に塩基を保持させ粉粒体化して用いる必要があるため、実際に本発明製剤を製造するに当たっては、酸付加塩を用いることが好ましい。このようなジフェンヒドラミンの酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、硫酸ジフェンヒドラミンが例示され、特に好ましい酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミンおよびクエン酸ジフェンヒドラミンが挙げられる。
【００１４】
本発明製剤中のジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩（以下、「ジフェンヒドラミン等」という）の含有割合は、剤型や服用量等により異なり一概には言えないが、おおむね５〜３０質量％程度の範囲とすることが好ましい。また、１個の本発明製剤に含有させるジフェンヒドラミン等の配合量は制限されるものではないが、１２.５〜５０ｍｇの範囲で５０ｍｇの整数分の１とすることが良い。
【００１５】
一方、本発明製剤に用いる低膨潤性高分子は、水に不溶でかつ膨潤性が小さいものであり、ジフェンヒドラミン等と配合し、圧縮成型した後に変色が起きないような反応性が低いことが必要である。このような低膨潤性高分子の具体例としては、結晶セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。このうち最適な、具体例としては、結晶セルロースが挙げられる。これら、低膨潤性高分子は、ジフェンヒドラミン等１質量部に対し１質量部以上用いることが好ましく、ジフェンヒドラミン等１質量部に対し２質量部以上用いることがさらに好ましい。この低膨潤性高分子の、本発明製剤の全質量に対する添加量は、ジフェンヒドラミン等の含有量や製剤の全質量により異なるが、およそ３〜９０質量％、好ましくは５〜８０質量％の範囲である。
【００１６】
本発明製剤に用いる高膨潤性高分子は、水に不溶でかつ膨潤性が大きいものであり、しかもジフェンヒドラミン等との配合で、圧縮成型した後に変色が起きなような反応性が低いことが必要である。このような高膨潤性高分子の具体例としては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。最適な具体例としては、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。この高膨潤性高分子の本発明製剤の全質量に対する添加量は、ジフェンヒドラミン等の含有量や製剤の全質量により異なるが、およそ０.１〜５質量％、好ましくは０.５〜３質量％の範囲である。
【００１７】
本発明においては、これらの低膨潤性高分子と高膨潤性高分子とを組み合わせて使用することが必要であるが、その場合の配合比は、高膨潤性高分子を低膨潤性高分子に対し０.０１質量倍以上であり、好ましくは０.２質量倍以上である。
【００１８】
本発明製剤は、上記したジフェンヒドラミン等、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子に必要に応じて公知の医薬用添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、可塑剤、付着防止剤、遮光剤、光沢化剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤等を加え、圧縮成型用の粉粒体を調製し、常法に従って圧縮成型することにより製造される。
【００１９】
本発明製剤に用いる医薬用添加剤としては、ジフェンヒドラミン等と配合して圧縮成型した後に変色を起こさない水溶性高分子、軽質無水ケイ酸、糖類、糖アルコール、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムから選ばれる１種または２種以上を配合することが好ましい。
【００２０】
これらのうち、ジフェンヒドラミン等と配合して圧縮成型した後に変色を起こさない水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。また、澱粉としては、アルファー化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん等が、糖類、糖アルコールとしては、乳糖、マンニトール、キシリトール、デキストリン、ソルビトール等がそれぞれ挙げられる。これら水溶性高分子、澱粉、糖類、糖アルコールの添加量は、圧縮成型製剤の大きさや圧縮成型用粉体の製造方法により異なるため、その量は特定できないが、圧縮成型製剤全質量に対し、およそ０〜８０質量％である。
【００２１】
また、上記医薬用添加剤のうち、軽質無水ケイ酸は、圧縮成型用粉粒体の流動性を増加させると共に、圧縮成型製剤の湿潤や固着を防止する作用を有するものである。この軽質無水ケイ酸は、平均粒子径が小さいものほど好ましく、平均粒子径４〜５ｎｍの軽質無水ケイ酸を用いることが望ましい。その添加量は、圧縮成型製剤全質量に対し、１〜１０質量％用いることが望ましい。
【００２２】
さらに、タルクおよびステアリン酸マグネシウムは、両方をまたはそのどちらか一方を、圧縮成型製剤全質量に対し、０.１〜５質量％添加することが望ましい。
【００２３】
圧縮成型用の粉粒体は、上記成分を混合した粉末のままで、あるいは、その一部またはすべてを造粒末として用いても良い。この粉粒体を造粒末とするに当たっては、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液または分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法等が利用できる。
【００２４】
上記の混合粉末または造粒末は、圧縮成型工程を経ることによって本発明製剤となる。具体的な圧縮成型工程としては、ロータリー式打錠機や単発式打錠機等の打錠機を用いる方法あるいは油圧プレス機を用いる方法等が挙げられ、打錠機を用いる方法が好ましく、特にロータリー式打錠機を用いると生産効率が良いため好ましい。また、圧縮成型の圧力は圧縮成型製剤の大きさや形状および医薬用添加剤の種類や量により異なるが、例えば、直径が９ｍｍの圧縮成型製剤の場合３００ｋｇ／ｃｍ２以上が好ましく、５００〜１５００ｋｇ／ｃｍ２がさらに好ましい。
【００２５】
かくして得られる本発明製剤の剤型は錠剤であり、その形状は円形錠、異形錠等、特に限定されない。また、この錠剤には割線を入れても良い。
【００２６】
また、本発明製剤は、パンコーティング法、流動層コーティング法、転動コーティング法、ドライコーティング法や、これらの方法を組み合わせること等により速溶性のコーティング製剤や糖衣製剤とすることもできる。この際、水溶性あるいは胃溶性の皮膜剤を水や有機溶媒に溶解または分散させ、スプレーコーティングすることや、これらの皮膜剤を直接散布し、熱や圧力を加えドライコーティングすることもできる。さらに、皮膜剤には可塑剤、付着防止剤、遮光剤、増量剤等を添加しても良い。
【００２７】
以上説明した本発明製剤の最良の実施形態は、塩酸ジフェンヒドラミンを製剤１個中に１２.５〜５０ｍｇ含有させ、低膨潤性高分子として結晶セルロースを塩酸ジフェンヒドラミン１部に対し２部以上、高膨潤性高分子としてクロスカルメロースナトリウムを本発明製剤全質量に対し０.１〜５質量％、軽質無水ケイ酸を本発明製剤全質量に対し１〜１０質量％、水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロースを本発明製剤全質量に対し１〜５質量％、さらに、乳糖を本発明製剤全質量に対し２０〜８０質量％、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを本発明製剤全質量に対し０.１〜５質量％配合して得た圧縮成型用粉体を用い、製剤１個当たりの質量を１００〜７５０ｍｇとなるように打錠機で５００〜１５００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型した製剤である。
【００２８】
[作用]
かくして得られる本発明製剤は、ジフェンヒドラミン等、低膨潤性高分子および高膨潤性高分子を含有するので、変色がなく安定で、服用時の苦味を隠蔽し、催眠等の効果の発現が速やかで確実な製剤となる。この製剤は、不眠症や、緊張感、興奮感、いらいら感などの鎮静、これらの症状に伴う頭重、疲労倦怠感の緩和、不安感の解消などに用いることができる。
【実施例】
【００２９】
以下実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００３０】
実 施 例 １
圧縮成型製剤（１）：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖７２８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２４０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１００９.４ｇにステアリン酸マグネシウム９.８ｇおよびタルク９.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３１】
実 施 例 ２
圧縮成型製剤（２）：
実施例１の結晶セルロースを２００ｇに、乳糖を６２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３２】
実 施 例 ３
圧縮成型製剤（３）：
実施例１の結晶セルロースを４００ｇに、乳糖を４２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３３】
実 施 例 ４
圧縮成型製剤（４）：
実施例１の結晶セルロースを６００ｇに、乳糖を２２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３４】
実 施 例 ５
圧縮成型製剤（５）：
実施例１の結晶セルロースを８００ｇに、乳糖を２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３５】
実 施 例 ６
圧縮成型製剤（６）：
塩酸ジフェンヒドラミン１２５ｇ、結晶セルロース３８０ｇ、乳糖３８５ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２００ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒９６０.４ｇにステアリン酸マグネシウム９.８ｇおよびタルク９.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径５.５ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量１００ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３６】
実 施 例 ７
圧縮成型製剤（７）：
塩酸ジフェンヒドラミン３７.５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ、乳糖６５２.５ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇ、軽質無水ケイ酸６０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２７０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１１５２.５ｇにステアリン酸マグネシウム１１.８ｇおよびタルク１１.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径１０ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量４００ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３７】
実 施 例 ８
圧縮成型製剤（８）：
塩酸ジフェンヒドラミン５００ｇ、結晶セルロース５００ｇ、乳糖７７ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸５５ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２４０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１１５２.５ｇにステアリン酸マグネシウム１１.８ｇおよびタルク１１.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径６ｍｍ、厚さ４ｍｍ、質量１２０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３８】
実 施 例 ９
圧縮成型製剤（９）：
塩酸ジフェンヒドラミン１５０ｇ、結晶セルロース４６５ｇ、乳糖４５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇ、軽質無水ケイ酸６０ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液２７０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１１５２.５ｇにステアリン酸マグネシウム１１.８ｇおよびタルク１１.８ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径１０ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量４００ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００３９】
比 較 例 １
比較圧縮成型製剤（１）：
実施例１の結晶セルロースを除き、乳糖を８２８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４０】
比 較 例 ２
比較圧縮成型製剤（２）：
実施例１の結晶セルロースを４０ｇに、乳糖を７８８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４１】
比 較 例 ３
比較圧縮成型製剤（３）：
実施例１の結晶セルロースを６０ｇに、乳糖を７６８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４２】
比 較 例 ４
圧縮成型製剤（４）：
実施例１のクロスカウメロースナトリウムを除き、結晶セルロースを２００ｇに、乳糖を６４８ｇに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４３】
実 施 例 １０
圧縮成型製剤（１０）：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、結晶セルロース４４０ｇ、乳糖４１０ｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０ｇを混合し、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒９４０.８ｇに軽質無水ケイ酸１９.６ｇ、ステアリン酸マグネシウム９.８ｇおよびタルク９.８ｇを混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.１ｍｍ、質量２５０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４４】
実 施 例 １１
圧縮成型製剤（１１）：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、結晶セルロース４００ｇ、乳糖２００ｇ、コーンスターチ１９２ｇ、を混合し、５％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液１６０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒９８０ｇに結晶セルロース８８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム１９.６ｇ、軽質無水ケイ酸３９.２ｇステアリン酸マグネシウム１９.６ｇおよびタルク１９.６ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.０ｍｍ、質量２５０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４５】
実 施 例 １２
圧縮成型製剤（１２）：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、結晶セルロース６４０ｇ、乳糖１０１６ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇ、軽質無水ケイ酸９６ｇを混合し、１０％ヒドロキシプロピルロースのエタノール溶液４８０ｇを加えて混練、造粒および乾燥を行なった後、２０メッシュのふるいで篩過した。この顆粒１９９９.２ｇにステアリン酸マグネシウム１９.６ｇおよびタルク１９.６ｇを混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で約９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で圧縮成型し、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４６】
実 施 例 １３
圧縮成型製剤（１３）：
実施例１２で得た圧縮成型製剤６０００錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１５０ｇ、ポリエチレングリコールを１０ｇ、酸化チタン２２ｇ、およびタルク１８ｇを含有する１０％水系コーティング液を、素錠に対し乾燥状態で５ｍｇ／錠でスプレーコーティングした。
【００４７】
比 較 例 ５
比較圧縮成型製剤（５）：
実施例１の乳糖を精製白糖に変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４８】
比 較 例 ６
比較圧縮成型製剤（６）：
実施例１の乳糖をブドウ糖に変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００４９】
比 較 例 ７
比較圧縮成型製剤（７）：
実施例１のヒドロキシプロピルセルロースをポリビニルピロリドンに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００５０】
比 較 例 ８
比較圧縮成型製剤（８）：
実施例１のクロスカルメロースナトリウムをカルボキシメチルセルロースカルシウムに変え、その他は同様にして、１錠当たり直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、質量２６０ｍｇの圧縮成型製剤を得た。
【００５１】
試 験 例 １
味覚試験：
上記実施例および比較例で得られた圧縮成型製剤それぞれ各１個を口中に含み、１０秒間噛み潰さずに保持した後嚥下した。このときの味について、健康成人１０名により、下記評価基準に従って苦味の評価を行なった。１０人の平均の結果を表１に示した。塩酸ジフェンヒドラミンに対し低膨潤性高分子を１質量部以上配合した圧縮成型製剤では服用時に苦みを強く感じないことが分かる。
【００５２】
＜ 味覚評価基準 ＞ ＜ 点数 ＞
苦味を感じない ： ０点
や や 苦 い ： １点
苦 い ： ２点
【００５３】
【表１】
【００５４】
試 験 例 ２
崩壊試験：
上記実施例および比較例で得られた圧縮成型製剤を第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、ＮＴ−２ＨＳ型崩壊試験機（富山産業（株）製）を用い、ディスク無しの条件で、３７℃純水を用いて測定した。なお、圧縮成型製剤６個の崩壊時間の範囲を表１に示した。高膨潤性高分子を配合した圧縮成型製剤は直ちに崩壊した。
【００５５】
【表２】
【００５６】
試 験 例 ２
保存安定性試験：
上記実施例および比較例で得られた圧縮成型製剤を６ヶ月（４０℃、相対湿度７５％）および１年（２５℃）保存して、外観の経時変化を観察し、下記評価基準に基づき評価し、その結果を表３に示した。
【００５７】
＜保存安定性評価基準＞ ＜ 評価 ＞
変化なし ： ○
やや黄色に変色 ： △
黄色に変色 ： ×
【００５８】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）睡眠・鎮静作用を有する薬効成分としてのジフェンヒドラミンまたはその
酸付加塩、
（Ｂ）全質量に対して３〜９０質量％の結晶セルロース、エチルセルロースおよ
びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳからなる群より選択され
る１種または２種以上の低膨潤性高分子、
（Ｃ）全質量に対して０．１〜５質量％のクロスカルメロースナトリウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポピドンからなる群より選
択される１種または２種以上の高膨潤性高分子および、
（Ｄ）全質量に対して２.７〜７０．７質量％の乳糖
を含有する催眠用圧縮成型製剤であって、
成分（Ｃ）の高膨潤性高分子の配合量が、成分（Ｂ）の低膨潤性高分子の配合量の０.０１質量倍以上であることを特徴とする催眠用圧縮成型製剤。
【請求項２】
成分（Ｃ）の高膨潤性高分子の配合量が、成分（Ｂ）の低膨潤性高分子の配合量の０.０１５〜０.２０質量倍である請求項１記載の催眠用圧縮成型製剤。
【請求項１】
（Ａ）睡眠・鎮静作用を有する薬効成分としてのジフェンヒドラミンまたはその
酸付加塩、
（Ｂ）全質量に対して３〜９０質量％の結晶セルロース、エチルセルロースおよ
びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳからなる群より選択され
る１種または２種以上の低膨潤性高分子、
（Ｃ）全質量に対して０．１〜５質量％のクロスカルメロースナトリウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポピドンからなる群より選
択される１種または２種以上の高膨潤性高分子および、
（Ｄ）全質量に対して２.７〜７０．７質量％の乳糖
を含有する催眠用圧縮成型製剤であって、
成分（Ｃ）の高膨潤性高分子の配合量が、成分（Ｂ）の低膨潤性高分子の配合量の０.０１質量倍以上であることを特徴とする催眠用圧縮成型製剤。
【請求項２】
成分（Ｃ）の高膨潤性高分子の配合量が、成分（Ｂ）の低膨潤性高分子の配合量の０.０１５〜０.２０質量倍である請求項１記載の催眠用圧縮成型製剤。
【公開番号】特開２０１０−１７４０４７（Ｐ２０１０−１７４０４７Ａ）
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１５８６４（Ｐ２０１０−１１５８６４）
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【分割の表示】特願２００２−２７２０９３（Ｐ２００２−２７２０９３）の分割
【原出願日】平成１４年９月１８日（２００２．９．１８）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【分割の表示】特願２００２−２７２０９３（Ｐ２００２−２７２０９３）の分割
【原出願日】平成１４年９月１８日（２００２．９．１８）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
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