光学活性エポキシアルコールの回収
不斉エポキシ化反応混合物、例えばアリル型アルコールのエポキシ化シャープレス法を使用して生成されるものなどから光学活性エポキシアルコールを回収する方法。この方法は、還元剤を添加して、不斉エポキシ化反応生成物中の有機ヒドロペルオキシドを対応するアルコールに還元して還元されたエポキシ化反応混合物を形成すること、この還元された反応生成物をフィルム蒸発ユニットに添加して、残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、およびこの光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して光学活性エポキシアルコールを精製することを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉触媒系を含む反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する方法を対象とする。より詳細には、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール、有機ヒドロペルオキシド、遷移金属、キラル配位子錯体、および反応溶媒を含む反応混合物から（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを回収する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
光学活性（非ラセミ）エポキシアルコールは、キラルな天然物およびそれらの誘導体の合成における可変性の出発原料および中間体である。こうした光学活性エポキシアルコールから調製される多くの光学活性化合物は、生理活性が高い。非ラセミエポキシアルコールの合成における有用性が、Ｈａｎｓｏｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ９１（４）、４３７〜４７３頁（１９９１年）に広範囲にわたって概説されている。
【０００３】
安価なラセミ出発原料からの光学活性エポキシアルコールの商業的規模の調製は、Ｄｒ．Ｋ．Ｂａｒｒｙ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓおよび共同研究者によって開発された不斉エポキシ化系を使用して行われ得る。シャープレス法では、アリル型アルコールが、チタン／キラル錯体触媒の存在下で有機ヒドロペルオキシドと反応する。シャープレス法によってエナンチオ選択性過剰率が比較的高い光学活性エポキシアルコールが良好な収率でもたらされるが、得られたエポキシ化反応混合物からのエポキシアルコールの回収には大規模商用製造に関する問題が生じる。
【０００４】
具体的には、１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールが望ましい。というのは、それが、薬理効果のある化合物の合成での有用な前駆体だからである。例えば、Ａｌｅｘ ＲｏｍｅｒｏおよびＣｈｉ−Ｈｕｅｙ Ｗｏｎｇは、オーストラリン（ａｕｓｔｒａｌｉｎｅ）および７−エピアレキシン（ｅｐｉａｌｅｘｉｎｅ）の調製における中間体としての１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの合成を開示しており、それがアルカロイドのヒドロキシル化ピロリジジンクラスに関係するその他の立体異性体および類似体の合成で使用され得ることを示唆している（Ａ．ＲｏｍｅｒｏおよびＣ．Ｗｏｎｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００年）、６５：８２６４〜８２６８頁）。１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの合成はまた、国際公開ＷＯ０１／７０２３２号に報告されるシステインプロテアーゼのカテプシンファミリーの阻害剤の調製における中間体として望ましく、こうした阻害剤は、骨粗しょう症、歯周炎、および関節炎を治療するのに役立つ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
単蒸留は、不安定かつ反応性であることが知られている望ましいエポキシアルコールの相当な損失をもたらす。例えば、シャープレス反応の生成混合物から光学活性エポキシアルコールを減圧蒸留する試みは、有意な量の重合生成物をもたらし得る。ＲｏｍｅｒｏおよびＷｏｎｇは、Ｎａ２ＳＯ４水溶液を用いて反応混合物を処理し、続いてろ過およびシリカゲルクロマトグラフィーを行うこと含む単離法を記載している。しかし、この反応混合物は、ろ過が非常に遅い可能性があり、クロマトグラフィーは、商業的生産量にスケールアップすることが困難であり得る。米国特許第５，２８８，８８２号は、反応混合物を、還元剤、多価アルコール、またはその両方と接触させて、エポキシ化触媒を阻害し、または蒸留前にヒドロペルオキシドを減少させることを開示している。この処理の後でさえ、蒸留工程は、回収中に起こる重合または非立体選択的エポキシ化反応に起因する有意な収量の損失を依然としてもたらし得る。その結果、損失を最小とした、不斉エポキシ化反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する改善方法は、かなりの価値をもつことになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、光学活性エポキシアルコール、有機ヒドロペルオキシド、および遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒を含む不斉エポキシ化反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する方法を対象とする。本発明の方法は、（ａ）不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させて、実質的にすべての有機ヒドロペルオキシドを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成し、（ｂ）この還元されたエポキシ化反応混合物をフィルム蒸発ユニットに添加し、そこで還元されたエポキシ化反応混合物を分離して残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成し、および（ｃ）この光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成することを含む。
【０００７】
本発明はまた、光学活性エポキシアルコールの製造方法を対象とする。本発明の方法は、光学活性エポキシアルコールを生成する条件下で、アリル型アルコールを有機ヒドロペルオキシドおよび遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒と反応溶媒中で接触させること、還元剤を添加して、この有機ヒドロペルオキシドのほぼすべてを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成すること、少なくともいくらかの反応溶媒を除去することでこの還元されたエポキシ化反応混合物を濃縮して、濃縮エポキシ化反応生成物を生成すること、フィルム蒸発ユニットにおいてこの濃縮エポキシ化反応生成物を分離して、残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、およびこの光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成することを含む。
【０００８】
さらに、本発明の方法は、還元剤の添加前または添加後に共沸溶媒を添加することを含んでもよい。この共沸溶媒は、光学活性エポキシアルコールと共に共沸混合物を形成する。あるいは、この共沸溶媒を、還元されたエポキシ化反応混合物の濃縮後に添加してもよい。
【０００９】
本発明はまた、光学活性エポキシアルコールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒を１５重量％未満、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％含む組成物を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
出願人らは、シャープレス不斉エポキシ化系を使用して生成した光学活性エポキシアルコールを精製する方法を見出した。本明細書で使用する「光学活性」なる語は、生成混合物において、一方のエナンチオマー、例えば（Ｒ）の量が、もう一方、例えば（Ｓ）の量より多い、あるいはその逆であることを意味する。本発明で使用する光学活性エポキシアルコールは、シャープレス不斉触媒またはその類似体もしくは誘導体を使用して調製される。この方法で調製される光学活性エポキシアルコールは、典型的には、エナンチオマー過剰率が９０％より高くなり、この反応では、生成収率がしばしば８５％より高くなる。しかし、前述のように、シャープレス法を使用することの主な欠点は、不斉エポキシ化反応混合物から所望の光学活性エポキシアルコールを回収することが難しいことである。
【００１１】
回収中の重合、熱分解、および加水分解に起因するエポキシアルコールの損失は、有意であり得る。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの調製では、従来の蒸留を使用して回収する間に６０％を超える生成物の損失が観察された。不斉エポキシ化反応では、生成収率は、ガスクロマトグラフィーで測定すると、８５％より高くなったが、回収収率は、従来の減圧蒸留を使用して回収した後、約３５％にすぎなかった。本発明は、後続の精製中のエポキシアルコールの損失を最小にすることを対象とする。
【００１２】
本発明の方法では、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを、ガスクロマトグラフィーの測定で約５０％以上、好ましくは約６０％以上の収率で回収することができる。反対に、ポット温度が約４０℃〜約１００℃、減圧が約４０〜６０ｍｍＨｇ（ａ）の減圧蒸留を使用すると、収率が、ガスクロマトグラフィーの測定で約３２％となった。
【００１３】
光学活性アルコールを調製するシャープレス法は、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第４，４７１，１３０号、同第４，７６４，６２８号、および同第４，５９４，４３９号に記載されている。また、ＦｉｎｎらによるＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（編集）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５年）、５巻、第８章、２４７頁の報文にも、シャープレス法が洞察されている。要するに、シャープレス法は、酸素源としての有機ヒドロペルオキシド、基剤としてのアリル型アルコール、およびキラル配位子に錯体化した遷移金属触媒の使用を含む。この有機ヒドロペルオキシドは、一般に、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、シクロへキシルヒドロペルオキシド、トリフェニルメチルヒドロペルオキシドなど、第２級または第３級の脂肪族または芳香族ヒドロペルオキシドである。クメンヒドロペルオキシドの使用が好ましい。触媒中の遷移金属は、好ましくは、チタン、モリブデン、ジルコニウム、バナジウム、タンタル、およびタングステンから選択され、チタンが好ましい。適切なキラル配位子は、当該技術において開示されている。特に好ましいキラル配位子は、キラルグリコール（２価アルコール）などのキラルアルコールである。より詳細には、酒石酸のエステルおよびアミドの誘導体が好ましい。
【００１４】
好ましくは、シャープレス法は、不活性な有機溶媒の存在下で行われる。シャープレス法で使用される有機溶媒は、アリル型アルコールを光学活性エポキシアルコールに迅速かつエナンチオ選択的に転換するように選択される。使用する上で好ましい溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素が挙げられる。ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ならびにトルエン、エチルベンゼン、およびクメンなどの芳香族炭化水素も使用することができる。
【００１５】
この不斉エポキシ化は、一般にアリル型アルコールに対して化学量論的に過剰の有機ヒドロペルオキシドを用いて行われる。不斉エポキシ化反応に続いて、不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させて、反応生成物中に残っている有機ヒドロペルオキシドを還元する。反応生成物中の過剰な有機ヒドロペルオキシドの中和は、２つの理由で行われる。第１には、過酸化物を含む混合物を蒸留すると、安全上の重大な問題が引き起こされる。第２には、反応生成物中にヒドロペルオキシドが存在すると、望ましくない副生成物が生じ、それによってエポキシアルコールの回収がより困難となる恐れがある。例えば、米国特許第５，２８８，８８２号では、反応生成物中にヒドロペルオキシドが存在すると、未反応のアリル型アルコールが蒸留中にさらにエポキシ化されることが認められている。しかし、このエポキシ化はより高い温度で起こるので、さらなるエポキシ化は、最初のエポキシ化より立体選択性がずっと低くなる。
【００１６】
好ましくは、不斉反応生成物を硫黄（ＩＩ）化合物、硫黄（ＩＩＩ）化合物、またはリン（ＩＩＩ）化合物から選択される還元剤と接触させることによって過剰な有機ヒドロペルオキシドを中和して、存在するいずれの過剰なヒドロペルオキシドも対応するアルコールに完全に還元させる。これらの還元剤は、非常に分解されやすいことが知られている光学活性エポキシアルコールと不利な相互作用はしない。一般に、ヒドロペルオキシドを確実に完全に還元するのに、存在する推定量のヒドロペルオキシドに対してわずかに過剰な還元剤を使用する。使用することができるいくつかの硫黄（ＩＩ）および硫黄（ＩＩＩ）化合物には、有機化合物も無機化合物も含まれる。これらには、例えば、亜硫酸水素塩（ＨＳＯ３Ｍ）、亜硫酸塩（ＳＯ３Ｍ２）、および二亜硫酸塩（ＨＳ２Ｏ３ＭおよびＭ２Ｓ２Ｏ５）のアルカリ金属塩が挙げられる。例えば、ジベンジルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、４，４’−ジトリルスルホキシドを含めた有機スルフィドおよび有機スルホキシドも使用することができる。
【００１７】
本発明の方法で使用される好ましい還元剤は、リン（ＩＩＩ）化合物である。これらには、一般構造Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｐの有機ホスフィンが挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一または異なり、アルキル、アリール、およびアリールアルキルなどの炭化水素基である（例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、ジフェニルエチルホスフィン）。有機亜リン酸塩の使用は、特に好ましい。これらの化合物は、一般構造がＲ１ＯＰ（ＯＲ２）ＯＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上述の通りである。化合物の例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリフェニル、および亜リン酸トリ（４−トリル）が挙げられる。
【００１８】
本発明の方法で使用される最も好ましい還元剤は、亜リン酸トリメチルである。
【００１９】
シャープレス反応方法に続いて、好ましくは過剰な過酸化物の還元後に、好ましくは減圧下で、好ましくは反応溶媒、一般にジクロロメタンの大部分を除去する。この工程は、ロータリー式蒸発や単蒸留など当分野で周知の方法を使用して行われ得る。しかし、フィルム蒸発ユニットが本発明の方法の後続の工程に必要とされるので、フィルム蒸発ユニットを使用して溶媒の大部分を除去することもできる。本発明の方法で使用されるフィルム蒸発ユニットとしては、ワイパー式フィルム蒸発（ＷＦＥ）ユニットおよび流下フィルム蒸発ユニットが挙げられる。
【００２０】
ＷＦＥユニットには、液体材料を充填する被加熱体が含まれる。供給システムは、一般に重力供給型添加フラスコまたは容量型ポンプである。所定の速度で回転するワイパーブレードまたはローラーアセンブリによって液体が散布されて、被加熱体の側面に沿って薄フィルムが形成される。このフィルムは、重力によって被加熱体の内壁を下降し、ワイパーブレードまたはローラー内に入る。蒸発しなかった材料またはＷＦＥ残渣は、システムから連続的に流出する。蒸留する材料は、使用するＷＦＥデザインのタイプに依存して内部冷却器（被加熱体内）、外部冷却器、または両方により凝縮される。
【００２１】
このＷＦＥユニットは、感熱材料の蒸留に理想的である。比較的長期間にわたりバルクサンプルをポット蒸留内で連続的に加熱するのではなく、被加熱体に沿ったサンプルのみを加熱する。これにより、高温でのエポキシアルコールの接触時間を数時間から数分間短縮することができる。この設計は、所望の生成物が高温に接している時間を著しく短縮する。供給速度およびワイパー速度を使用して、材料が蒸留装置内に存在する時間を制御する。
【００２２】
大量の材料の場合、一連の定量ポンプを使用して、再現可能な制御された速度で供給材料をポンプ給送することができる。２個の受容ポンプを各段階で使用して、底部の生成物と蒸留物のどちらも取り出すことができる。これらのユニットに取り付けられた器具を使用し制御することで、減圧レベル、温度、およびワイパー速度の蒸留パラメータを調整することができる。
【００２３】
ＷＦＥユニットを、２段階ユニットとして構成することができる。２段階方法として、一般には、第１段階は低沸点成分の除去に使用され、続いて第２段階では所望の生成物の分子蒸留が行われる。第１段階での低沸点物のフラッシングは、通常、第２段階で実施される生成物の実際の蒸留より迅速に実施され得る。第１段階の効率は、より大きな供給および受容フラスコまたはポンプ、外部冷却器によって付与される追加の凝縮力、ならびにより高い加熱容量によって改善される。
【００２４】
本発明は、例えば、Ｌｙｂｏｌｄ−ＨｅｒａｅｕｓおよびＰｏｐｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＷＦＥユニット、またはこうしたメーカーによる修正ユニットで実施され得る。例えば、被加熱体内に追加冷却器を組み込むと、冷却器表面積が最大になり、それによって蒸留物をより効率的に回収できることになる。ＷＦＥユニット内への内部冷却器の組込みは、分子蒸留器として定義される。ＷＦＥユニットという用語はまた、分子蒸留器ユニットも包含する。ＷＦＥユニットの一般的な議論は、刊行物の「Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒｓ：Ａ Ｔｈｒｅｅ Ｐａｒｔ Ｒｅｐｏｒｔ」；パート１〜３；Ａ．Ｂ．Ｍｕｔｚｅｎｂｕｒｇ、Ｎ．Ｐａｒｋｅｒ、およびＲ．Ｆｉｓｃｈｅｒ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、１９６５年９月１３日に見ることができる。
【００２５】
還元されたエポキシ化反応混合物から反応溶媒を大部分除去することに続き、共沸溶媒を濃縮生成物に添加し、次いで希釈した生成物の溶液をフィルム蒸発ユニットに通過させることが好ましい。もちろん、この共沸溶媒を、意図する方法の初期段階の任意の時点で、不斉エポキシ化反応混合物、還元されたエポキシ化反応混合物、または濃縮不斉反応生成物に添加することができる。この共沸溶媒は、エポキシアルコールと共に不均一な最低沸点共沸混合物を形成する。
【００２６】
比較的低温で沸騰するエポキシアルコールの精製では、共沸溶媒は、一般に沸点が７６０ｍｍＨｇで約１５０℃〜２２０℃である。「沸点」という用語はまた、高沸点化合物の混合物のセット沸点範囲を包含する。比較的安価な高沸点溶媒または溶媒混合物は、合成方法の後続工程に対する汚染物質の制約に応じて使用され得る。好ましい共沸溶媒は、芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、および脂肪族炭化水素から選択される。デカヒドロナフタレン、トリメチルベンゼン、エチルトルエン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、シクロオクタン、およびＣ１０〜Ｃ１２の直鎖または枝分れ飽和炭化水素が、好ましい。１，２−エポキシ−４−ペンテノールの精製では、好ましい共沸溶媒は、商品名Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）で販売されるシス−デカヒドロナフタレンとトランス−デカヒドロナフタレンの混合物である。この方法で使用される共沸溶媒は、系中のその他の成分、すなわち、エポキシアルコール、還元剤、および酸化剤の沸点に依存する。
【００２７】
この共沸溶媒は、使用される蒸留条件下でエポキシアルコールに対して非活性であるべきであり、好ましくは、共沸混合物溶媒およびエポキシアルコールを含む１種または複数の収集された蒸留留分が蒸気状態から凝縮された後に２個の別個の液相に分離するように、エポキシアルコールと混和性を有する。一相は、エポキシアルコールを比較的多く含み（一般に少なくとも８０重量％）、他相は、エポキシアルコールが比較的少なく、すなわち、主に共沸溶媒で構成されている。
【００２８】
本発明の方法で使用される共沸溶媒の量は、共沸蒸留によって取り出されるエポキシアルコールの量、および共沸混合物中の各成分の相関割合に依存する。これらの因子は周知であり、または標準的な方法で容易に測定されるので、最適な回収に必要な共沸溶媒の最低量は、容易に計算され得る。
【００２９】
共沸溶媒の添加後、現在の希釈済み生成物溶液を、フィルム蒸発ユニットに通過させる。あるいは、有機ヒドロペルオキシドの還元後、生成混合物を、共沸溶媒を添加せずにフィルム蒸発ユニットに加えることができる。一般に、液体の低沸点エポキシアルコールでは、フィルム蒸発ユニットは、減圧および１２０℃より低いジャケット温度で操作して生成物の分解を最小にするＷＦＥユニットである。ＷＦＥ残渣中にエポキシ化触媒、ポリマー材料、およびより高沸点のその他の成分を残して、低沸点および中沸点の成分を蒸留物として取り出す。
【００３０】
共沸溶媒を含むエポキシアルコール共沸混合物を蒸留留分として収集する。好ましくは、これらの蒸留留分をさらに精製するためにバッチ蒸留にかける。バッチ蒸留後に、エポキシアルコールおよび共沸溶媒を含む蒸留留分は、好ましくは都合よく分離することができる２層を形成する。共沸溶媒を効率的に使用し、この共沸溶媒相の生成物損失を最小にするために、共沸溶媒相を蒸留システムに戻すことができる。
【００３１】
エポキシアルコールを含む共沸混合物は沸点が比較的高く、かつエポキシアルコールは高温に対して比較的不安定であるので、収集した蒸留留分のバッチ蒸留は、一般に、減圧、例えば、０．１〜１００ｍｍＨｇ（ａ）、好ましくは０．１〜４５ｍｍＨｇ（ａ）で行われる。圧力は、共沸混合物の沸点、すなわち、頂部で得られる蒸気の温度、約２５℃〜１２５℃になるように調整するべきである。好ましくは、ポット（底）温度は、エポキシアルコールの分解および重合を最小にするようにどの時点でも１２０℃を超えることはない。
【００３２】
「バッチ」蒸留という用語は、蒸留留分の蒸留として定義される。バッチ蒸留は、ＷＦＥユニットで行うことができる。しかし、高純度エポキシアルコール生成混合物を得るのに、バッチ蒸留を、当分野で周知の従来の減圧蒸留技術を使用して行う。従来の任意の構成の蒸留塔は、好ましくは、理論的な接触段階が５〜６０段のカラムを利用することができる。また、この蒸留塔を、０．５〜１５、好ましくは１〜６の還流比で操作するべきである。
【００３３】
本発明はまた、本発明の方法を使用して生成される組成物を対象とする。一実施形態では、この組成物は、有機ヒドロペルオキシドとしてクメンヒドロペルオキシドを使用して、アリル型アルコールをシャープレスエポキシ化することから生成される。この組成物は、光学活性エポキシアルコールおよびクメンアルコールを含む。本発明の組成物は、光学活性エポキシアルコールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒を１５重量％未満、より好ましくは共沸溶媒を０．１重量％〜１５重量％、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％含む。好ましくは、この光学活性エポキシアルコールのエナンチオ選択性過剰率は、８０％より高く、より好ましくは９０％より高い。本発明の組成物はまた、リン酸トリメチルなどの還元剤の酸化生成物を少量含んでもよい。
【００３４】
本発明の好ましい組成物は、光学活性エポキシアルコールを少なくとも８０重量％、共沸溶媒を０．１重量％〜１０重量％、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％、０．１重量％〜１重量％、または０．１重量％〜０．６重量％含む。
【００３５】
本発明の方法での光学活性エポキシアルコールは、好ましくは、エナンチオ選択性過剰で存在する（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールである。好ましくは、このエナンチオ選択性過剰率は、８０％より高く、より好ましくは９０％より高い。
【００３６】
光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成物の回収方法は、不斉エポキシ化反応混合物に還元剤を添加して、有機ヒドロペルオキシドを対応するアルコールに転換すること、所望により、得られた還元されたエポキシ化反応混合物を、少なくともいくらかの反応溶媒を除去することによって濃縮すること、所望により、共沸溶媒を添加して、１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを含む共沸混合物を形成すること、フィルム蒸発ユニットに得られた混合物を注いで、残りの留分および光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を形成すること、およびこの光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを形成することを含む。好ましくは、この還元剤は、亜リン酸トリメチルであり、この有機ヒドロペルオキシドは、クメンヒドロペルオキシドであり、この共沸溶媒は、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）である。酸化副生成物、すなわちリン酸トリメチルは、光学活性エポキシアルコールの回収に不利な影響を及ぼさない。さらに、このリン酸トリメチル副生成物は、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）共沸溶媒系においてエポキシアルコールとクメンアルコールの間の中間沸点成分をもたらし、それによりエポキシアルコール生成混合物中のクメンアルコールレベルを２％未満に維持することが可能になると考えられる。亜リン酸トリエチルなど別の還元剤の使用では、この中間沸点成分は生じず、したがってクメンアルコールの濃度は２．０％を超える。
【００３７】
本発明はまた、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物をフタルイミドと接触させることを含む２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造方法であって、この光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物が、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒１５重量％未満、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％含む、製造方法を対象とする。
【００３８】
本発明はまた、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼピン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法であって、フィルム蒸発ユニットを使用して（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を残りの留分と分離し、この（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を蒸留して精製された（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを生成することによって、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール、有機ヒドロペルオキシド、および遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒で構成される不斉エポキシ化反応混合物から（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを回収し、次いで、両出願共その全体が本明細書に組み込まれる、国際公開ＷＯ０１／７０２３２号の反応式１に記載の通り、または２００１年１１月２１日出願の米国特許出願第６０／３１，９４９号に記載の通りに行って、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼピン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを生成することを含む製造方法を対象とする。この光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物は、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒を０．１重量％〜１５重量％、クメンアルコールを２重量％未満、好ましくはクメンアルコールを１重量％未満、より好ましくはクメンアルコールを０．６重量％未満含む。
【００３９】
本発明およびその利点は、以下の実施例を参照するとよりよく理解できるであろう。これらの実施例は、本明細書で特許請求する本発明の範囲全体内の特定の実施形態を例示するためのものであり、いかなる意味でも本発明を限定するものとして理解すべきではない。
【００４０】
以下の実験は、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの回収に対するパラメータおよび最適な回収オプションに関する。調査したパラメータは、１）共沸剤としてのＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）の存在、２）ＷＦＥユニットを使用してＷＦＥ蒸留留分を得た後のバッチ蒸留、および３）ヒドロペルオキシドの中和に使用する還元剤のタイプであった。
【００４１】
以下の実施例をすべて、以下の反応に従って生成される不斉エポキシ化反応混合物に対して行った。
【００４２】
不斉反応生成物の調製
反応式１に示すように、３−ヒドロキシ−１，４−ペンタジエンの（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールへのエポキシ化を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｄ（−）酒石酸ジイソプロピル（「ＤＩＰＴ」）、およびクメンヒドロペルオキシドを含むシャープレス不斉触媒系の存在下、ジクロロメタン／４Ａシーブ中で−１５℃で行う。
【００４３】
【化１】
【００４４】
シャープレス不斉反応方法では、エポキシアルコールの生成収率は、ガスクロマトグラフィー（「ｇｃ」）で測定すると約８２％〜９０％となり、エナンチオマー過剰率は８０％より高くなる。
【００４５】
（比較例１）
ＷＦＥ処理なしの共沸バッチ蒸留
わずかに過剰なモル濃度の亜リン酸トリメチルを不斉反応溶液に添加して、推定量の残留クメンヒドロペルオキシドをクメンアルコールに転換する。反応混合物をろ過してモレキュラーシーブを除去し、減圧下で濃縮して大部分のジクロロメタン溶媒を除去する。３容量のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）を不斉反応生成物に添加する。得られた溶液を蒸留フラスコに充填し、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを用いて還流比３で共沸蒸留を行う。この回収方法ではＷＦＥユニットを使用しない（表４、実験１）。蒸留中、ポット温度は、４０℃〜１００℃の範囲であり、プロセス圧力を約４０〜６０ｍｍＨｇ（ａ）に維持する試みがなされた。
【００４６】
蒸留操作により、生成物を精製して６９％ＧＣピーク面積比（ＧＣ ＰＡＲ）を得、クメンアルコールを３％未満に減少させることに成功したが、回収収率は３２％（ＧＣ ＰＡＲ）にすぎなかった。この収率の低さは、エポキシアルコールが蒸留中に高温、高沸点試薬、および触媒にさらされたとき、このエポキシアルコールが蒸留中にポット内で重合されることに起因している。
【００４７】
（実施例２）
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）を用いる共沸ＷＦＥおよびバッチ蒸留プロセス
わずかに過剰なモル濃度の亜リン酸トリメチルを不斉反応溶液に添加して、推定量の残留クメンヒドロペルオキシドをクメンアルコールに転換する。反応溶液をろ過してモレキュラーシーブを除去し、８０〜９０ｍｍＨｇ（ａ）および室温ジャケット条件でジクロロメタン溶媒の大部分を除去して濃縮する。商品名Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）で販売される３容量のデカヒドロナフタレンを濃縮反応溶液に添加する。１ｍｍＨｇ（ａ）の減圧、５０℃のエバポレータチャンバジャケット温度、および−１５℃の冷却器温度で作動し、アセトン／ドライアイス真空トラップを備えたＷＦＥユニットに、溶液を充填する。
【００４８】
収集されたＷＦＥ蒸留留分には、所望のエポキシアルコール、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）、および比較的少量のクメンアルコールが含まれている。収集されたＷＦＥ残渣には、依然として、エポキシアルコールの理論収率がガスクロマトグラフィー測定で２３％含まれている。３容量のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）をこの残渣に添加し、次いでＷＦＥユニットに充填する。２回目の通過では、ＷＦＥ残渣におけるエポキシアルコールの損失はガスクロマトグラフィー測定で２％未満に低減される。２回のＷＦＥ通過のＧＣ分析結果（以下の表１および２に示す）は、ＷＦＥユニットの使用により、高沸点ＤＩＰＴからの光学活性エポキシアルコールの単離、およびエポキシアルコール生成混合物のクメンアルコール含有量の低減に成功したことを示している。
【００４９】
エポキシアルコールに富んだＷＦＥ蒸留留分、すなわち、指形冷却器、外部冷却器、および真空トラップからの留分を収集し、蒸留フラスコに充填して、別の低沸点溶媒、少量の触媒、クメン、リン酸トリメチル、およびクメンアルコールを除去し、共沸溶媒を光学活性エポキシアルコールと部分的に分離する。バッチ蒸留を、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを備えた標準丸底反応容器において圧力２５〜４５ｍｍＨｇ（ａ）および還流比３．０で作動させて行う。凝縮液留分を蒸留操作の間に収集する。この凝縮液留分は、２相の蒸留液を示し、そこから、エポキシアルコールは重相として分離されるが、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）相は蒸留フラスコに戻される。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
下記の表３は、収集した各蒸留留分のガスクロマトグラフ分析データを示す。生成物留分４、５、および６の複合物に対して行われた重量ベースのアッセイは、単離収率７２％を示している。これは、比較例１においてＷＦＥユニットなしで得られた収率３５％を上回る大きな改善である。（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの純度、すなわち、収集した留分中の（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの重量／重量はまた、６５％未満から８１％超に増大し、クメン、リン酸トリメチル、およびＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）は、主要な汚染物質を構成している。ワイパー式フィルム蒸発法から得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールのキラルアッセイの結果は、望ましくない異性体が０．５％未満（検出限界）であることを示している。
【００５３】
【表３】
【００５４】
実施例２の結果は、ＷＦＥユニットを使用して、エポキシアルコールを還元されたエポキシ化反応混合物から分離すると、具体的には、後続のバッチ蒸留操作中にポリマー形成の一因となるＤＩＰＴ触媒および高沸点成分から分離すると、回収収率が著しく改善されることを実証している。
【００５５】
（実施例３〜５）
生成物分離温度範囲を制限して最終光学活性エポキシアルコール生成物中のクメンおよびリン酸トリメチルからなるキャリーオーバーをさらに減少させることでバッチ蒸留が改良される点以外は、実施例２と同様の手順を使用する。これらの実験（表４、実験３〜５）は、エポキシアルコールの重量ベースの生成物アッセイが、生成収率全体に実質的な影響を及ぼしたが９０％に上昇され得ることを実証している。
【００５６】
（実施例６および７）
亜リン酸トリエチルを用いる共沸ＷＦＥ
亜リン酸トリメチルの代りに亜リン酸トリエチルを使用する点以外は、実施例２と同様の手順を使用する（表４、実験６および７）。これらの操作から得られた生成物留分は、生成収率が５２％および５６％となり、生成物アッセイが９４％と高くなるが、両留分ともクメンアルコールを１．９％含んでいる。このクメンアルコールレベルは、実施例２〜５の蒸留物分離物よりかなり高い。観察された汚染レベルの差は、中間沸点成分、すなわちリン酸トリメチルの欠如に起因すると考えられる。
【００５７】
（実施例８）
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）なしのＷＦＥおよびバッチ蒸留
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）を反応溶液に添加しない点以外は、実施例２と同様の手順を使用する。言い換えれば、共沸溶媒なしで蒸留を行って、共沸溶媒が不斉反応生成物からのエポキシアルコール除去を促進するのに必要かどうか評価する（表４、実験８）。３回のＷＦＥユニット通過は、同等の生成物留分が同等の純度レベルを実現するのに必要である。３回目の通過には、他の実施例の圧力条件（０．５〜０．６ｍｍＨｇ（ａ））より低い圧力条件（０．２ｍｍＨｇ（ａ））が必要とされる。このＷＦＥ操作により、クメンアルコールの重量が比較例１に比べて標準で５０％低減された。しかし、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態で生成されたＷＦＥ蒸留物は、黄色を呈している（ＷＦＥ蒸留物は通常透明である）。また、３回目の通過からのＷＦＥ蒸留物には、ＤＩＰＴがＧＣ ＰＡＲで１％より多く含まれており、したがって後続の蒸留操作においてその使用が妨げられ、これが該方法の収率のさらなる２．７％の損失の理由である。
【００５８】
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態で行われたバッチ蒸留操作では、生成物留分がＧＣ ＰＡＲで９４％である。これは、実施例２の生成物留分中の５〜７％ＰＡＲのＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）汚染が除かれているため、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）を用いて実現される８８％ＰＡＲアッセイより高い。しかし、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）、すなわち比較的不活性な溶媒は、一般に後続の合成反応工程を妨害しない。Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態では、クメンアルコール含有率は、２．０％ＰＡＲより高くなる。光学活性エポキシアルコール生成物中にクメンアルコールが非常に高濃度で存在すると、目標化合物合成の後続の工程が妨害される恐れがある。この生成物留分はまた、ＤＩＰＴをＧＣ ＰＡＲで０．２％より多く含み、これは、実施例２で通常観察された非検出レベルよりかなり高い。光学活性エポキシアルコール生成物中にＤＩＰＴが非常に高濃度で存在すると、合成の後続の工程が妨害される恐れがある。また、比較例１で観察されたのと同じように、ポット残渣液体ラインにポリマー状材料の形跡があった。
【００５９】
（実施例９）
ＷＦＥ、およびＷＦＥ操作後のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）充填
実施例８からの収集したバッチ蒸留留分および残渣材料を一緒にし、３容量のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）を充填し、バッチ蒸留操作を行う（表４、実験９）。収集したエポキシアルコール生成物留分は、ＤＩＰＴレベルが、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態で行われたもの（実施例８）よりかなり低くなるが、実施例２でのようにＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）を充填してからＷＦＥ操作を行った場合に観察されたものより高くなる。再び、ポリマー状材料が、バッチ蒸留操作の間に観察される。
【００６０】
表４に比較例１および実施例２〜９の結果を要約する。
【００６１】
【表４】
＊実施例９のエポキシアルコールの値は、重量／重量ではなくＧＣ ＰＡＲに基づく。
【００６２】
（実施例１０）
溶媒の除去にＷＦＥを使用
わずかに過剰なモル濃度の亜リン酸トリメチルを不斉反応溶液に添加して、推定量の残留クメンヒドロペルオキシドをクメンアルコールに転換する。反応混合物をろ過してモレキュラーシーブを除去する。ろ過済み反応溶液をワイパー式フィルム蒸発（ＷＦＥ）ユニットに充填して、約８５ｍｍＨｇ（ａ）および室温ジャケット条件で大部分のジクロロメタン溶媒を除去することによって反応溶液を濃縮する。ＷＦＥユニットを用いて反応溶液を濃縮すると、溶液の収率損失はＧＣ ＰＡＲに基づくと１０％になる。蒸発（ｒｏｔａｖａｐ）またはバッチ蒸留によって行われた濃縮操作は、一般に同様の収率損失を生じた。
【００６３】
（実施例１１）
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ、１．０５当量）のトルエン溶液にフタルイミド（１．０３当量）を添加する。ジエチルジアゾカルボキシラート（ＤＩＡＤ、４．３４ｍＬ、１．０５当量）および（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物（エポキシアルコール２．２ｇ、１．０当量）のトルエン溶液を、シリンジポンプによって周囲温度で２．５時間かけて添加する。反応物を１時間撹拌し、０℃に冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。１時間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮すると油状物になる。得られた油状物をトルエンに溶解し、一晩−２５℃に冷却する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。次いで、生成物をクロマトグラフィーにかけて、比較的きれいな生成物の留分を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉触媒系を含む反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する方法を対象とする。より詳細には、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール、有機ヒドロペルオキシド、遷移金属、キラル配位子錯体、および反応溶媒を含む反応混合物から（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを回収する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
光学活性（非ラセミ）エポキシアルコールは、キラルな天然物およびそれらの誘導体の合成における可変性の出発原料および中間体である。こうした光学活性エポキシアルコールから調製される多くの光学活性化合物は、生理活性が高い。非ラセミエポキシアルコールの合成における有用性が、Ｈａｎｓｏｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ９１（４）、４３７〜４７３頁（１９９１年）に広範囲にわたって概説されている。
【０００３】
安価なラセミ出発原料からの光学活性エポキシアルコールの商業的規模の調製は、Ｄｒ．Ｋ．Ｂａｒｒｙ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓおよび共同研究者によって開発された不斉エポキシ化系を使用して行われ得る。シャープレス法では、アリル型アルコールが、チタン／キラル錯体触媒の存在下で有機ヒドロペルオキシドと反応する。シャープレス法によってエナンチオ選択性過剰率が比較的高い光学活性エポキシアルコールが良好な収率でもたらされるが、得られたエポキシ化反応混合物からのエポキシアルコールの回収には大規模商用製造に関する問題が生じる。
【０００４】
具体的には、１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールが望ましい。というのは、それが、薬理効果のある化合物の合成での有用な前駆体だからである。例えば、Ａｌｅｘ ＲｏｍｅｒｏおよびＣｈｉ−Ｈｕｅｙ Ｗｏｎｇは、オーストラリン（ａｕｓｔｒａｌｉｎｅ）および７−エピアレキシン（ｅｐｉａｌｅｘｉｎｅ）の調製における中間体としての１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの合成を開示しており、それがアルカロイドのヒドロキシル化ピロリジジンクラスに関係するその他の立体異性体および類似体の合成で使用され得ることを示唆している（Ａ．ＲｏｍｅｒｏおよびＣ．Ｗｏｎｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００年）、６５：８２６４〜８２６８頁）。１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの合成はまた、国際公開ＷＯ０１／７０２３２号に報告されるシステインプロテアーゼのカテプシンファミリーの阻害剤の調製における中間体として望ましく、こうした阻害剤は、骨粗しょう症、歯周炎、および関節炎を治療するのに役立つ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
単蒸留は、不安定かつ反応性であることが知られている望ましいエポキシアルコールの相当な損失をもたらす。例えば、シャープレス反応の生成混合物から光学活性エポキシアルコールを減圧蒸留する試みは、有意な量の重合生成物をもたらし得る。ＲｏｍｅｒｏおよびＷｏｎｇは、Ｎａ２ＳＯ４水溶液を用いて反応混合物を処理し、続いてろ過およびシリカゲルクロマトグラフィーを行うこと含む単離法を記載している。しかし、この反応混合物は、ろ過が非常に遅い可能性があり、クロマトグラフィーは、商業的生産量にスケールアップすることが困難であり得る。米国特許第５，２８８，８８２号は、反応混合物を、還元剤、多価アルコール、またはその両方と接触させて、エポキシ化触媒を阻害し、または蒸留前にヒドロペルオキシドを減少させることを開示している。この処理の後でさえ、蒸留工程は、回収中に起こる重合または非立体選択的エポキシ化反応に起因する有意な収量の損失を依然としてもたらし得る。その結果、損失を最小とした、不斉エポキシ化反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する改善方法は、かなりの価値をもつことになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、光学活性エポキシアルコール、有機ヒドロペルオキシド、および遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒を含む不斉エポキシ化反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する方法を対象とする。本発明の方法は、（ａ）不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させて、実質的にすべての有機ヒドロペルオキシドを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成し、（ｂ）この還元されたエポキシ化反応混合物をフィルム蒸発ユニットに添加し、そこで還元されたエポキシ化反応混合物を分離して残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成し、および（ｃ）この光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成することを含む。
【０００７】
本発明はまた、光学活性エポキシアルコールの製造方法を対象とする。本発明の方法は、光学活性エポキシアルコールを生成する条件下で、アリル型アルコールを有機ヒドロペルオキシドおよび遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒と反応溶媒中で接触させること、還元剤を添加して、この有機ヒドロペルオキシドのほぼすべてを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成すること、少なくともいくらかの反応溶媒を除去することでこの還元されたエポキシ化反応混合物を濃縮して、濃縮エポキシ化反応生成物を生成すること、フィルム蒸発ユニットにおいてこの濃縮エポキシ化反応生成物を分離して、残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、およびこの光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成することを含む。
【０００８】
さらに、本発明の方法は、還元剤の添加前または添加後に共沸溶媒を添加することを含んでもよい。この共沸溶媒は、光学活性エポキシアルコールと共に共沸混合物を形成する。あるいは、この共沸溶媒を、還元されたエポキシ化反応混合物の濃縮後に添加してもよい。
【０００９】
本発明はまた、光学活性エポキシアルコールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒を１５重量％未満、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％含む組成物を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
出願人らは、シャープレス不斉エポキシ化系を使用して生成した光学活性エポキシアルコールを精製する方法を見出した。本明細書で使用する「光学活性」なる語は、生成混合物において、一方のエナンチオマー、例えば（Ｒ）の量が、もう一方、例えば（Ｓ）の量より多い、あるいはその逆であることを意味する。本発明で使用する光学活性エポキシアルコールは、シャープレス不斉触媒またはその類似体もしくは誘導体を使用して調製される。この方法で調製される光学活性エポキシアルコールは、典型的には、エナンチオマー過剰率が９０％より高くなり、この反応では、生成収率がしばしば８５％より高くなる。しかし、前述のように、シャープレス法を使用することの主な欠点は、不斉エポキシ化反応混合物から所望の光学活性エポキシアルコールを回収することが難しいことである。
【００１１】
回収中の重合、熱分解、および加水分解に起因するエポキシアルコールの損失は、有意であり得る。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの調製では、従来の蒸留を使用して回収する間に６０％を超える生成物の損失が観察された。不斉エポキシ化反応では、生成収率は、ガスクロマトグラフィーで測定すると、８５％より高くなったが、回収収率は、従来の減圧蒸留を使用して回収した後、約３５％にすぎなかった。本発明は、後続の精製中のエポキシアルコールの損失を最小にすることを対象とする。
【００１２】
本発明の方法では、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを、ガスクロマトグラフィーの測定で約５０％以上、好ましくは約６０％以上の収率で回収することができる。反対に、ポット温度が約４０℃〜約１００℃、減圧が約４０〜６０ｍｍＨｇ（ａ）の減圧蒸留を使用すると、収率が、ガスクロマトグラフィーの測定で約３２％となった。
【００１３】
光学活性アルコールを調製するシャープレス法は、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第４，４７１，１３０号、同第４，７６４，６２８号、および同第４，５９４，４３９号に記載されている。また、ＦｉｎｎらによるＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（編集）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５年）、５巻、第８章、２４７頁の報文にも、シャープレス法が洞察されている。要するに、シャープレス法は、酸素源としての有機ヒドロペルオキシド、基剤としてのアリル型アルコール、およびキラル配位子に錯体化した遷移金属触媒の使用を含む。この有機ヒドロペルオキシドは、一般に、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、シクロへキシルヒドロペルオキシド、トリフェニルメチルヒドロペルオキシドなど、第２級または第３級の脂肪族または芳香族ヒドロペルオキシドである。クメンヒドロペルオキシドの使用が好ましい。触媒中の遷移金属は、好ましくは、チタン、モリブデン、ジルコニウム、バナジウム、タンタル、およびタングステンから選択され、チタンが好ましい。適切なキラル配位子は、当該技術において開示されている。特に好ましいキラル配位子は、キラルグリコール（２価アルコール）などのキラルアルコールである。より詳細には、酒石酸のエステルおよびアミドの誘導体が好ましい。
【００１４】
好ましくは、シャープレス法は、不活性な有機溶媒の存在下で行われる。シャープレス法で使用される有機溶媒は、アリル型アルコールを光学活性エポキシアルコールに迅速かつエナンチオ選択的に転換するように選択される。使用する上で好ましい溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素が挙げられる。ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ならびにトルエン、エチルベンゼン、およびクメンなどの芳香族炭化水素も使用することができる。
【００１５】
この不斉エポキシ化は、一般にアリル型アルコールに対して化学量論的に過剰の有機ヒドロペルオキシドを用いて行われる。不斉エポキシ化反応に続いて、不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させて、反応生成物中に残っている有機ヒドロペルオキシドを還元する。反応生成物中の過剰な有機ヒドロペルオキシドの中和は、２つの理由で行われる。第１には、過酸化物を含む混合物を蒸留すると、安全上の重大な問題が引き起こされる。第２には、反応生成物中にヒドロペルオキシドが存在すると、望ましくない副生成物が生じ、それによってエポキシアルコールの回収がより困難となる恐れがある。例えば、米国特許第５，２８８，８８２号では、反応生成物中にヒドロペルオキシドが存在すると、未反応のアリル型アルコールが蒸留中にさらにエポキシ化されることが認められている。しかし、このエポキシ化はより高い温度で起こるので、さらなるエポキシ化は、最初のエポキシ化より立体選択性がずっと低くなる。
【００１６】
好ましくは、不斉反応生成物を硫黄（ＩＩ）化合物、硫黄（ＩＩＩ）化合物、またはリン（ＩＩＩ）化合物から選択される還元剤と接触させることによって過剰な有機ヒドロペルオキシドを中和して、存在するいずれの過剰なヒドロペルオキシドも対応するアルコールに完全に還元させる。これらの還元剤は、非常に分解されやすいことが知られている光学活性エポキシアルコールと不利な相互作用はしない。一般に、ヒドロペルオキシドを確実に完全に還元するのに、存在する推定量のヒドロペルオキシドに対してわずかに過剰な還元剤を使用する。使用することができるいくつかの硫黄（ＩＩ）および硫黄（ＩＩＩ）化合物には、有機化合物も無機化合物も含まれる。これらには、例えば、亜硫酸水素塩（ＨＳＯ３Ｍ）、亜硫酸塩（ＳＯ３Ｍ２）、および二亜硫酸塩（ＨＳ２Ｏ３ＭおよびＭ２Ｓ２Ｏ５）のアルカリ金属塩が挙げられる。例えば、ジベンジルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、４，４’−ジトリルスルホキシドを含めた有機スルフィドおよび有機スルホキシドも使用することができる。
【００１７】
本発明の方法で使用される好ましい還元剤は、リン（ＩＩＩ）化合物である。これらには、一般構造Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｐの有機ホスフィンが挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一または異なり、アルキル、アリール、およびアリールアルキルなどの炭化水素基である（例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、ジフェニルエチルホスフィン）。有機亜リン酸塩の使用は、特に好ましい。これらの化合物は、一般構造がＲ１ＯＰ（ＯＲ２）ＯＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上述の通りである。化合物の例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリフェニル、および亜リン酸トリ（４−トリル）が挙げられる。
【００１８】
本発明の方法で使用される最も好ましい還元剤は、亜リン酸トリメチルである。
【００１９】
シャープレス反応方法に続いて、好ましくは過剰な過酸化物の還元後に、好ましくは減圧下で、好ましくは反応溶媒、一般にジクロロメタンの大部分を除去する。この工程は、ロータリー式蒸発や単蒸留など当分野で周知の方法を使用して行われ得る。しかし、フィルム蒸発ユニットが本発明の方法の後続の工程に必要とされるので、フィルム蒸発ユニットを使用して溶媒の大部分を除去することもできる。本発明の方法で使用されるフィルム蒸発ユニットとしては、ワイパー式フィルム蒸発（ＷＦＥ）ユニットおよび流下フィルム蒸発ユニットが挙げられる。
【００２０】
ＷＦＥユニットには、液体材料を充填する被加熱体が含まれる。供給システムは、一般に重力供給型添加フラスコまたは容量型ポンプである。所定の速度で回転するワイパーブレードまたはローラーアセンブリによって液体が散布されて、被加熱体の側面に沿って薄フィルムが形成される。このフィルムは、重力によって被加熱体の内壁を下降し、ワイパーブレードまたはローラー内に入る。蒸発しなかった材料またはＷＦＥ残渣は、システムから連続的に流出する。蒸留する材料は、使用するＷＦＥデザインのタイプに依存して内部冷却器（被加熱体内）、外部冷却器、または両方により凝縮される。
【００２１】
このＷＦＥユニットは、感熱材料の蒸留に理想的である。比較的長期間にわたりバルクサンプルをポット蒸留内で連続的に加熱するのではなく、被加熱体に沿ったサンプルのみを加熱する。これにより、高温でのエポキシアルコールの接触時間を数時間から数分間短縮することができる。この設計は、所望の生成物が高温に接している時間を著しく短縮する。供給速度およびワイパー速度を使用して、材料が蒸留装置内に存在する時間を制御する。
【００２２】
大量の材料の場合、一連の定量ポンプを使用して、再現可能な制御された速度で供給材料をポンプ給送することができる。２個の受容ポンプを各段階で使用して、底部の生成物と蒸留物のどちらも取り出すことができる。これらのユニットに取り付けられた器具を使用し制御することで、減圧レベル、温度、およびワイパー速度の蒸留パラメータを調整することができる。
【００２３】
ＷＦＥユニットを、２段階ユニットとして構成することができる。２段階方法として、一般には、第１段階は低沸点成分の除去に使用され、続いて第２段階では所望の生成物の分子蒸留が行われる。第１段階での低沸点物のフラッシングは、通常、第２段階で実施される生成物の実際の蒸留より迅速に実施され得る。第１段階の効率は、より大きな供給および受容フラスコまたはポンプ、外部冷却器によって付与される追加の凝縮力、ならびにより高い加熱容量によって改善される。
【００２４】
本発明は、例えば、Ｌｙｂｏｌｄ−ＨｅｒａｅｕｓおよびＰｏｐｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＷＦＥユニット、またはこうしたメーカーによる修正ユニットで実施され得る。例えば、被加熱体内に追加冷却器を組み込むと、冷却器表面積が最大になり、それによって蒸留物をより効率的に回収できることになる。ＷＦＥユニット内への内部冷却器の組込みは、分子蒸留器として定義される。ＷＦＥユニットという用語はまた、分子蒸留器ユニットも包含する。ＷＦＥユニットの一般的な議論は、刊行物の「Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒｓ：Ａ Ｔｈｒｅｅ Ｐａｒｔ Ｒｅｐｏｒｔ」；パート１〜３；Ａ．Ｂ．Ｍｕｔｚｅｎｂｕｒｇ、Ｎ．Ｐａｒｋｅｒ、およびＲ．Ｆｉｓｃｈｅｒ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、１９６５年９月１３日に見ることができる。
【００２５】
還元されたエポキシ化反応混合物から反応溶媒を大部分除去することに続き、共沸溶媒を濃縮生成物に添加し、次いで希釈した生成物の溶液をフィルム蒸発ユニットに通過させることが好ましい。もちろん、この共沸溶媒を、意図する方法の初期段階の任意の時点で、不斉エポキシ化反応混合物、還元されたエポキシ化反応混合物、または濃縮不斉反応生成物に添加することができる。この共沸溶媒は、エポキシアルコールと共に不均一な最低沸点共沸混合物を形成する。
【００２６】
比較的低温で沸騰するエポキシアルコールの精製では、共沸溶媒は、一般に沸点が７６０ｍｍＨｇで約１５０℃〜２２０℃である。「沸点」という用語はまた、高沸点化合物の混合物のセット沸点範囲を包含する。比較的安価な高沸点溶媒または溶媒混合物は、合成方法の後続工程に対する汚染物質の制約に応じて使用され得る。好ましい共沸溶媒は、芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、および脂肪族炭化水素から選択される。デカヒドロナフタレン、トリメチルベンゼン、エチルトルエン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、シクロオクタン、およびＣ１０〜Ｃ１２の直鎖または枝分れ飽和炭化水素が、好ましい。１，２−エポキシ−４−ペンテノールの精製では、好ましい共沸溶媒は、商品名Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）で販売されるシス−デカヒドロナフタレンとトランス−デカヒドロナフタレンの混合物である。この方法で使用される共沸溶媒は、系中のその他の成分、すなわち、エポキシアルコール、還元剤、および酸化剤の沸点に依存する。
【００２７】
この共沸溶媒は、使用される蒸留条件下でエポキシアルコールに対して非活性であるべきであり、好ましくは、共沸混合物溶媒およびエポキシアルコールを含む１種または複数の収集された蒸留留分が蒸気状態から凝縮された後に２個の別個の液相に分離するように、エポキシアルコールと混和性を有する。一相は、エポキシアルコールを比較的多く含み（一般に少なくとも８０重量％）、他相は、エポキシアルコールが比較的少なく、すなわち、主に共沸溶媒で構成されている。
【００２８】
本発明の方法で使用される共沸溶媒の量は、共沸蒸留によって取り出されるエポキシアルコールの量、および共沸混合物中の各成分の相関割合に依存する。これらの因子は周知であり、または標準的な方法で容易に測定されるので、最適な回収に必要な共沸溶媒の最低量は、容易に計算され得る。
【００２９】
共沸溶媒の添加後、現在の希釈済み生成物溶液を、フィルム蒸発ユニットに通過させる。あるいは、有機ヒドロペルオキシドの還元後、生成混合物を、共沸溶媒を添加せずにフィルム蒸発ユニットに加えることができる。一般に、液体の低沸点エポキシアルコールでは、フィルム蒸発ユニットは、減圧および１２０℃より低いジャケット温度で操作して生成物の分解を最小にするＷＦＥユニットである。ＷＦＥ残渣中にエポキシ化触媒、ポリマー材料、およびより高沸点のその他の成分を残して、低沸点および中沸点の成分を蒸留物として取り出す。
【００３０】
共沸溶媒を含むエポキシアルコール共沸混合物を蒸留留分として収集する。好ましくは、これらの蒸留留分をさらに精製するためにバッチ蒸留にかける。バッチ蒸留後に、エポキシアルコールおよび共沸溶媒を含む蒸留留分は、好ましくは都合よく分離することができる２層を形成する。共沸溶媒を効率的に使用し、この共沸溶媒相の生成物損失を最小にするために、共沸溶媒相を蒸留システムに戻すことができる。
【００３１】
エポキシアルコールを含む共沸混合物は沸点が比較的高く、かつエポキシアルコールは高温に対して比較的不安定であるので、収集した蒸留留分のバッチ蒸留は、一般に、減圧、例えば、０．１〜１００ｍｍＨｇ（ａ）、好ましくは０．１〜４５ｍｍＨｇ（ａ）で行われる。圧力は、共沸混合物の沸点、すなわち、頂部で得られる蒸気の温度、約２５℃〜１２５℃になるように調整するべきである。好ましくは、ポット（底）温度は、エポキシアルコールの分解および重合を最小にするようにどの時点でも１２０℃を超えることはない。
【００３２】
「バッチ」蒸留という用語は、蒸留留分の蒸留として定義される。バッチ蒸留は、ＷＦＥユニットで行うことができる。しかし、高純度エポキシアルコール生成混合物を得るのに、バッチ蒸留を、当分野で周知の従来の減圧蒸留技術を使用して行う。従来の任意の構成の蒸留塔は、好ましくは、理論的な接触段階が５〜６０段のカラムを利用することができる。また、この蒸留塔を、０．５〜１５、好ましくは１〜６の還流比で操作するべきである。
【００３３】
本発明はまた、本発明の方法を使用して生成される組成物を対象とする。一実施形態では、この組成物は、有機ヒドロペルオキシドとしてクメンヒドロペルオキシドを使用して、アリル型アルコールをシャープレスエポキシ化することから生成される。この組成物は、光学活性エポキシアルコールおよびクメンアルコールを含む。本発明の組成物は、光学活性エポキシアルコールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒を１５重量％未満、より好ましくは共沸溶媒を０．１重量％〜１５重量％、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％含む。好ましくは、この光学活性エポキシアルコールのエナンチオ選択性過剰率は、８０％より高く、より好ましくは９０％より高い。本発明の組成物はまた、リン酸トリメチルなどの還元剤の酸化生成物を少量含んでもよい。
【００３４】
本発明の好ましい組成物は、光学活性エポキシアルコールを少なくとも８０重量％、共沸溶媒を０．１重量％〜１０重量％、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％、０．１重量％〜１重量％、または０．１重量％〜０．６重量％含む。
【００３５】
本発明の方法での光学活性エポキシアルコールは、好ましくは、エナンチオ選択性過剰で存在する（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールである。好ましくは、このエナンチオ選択性過剰率は、８０％より高く、より好ましくは９０％より高い。
【００３６】
光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成物の回収方法は、不斉エポキシ化反応混合物に還元剤を添加して、有機ヒドロペルオキシドを対応するアルコールに転換すること、所望により、得られた還元されたエポキシ化反応混合物を、少なくともいくらかの反応溶媒を除去することによって濃縮すること、所望により、共沸溶媒を添加して、１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを含む共沸混合物を形成すること、フィルム蒸発ユニットに得られた混合物を注いで、残りの留分および光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を形成すること、およびこの光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを形成することを含む。好ましくは、この還元剤は、亜リン酸トリメチルであり、この有機ヒドロペルオキシドは、クメンヒドロペルオキシドであり、この共沸溶媒は、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）である。酸化副生成物、すなわちリン酸トリメチルは、光学活性エポキシアルコールの回収に不利な影響を及ぼさない。さらに、このリン酸トリメチル副生成物は、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）共沸溶媒系においてエポキシアルコールとクメンアルコールの間の中間沸点成分をもたらし、それによりエポキシアルコール生成混合物中のクメンアルコールレベルを２％未満に維持することが可能になると考えられる。亜リン酸トリエチルなど別の還元剤の使用では、この中間沸点成分は生じず、したがってクメンアルコールの濃度は２．０％を超える。
【００３７】
本発明はまた、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物をフタルイミドと接触させることを含む２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造方法であって、この光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物が、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒１５重量％未満、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％含む、製造方法を対象とする。
【００３８】
本発明はまた、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼピン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法であって、フィルム蒸発ユニットを使用して（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を残りの留分と分離し、この（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール蒸留留分を蒸留して精製された（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを生成することによって、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール、有機ヒドロペルオキシド、および遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒で構成される不斉エポキシ化反応混合物から（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを回収し、次いで、両出願共その全体が本明細書に組み込まれる、国際公開ＷＯ０１／７０２３２号の反応式１に記載の通り、または２００１年１１月２１日出願の米国特許出願第６０／３１，９４９号に記載の通りに行って、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼピン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを生成することを含む製造方法を対象とする。この光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物は、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを少なくとも７０重量％、共沸溶媒を０．１重量％〜１５重量％、クメンアルコールを２重量％未満、好ましくはクメンアルコールを１重量％未満、より好ましくはクメンアルコールを０．６重量％未満含む。
【００３９】
本発明およびその利点は、以下の実施例を参照するとよりよく理解できるであろう。これらの実施例は、本明細書で特許請求する本発明の範囲全体内の特定の実施形態を例示するためのものであり、いかなる意味でも本発明を限定するものとして理解すべきではない。
【００４０】
以下の実験は、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの回収に対するパラメータおよび最適な回収オプションに関する。調査したパラメータは、１）共沸剤としてのＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）の存在、２）ＷＦＥユニットを使用してＷＦＥ蒸留留分を得た後のバッチ蒸留、および３）ヒドロペルオキシドの中和に使用する還元剤のタイプであった。
【００４１】
以下の実施例をすべて、以下の反応に従って生成される不斉エポキシ化反応混合物に対して行った。
【００４２】
不斉反応生成物の調製
反応式１に示すように、３−ヒドロキシ−１，４−ペンタジエンの（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールへのエポキシ化を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｄ（−）酒石酸ジイソプロピル（「ＤＩＰＴ」）、およびクメンヒドロペルオキシドを含むシャープレス不斉触媒系の存在下、ジクロロメタン／４Ａシーブ中で−１５℃で行う。
【００４３】
【化１】
【００４４】
シャープレス不斉反応方法では、エポキシアルコールの生成収率は、ガスクロマトグラフィー（「ｇｃ」）で測定すると約８２％〜９０％となり、エナンチオマー過剰率は８０％より高くなる。
【００４５】
（比較例１）
ＷＦＥ処理なしの共沸バッチ蒸留
わずかに過剰なモル濃度の亜リン酸トリメチルを不斉反応溶液に添加して、推定量の残留クメンヒドロペルオキシドをクメンアルコールに転換する。反応混合物をろ過してモレキュラーシーブを除去し、減圧下で濃縮して大部分のジクロロメタン溶媒を除去する。３容量のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）を不斉反応生成物に添加する。得られた溶液を蒸留フラスコに充填し、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを用いて還流比３で共沸蒸留を行う。この回収方法ではＷＦＥユニットを使用しない（表４、実験１）。蒸留中、ポット温度は、４０℃〜１００℃の範囲であり、プロセス圧力を約４０〜６０ｍｍＨｇ（ａ）に維持する試みがなされた。
【００４６】
蒸留操作により、生成物を精製して６９％ＧＣピーク面積比（ＧＣ ＰＡＲ）を得、クメンアルコールを３％未満に減少させることに成功したが、回収収率は３２％（ＧＣ ＰＡＲ）にすぎなかった。この収率の低さは、エポキシアルコールが蒸留中に高温、高沸点試薬、および触媒にさらされたとき、このエポキシアルコールが蒸留中にポット内で重合されることに起因している。
【００４７】
（実施例２）
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）を用いる共沸ＷＦＥおよびバッチ蒸留プロセス
わずかに過剰なモル濃度の亜リン酸トリメチルを不斉反応溶液に添加して、推定量の残留クメンヒドロペルオキシドをクメンアルコールに転換する。反応溶液をろ過してモレキュラーシーブを除去し、８０〜９０ｍｍＨｇ（ａ）および室温ジャケット条件でジクロロメタン溶媒の大部分を除去して濃縮する。商品名Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）で販売される３容量のデカヒドロナフタレンを濃縮反応溶液に添加する。１ｍｍＨｇ（ａ）の減圧、５０℃のエバポレータチャンバジャケット温度、および−１５℃の冷却器温度で作動し、アセトン／ドライアイス真空トラップを備えたＷＦＥユニットに、溶液を充填する。
【００４８】
収集されたＷＦＥ蒸留留分には、所望のエポキシアルコール、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）、および比較的少量のクメンアルコールが含まれている。収集されたＷＦＥ残渣には、依然として、エポキシアルコールの理論収率がガスクロマトグラフィー測定で２３％含まれている。３容量のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）をこの残渣に添加し、次いでＷＦＥユニットに充填する。２回目の通過では、ＷＦＥ残渣におけるエポキシアルコールの損失はガスクロマトグラフィー測定で２％未満に低減される。２回のＷＦＥ通過のＧＣ分析結果（以下の表１および２に示す）は、ＷＦＥユニットの使用により、高沸点ＤＩＰＴからの光学活性エポキシアルコールの単離、およびエポキシアルコール生成混合物のクメンアルコール含有量の低減に成功したことを示している。
【００４９】
エポキシアルコールに富んだＷＦＥ蒸留留分、すなわち、指形冷却器、外部冷却器、および真空トラップからの留分を収集し、蒸留フラスコに充填して、別の低沸点溶媒、少量の触媒、クメン、リン酸トリメチル、およびクメンアルコールを除去し、共沸溶媒を光学活性エポキシアルコールと部分的に分離する。バッチ蒸留を、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを備えた標準丸底反応容器において圧力２５〜４５ｍｍＨｇ（ａ）および還流比３．０で作動させて行う。凝縮液留分を蒸留操作の間に収集する。この凝縮液留分は、２相の蒸留液を示し、そこから、エポキシアルコールは重相として分離されるが、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）相は蒸留フラスコに戻される。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
下記の表３は、収集した各蒸留留分のガスクロマトグラフ分析データを示す。生成物留分４、５、および６の複合物に対して行われた重量ベースのアッセイは、単離収率７２％を示している。これは、比較例１においてＷＦＥユニットなしで得られた収率３５％を上回る大きな改善である。（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの純度、すなわち、収集した留分中の（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールの重量／重量はまた、６５％未満から８１％超に増大し、クメン、リン酸トリメチル、およびＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）は、主要な汚染物質を構成している。ワイパー式フィルム蒸発法から得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールのキラルアッセイの結果は、望ましくない異性体が０．５％未満（検出限界）であることを示している。
【００５３】
【表３】
【００５４】
実施例２の結果は、ＷＦＥユニットを使用して、エポキシアルコールを還元されたエポキシ化反応混合物から分離すると、具体的には、後続のバッチ蒸留操作中にポリマー形成の一因となるＤＩＰＴ触媒および高沸点成分から分離すると、回収収率が著しく改善されることを実証している。
【００５５】
（実施例３〜５）
生成物分離温度範囲を制限して最終光学活性エポキシアルコール生成物中のクメンおよびリン酸トリメチルからなるキャリーオーバーをさらに減少させることでバッチ蒸留が改良される点以外は、実施例２と同様の手順を使用する。これらの実験（表４、実験３〜５）は、エポキシアルコールの重量ベースの生成物アッセイが、生成収率全体に実質的な影響を及ぼしたが９０％に上昇され得ることを実証している。
【００５６】
（実施例６および７）
亜リン酸トリエチルを用いる共沸ＷＦＥ
亜リン酸トリメチルの代りに亜リン酸トリエチルを使用する点以外は、実施例２と同様の手順を使用する（表４、実験６および７）。これらの操作から得られた生成物留分は、生成収率が５２％および５６％となり、生成物アッセイが９４％と高くなるが、両留分ともクメンアルコールを１．９％含んでいる。このクメンアルコールレベルは、実施例２〜５の蒸留物分離物よりかなり高い。観察された汚染レベルの差は、中間沸点成分、すなわちリン酸トリメチルの欠如に起因すると考えられる。
【００５７】
（実施例８）
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）なしのＷＦＥおよびバッチ蒸留
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）を反応溶液に添加しない点以外は、実施例２と同様の手順を使用する。言い換えれば、共沸溶媒なしで蒸留を行って、共沸溶媒が不斉反応生成物からのエポキシアルコール除去を促進するのに必要かどうか評価する（表４、実験８）。３回のＷＦＥユニット通過は、同等の生成物留分が同等の純度レベルを実現するのに必要である。３回目の通過には、他の実施例の圧力条件（０．５〜０．６ｍｍＨｇ（ａ））より低い圧力条件（０．２ｍｍＨｇ（ａ））が必要とされる。このＷＦＥ操作により、クメンアルコールの重量が比較例１に比べて標準で５０％低減された。しかし、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態で生成されたＷＦＥ蒸留物は、黄色を呈している（ＷＦＥ蒸留物は通常透明である）。また、３回目の通過からのＷＦＥ蒸留物には、ＤＩＰＴがＧＣ ＰＡＲで１％より多く含まれており、したがって後続の蒸留操作においてその使用が妨げられ、これが該方法の収率のさらなる２．７％の損失の理由である。
【００５８】
Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態で行われたバッチ蒸留操作では、生成物留分がＧＣ ＰＡＲで９４％である。これは、実施例２の生成物留分中の５〜７％ＰＡＲのＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）汚染が除かれているため、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）を用いて実現される８８％ＰＡＲアッセイより高い。しかし、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）、すなわち比較的不活性な溶媒は、一般に後続の合成反応工程を妨害しない。Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態では、クメンアルコール含有率は、２．０％ＰＡＲより高くなる。光学活性エポキシアルコール生成物中にクメンアルコールが非常に高濃度で存在すると、目標化合物合成の後続の工程が妨害される恐れがある。この生成物留分はまた、ＤＩＰＴをＧＣ ＰＡＲで０．２％より多く含み、これは、実施例２で通常観察された非検出レベルよりかなり高い。光学活性エポキシアルコール生成物中にＤＩＰＴが非常に高濃度で存在すると、合成の後続の工程が妨害される恐れがある。また、比較例１で観察されたのと同じように、ポット残渣液体ラインにポリマー状材料の形跡があった。
【００５９】
（実施例９）
ＷＦＥ、およびＷＦＥ操作後のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）充填
実施例８からの収集したバッチ蒸留留分および残渣材料を一緒にし、３容量のＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）を充填し、バッチ蒸留操作を行う（表４、実験９）。収集したエポキシアルコール生成物留分は、ＤＩＰＴレベルが、Ｄｅｃａｌｉｎ（登録商標）が存在しない状態で行われたもの（実施例８）よりかなり低くなるが、実施例２でのようにＤｅｃａｌｉｎ（登録商標）を充填してからＷＦＥ操作を行った場合に観察されたものより高くなる。再び、ポリマー状材料が、バッチ蒸留操作の間に観察される。
【００６０】
表４に比較例１および実施例２〜９の結果を要約する。
【００６１】
【表４】
＊実施例９のエポキシアルコールの値は、重量／重量ではなくＧＣ ＰＡＲに基づく。
【００６２】
（実施例１０）
溶媒の除去にＷＦＥを使用
わずかに過剰なモル濃度の亜リン酸トリメチルを不斉反応溶液に添加して、推定量の残留クメンヒドロペルオキシドをクメンアルコールに転換する。反応混合物をろ過してモレキュラーシーブを除去する。ろ過済み反応溶液をワイパー式フィルム蒸発（ＷＦＥ）ユニットに充填して、約８５ｍｍＨｇ（ａ）および室温ジャケット条件で大部分のジクロロメタン溶媒を除去することによって反応溶液を濃縮する。ＷＦＥユニットを用いて反応溶液を濃縮すると、溶液の収率損失はＧＣ ＰＡＲに基づくと１０％になる。蒸発（ｒｏｔａｖａｐ）またはバッチ蒸留によって行われた濃縮操作は、一般に同様の収率損失を生じた。
【００６３】
（実施例１１）
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ、１．０５当量）のトルエン溶液にフタルイミド（１．０３当量）を添加する。ジエチルジアゾカルボキシラート（ＤＩＡＤ、４．３４ｍＬ、１．０５当量）および（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール生成混合物（エポキシアルコール２．２ｇ、１．０当量）のトルエン溶液を、シリンジポンプによって周囲温度で２．５時間かけて添加する。反応物を１時間撹拌し、０℃に冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。１時間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮すると油状物になる。得られた油状物をトルエンに溶解し、一晩−２５℃に冷却する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。次いで、生成物をクロマトグラフィーにかけて、比較的きれいな生成物の留分を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性エポキシアルコール、有機ヒドロペルオキシド、および遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒で構成される不斉エポキシ化反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する方法であって、
（ａ）不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させて、実質的にすべての有機ヒドロペルオキシドを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成すること、
（ｂ）前記還元されたエポキシ化反応混合物をフィルム蒸発ユニットに添加し、該ユニットにて前記還元されたエポキシ化反応混合物を分離して残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、および
（ｃ）前記光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成すること含む、方法。
【請求項２】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記フィルム蒸発ユニットが、流下フィルム蒸発ユニットおよびワイパー式フィルム蒸発ユニットからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させる前に、共沸溶媒を前記不斉エポキシ化反応混合物に添加することをさらに含み、ここで該共沸溶媒が前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記還元されたエポキシ化反応混合物を前記フィルム蒸発ユニットに添加する前または添加中に、共沸溶媒を前記フィルム蒸発ユニットに添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記不斉エポキシ化反応混合物が反応溶媒をさらに含み、ここで前記混合物を還元剤と接触させた後で、前記還元されたエポキシ化反応混合物を前記フィルム蒸発ユニットに添加する前に、前記還元されたエポキシ化反応混合物が、少なくともいくらかの反応溶媒を除去することで濃縮される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記光学活性エポキシアルコールが、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルであり、前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）の前またはその間に共沸溶媒を前記フィルム蒸発ユニットに添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記共沸溶媒が、デカヒドロナフタレン、トリエチルベンゼン、エチルトルエン、１−フェニルヘキサン、１−フェニル−ヘプタン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、シクロオクタン、およびＣ１０〜Ｃ１２の直鎖または枝分れ飽和炭化水素からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを調製する方法であって、請求項８の方法に従って（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを不斉エポキシ化反応混合物から回収し、こうして回収された（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールをフタルイミドと接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
光学活性エポキシアルコールを製造する方法であって、
光学活性エポキシアルコールを生成する条件下で、アリル型アルコールを有機ヒドロペルオキシドおよび遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒と反応溶媒中で接触させること、
還元剤を添加して、実質的にすべての前記有機ヒドロペルオキシドを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成すること、
少なくともいくらかの反応溶媒を除去することで前記還元されたエポキシ化反応混合物を濃縮して、濃縮エポキシ化反応生成物を生成すること、
フィルム蒸発ユニットにおいて前記濃縮エポキシ化反応生成物を分離して、残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、および
前記光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成することを含む、方法。
【請求項１４】
前記還元剤を添加する前または添加後に共沸溶媒を添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記還元されたエポキシ化反応混合物の濃縮後に共沸溶媒を添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記光学活性エポキシアルコールが、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルであり、前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記フィルム蒸発ユニットにおいて前記濃縮エポキシ化反応生成物を分離する前または分離と同時に、共沸溶媒を前記濃縮エポキシ化反応生成物に添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記共沸溶媒が、デカヒドロナフタレン、トリエチルベンゼン、エチルトルエン、１−フェニルヘキサン、１−フェニル−ヘプタン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、シクロオクタン、およびＣ１０〜Ｃ１２の直鎖または枝分れ飽和炭化水素からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを調製する方法であって、請求項１８の方法に従って（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを不斉エポキシ化反応混合物から回収し、こうして回収された（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールをフタルイミドと接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
光学活性エポキシアルコールを少なくとも７０重量％、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する共沸溶媒を１５重量％未満、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％にて含む、組成物。
【請求項２４】
リン酸トリメチルをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１の方法に従って不斉エポキシ化反応混合物から回収される光学活性エポキシアルコール。
【請求項２６】
請求項１３の方法によって製造される光学活性エポキシアルコール。
【請求項１】
光学活性エポキシアルコール、有機ヒドロペルオキシド、および遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒で構成される不斉エポキシ化反応混合物から光学活性エポキシアルコールを回収する方法であって、
（ａ）不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させて、実質的にすべての有機ヒドロペルオキシドを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成すること、
（ｂ）前記還元されたエポキシ化反応混合物をフィルム蒸発ユニットに添加し、該ユニットにて前記還元されたエポキシ化反応混合物を分離して残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、および
（ｃ）前記光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成すること含む、方法。
【請求項２】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記フィルム蒸発ユニットが、流下フィルム蒸発ユニットおよびワイパー式フィルム蒸発ユニットからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記不斉エポキシ化反応混合物を還元剤と接触させる前に、共沸溶媒を前記不斉エポキシ化反応混合物に添加することをさらに含み、ここで該共沸溶媒が前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記還元されたエポキシ化反応混合物を前記フィルム蒸発ユニットに添加する前または添加中に、共沸溶媒を前記フィルム蒸発ユニットに添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記不斉エポキシ化反応混合物が反応溶媒をさらに含み、ここで前記混合物を還元剤と接触させた後で、前記還元されたエポキシ化反応混合物を前記フィルム蒸発ユニットに添加する前に、前記還元されたエポキシ化反応混合物が、少なくともいくらかの反応溶媒を除去することで濃縮される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記光学活性エポキシアルコールが、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルであり、前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）の前またはその間に共沸溶媒を前記フィルム蒸発ユニットに添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記共沸溶媒が、デカヒドロナフタレン、トリエチルベンゼン、エチルトルエン、１−フェニルヘキサン、１−フェニル−ヘプタン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、シクロオクタン、およびＣ１０〜Ｃ１２の直鎖または枝分れ飽和炭化水素からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを調製する方法であって、請求項８の方法に従って（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを不斉エポキシ化反応混合物から回収し、こうして回収された（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールをフタルイミドと接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
光学活性エポキシアルコールを製造する方法であって、
光学活性エポキシアルコールを生成する条件下で、アリル型アルコールを有機ヒドロペルオキシドおよび遷移金属−キラル配位子錯体エポキシ化触媒と反応溶媒中で接触させること、
還元剤を添加して、実質的にすべての前記有機ヒドロペルオキシドを還元して還元されたエポキシ化反応混合物を生成すること、
少なくともいくらかの反応溶媒を除去することで前記還元されたエポキシ化反応混合物を濃縮して、濃縮エポキシ化反応生成物を生成すること、
フィルム蒸発ユニットにおいて前記濃縮エポキシ化反応生成物を分離して、残りの留分および光学活性エポキシアルコール蒸留留分を形成すること、および
前記光学活性エポキシアルコール蒸留留分を蒸留して、精製された光学活性エポキシアルコールを生成することを含む、方法。
【請求項１４】
前記還元剤を添加する前または添加後に共沸溶媒を添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記還元されたエポキシ化反応混合物の濃縮後に共沸溶媒を添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記光学活性エポキシアルコールが、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、亜リン酸トリメチルであり、前記有機ヒドロペルオキシドが、クメンヒドロペルオキシドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記フィルム蒸発ユニットにおいて前記濃縮エポキシ化反応生成物を分離する前または分離と同時に、共沸溶媒を前記濃縮エポキシ化反応生成物に添加することをさらに含み、ここで前記共沸溶媒が、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記共沸溶媒が、デカヒドロナフタレン、トリエチルベンゼン、エチルトルエン、１−フェニルヘキサン、１−フェニル−ヘプタン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、シクロオクタン、およびＣ１０〜Ｃ１２の直鎖または枝分れ飽和炭化水素からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを調製する方法であって、請求項１８の方法に従って（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールを不斉エポキシ化反応混合物から回収し、こうして回収された（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オールをフタルイミドと接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
光学活性エポキシアルコールを少なくとも７０重量％、前記エポキシアルコールとの共沸混合物を形成する共沸溶媒を１５重量％未満、クメンアルコールを０．０５重量％〜２重量％にて含む、組成物。
【請求項２４】
リン酸トリメチルをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１の方法に従って不斉エポキシ化反応混合物から回収される光学活性エポキシアルコール。
【請求項２６】
請求項１３の方法によって製造される光学活性エポキシアルコール。
【公表番号】特表２００８−５０２７３０（Ｐ２００８−５０２７３０Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２７７５２（Ｐ２００７−５２７７５２）
【出願日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３７０８
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３７０８
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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