光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
【課題】
光学純度の高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を得ることにある。
【解決手段】
以下の工程を含む、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
（１）粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン（アルコキシカルボニル基の炭素数は２〜６）を含む溶液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる工程
（２）析出させた前記ラセミ混合物を除去する工程
光学純度の高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を得ることにある。
【解決手段】
以下の工程を含む、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
（１）粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン（アルコキシカルボニル基の炭素数は２〜６）を含む溶液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる工程
（２）析出させた前記ラセミ混合物を除去する工程
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、ペプチド系医薬品、農薬、機能性材料等の重要な中間体として知られている。
光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法としては、多くの合成方法が知られている（特許文献１〜３、非特許文献１及び２）。しかしながら、これら文献に記載された方法では、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度が高いとはいえない。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、特に医薬品の中間体として使用する場合には、光学純度が非常に高いものが望まれている。しかしながら、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度をさらに向上させる方法は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表平１１−５１１１７７号公報
【特許文献２】特表平１１−５１４９９６号公報
【特許文献３】特開平６−２０６８５７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，３３８７−３４０１（１９９８）
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，６，３２３−３２８（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の主な目的は、光学純度の高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者が鋭意研究を重ねた結果、特定の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンにおいて、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させてから除去することにより、光学純度の高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の工程を含む光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法に関する。（１）粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン（アルコキシカルボニル基の炭素数は２〜６）を含む溶液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる工程、および（２）析出させた前記ラセミ混合物を除去する工程。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、簡便な操作により、光学純度の非常に高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（イ）光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン
本発明における光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、下記一般式（１）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンである。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｒ１はＣ２〜６のアルコキシカルボニル基を示し、＊は不斉炭素を表す。）
Ｃ２〜６のアルコキシカルボニル基としては、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチロキシカルボニル、ｎ−ヘキシロキシカルボニル等を挙げることができる。この中でも特に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとしては、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−プロポキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−ペンチロキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−ヘキシロキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等を挙げることができる。この中でも特に好ましいのは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンである。
また、上記一般式（１）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンにおける「＊」は不斉炭素を表し、その立体化学にはＤ体またはＬ体がある。本発明で使用される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、一方の光学異性体を過剰に含有していればよい。
なお、本発明において精製によって光学純度が上昇する前の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンということがある。
また、前出の光学純度はエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で表し、エナンチオマー過剰率は、公知の方法、例えば光学分割カラムを用いた液体クロマトグラフィー等によって決定することができる。
その過剰割合は特に限定されないが、過剰割合の高い粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを使用する程、精製後に得られる光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度が高くなるので、過剰割合のより高いものを使用するのが好ましい。
例えば、本発明においては、５０％ｅｅ以上の粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを使用するのが好ましく、７０％ｅｅ以上のものがより好ましく、９０％ｅｅ以上のものがさらに好ましい。精製後の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度は９６％ｅｅ以上であり、好ましくは９６．５％ｅｅ以上、より好ましくは９７％ｅｅ以上である。
【００１１】
本発明で使用する粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、天然物であっても非天然物であってもよい。また、市販のものを使用することもできるし、製造（合成）したものを使用することもできる。
粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法は特に限定されず、例えば、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル剤とを、水中又は水と水溶性有機溶媒との混合溶剤中、塩基性化合物存在下に反応させる方法等を挙げることができる。
（ロ）ラセミ混合物の析出
本発明では、まず、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンに含まれるラセミ混合物を析出させ、それを除去する。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物とは、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとそのエナンチオマーを含む混合物のことを指す。当該混合物における光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとそのエナンチオマーの質量比は特に限定されないが、当該混合物の光学純度が９０％ｅｅ以下のものである。
【００１２】
一般的には、光学活性体の溶解度はラセミ混合物の溶解度よりも低いため、晶析を行うとまず光学活性体が析出する。しかしながら、本発明者はアルコキシカルボニル基の炭素数が２〜６のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、特にＮ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンにおいて、ラセミ混合物の溶解度が光学活性体の溶解度よりも低いことを見出した。
【００１３】
従って、本発明では、まず粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させた後、結晶を析出させる。このとき析出する結晶が、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物である。
本発明において粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶解させるために使用する溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂環族炭化水素、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、石油エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i−プロパノール、ｎ−ブタノール、i−ブタノール、s−ブタノール、t−ブタノール等のアルコール系、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール系、水等が挙げられる。
その中でも、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン及びクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも一種が、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を優先的に析出させることができるので好ましい。
【００１４】
上記溶媒の使用量は、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが十分に溶解し、ラセミ混合物を析出させることができれば、特に限定されない。例えば、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン１質量部に対して、０．１質量部以上、好ましくは０．３〜２００質量部、より好ましくは０．３〜１００質量部である。
【００１５】
粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させる際の溶媒の温度は、３０℃〜溶媒の沸点以下の温度がよく、４０℃〜溶媒の沸点以下がより好ましく、５０℃〜溶媒の沸点以下が更に好ましい。３０℃以上とすることにより、また、粗Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させるときには、攪拌する等して溶解を促進させることも可能である。
【００１６】
粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させた後、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる方法は限定されず、溶液を冷却する方法、溶液を濃縮する方法等、公知の方法を使用することができる。
【００１７】
本発明では溶液を冷却する方法が好ましい。当該方法が簡便であるからである。冷却する際の溶液の温度は限定されず、製造する光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンや使用する溶媒の種類に応じて、適宜選択することができる。例えば、上記の粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶解する際の溶媒の温度から、３０℃以上冷却すればよく、４０℃以上冷却するのが好ましく、５０〜６０℃程度冷却するのがさらに好ましい。３０℃以上冷却することにより、より迅速に光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶を得ることができるからである。
（ハ）ラセミ混合物の除去
このようにして溶媒中に析出したラセミ混合物は、固液分離に用いる公知の方法を用いて除去することができる。例えば、自然濾過、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離などを用いることができ、ラセミ混合物が十分に分離できれば特に限定されない。
【００１８】
この操作によりラセミ混合物を除去することにより、光学純度の非常に高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが溶解した溶液を得ることができる。
（ニ）晶析
本発明においては、さらに、（ハ）で得られた溶液から光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを晶析させることができる。晶析させる方法は限定されず、例えば、溶媒を濃縮する方法、溶液を冷却する方法、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンに対して難溶性の有機溶媒を添加する方法、種晶を添加する方法等の公知の方法が使用できる。また、これらの方法を組み合わせて使用することができる。
種晶を添加することにより光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶を析出させる場合、目的とする光学異性体の化合物を使用すればよい。また、添加する種晶の量としては、溶液中のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン１質量部に対して、１／１０〜１／１００００質量部、好ましくは１／２０〜１／５０００質量部とすればよい。
このようにして晶析させた光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、固液分離に用いる公知の方法を用いて除去することができる。例えば、自然濾過、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離などを用いることができる。
【実施例】
【００１９】
［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析条件］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、ＨＰＬＣ分析により行った。カラムはイナートシルＯＤＳ−３Ｖ（４．６φ×２５０ｍｍ）を用い、移動相は０．１質量％のリン酸水溶液とアセトニトリルを質量比で６０：４０に混合した溶液を用いた。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いてカラム温度４０℃で分析を行なった。
［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度分析条件］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度分析は、ＨＰＬＣ分析により行った。カラムはキラルパックＡＳ（４．６φ×２５０ｍｍ）を用い、移動層としては、ヘキサンとエタノールとトリフルオロ酢酸を質量比で９９：１：０．１に混合した溶液を用いた。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いてカラム温度２５℃で分析を行なった。
［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度計算方法］
光学純度は、ＨＰＬＣによるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンの各ピーク面積から、以下の式によって算出した。
Ｌ体の光学純度（％ｅｅ）＝（（Ｌ−Ｄ）／（Ｌ＋Ｄ））×１００
Ｌ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン。
実施例１
（イ）ラセミ混合物の除去工程
光学純度がＬ体９５％ｅｅであるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン５ｇをトルエン１３．５ｇに溶解させ、７０℃で３０分間攪拌した。２時間かけて１０℃まで徐冷し、さらに、１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過（４．００ｈＰａ、使用した濾紙は、桐山ロート用濾紙Ｎｏ．５Ａ）で除去した。この時、析出した結晶は、１．８６ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物とＬ体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンであった（８８．７％ｅｅ）。
（ロ）晶析工程
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液から溶媒６．５ｇを減圧留去（４０℃、２．６７ｈＰａ）し、この溶液を７０℃で３０分間攪拌した。２時間かけて１０℃まで徐冷し、さらに１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶１．４４ｇ（回収率３０％）を得た。得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度は、Ｌ体＞９９．５％ｅｅであった。結果は表１に示す。
【００２０】
実施例２
溶媒をエタノール６．０ｇ、溶解温度を６０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶１．０９ｇ（光学純度８２．９％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、９８．４％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
【００２１】
実施例３
溶媒をテトラヒドロフラン５．９６ｇ、溶解後に溶液重量８．０１ｇになるまで減圧濃縮をしたこと、溶解温度を６０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶１．１５ｇ（光学純度７８．２％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、Ｌ体＞９９．５％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
【００２２】
実施例４
溶媒をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｇ、溶解温度を５０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶０．６７ｇ（光学純度７８．８％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、９７．４％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
【００２３】
実施例５
溶媒を酢酸エチル２０．０ｇ、溶解温度を７０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶０．５８ｇ（光学純度７０．０％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、９８．２％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
比較例１
光学純度がＬ体９５％ｅｅであるＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン５ｇをトルエン１３．５ｇに溶解させ、７０℃で３０分間攪拌した。２時間かけて１０℃まで徐冷し、さらに、１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過で除去した。
次いで、濾液中のＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、７５．８％ｅｅであり、精製前のＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも低い結果となった。結果は表１に示す。
【００２４】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、ペプチド系医薬品、農薬、機能性材料等の重要な中間体として知られている。
光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法としては、多くの合成方法が知られている（特許文献１〜３、非特許文献１及び２）。しかしながら、これら文献に記載された方法では、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度が高いとはいえない。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、特に医薬品の中間体として使用する場合には、光学純度が非常に高いものが望まれている。しかしながら、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度をさらに向上させる方法は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表平１１−５１１１７７号公報
【特許文献２】特表平１１−５１４９９６号公報
【特許文献３】特開平６−２０６８５７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，３３８７−３４０１（１９９８）
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，６，３２３−３２８（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の主な目的は、光学純度の高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者が鋭意研究を重ねた結果、特定の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンにおいて、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させてから除去することにより、光学純度の高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の工程を含む光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法に関する。（１）粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン（アルコキシカルボニル基の炭素数は２〜６）を含む溶液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる工程、および（２）析出させた前記ラセミ混合物を除去する工程。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、簡便な操作により、光学純度の非常に高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（イ）光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン
本発明における光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、下記一般式（１）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンである。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｒ１はＣ２〜６のアルコキシカルボニル基を示し、＊は不斉炭素を表す。）
Ｃ２〜６のアルコキシカルボニル基としては、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチロキシカルボニル、ｎ−ヘキシロキシカルボニル等を挙げることができる。この中でも特に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとしては、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−プロポキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−ペンチロキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｎ−ヘキシロキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等を挙げることができる。この中でも特に好ましいのは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンである。
また、上記一般式（１）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンにおける「＊」は不斉炭素を表し、その立体化学にはＤ体またはＬ体がある。本発明で使用される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、一方の光学異性体を過剰に含有していればよい。
なお、本発明において精製によって光学純度が上昇する前の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンということがある。
また、前出の光学純度はエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で表し、エナンチオマー過剰率は、公知の方法、例えば光学分割カラムを用いた液体クロマトグラフィー等によって決定することができる。
その過剰割合は特に限定されないが、過剰割合の高い粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを使用する程、精製後に得られる光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度が高くなるので、過剰割合のより高いものを使用するのが好ましい。
例えば、本発明においては、５０％ｅｅ以上の粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを使用するのが好ましく、７０％ｅｅ以上のものがより好ましく、９０％ｅｅ以上のものがさらに好ましい。精製後の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度は９６％ｅｅ以上であり、好ましくは９６．５％ｅｅ以上、より好ましくは９７％ｅｅ以上である。
【００１１】
本発明で使用する粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、天然物であっても非天然物であってもよい。また、市販のものを使用することもできるし、製造（合成）したものを使用することもできる。
粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法は特に限定されず、例えば、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル剤とを、水中又は水と水溶性有機溶媒との混合溶剤中、塩基性化合物存在下に反応させる方法等を挙げることができる。
（ロ）ラセミ混合物の析出
本発明では、まず、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンに含まれるラセミ混合物を析出させ、それを除去する。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物とは、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとそのエナンチオマーを含む混合物のことを指す。当該混合物における光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとそのエナンチオマーの質量比は特に限定されないが、当該混合物の光学純度が９０％ｅｅ以下のものである。
【００１２】
一般的には、光学活性体の溶解度はラセミ混合物の溶解度よりも低いため、晶析を行うとまず光学活性体が析出する。しかしながら、本発明者はアルコキシカルボニル基の炭素数が２〜６のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、特にＮ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンにおいて、ラセミ混合物の溶解度が光学活性体の溶解度よりも低いことを見出した。
【００１３】
従って、本発明では、まず粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させた後、結晶を析出させる。このとき析出する結晶が、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物である。
本発明において粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶解させるために使用する溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂環族炭化水素、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、石油エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i−プロパノール、ｎ−ブタノール、i−ブタノール、s−ブタノール、t−ブタノール等のアルコール系、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール系、水等が挙げられる。
その中でも、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン及びクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも一種が、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を優先的に析出させることができるので好ましい。
【００１４】
上記溶媒の使用量は、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが十分に溶解し、ラセミ混合物を析出させることができれば、特に限定されない。例えば、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン１質量部に対して、０．１質量部以上、好ましくは０．３〜２００質量部、より好ましくは０．３〜１００質量部である。
【００１５】
粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させる際の溶媒の温度は、３０℃〜溶媒の沸点以下の温度がよく、４０℃〜溶媒の沸点以下がより好ましく、５０℃〜溶媒の沸点以下が更に好ましい。３０℃以上とすることにより、また、粗Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させるときには、攪拌する等して溶解を促進させることも可能である。
【００１６】
粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させた後、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる方法は限定されず、溶液を冷却する方法、溶液を濃縮する方法等、公知の方法を使用することができる。
【００１７】
本発明では溶液を冷却する方法が好ましい。当該方法が簡便であるからである。冷却する際の溶液の温度は限定されず、製造する光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンや使用する溶媒の種類に応じて、適宜選択することができる。例えば、上記の粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶解する際の溶媒の温度から、３０℃以上冷却すればよく、４０℃以上冷却するのが好ましく、５０〜６０℃程度冷却するのがさらに好ましい。３０℃以上冷却することにより、より迅速に光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶を得ることができるからである。
（ハ）ラセミ混合物の除去
このようにして溶媒中に析出したラセミ混合物は、固液分離に用いる公知の方法を用いて除去することができる。例えば、自然濾過、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離などを用いることができ、ラセミ混合物が十分に分離できれば特に限定されない。
【００１８】
この操作によりラセミ混合物を除去することにより、光学純度の非常に高い光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが溶解した溶液を得ることができる。
（ニ）晶析
本発明においては、さらに、（ハ）で得られた溶液から光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを晶析させることができる。晶析させる方法は限定されず、例えば、溶媒を濃縮する方法、溶液を冷却する方法、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンに対して難溶性の有機溶媒を添加する方法、種晶を添加する方法等の公知の方法が使用できる。また、これらの方法を組み合わせて使用することができる。
種晶を添加することにより光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶を析出させる場合、目的とする光学異性体の化合物を使用すればよい。また、添加する種晶の量としては、溶液中のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン１質量部に対して、１／１０〜１／１００００質量部、好ましくは１／２０〜１／５０００質量部とすればよい。
このようにして晶析させた光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、固液分離に用いる公知の方法を用いて除去することができる。例えば、自然濾過、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離などを用いることができる。
【実施例】
【００１９】
［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析条件］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、ＨＰＬＣ分析により行った。カラムはイナートシルＯＤＳ−３Ｖ（４．６φ×２５０ｍｍ）を用い、移動相は０．１質量％のリン酸水溶液とアセトニトリルを質量比で６０：４０に混合した溶液を用いた。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いてカラム温度４０℃で分析を行なった。
［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度分析条件］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度分析は、ＨＰＬＣ分析により行った。カラムはキラルパックＡＳ（４．６φ×２５０ｍｍ）を用い、移動層としては、ヘキサンとエタノールとトリフルオロ酢酸を質量比で９９：１：０．１に混合した溶液を用いた。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いてカラム温度２５℃で分析を行なった。
［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度計算方法］
光学純度は、ＨＰＬＣによるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンの各ピーク面積から、以下の式によって算出した。
Ｌ体の光学純度（％ｅｅ）＝（（Ｌ−Ｄ）／（Ｌ＋Ｄ））×１００
Ｌ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン。
実施例１
（イ）ラセミ混合物の除去工程
光学純度がＬ体９５％ｅｅであるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン５ｇをトルエン１３．５ｇに溶解させ、７０℃で３０分間攪拌した。２時間かけて１０℃まで徐冷し、さらに、１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過（４．００ｈＰａ、使用した濾紙は、桐山ロート用濾紙Ｎｏ．５Ａ）で除去した。この時、析出した結晶は、１．８６ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物とＬ体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンであった（８８．７％ｅｅ）。
（ロ）晶析工程
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液から溶媒６．５ｇを減圧留去（４０℃、２．６７ｈＰａ）し、この溶液を７０℃で３０分間攪拌した。２時間かけて１０℃まで徐冷し、さらに１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶１．４４ｇ（回収率３０％）を得た。得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度は、Ｌ体＞９９．５％ｅｅであった。結果は表１に示す。
【００２０】
実施例２
溶媒をエタノール６．０ｇ、溶解温度を６０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶１．０９ｇ（光学純度８２．９％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、９８．４％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
【００２１】
実施例３
溶媒をテトラヒドロフラン５．９６ｇ、溶解後に溶液重量８．０１ｇになるまで減圧濃縮をしたこと、溶解温度を６０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶１．１５ｇ（光学純度７８．２％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、Ｌ体＞９９．５％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
【００２２】
実施例４
溶媒をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｇ、溶解温度を５０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶０．６７ｇ（光学純度７８．８％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、９７．４％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
【００２３】
実施例５
溶媒を酢酸エチル２０．０ｇ、溶解温度を７０℃とした以外は実施例１のラセミ混合物除去工程と同様の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの結晶０．５８ｇ（光学純度７０．０％ｅｅ）を得た。
次いで、上記析出した結晶を除去した後の溶液に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、９８．２％ｅｅであり、精製前のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも高い結果となった。結果は表１に示す。
比較例１
光学純度がＬ体９５％ｅｅであるＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン５ｇをトルエン１３．５ｇに溶解させ、７０℃で３０分間攪拌した。２時間かけて１０℃まで徐冷し、さらに、１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過で除去した。
次いで、濾液中のＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学活性を測定したところ、７５．８％ｅｅであり、精製前のＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度よりも低い結果となった。結果は表１に示す。
【００２４】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
（１）粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン（アルコキシカルボニル基の炭素数は２〜６）を含む溶液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる工程
（２）析出させた前記ラセミ混合物を除去する工程
【請求項２】
前記工程（１）において、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液の溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン及びクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ラセミ混合物を除去した溶液から、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを晶析させる工程を更に含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１】
以下の工程を含む、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
（１）粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン（アルコキシカルボニル基の炭素数は２〜６）を含む溶液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのラセミ混合物を析出させる工程
（２）析出させた前記ラセミ混合物を除去する工程
【請求項２】
前記工程（１）において、粗光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液の溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン及びクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ラセミ混合物を除去した溶液から、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを晶析させる工程を更に含む、請求項１又は２記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−１３２６４６（Ｐ２０１０−１３２６４６Ａ）
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２４５２３５（Ｐ２００９−２４５２３５）
【出願日】平成２１年１０月２６日（２００９．１０．２６）
【出願人】（０００００６０３５）三菱レイヨン株式会社 (2,875)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２６日（２００９．１０．２６）
【出願人】（０００００６０３５）三菱レイヨン株式会社 (2,875)
【Ｆターム（参考）】
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