光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法
【課題】光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法の提供。
【解決手段】４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤の存在下で反応させ、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを直接製造する方法。還元剤としてはボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム及びリチウムアルミニウムハイドライドからなる群から選択される。製造方法は、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの工業的な大量生産の方法。
【解決手段】４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤の存在下で反応させ、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを直接製造する方法。還元剤としてはボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム及びリチウムアルミニウムハイドライドからなる群から選択される。製造方法は、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの工業的な大量生産の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法に関し、更に詳しくは、４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤存在下で反応させ、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを直接製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体化合物は抗生剤、鎮痛剤、血栓溶解剤、抗精神剤などの多様なキラル医薬品の核心中間体として有用であることが既に知られている。現在市販されている医薬品の中でもキラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体化合物から誘導された例が多いが、実際に医薬品製造に使用されている例は次の通りである。血管拡張剤（カルシウム拮抗薬：バルニジピン）の核心中間体の原料［欧州特許公開第１６０４５１号、J．Med．Chem.，1986，29，2504-2511、特開昭６１−２６７５７７号、特開昭６１−６３６５２号］、カルバペネム抗生剤［Heterocycles，Vol 24，No.5，1986、Tetrahedron Lett.，1984，25，2793、国際公開ＷＯ８８／００８８４５ 号、J．Org．Chem.，1992，57，4352−4361］、キノロン系抗生剤［米国特許第４，９１６，１４１号、欧州特許公開第３９１１６９号、欧州特許公開第３０４０８７号］、鎮痛剤（κ−受容体作動薬）［欧州特許公開第３９８７２０号、欧州特許公開第３６６７２０号、欧州特許公開第３６６３２７号、J．Med．Chem.，1994，37，2138-2144］、神経伝達剤［国際公開ＷＯ０１／０１９８１７号］である。更に、キラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体化合物は、臨床試験中である新薬の核心中間体としてもその応用範囲が非常に広い。
【０００３】
キラル３−ヒドロキシピロリジンの製造と係る従来の技術を見てみると下記の通りである。
【０００４】
１番目の従来方法は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発物質とし、脱炭酸反応であり、１段階反応により３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンを合成する方法である［特開第２００１−２２０３７２号、国際公開ＷＯ９７／０４３２５６号、特開平５−２５５２０４号、Synlett，1995，55-57、Syn．Comm.，1994，24，1381-1387、Korean J．of Med．Chem.，1993，3，72-80、Syn．Comm.，1993，23，2691-2699、J．Chem．Soc．Perkin Trans．1.，1993,1421-1424、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2，827］。しかしながら、出発物質として使用された（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは非常に高価であるため、大量生産のための経済的な方法としては利用が不可能である。
【０００５】
２番目の従来方法は、Ｄ−リンゴ酸を原料物質とし、数種の製造段階を経て（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得る方法である［Syn．Commun.，1985，15，587-598、J．Med．Chem.，1994，37，2138-2144］。しかしながら、この方法は数種の段階を経るため、大量生産のための経済的な方法としては利用が不可能である。
【０００６】
３番目の従来方法は、３，４−エポキシ−１−ブタノールのアミンによるエポキシ開環反応にイオン５角形環形成反応を行い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得る方法である［国際公開ＷＯ２００３／０９７５９４号］。しかしながら、この方法は反応に使用される３，４−エポキシ−１−ブタノールが商業的に市販されていないだけでなく、原物質の製造過程が非常に複雑であり、原料需給に問題がある。
【０００７】
４番目の従来方法は、３，４−エポキシ−１−ブタノールの誘導体である１，２，４−トリヒドロキシブタンを出発物質とし、水酸基の活性化反応に次いで、アミンの二重置換反応を行い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体を得る方法である［国際公開ＷＯ２０００／０１５６１０号］。しかしながら、この方法もやはり、出発物質の原料需給が容易ではないため、大量生産のための経済的な方法としては利用が不可能である。
【０００８】
その他に従来方法として、３，４−ジヒドロキシ−１−ブタノールの誘導体から（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの合成方法［特開昭６０−１０４０６１号］、３，４−ジヒドロキシ−１−ブチルアミンから（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの合成方法［特開昭５７−５６４５７号］、３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたはその誘導体からシアン置換反応、シアン基の還元反応及び環形成反応を行う（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの合成方法［欧州特許第４３１５２１号、欧州特許第３４７８１８号］などが知られている。しかしながら、前記従来方法もやはり工業的に原料を供給することが非常に困難である。
【０００９】
前述したように、現在まで知られている（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法は、高価な原料物質の使用及び複雑な製造過程を行うなどの理由により、工業的に大量生産が容易ではない。
【００１０】
従って、容易に購入が可能であったり、安価な原料を出発物質として使用し、その製造過程が容易で経済的であり、工業的に利用が可能な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの改善された製造方法の開発が切実に要求される。
【特許文献１】欧州特許公開第１６０４５１号公報
【特許文献２】特開昭６１−２６７５７７号公報
【特許文献３】特開昭６１−６３６５２号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ８８／００８８４５号パンフレット
【特許文献５】米国特許第４，９１６，１４１号公報
【特許文献６】欧州特許公開第３９１１６９号公報
【特許文献７】欧州特許公開第３０４０８７号公報
【特許文献８】欧州特許公開第３９８７２０号公報
【特許文献９】欧州特許公開第３６６３２７号公報
【特許文献１０】国際公開ＷＯ０１／０１９８１７号パンフレット
【特許文献１１】特開２００１−２２０３７２号公報
【特許文献１２】国際公開ＷＯ９７／０４３２５６号パンフレット
【特許文献１３】特開平５−２５５２０４号公報
【特許文献１４】国際公開ＷＯ２００３／０９７５９４号
【特許文献１５】国際公開ＷＯ２０００／０１５６１０号パンフレット
【特許文献１６】特開昭６０−１０４０６１号公報
【特許文献１７】特開昭５７−５６４５７号公報
【特許文献１８】欧州特許第４３１５２１号公報
【特許文献１９】欧州特許第３４７８１８号公報
【非特許文献１】J．Med．Chem.，1986，29，2504-2511
【非特許文献２】Heterocycles，Vol 24，No.5，1986
【非特許文献３】Tetrahedron Lett.，1984，25，2793
【非特許文献４】J．Org．Chem.，1992，57，4352−4361
【非特許文献５】J．Med．Chem.，1994，37，2138-2144
【非特許文献６】Synlett，1995，55-57
【非特許文献７】Syn．Comm.，1994，24，1381-1387
【非特許文献８】Korean J．of Med．Chem.，1993，3，72-80
【非特許文献９】Syn．Comm.，1993，23，2691-2699
【非特許文献１０】J．Chem．Soc．Perkin Trans．1.，1993,1421-1424
【非特許文献１１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2，827
【非特許文献１２】Syn．Commun.，1985，15，587-598
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、出発物質として購入が容易であり、または、安価な光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を使用して、還元及び環化反応を一容器内で同時に行う１段階製造過程による（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法を提供することにある。
【００１２】
更に、本発明の別の目的は、単純な減圧蒸留により光学的または化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを反応物から分離取得する方法を提供することにある。
【００１３】
更に、本発明のまた別の目的は、工業的に大量生産が可能な工程からなる（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記目的を実現する本発明は下記のような特徴を含む。
【００１５】
即ち、本発明は下記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を、還元剤存在下で反応させて下記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造する過程を含めてからなる光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法をその特徴とする。
【００１６】
【化３】
【００１７】
【化４】
【００１８】
前記化学式（１）または（２）において、Ｒは炭素数１〜１０の線形または分岐形のアルキル、アリール、またはアラルキルであり、ＨＸはハロゲン化物酸、硫酸、リン酸などの無機酸、またはメタンスルホン酸などの有機酸である。
【００１９】
更に、本発明は、前記還元剤としてボラン、水素化トリエチルホウ素リチウム（スーパーヒドリド（登録商標））、リチウムアルミニウムハイドライド及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択して使用することをその特徴とする。
【００２０】
更に、本発明は前記還元剤と共に更に、酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第４級アンモニウム塩及び第４級ホスホニウム塩からなる群から選択された添加剤を混合して使用することをその特徴とする。
【００２１】
更に、本発明は反応溶媒として、水；炭素数２〜１０の線形、分岐形または環形エーテル；ジグライム；ジオキサン；炭素数１〜１０の線形、分岐形または環形アルコール；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素；及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することをその特徴とする。
【００２２】
更に、本発明は、反応温度を０〜１５０℃の範囲に維持することを特徴とする。
【００２３】
更に、本発明は、前記製造方法で製造された前記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを減圧蒸留法で精製する方法をその特徴とする。
【発明の効果】
【００２４】
本発明に係る光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法によると、前記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を前述した還元剤存在下で反応させ、直接前記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを合成する方法は現在まで発表されていない新規の製造方法である。
【００２５】
更に、本発明において、出発物質として使用される前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩は工業的に安価で大量に利用が可能である。
【００２６】
更に、本発明の製造方法は収率が高く、反応条件も温和して大量生産工程に適用するのに適合している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明で出発物質として使用される前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩は、下記化学式（３）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸からアルコールと酸触媒を利用した通常的なエステル化反応を通して製造して使用することができる。
【００２８】
【化５】
【００２９】
前記エステル化反応に使用されるアルコールは、炭素数１〜１２のアルキルアルコールまたはベンジルアルコールを使用することができる。好ましくは、アルコールとしてメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールを使用する。前記アルコールは溶媒量として過量使用することができるが、その使用量は１〜２０当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜７当量範囲で使用する。酸触媒としてはハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、またはメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を使用することができる。前記酸触媒の使用量は１〜４当量範囲、好ましくは１〜２当量範囲で使用する。そして、エステル化反応は０〜１５０℃の温度範囲を維持するか、または還流反応温度を維持する条件で行う。
【００３０】
本発明は前記のような簡単なエステル化反応を通して製造された前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤存在下で環化反応させて、目的とする下記化学式（１）に表される（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造する。
【００３１】
【化６】
【００３２】
本発明で使用される還元剤としては、ボラン、水素化トリエチルホウ素リチウム（スーパーヒドリド（登録商標））、リチウムアルミニウムハイドライド及び水素化ホウ素ナトリウムなどを使用することができる。還元剤として好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用する。前記還元剤の使用量は前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を基準として１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲で使用する。
【００３３】
更に、本発明では環化反応を行うのに、還元剤以外にも更に添加剤を使用することもできる。この時、添加剤としては酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第４級アンモニウム塩及び第４級ホスホニウム塩などを使用することができる。前記添加剤の使用により還元剤を活性化させて、環化反応条件を温和させ、反応収率を高める効果を得ることができる。これらの添加剤は使用された還元剤の量を基準に０．００１〜１０当量の範囲で使用することができる。
【００３４】
還元剤と共に使用される添加剤についてより詳しく説明すると下記の通りである。
【００３５】
添加剤として使用される酸は塩酸、臭素酸、ハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、またはハロゲン化アセチルのような有機酸を使用することができる。酸を添加剤として使用する場合、還元剤の使用量を基準として、好ましくは１〜５当量の範囲で使用し、特に好ましくは１〜３当量の範囲で使用する。
【００３６】
添加剤として使用される塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基を使用することができる。塩基を添加剤として使用する場合、還元剤の使用量を基準として、好ましくは０．００１〜１当量の範囲で使用し、特に好ましくは０．０１〜０．５当量の範囲で使用する。
【００３７】
添加剤として使用される三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウムは還元剤の使用量を基準として、好ましくは１〜５当量の範囲で使用し、特に好ましく１〜３当量の範囲で使用する。
【００３８】
添加剤として使用される第４級アンモニウム塩または第４級ホスホニウム塩は、水素または炭素数１〜２０のアルキル基が置換された第４級アンモニウムまたは第４級ホスホニウムのハロゲン化合物が含まれる。第４級アンモニウム塩は具体的に、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化モノアルキルアンモニウム、ハロゲン化ジアルキルアンモニウム、ハロゲン化トリアルキルアンモニウム、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムなどが含まれる。前記第４級アンモニウムまたは第４級ホスホニウムとして好ましくは、ハロゲン化アンモニウム、ハロゲン化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムを使用する。前記第４級塩を添加剤として使用する場合、還元剤の使用量を基準として、好ましくは０．００１〜１当量の範囲で使用する。
【００３９】
本発明の環化反応に使用される溶媒は、水；炭素数２〜１０の線形、分岐形または環形エーテル；ジグライム；ジオキサン；炭素数１〜１０の線形、分岐形または環形アルコール；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素；及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することができる。本発明の環化反応に使用される溶媒をより具体的に例示すると、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタンの中から選択して使用することができる。
【００４０】
本発明の環化反応温度は０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは０〜１００℃の範囲を維持する。
【００４１】
前記のような条件で環化反応が終了されると、反応液のｐＨが４以下となるように酸処理をし、生成された塩を濾過して除去し、濾過された濾液を再び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリで処理し、濾過する後処理過程を行い、前記化学式（１）に表される（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを容易に得ることができる。
【００４２】
更に、前記のような後処理工程で収得した前記化学式（１）に表される（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンは簡単な精製方法、例えば、減圧蒸留を通して化学的及び光学的純度をより向上させることもできる。
【００４３】
前述した通り、本発明は下記実施例に依拠して更に詳しく説明する。下記の実施例は本発明を詳しく説明するためのものであり、本発明を限定するためのものではなく、記載されていない本発明の属する技術分野で通常の知識を持つ者が容易に実施することができることは当然であり、本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【００４４】
実施例１：４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩の製造
温度計、還流コンデンサー及び攪拌器が装着された１０Ｌ４口丸底フラスコに、４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸（８．４ｍｏｌ、１ｋｇ）とメタノール（８４ｍｏｌ、２．６８８ｋｇ）を加え、混合物の温度を５℃以下に冷却した。塩化チオニル（４．６ｍｏｌ、５５０ｋｇ）を１０℃以下の温度で５時間徐々に滴下した。滴下が完了すると、加熱して１０時間還流して攪拌した。反応が完結されたことをＴＬＣで確認した後、減圧濃縮して４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩１，３９３ｇ（９８％）を得た。
【００４５】
実施例２：４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩の製造
前記実施例１でメタノールの代りにエタノール３，８６４ｇを使用し、塩化チオニルの代りに硫酸（４．６ｍｏｌ、４５１ｇ）を使用して同様の方法で実施し、４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩１，９９８ｇ（９７％）を得た。
【００４６】
実施例３：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
１０Ｌ３口丸底フラスコに水５ｋｇと水酸化ホウ素ナトリウム（８．８４ｍｏｌ、３４３ｇ）を入れ、５℃まで冷却した。水１．５ｋｇに４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（５．８９ｍｏｌ、１ｋｇ）を溶かした溶液を、反応温度が１５℃を超えないように注意しながら、前記フラスコに徐々に加えた後、反応温度を２０℃を維持して６時間攪拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を冷却して５℃以下に維持した。メタノール２ｋｇを加え、１時間攪拌して水素化ホウ素ナトリウムを非活性化した。ここに濃塩酸を加えて溶液のｐＨを１以下に合わせ、５℃で１時間攪拌した。生成された結晶を減圧濾過して除去し、得られた濾液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ１１以上に調節する。再び生成された固体は濾過して除去し、減圧濃縮して精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。この精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留し、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４３６ｇ（８５％）を得た。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．１（Ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）であった。
【００４８】
実施例４：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
１０Ｌ３口丸底フラスコにジオキサン５ｋｇと水酸化ホウ素ナトリウム（８．８４ｍｏｌ、３４３ｇ）を入れ、１５℃まで冷却した。４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（５．８９ｍｏｌ、１ｋｇ）を反応温度が１５℃を超えないように注意しながら、徐々に加えた。この反応溶液にトリフルオロ酢酸（８．８４ｍｏｌ、１，００８ｇ）を内部温度が５０℃以下に維持しながら滴下した。滴下完了後、内部温度を１００℃まで温度を上昇させた後、１５時間攪拌した。反応終了後、溶液を冷却してメタノール１ｋｇを徐々に滴下した。生成された固体を減圧濾過した後、濾液を冷却した。冷却された濾液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを徐々に加えてｐＨ１１以上に調節し、再び生成された固体は濾過して除去した。この精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留し、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４６６ｇ（８７％）を得た。
【００４９】
実施例５：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
前記実施例４でジオキサンの代りにトルエンを使用し、トリフルオロ酢酸の代りにメタンスルホン酸を使用し、反応温度を６０℃に変更して同様な方法で反応及び精製し、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４３９６ｇ（８２％）を得た。
【００５０】
実施例６：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
水８５００ｍＬに水酸化ナトリウム７１４ｇ（１７．８４ｍｏｌ、２０ｅｑ）を２０℃以下で徐々に投入した後、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム９０３ｇ（１．７８ｍｏｌ、０．２ｅｑ）と水酸化ホウ素ナトリウム６７５ｇ（１７．８４ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を徐々に投入した。投入終了後、内部温度を１００℃まで温度を上昇させ、前記実施例１で製造された４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩１，５１４ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）を徐々に投入した。滴下が終了した後、７０℃の温度で５時間反応させ、反応液を室温まで冷却させた後、水層を分離した。分離された水層にメタノール１ｋｇを徐々に滴下した後、濃塩酸を加えてｐＨ１に調節した。生成された固体を減圧濾過し、濾過された濾液を冷却した。冷却された濾液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを徐々に加え、ｐＨ１１以上に調節し、再び生成された固体は濾過して除去した。濾液を減圧濃縮して精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。この精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン６４５ｇ（８３％）を得た。
【００５１】
実施例７：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
５Ｌ３口丸底フラスコに、４−アミノ（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩（１ｍｏｌ、２４５ｇ）、ジグライム（１０．１３ｍｏｌ、１．５１６ｋｇ）と水酸化ホウ素ナトリウム（４ｍｏｌ、１５１ｇ）を２５℃で投入し、硫酸２００ｇを５時間徐々に滴下した。滴下後、８０℃まで温度を上昇させて１２時間維持すると、反応が終結した。反応が完結すると、メタノール１ｋｇを投入して反応混合物を非活性化させ、濃塩酸（４ｍｏｌ、３９５ｇ）を投入して中和した。反応混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍＬでｐＨ１１以上に作り、析出された塩を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン７２ｇ（８３％）を得た。
【００５２】
実施例８：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
１０Ｌ３口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン５Ｌと水酸化ホウ素ナトリウム（４ｍｏｌ、１５１ｇ）を２５℃で投入し、ヨード（２ｍｏｌ、４９２ｇ）を５時間徐々に滴下した。この溶液に４−アミノ−２−滴下後、８０℃まで温度を上昇させて１２時間維持すると、反応が終結した。反応が完結すると、メタノール１ｋｇを投入して反応混合物を非活性化させ、濃塩酸（４ｍｏｌ、３９５ｇ）を投入して中和した。反応混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍＬでｐＨ１１以上に作り、析出された塩を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン７２ｇ（８３％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
前述したように、本発明は安価で、商業的に大量利用が可能な４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸から通常の簡単な操作で製造することができる４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を出発物質とし、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを工業的であり、経済的に製造することができる方法を提案している。
【００５４】
更に、製造された（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンは別途の精製過程を経ずに、単純な減圧蒸留によっても、光学的または化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造することができるため、医薬品の原料物質として直接使用することができる。
【００５５】
更に、本発明に（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法は温和な条件で反応が行われるため、工業的に大量合成が可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法に関し、更に詳しくは、４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤存在下で反応させ、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを直接製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体化合物は抗生剤、鎮痛剤、血栓溶解剤、抗精神剤などの多様なキラル医薬品の核心中間体として有用であることが既に知られている。現在市販されている医薬品の中でもキラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体化合物から誘導された例が多いが、実際に医薬品製造に使用されている例は次の通りである。血管拡張剤（カルシウム拮抗薬：バルニジピン）の核心中間体の原料［欧州特許公開第１６０４５１号、J．Med．Chem.，1986，29，2504-2511、特開昭６１−２６７５７７号、特開昭６１−６３６５２号］、カルバペネム抗生剤［Heterocycles，Vol 24，No.5，1986、Tetrahedron Lett.，1984，25，2793、国際公開ＷＯ８８／００８８４５ 号、J．Org．Chem.，1992，57，4352−4361］、キノロン系抗生剤［米国特許第４，９１６，１４１号、欧州特許公開第３９１１６９号、欧州特許公開第３０４０８７号］、鎮痛剤（κ−受容体作動薬）［欧州特許公開第３９８７２０号、欧州特許公開第３６６７２０号、欧州特許公開第３６６３２７号、J．Med．Chem.，1994，37，2138-2144］、神経伝達剤［国際公開ＷＯ０１／０１９８１７号］である。更に、キラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体化合物は、臨床試験中である新薬の核心中間体としてもその応用範囲が非常に広い。
【０００３】
キラル３−ヒドロキシピロリジンの製造と係る従来の技術を見てみると下記の通りである。
【０００４】
１番目の従来方法は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発物質とし、脱炭酸反応であり、１段階反応により３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンを合成する方法である［特開第２００１−２２０３７２号、国際公開ＷＯ９７／０４３２５６号、特開平５−２５５２０４号、Synlett，1995，55-57、Syn．Comm.，1994，24，1381-1387、Korean J．of Med．Chem.，1993，3，72-80、Syn．Comm.，1993，23，2691-2699、J．Chem．Soc．Perkin Trans．1.，1993,1421-1424、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2，827］。しかしながら、出発物質として使用された（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは非常に高価であるため、大量生産のための経済的な方法としては利用が不可能である。
【０００５】
２番目の従来方法は、Ｄ−リンゴ酸を原料物質とし、数種の製造段階を経て（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得る方法である［Syn．Commun.，1985，15，587-598、J．Med．Chem.，1994，37，2138-2144］。しかしながら、この方法は数種の段階を経るため、大量生産のための経済的な方法としては利用が不可能である。
【０００６】
３番目の従来方法は、３，４−エポキシ−１−ブタノールのアミンによるエポキシ開環反応にイオン５角形環形成反応を行い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得る方法である［国際公開ＷＯ２００３／０９７５９４号］。しかしながら、この方法は反応に使用される３，４−エポキシ−１−ブタノールが商業的に市販されていないだけでなく、原物質の製造過程が非常に複雑であり、原料需給に問題がある。
【０００７】
４番目の従来方法は、３，４−エポキシ−１−ブタノールの誘導体である１，２，４−トリヒドロキシブタンを出発物質とし、水酸基の活性化反応に次いで、アミンの二重置換反応を行い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体を得る方法である［国際公開ＷＯ２０００／０１５６１０号］。しかしながら、この方法もやはり、出発物質の原料需給が容易ではないため、大量生産のための経済的な方法としては利用が不可能である。
【０００８】
その他に従来方法として、３，４−ジヒドロキシ−１−ブタノールの誘導体から（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの合成方法［特開昭６０−１０４０６１号］、３，４−ジヒドロキシ−１−ブチルアミンから（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの合成方法［特開昭５７−５６４５７号］、３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたはその誘導体からシアン置換反応、シアン基の還元反応及び環形成反応を行う（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの合成方法［欧州特許第４３１５２１号、欧州特許第３４７８１８号］などが知られている。しかしながら、前記従来方法もやはり工業的に原料を供給することが非常に困難である。
【０００９】
前述したように、現在まで知られている（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法は、高価な原料物質の使用及び複雑な製造過程を行うなどの理由により、工業的に大量生産が容易ではない。
【００１０】
従って、容易に購入が可能であったり、安価な原料を出発物質として使用し、その製造過程が容易で経済的であり、工業的に利用が可能な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの改善された製造方法の開発が切実に要求される。
【特許文献１】欧州特許公開第１６０４５１号公報
【特許文献２】特開昭６１−２６７５７７号公報
【特許文献３】特開昭６１−６３６５２号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ８８／００８８４５号パンフレット
【特許文献５】米国特許第４，９１６，１４１号公報
【特許文献６】欧州特許公開第３９１１６９号公報
【特許文献７】欧州特許公開第３０４０８７号公報
【特許文献８】欧州特許公開第３９８７２０号公報
【特許文献９】欧州特許公開第３６６３２７号公報
【特許文献１０】国際公開ＷＯ０１／０１９８１７号パンフレット
【特許文献１１】特開２００１−２２０３７２号公報
【特許文献１２】国際公開ＷＯ９７／０４３２５６号パンフレット
【特許文献１３】特開平５−２５５２０４号公報
【特許文献１４】国際公開ＷＯ２００３／０９７５９４号
【特許文献１５】国際公開ＷＯ２０００／０１５６１０号パンフレット
【特許文献１６】特開昭６０−１０４０６１号公報
【特許文献１７】特開昭５７−５６４５７号公報
【特許文献１８】欧州特許第４３１５２１号公報
【特許文献１９】欧州特許第３４７８１８号公報
【非特許文献１】J．Med．Chem.，1986，29，2504-2511
【非特許文献２】Heterocycles，Vol 24，No.5，1986
【非特許文献３】Tetrahedron Lett.，1984，25，2793
【非特許文献４】J．Org．Chem.，1992，57，4352−4361
【非特許文献５】J．Med．Chem.，1994，37，2138-2144
【非特許文献６】Synlett，1995，55-57
【非特許文献７】Syn．Comm.，1994，24，1381-1387
【非特許文献８】Korean J．of Med．Chem.，1993，3，72-80
【非特許文献９】Syn．Comm.，1993，23，2691-2699
【非特許文献１０】J．Chem．Soc．Perkin Trans．1.，1993,1421-1424
【非特許文献１１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2，827
【非特許文献１２】Syn．Commun.，1985，15，587-598
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、出発物質として購入が容易であり、または、安価な光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を使用して、還元及び環化反応を一容器内で同時に行う１段階製造過程による（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法を提供することにある。
【００１２】
更に、本発明の別の目的は、単純な減圧蒸留により光学的または化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを反応物から分離取得する方法を提供することにある。
【００１３】
更に、本発明のまた別の目的は、工業的に大量生産が可能な工程からなる（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記目的を実現する本発明は下記のような特徴を含む。
【００１５】
即ち、本発明は下記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を、還元剤存在下で反応させて下記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造する過程を含めてからなる光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法をその特徴とする。
【００１６】
【化３】
【００１７】
【化４】
【００１８】
前記化学式（１）または（２）において、Ｒは炭素数１〜１０の線形または分岐形のアルキル、アリール、またはアラルキルであり、ＨＸはハロゲン化物酸、硫酸、リン酸などの無機酸、またはメタンスルホン酸などの有機酸である。
【００１９】
更に、本発明は、前記還元剤としてボラン、水素化トリエチルホウ素リチウム（スーパーヒドリド（登録商標））、リチウムアルミニウムハイドライド及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択して使用することをその特徴とする。
【００２０】
更に、本発明は前記還元剤と共に更に、酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第４級アンモニウム塩及び第４級ホスホニウム塩からなる群から選択された添加剤を混合して使用することをその特徴とする。
【００２１】
更に、本発明は反応溶媒として、水；炭素数２〜１０の線形、分岐形または環形エーテル；ジグライム；ジオキサン；炭素数１〜１０の線形、分岐形または環形アルコール；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素；及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することをその特徴とする。
【００２２】
更に、本発明は、反応温度を０〜１５０℃の範囲に維持することを特徴とする。
【００２３】
更に、本発明は、前記製造方法で製造された前記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを減圧蒸留法で精製する方法をその特徴とする。
【発明の効果】
【００２４】
本発明に係る光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法によると、前記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を前述した還元剤存在下で反応させ、直接前記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを合成する方法は現在まで発表されていない新規の製造方法である。
【００２５】
更に、本発明において、出発物質として使用される前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩は工業的に安価で大量に利用が可能である。
【００２６】
更に、本発明の製造方法は収率が高く、反応条件も温和して大量生産工程に適用するのに適合している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明で出発物質として使用される前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩は、下記化学式（３）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸からアルコールと酸触媒を利用した通常的なエステル化反応を通して製造して使用することができる。
【００２８】
【化５】
【００２９】
前記エステル化反応に使用されるアルコールは、炭素数１〜１２のアルキルアルコールまたはベンジルアルコールを使用することができる。好ましくは、アルコールとしてメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールを使用する。前記アルコールは溶媒量として過量使用することができるが、その使用量は１〜２０当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜７当量範囲で使用する。酸触媒としてはハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、またはメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を使用することができる。前記酸触媒の使用量は１〜４当量範囲、好ましくは１〜２当量範囲で使用する。そして、エステル化反応は０〜１５０℃の温度範囲を維持するか、または還流反応温度を維持する条件で行う。
【００３０】
本発明は前記のような簡単なエステル化反応を通して製造された前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤存在下で環化反応させて、目的とする下記化学式（１）に表される（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造する。
【００３１】
【化６】
【００３２】
本発明で使用される還元剤としては、ボラン、水素化トリエチルホウ素リチウム（スーパーヒドリド（登録商標））、リチウムアルミニウムハイドライド及び水素化ホウ素ナトリウムなどを使用することができる。還元剤として好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用する。前記還元剤の使用量は前記化学式（２）に表される４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を基準として１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲で使用する。
【００３３】
更に、本発明では環化反応を行うのに、還元剤以外にも更に添加剤を使用することもできる。この時、添加剤としては酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第４級アンモニウム塩及び第４級ホスホニウム塩などを使用することができる。前記添加剤の使用により還元剤を活性化させて、環化反応条件を温和させ、反応収率を高める効果を得ることができる。これらの添加剤は使用された還元剤の量を基準に０．００１〜１０当量の範囲で使用することができる。
【００３４】
還元剤と共に使用される添加剤についてより詳しく説明すると下記の通りである。
【００３５】
添加剤として使用される酸は塩酸、臭素酸、ハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、またはハロゲン化アセチルのような有機酸を使用することができる。酸を添加剤として使用する場合、還元剤の使用量を基準として、好ましくは１〜５当量の範囲で使用し、特に好ましくは１〜３当量の範囲で使用する。
【００３６】
添加剤として使用される塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基を使用することができる。塩基を添加剤として使用する場合、還元剤の使用量を基準として、好ましくは０．００１〜１当量の範囲で使用し、特に好ましくは０．０１〜０．５当量の範囲で使用する。
【００３７】
添加剤として使用される三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウムは還元剤の使用量を基準として、好ましくは１〜５当量の範囲で使用し、特に好ましく１〜３当量の範囲で使用する。
【００３８】
添加剤として使用される第４級アンモニウム塩または第４級ホスホニウム塩は、水素または炭素数１〜２０のアルキル基が置換された第４級アンモニウムまたは第４級ホスホニウムのハロゲン化合物が含まれる。第４級アンモニウム塩は具体的に、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化モノアルキルアンモニウム、ハロゲン化ジアルキルアンモニウム、ハロゲン化トリアルキルアンモニウム、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムなどが含まれる。前記第４級アンモニウムまたは第４級ホスホニウムとして好ましくは、ハロゲン化アンモニウム、ハロゲン化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムを使用する。前記第４級塩を添加剤として使用する場合、還元剤の使用量を基準として、好ましくは０．００１〜１当量の範囲で使用する。
【００３９】
本発明の環化反応に使用される溶媒は、水；炭素数２〜１０の線形、分岐形または環形エーテル；ジグライム；ジオキサン；炭素数１〜１０の線形、分岐形または環形アルコール；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素；及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することができる。本発明の環化反応に使用される溶媒をより具体的に例示すると、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタンの中から選択して使用することができる。
【００４０】
本発明の環化反応温度は０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは０〜１００℃の範囲を維持する。
【００４１】
前記のような条件で環化反応が終了されると、反応液のｐＨが４以下となるように酸処理をし、生成された塩を濾過して除去し、濾過された濾液を再び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリで処理し、濾過する後処理過程を行い、前記化学式（１）に表される（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを容易に得ることができる。
【００４２】
更に、前記のような後処理工程で収得した前記化学式（１）に表される（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンは簡単な精製方法、例えば、減圧蒸留を通して化学的及び光学的純度をより向上させることもできる。
【００４３】
前述した通り、本発明は下記実施例に依拠して更に詳しく説明する。下記の実施例は本発明を詳しく説明するためのものであり、本発明を限定するためのものではなく、記載されていない本発明の属する技術分野で通常の知識を持つ者が容易に実施することができることは当然であり、本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【００４４】
実施例１：４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩の製造
温度計、還流コンデンサー及び攪拌器が装着された１０Ｌ４口丸底フラスコに、４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸（８．４ｍｏｌ、１ｋｇ）とメタノール（８４ｍｏｌ、２．６８８ｋｇ）を加え、混合物の温度を５℃以下に冷却した。塩化チオニル（４．６ｍｏｌ、５５０ｋｇ）を１０℃以下の温度で５時間徐々に滴下した。滴下が完了すると、加熱して１０時間還流して攪拌した。反応が完結されたことをＴＬＣで確認した後、減圧濃縮して４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩１，３９３ｇ（９８％）を得た。
【００４５】
実施例２：４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩の製造
前記実施例１でメタノールの代りにエタノール３，８６４ｇを使用し、塩化チオニルの代りに硫酸（４．６ｍｏｌ、４５１ｇ）を使用して同様の方法で実施し、４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩１，９９８ｇ（９７％）を得た。
【００４６】
実施例３：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
１０Ｌ３口丸底フラスコに水５ｋｇと水酸化ホウ素ナトリウム（８．８４ｍｏｌ、３４３ｇ）を入れ、５℃まで冷却した。水１．５ｋｇに４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（５．８９ｍｏｌ、１ｋｇ）を溶かした溶液を、反応温度が１５℃を超えないように注意しながら、前記フラスコに徐々に加えた後、反応温度を２０℃を維持して６時間攪拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を冷却して５℃以下に維持した。メタノール２ｋｇを加え、１時間攪拌して水素化ホウ素ナトリウムを非活性化した。ここに濃塩酸を加えて溶液のｐＨを１以下に合わせ、５℃で１時間攪拌した。生成された結晶を減圧濾過して除去し、得られた濾液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ１１以上に調節する。再び生成された固体は濾過して除去し、減圧濃縮して精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。この精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留し、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４３６ｇ（８５％）を得た。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．１（Ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）であった。
【００４８】
実施例４：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
１０Ｌ３口丸底フラスコにジオキサン５ｋｇと水酸化ホウ素ナトリウム（８．８４ｍｏｌ、３４３ｇ）を入れ、１５℃まで冷却した。４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（５．８９ｍｏｌ、１ｋｇ）を反応温度が１５℃を超えないように注意しながら、徐々に加えた。この反応溶液にトリフルオロ酢酸（８．８４ｍｏｌ、１，００８ｇ）を内部温度が５０℃以下に維持しながら滴下した。滴下完了後、内部温度を１００℃まで温度を上昇させた後、１５時間攪拌した。反応終了後、溶液を冷却してメタノール１ｋｇを徐々に滴下した。生成された固体を減圧濾過した後、濾液を冷却した。冷却された濾液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを徐々に加えてｐＨ１１以上に調節し、再び生成された固体は濾過して除去した。この精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留し、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４６６ｇ（８７％）を得た。
【００４９】
実施例５：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
前記実施例４でジオキサンの代りにトルエンを使用し、トリフルオロ酢酸の代りにメタンスルホン酸を使用し、反応温度を６０℃に変更して同様な方法で反応及び精製し、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４３９６ｇ（８２％）を得た。
【００５０】
実施例６：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
水８５００ｍＬに水酸化ナトリウム７１４ｇ（１７．８４ｍｏｌ、２０ｅｑ）を２０℃以下で徐々に投入した後、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム９０３ｇ（１．７８ｍｏｌ、０．２ｅｑ）と水酸化ホウ素ナトリウム６７５ｇ（１７．８４ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を徐々に投入した。投入終了後、内部温度を１００℃まで温度を上昇させ、前記実施例１で製造された４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩１，５１４ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）を徐々に投入した。滴下が終了した後、７０℃の温度で５時間反応させ、反応液を室温まで冷却させた後、水層を分離した。分離された水層にメタノール１ｋｇを徐々に滴下した後、濃塩酸を加えてｐＨ１に調節した。生成された固体を減圧濾過し、濾過された濾液を冷却した。冷却された濾液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを徐々に加え、ｐＨ１１以上に調節し、再び生成された固体は濾過して除去した。濾液を減圧濃縮して精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。この精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン６４５ｇ（８３％）を得た。
【００５１】
実施例７：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
５Ｌ３口丸底フラスコに、４−アミノ（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩（１ｍｏｌ、２４５ｇ）、ジグライム（１０．１３ｍｏｌ、１．５１６ｋｇ）と水酸化ホウ素ナトリウム（４ｍｏｌ、１５１ｇ）を２５℃で投入し、硫酸２００ｇを５時間徐々に滴下した。滴下後、８０℃まで温度を上昇させて１２時間維持すると、反応が終結した。反応が完結すると、メタノール１ｋｇを投入して反応混合物を非活性化させ、濃塩酸（４ｍｏｌ、３９５ｇ）を投入して中和した。反応混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍＬでｐＨ１１以上に作り、析出された塩を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン７２ｇ（８３％）を得た。
【００５２】
実施例８：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
１０Ｌ３口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン５Ｌと水酸化ホウ素ナトリウム（４ｍｏｌ、１５１ｇ）を２５℃で投入し、ヨード（２ｍｏｌ、４９２ｇ）を５時間徐々に滴下した。この溶液に４−アミノ−２−滴下後、８０℃まで温度を上昇させて１２時間維持すると、反応が終結した。反応が完結すると、メタノール１ｋｇを投入して反応混合物を非活性化させ、濃塩酸（４ｍｏｌ、３９５ｇ）を投入して中和した。反応混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍＬでｐＨ１１以上に作り、析出された塩を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た。精製されなかった（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン７２ｇ（８３％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
前述したように、本発明は安価で、商業的に大量利用が可能な４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸から通常の簡単な操作で製造することができる４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を出発物質とし、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを工業的であり、経済的に製造することができる方法を提案している。
【００５４】
更に、製造された（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンは別途の精製過程を経ずに、単純な減圧蒸留によっても、光学的または化学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造することができるため、医薬品の原料物質として直接使用することができる。
【００５５】
更に、本発明に（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法は温和な条件で反応が行われるため、工業的に大量合成が可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を、還元剤の存在下で反応させて下記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造する過程を含めてからなることを特徴とする光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【化１】
【化２】
前記化学式（１）または（２）において、Ｒは炭素数１〜１０の線形または分岐形のアルキル、アリールまたはアラルキルであり、ＨＸはハロゲン酸、硫酸、リン酸、またはメタンスルホン酸である。
【請求項２】
前記Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルまたはベンジルを表し、ＨＸはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４またはＣＨ３ＳＯ３Ｈであることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記還元剤はボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム及びリチウムアルミニウムハイドライドからなる群から選択して使用することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムを使用することを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記還元剤は前記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩化合物を基準として１〜５当量の範囲で使用することを特徴とする、請求項１、３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記還元剤と共に更に、酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第４級アンモニウム塩及び第４級ホスホニウム塩からなる群から選択された添加剤を使用することを特徴とする、請求項１、３または４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記添加剤として、酸は塩酸、臭素酸、ハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びハロゲン化アセチルからなる群から選択して使用することを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
前記添加剤として、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなるアルカリ金属塩基の中から選択して使用することを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項９】
前記添加剤として、第４級アンモニウム塩または第４級ホスホニウム塩は、ハロゲン化アンモニウム及びハロゲン化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムの中から選択して使用することを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項１０】
前記反応溶媒として、水；炭素数２〜１０の線形、分岐形または環形エーテル；ジグライム；ジオキサン；炭素数１〜１０の線形、分岐形または環形アルコール；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素；及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
前記反応溶媒としては、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム及びジクロロメタンからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
前記反応温度は０〜１５０℃の範囲であることを特徴とする、請求項１または１０記載の製造方法。
【請求項１３】
前記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを減圧蒸留法で精製することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項１】
下記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩を、還元剤の存在下で反応させて下記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造する過程を含めてからなることを特徴とする光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【化１】
【化２】
前記化学式（１）または（２）において、Ｒは炭素数１〜１０の線形または分岐形のアルキル、アリールまたはアラルキルであり、ＨＸはハロゲン酸、硫酸、リン酸、またはメタンスルホン酸である。
【請求項２】
前記Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルまたはベンジルを表し、ＨＸはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４またはＣＨ３ＳＯ３Ｈであることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記還元剤はボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム及びリチウムアルミニウムハイドライドからなる群から選択して使用することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムを使用することを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記還元剤は前記化学式（２）に表される光学活性４−アミノ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル塩化合物を基準として１〜５当量の範囲で使用することを特徴とする、請求項１、３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記還元剤と共に更に、酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第４級アンモニウム塩及び第４級ホスホニウム塩からなる群から選択された添加剤を使用することを特徴とする、請求項１、３または４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記添加剤として、酸は塩酸、臭素酸、ハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びハロゲン化アセチルからなる群から選択して使用することを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
前記添加剤として、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなるアルカリ金属塩基の中から選択して使用することを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項９】
前記添加剤として、第４級アンモニウム塩または第４級ホスホニウム塩は、ハロゲン化アンモニウム及びハロゲン化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムの中から選択して使用することを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項１０】
前記反応溶媒として、水；炭素数２〜１０の線形、分岐形または環形エーテル；ジグライム；ジオキサン；炭素数１〜１０の線形、分岐形または環形アルコール；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素；及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
前記反応溶媒としては、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム及びジクロロメタンからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
前記反応温度は０〜１５０℃の範囲であることを特徴とする、請求項１または１０記載の製造方法。
【請求項１３】
前記化学式（１）に表される光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを減圧蒸留法で精製することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１３４２７（Ｐ２０１０−１３４２７Ａ）
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１８３７３３（Ｐ２００８−１８３７３３）
【出願日】平成２０年７月１５日（２００８．７．１５）
【出願人】（５０８２１４７３２）カイロド株式会社 (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１５日（２００８．７．１５）
【出願人】（５０８２１４７３２）カイロド株式会社 (1)
【Ｆターム（参考）】
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