内服液剤
【課題】
ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を配合した際に生じる不快味を抑えて、服用性良好なロキソプロフェン含有内服液剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
ａ）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩、及びｂ）リジンまたはアルギニンを含有することを特徴とする内服液剤。
ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を配合した際に生じる不快味を抑えて、服用性良好なロキソプロフェン含有内服液剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
ａ）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩、及びｂ）リジンまたはアルギニンを含有することを特徴とする内服液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは優れた解熱鎮痛作用を有する化合物であり、既に錠剤または細粒剤が上市されている。また、服用の容易性からロキソプロフェン含有液剤の提供が望まれているが、不快味を有するという問題がある。
これまでに、ロキソプロフェンと甘味剤とシクロデキストリンを含有するシロップ製剤が特許文献で報告されている（特許文献１）。また、ロキソプロフェンを起因とする胃粘膜障害を軽減したシロップ剤が知られているが、服用性に関する記載はない（特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭61-268621
【特許文献２】特開2005-139165
【特許文献３】特開2006-52210
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、不快味を抑制したロキソプロフェン含有内服液剤及びロキソプロフェンを含有する内服液剤の不快味抑制方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に、リジンまたはアルギニンを配合することによりロキソプロフェン含有内服液剤の不快味を抑えられることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、
（１）ａ）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩、及びｂ）リジンまたはアルギニンを含有することを特徴とする内服液剤、
（２）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩が、ロキソプロフェンのナトリウム塩である（１）に記載の内服液剤、
（３）ｐＨが2.5〜7.0である（１）〜（２）のいずれかに記載の内服液剤、
（４）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に対して、リジンまたはアルギニンを配合することを特徴とする、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の不快味を抑制する方法、
である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の不快味を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ロキソプロフェンとは、2−［4−（2−オキソシクロペンタン−1−イルメチル）フェニル］プロピオン酸のことであり、その薬理上許容される塩とはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩である。
【０００９】
本発明におけるロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の配合量は目的に応じ適宜選択し使用できる。例えば１日当たり10〜180ｍｇ（フリー体・無水物に換算）配合することが好ましい。
【００１０】
本発明におけるリジンおよびアルギニンとは、塩基性α-アミノ酸の一種であり，遊離のものの他、塩でもよい．リジンおよびアルギニンの塩としては，酸（ 例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸） 、塩基（ 例えば、アンモニア、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム） 又は他のアミノ酸との塩が挙げられる。代表的な塩に塩酸塩があるが、これは例示であって、本発明は塩酸塩だけに限定されない。
本発明の内服液剤において、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩と塩基性アミノ酸の配合比は、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩１質量部に対して通常0.01〜500質量部であり、好ましくは0.03〜133質量部であり、より好ましくは0.06〜16.7質量部であり、最も好ましくは0.1〜2.7 質量部である。
【００１１】
本発明にかかる内服液剤のｐＨは、2.5〜7.0であり、好ましくは3.0〜7.0である。ｐＨ2.5未満の酸性域ではロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の溶解性の点で好ましくなく、ｐＨが7.0を越える塩基性域では、風味の点で好ましくないからである。また、ｐＨを酸性領域とすることで、内服液剤の防腐効果が得られることからも、上記範囲が好ましい。したがって、本発明の内服液剤のｐＨを上記範囲に保つために、本願発明では、必要に応じて塩酸，リン酸等の無機酸や、クエン酸、リンゴ酸等の有機酸，水酸化ナトリウム等の無機塩基やクエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機塩基を配合しても良い。
【００１２】
本発明の内服液剤にはその他の成分として、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸又はその塩類、生薬、生薬抽出物、カフェイン、ローヤルゼリーなどを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１３】
さらに必要に応じて、抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、甘味料、酸味料などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１４】
本発明の内服液剤は、常法により調製することができ、その方法は特に限定されるものではない。通常、各成分をとり適量の精製水で溶解した後、ｐＨを調製し、残りの精製水を加えて容量調製し、必要に応じてろ過、滅菌処理することにより得られる。
【００１５】
本発明の内服液剤は、例えばシロップ剤、ドリンク剤などの医薬品や医薬部外品などに適用することができる。
【実施例】
【００１６】
以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
表１〜２に実施例、表３に比較例を示した。実施例１〜１４、比較例１〜４は、ロキソプロフェンナトリウム、塩化カリウム、酒石酸、及びL-リジン塩酸塩またはL-アルギニンを精製水に溶解し、塩酸、及び水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整し、精製水を加えて全量を30ｍＬとし、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。実施例１５〜１８および比較例５は、ロキソプロフェンナトリウム、塩化カリウム、酒石酸、及びL-リジン塩酸塩またはL-アルギニンを精製水に溶解し、塩酸、及び水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整し、精製水を加えて全量を10ｍＬとし、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。実施例１９、２０はロキソプロフェンナトリウム、塩化カリウム、酒石酸、砂糖及びＬ−リジン塩酸塩またはＬ−アルギニンを精製水に溶解し、実施例１〜８と同様に調製した。比較例６はL-リジン塩酸塩、L-アルギニンの代わりにL-イソロイシンを用い、実施例１〜８と同様に調製した。比較例７はＬ−リジン塩酸塩、Ｌ−アルギニンの代わりに砂糖を溶解し、実施例１〜８と同様に調製した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
試験方法
25〜40歳までの4人をパネルとして、試験液約20ｍＬを服用し、調製直後のロキソ
プロフェンの不快味について評価した。なお、一つのサンプルを評価した後は、温湯
で口中をすすぎ、十分経過してから次の試験液の評価を行った。
評価基準
実施例１〜８、１９、２０、比較例６、７の評価は比較例１との相対評価を行い、実施例９および１０は比較例２、実施例１１および１２は比較例３、実施例１３および１４は比較例４、実施例１５〜１８は比較例５との相対評価を行った。
実施例１〜８、比較例６は，比較例1に比べて「非常に弱く不快味を感じる」を−３点、「弱く不快味を感じる」を−２点、「やや弱く不快味を感じる」を−１点、「同等に不快味を感じる」を０点、「やや強く不快味を感じる」を1点、「強く不快味を感じる」を２点、「非常に強く不快味を感じる」を３点とし、結果を平均値で求めた。実施例９〜１８はそれぞれの比較例の評価点を０点とし、比較例に比べ「非常に弱く不快味を感じる」を−３点、「弱く不快味を感じる」を−２点、「やや弱く不快味を感じる」を−１点、「同等に不快味を感じる」を０点、「やや強く不快味を感じる」を1点、「強く不快味を感じる」を２点、「非常に強く不快味を感じる」を３点とし、結果を平均値で求めた、表４〜６に評価点として示した。
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
表４〜６から明らかなように、実施例は、ロキソプロフェンナトリウムと配合した際に生じる不快味が抑えられた。一方で、L-イソロイシンを配合した比較例６では不快味を改善する効果は得られなかった。また、砂糖を配合しても不快味を改善する効果は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は、服用性良好なロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有した内服液剤の製造に利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは優れた解熱鎮痛作用を有する化合物であり、既に錠剤または細粒剤が上市されている。また、服用の容易性からロキソプロフェン含有液剤の提供が望まれているが、不快味を有するという問題がある。
これまでに、ロキソプロフェンと甘味剤とシクロデキストリンを含有するシロップ製剤が特許文献で報告されている（特許文献１）。また、ロキソプロフェンを起因とする胃粘膜障害を軽減したシロップ剤が知られているが、服用性に関する記載はない（特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭61-268621
【特許文献２】特開2005-139165
【特許文献３】特開2006-52210
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、不快味を抑制したロキソプロフェン含有内服液剤及びロキソプロフェンを含有する内服液剤の不快味抑制方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に、リジンまたはアルギニンを配合することによりロキソプロフェン含有内服液剤の不快味を抑えられることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、
（１）ａ）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩、及びｂ）リジンまたはアルギニンを含有することを特徴とする内服液剤、
（２）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩が、ロキソプロフェンのナトリウム塩である（１）に記載の内服液剤、
（３）ｐＨが2.5〜7.0である（１）〜（２）のいずれかに記載の内服液剤、
（４）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に対して、リジンまたはアルギニンを配合することを特徴とする、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の不快味を抑制する方法、
である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の不快味を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ロキソプロフェンとは、2−［4−（2−オキソシクロペンタン−1−イルメチル）フェニル］プロピオン酸のことであり、その薬理上許容される塩とはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩である。
【０００９】
本発明におけるロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の配合量は目的に応じ適宜選択し使用できる。例えば１日当たり10〜180ｍｇ（フリー体・無水物に換算）配合することが好ましい。
【００１０】
本発明におけるリジンおよびアルギニンとは、塩基性α-アミノ酸の一種であり，遊離のものの他、塩でもよい．リジンおよびアルギニンの塩としては，酸（ 例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸） 、塩基（ 例えば、アンモニア、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム） 又は他のアミノ酸との塩が挙げられる。代表的な塩に塩酸塩があるが、これは例示であって、本発明は塩酸塩だけに限定されない。
本発明の内服液剤において、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩と塩基性アミノ酸の配合比は、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩１質量部に対して通常0.01〜500質量部であり、好ましくは0.03〜133質量部であり、より好ましくは0.06〜16.7質量部であり、最も好ましくは0.1〜2.7 質量部である。
【００１１】
本発明にかかる内服液剤のｐＨは、2.5〜7.0であり、好ましくは3.0〜7.0である。ｐＨ2.5未満の酸性域ではロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の溶解性の点で好ましくなく、ｐＨが7.0を越える塩基性域では、風味の点で好ましくないからである。また、ｐＨを酸性領域とすることで、内服液剤の防腐効果が得られることからも、上記範囲が好ましい。したがって、本発明の内服液剤のｐＨを上記範囲に保つために、本願発明では、必要に応じて塩酸，リン酸等の無機酸や、クエン酸、リンゴ酸等の有機酸，水酸化ナトリウム等の無機塩基やクエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機塩基を配合しても良い。
【００１２】
本発明の内服液剤にはその他の成分として、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸又はその塩類、生薬、生薬抽出物、カフェイン、ローヤルゼリーなどを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１３】
さらに必要に応じて、抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、甘味料、酸味料などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１４】
本発明の内服液剤は、常法により調製することができ、その方法は特に限定されるものではない。通常、各成分をとり適量の精製水で溶解した後、ｐＨを調製し、残りの精製水を加えて容量調製し、必要に応じてろ過、滅菌処理することにより得られる。
【００１５】
本発明の内服液剤は、例えばシロップ剤、ドリンク剤などの医薬品や医薬部外品などに適用することができる。
【実施例】
【００１６】
以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
表１〜２に実施例、表３に比較例を示した。実施例１〜１４、比較例１〜４は、ロキソプロフェンナトリウム、塩化カリウム、酒石酸、及びL-リジン塩酸塩またはL-アルギニンを精製水に溶解し、塩酸、及び水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整し、精製水を加えて全量を30ｍＬとし、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。実施例１５〜１８および比較例５は、ロキソプロフェンナトリウム、塩化カリウム、酒石酸、及びL-リジン塩酸塩またはL-アルギニンを精製水に溶解し、塩酸、及び水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整し、精製水を加えて全量を10ｍＬとし、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。実施例１９、２０はロキソプロフェンナトリウム、塩化カリウム、酒石酸、砂糖及びＬ−リジン塩酸塩またはＬ−アルギニンを精製水に溶解し、実施例１〜８と同様に調製した。比較例６はL-リジン塩酸塩、L-アルギニンの代わりにL-イソロイシンを用い、実施例１〜８と同様に調製した。比較例７はＬ−リジン塩酸塩、Ｌ−アルギニンの代わりに砂糖を溶解し、実施例１〜８と同様に調製した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
試験方法
25〜40歳までの4人をパネルとして、試験液約20ｍＬを服用し、調製直後のロキソ
プロフェンの不快味について評価した。なお、一つのサンプルを評価した後は、温湯
で口中をすすぎ、十分経過してから次の試験液の評価を行った。
評価基準
実施例１〜８、１９、２０、比較例６、７の評価は比較例１との相対評価を行い、実施例９および１０は比較例２、実施例１１および１２は比較例３、実施例１３および１４は比較例４、実施例１５〜１８は比較例５との相対評価を行った。
実施例１〜８、比較例６は，比較例1に比べて「非常に弱く不快味を感じる」を−３点、「弱く不快味を感じる」を−２点、「やや弱く不快味を感じる」を−１点、「同等に不快味を感じる」を０点、「やや強く不快味を感じる」を1点、「強く不快味を感じる」を２点、「非常に強く不快味を感じる」を３点とし、結果を平均値で求めた。実施例９〜１８はそれぞれの比較例の評価点を０点とし、比較例に比べ「非常に弱く不快味を感じる」を−３点、「弱く不快味を感じる」を−２点、「やや弱く不快味を感じる」を−１点、「同等に不快味を感じる」を０点、「やや強く不快味を感じる」を1点、「強く不快味を感じる」を２点、「非常に強く不快味を感じる」を３点とし、結果を平均値で求めた、表４〜６に評価点として示した。
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
表４〜６から明らかなように、実施例は、ロキソプロフェンナトリウムと配合した際に生じる不快味が抑えられた。一方で、L-イソロイシンを配合した比較例６では不快味を改善する効果は得られなかった。また、砂糖を配合しても不快味を改善する効果は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は、服用性良好なロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有した内服液剤の製造に利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩、及びｂ）リジンまたはアルギニン、を含有することを特徴とする内服液剤。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩が、ロキソプロフェンのナトリウム塩である請求項１に記載の内服液剤。
【請求項３】
ｐＨが２．５〜７．０である請求項１〜２のいずれか１項に記載の内服液剤。
【請求項４】
ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に対して、リジンまたはアルギニンを配合することを特徴とする、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の不快味を抑制する方法。
【請求項１】
ａ）ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩、及びｂ）リジンまたはアルギニン、を含有することを特徴とする内服液剤。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩が、ロキソプロフェンのナトリウム塩である請求項１に記載の内服液剤。
【請求項３】
ｐＨが２．５〜７．０である請求項１〜２のいずれか１項に記載の内服液剤。
【請求項４】
ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に対して、リジンまたはアルギニンを配合することを特徴とする、ロキソプロフェン又はその薬理上許容される塩の不快味を抑制する方法。
【公開番号】特開２０１２−４６４９５（Ｐ２０１２−４６４９５Ａ）
【公開日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６０９１９（Ｐ２０１１−１６０９１９）
【出願日】平成２３年７月２２日（２０１１．７．２２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月２２日（２０１１．７．２２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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