【課題】ヒト前立腺特異的膜抗原(PSMA)の細胞外ドメインへの修飾抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【解決手段】修飾抗PSMA抗体、又はその抗原結合断片、上記抗体、核酸、組換え発現ベクター並びにこのような抗体及び断片を作製するための宿主細胞を包含する薬剤組成物。ヒトPSMAを検出するため、又はPSMA発現細胞、例えばPSMAを発現する癌若しくは前立腺細胞を除去する若しくは殺すための、in vitro又はin vivoでの本発明の抗体の使用方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２２若しくは配列番号５０として示されるアミノ酸配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、修飾された抗前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）免疫グロブリン。
【請求項２】
配列番号２５の核酸残基２６１〜５８１、配列番号５２として示されるヌクレオチド配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列によってコードされる、請求項１記載の修飾されたＰＳＭＡ免疫グロブリン。
【請求項３】
配列番号２１若しくは配列番号４９として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、修飾された抗ＰＳＭＡ免疫グロブリン。
【請求項４】
配列番号２３の核酸残基２６１〜６０５、配列番号５１として示されるヌクレオチド配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の重鎖可変領域ヌクレオチド配列によってコードされる、請求項３記載の修飾された抗ＰＳＭＡ免疫グロブリン。
【請求項５】
配列番号２２若しくは配列番号５０として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列；及び配列番号２１若しくは配列番号４９として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、修飾された抗ＰＳＭＡ抗体、又はその抗原結合断片。
【請求項６】
２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む、請求項５記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項７】
重鎖定常領域がヒトのアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域である、請求項５記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項８】
請求項５記載の修飾抗体又はその断片、及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物。
【請求項９】
細胞傷害性部分又は検出可能な標識をさらに含む、請求項５記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項１０】
細胞傷害性部分がサイトトキシン、治療剤又は放射性イオンである、請求項９記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項１１】
放射性イオンがヨウ素（^１３１Ｉ）、インジウム（^１１１Ｉｎ）、イットリウム（^９０Ｙ）又はルテリウム（^１７７Ｌｕ）である、請求項１０記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項１２】
細胞傷害性部分がメイタンシノイドである、請求項１０記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項１３】
メイタンシノイドがメイタンシノールである、請求項１２記載の修飾抗体又はその断片。
【請求項１４】
配列番号２５の核酸残基２６１〜５８１、配列番号５２として示されるヌクレオチド配列を含む軽鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列を含む、修飾された抗ＰＳＭＡ免疫グロブリンをコードするヌクレオチド配列を有する核酸配列。
【請求項１５】
配列番号２３の核酸残基２６１〜６０５、配列番号５１として示されるヌクレオチド配列を含む重鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の重鎖可変領域ヌクレオチド配列を含む、修飾された抗ＰＳＭＡ免疫グロブリンをコードするヌクレオチド配列を有する核酸配列。
【請求項１６】
それぞれ、修飾抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を有し、該軽鎖可変領域が配列番号２５の核酸残基２６１〜５８１、配列番号５２として示されるヌクレオチド配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列を含み、該重鎖可変領域が配列番号２、配列番号５１の核酸残基２６１〜６０５として示されるヌクレオチド配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の重鎖可変領域ヌクレオチド配列を含む、第１及び第２核酸配列。
【請求項１７】
修飾抗ＰＳＭＡ抗体、又はその抗原結合断片の製造方法であって、配列番号２５の核酸残基２６１〜５８１、配列番号５２として示されるヌクレオチド配列を含む軽鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列をコードする第１核酸を用意する工程；
配列番号２３の核酸残基２６１〜６０５、配列番号５１として示されるヌクレオチド配列を含む重鎖可変領域、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３７０９若しくはＰＴＡ−４１７４を有するＮＳＯ細胞系によって産生される抗体の重鎖可変領域ヌクレオチド配列をコードする第２核酸を用意する工程；並びに
前記軽鎖及び重鎖可変領域の発現及び構築を可能にする条件下で、前記第１及び第２核酸を宿主細胞中に導入する工程
を含む、修飾抗ＰＳＭＡ抗体、又はその抗原結合断片の製造方法。
【請求項１８】
第１及び第２核酸が結合される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
第１及び第２核酸が結合されない、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
宿主細胞が、真核細胞又は原核細胞である、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
宿主細胞が、哺乳動物細胞である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物細胞が、リンパ細胞系、ＮＳＯ細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、及びトランスジェニック動物からの細胞から成る群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前立腺細胞又は癌細胞を除去する又は殺す方法であって、該細胞、又は該細胞に近接する血管内皮細胞を、請求項５記載の修飾抗体又はその断片に接触させ、該抗体が該細胞、又は該細胞に近接する血管内皮細胞に結合するときに該細胞が除去される又は殺されるようにする方法。
【請求項２４】
対象における前立腺障害又は癌性障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、請求項５記載の修飾抗体分子を、該障害を治療又は予防するために有効な量で投与することを含む方法。
【請求項２５】
修飾抗体又はその断片が細胞傷害性作用因子又は部分と会合する、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
細胞傷害性作用因子又は部分が、代謝拮抗物質、アルキル化剤、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、アントラサイクリン、及び細胞分裂抑制薬から成る群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
修飾抗体又はその断片が、細胞傷害性作用因子と組合わせて投与される、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
修飾抗体又はその断片を、細胞傷害性部分にカップリングさせる、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
細胞傷害性部分が、細胞毒素、治療剤又は放射性同位体である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
放射性同位体がヨウ素（^１３１Ｉ）、イットリウム（^９０Ｙ）又はルテチウム（^１７７Ｌｕ）である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
細胞傷害性部分がメイタンシノイドである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
メイタンシノイドがメイタンシノールである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
メイタンシノイドがＤＭ１である、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
細胞が、悪性、正常、良性又は増殖性前立腺上皮細胞である、請求項２３記載の方法。
【請求項３５】
細胞が、腎臓、尿路上皮、結腸、直腸、肺、乳房又は肝臓の癌細胞又は転移細胞である、請求項２３記載の方法。
【請求項３６】
障害が、泌尿生殖器炎症、前立腺炎、良性腫脹、前立腺癌及び睾丸癌から成る群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項３７】
障害が、充実性腫瘍、軟組織腫瘍及び転移性病巣から成る群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項３８】
充実性腫瘍が、肉腫、腺癌及び癌腫から成る群から選択される悪性腫瘍である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
障害が、肺、乳房、リンパ組織、胃腸組織、結腸、直腸、泌尿生殖路、腎細胞、尿路上皮細胞、咽頭、膀胱、肝臓、肺、小腸及び食道に影響を及ぼす悪性腫瘍である、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
ｉｎ ｖｉｔｒｏで前立腺又は癌性細胞を含むサンプル中のＰＳＭＡタンパク質の存在
を検出する方法であって、（ｉ）該サンプル又は基準サンプルを請求項７記載の修飾抗ＰＳＭＡ抗体又はその断片に、抗ＰＳＭＡ抗体とＰＳＭＡタンパク質との相互作用を発生させる条件下で接触させる工程；及び（ｉｉ）抗ＰＳＭＡ抗体と該サンプル又は該基準サンプルとの間の複合体形成を検出する工程であって、基準サンプルに比べてサンプル中の複合体形成の統計的に有意な変化がサンプル中のＰＳＭＡの存在を表示する工程を含む方法。
【請求項４１】
ｉｎ ｖｉｖｏでＰＳＭＡの存在を検出する方法であって、（ｉ）対象に、請求項７記載の修飾抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を検出可能に標識された形で、該修飾抗ＰＳＭＡ又はその断片とＰＳＭＡタンパク質との相互作用を発生させる条件下において投与する工程；及び（ｉｉ）該抗体又は断片とＰＳＭＡとの間の複合体形成を検出する工程であって、基準に比べて対象中の複合体形成の統計的に有意な変化が、ＰＳＭＡの存在を表示する工程を含む方法。
【請求項４２】
前立腺障害又は癌性障害の診断又は病期決定方法であって、（ｉ）該障害を有する又は該障害を有する危険がある対象を確認する工程；（ｉｉ）該障害に罹患した組織又は細胞のサンプルを得る工程；（ｉｉｉ）前記サンプル又は対照サンプルを、請求項７記載の修飾抗ＰＳＭＡ抗体又はその断片に、結合剤とＰＳＭＡタンパク質との相互作用を発生させる条件下で接触させる工程；及び（ｉｖ）複合体形成を検出する工程であって、対照サンプルに比べて該抗体又はその断片との複合体形成の統計的に有意な増加が該障害又は該障害のステージを表示する工程を含む方法。
【請求項４３】
ＰＳＭＡ発現腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏイメージング方法であって、（ｉ）対象又は対照対象に、請求項７記載の標識された修飾抗ＰＳＭＡ抗体又はその断片を、該修飾抗ＰＳＭＡ抗体又はその断片と、ＰＳＭＡタンパク質との相互作用を発生させる条件下で投与する工程；及び（ｉｉ）該抗体又はその断片と、ＰＳＭＡとの間の複合体形成を検出する工程を含む方法。
【請求項４４】
良性前立腺肥大症又は前立腺癌又は非前立腺癌を有する、又は有すると診断された対象によって経験される疼痛の治療方法であって、該対象に抗ＰＳＭＡ抗体を、前立腺疾患又は非前立腺癌に付随する疼痛を治療するために充分な量で投与することを含む方法。
【請求項４５】
対象における前立腺癌に付随する転移性病巣の治療方法であって、該対象に請求項５記載の修飾抗体分子を、該障害を治療又は予防するために有効な量で投与することを含む方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ａ−１】

【図４Ａ−２】

【図４Ａ−３】

【図４Ｂ−１】

【図４Ｂ−２】

【図４Ｂ−３】

【図５】

【図６】

【図７Ａ−１】

【図７Ａ−２】

【図７Ａ−３】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８Ａ−１】

【図８Ａ−２】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【公開番号】特開２０１０−１７１８９（Ｐ２０１０−１７１８９Ａ）
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１４９９４（Ｐ２００９−２１４９９４）
【出願日】平成２１年９月１６日（２００９．９．１６）
【分割の表示】特願２００３−５０２０１７（Ｐ２００３−５０２０１７）の分割
【原出願日】平成１４年５月３０日（２００２．５．３０）
【出願人】（５９２０３５４５３）コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＲＮＥＬＬ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ，　ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】