化学修飾オリゴヌクレオチド
本発明は、遺伝子発現を阻害するための化学修飾オリゴヌクレオチド剤を作製し、使用するための組成および方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する少なくとも一つのサブユニットが組み込まれているオリゴヌクレオチド剤、およびリガンドを備える複合体。
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｎ（ＣＯ）Ｒ７、ＮＲ７、またはＣＨ２であり、
Ｙは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＣＲ９Ｒ１０であるか、または存在せず、
Ｚは、ＣＲ１１Ｒ１２であるか、または存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、または（ＣＨ２）ｎＯＲｂであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＯＲａまたはＯＲｂであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも一つは（ＣＨ２）ｎＯＲａまたは（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、１〜３個のＲ１３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７であるか、またはＲ５およびＲ１１はともに、Ｒ１４で任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｒｄ、またはＮＲｃＲｄもしくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄで置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ１４は、ＮＲｃＲ７であり、
Ｒａは、
【化２】
であり、
Ｒｂは、
【化３】
であり、
ＡおよびＣはそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
Ｂは、ＯＨ、Ｏ−、または
【化４】
であり、
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈまたはリガンドであり、
ｎは、１〜４である）
【請求項２】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、Ｚは存在しない請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｒ７は（ＣＨ２）５ＮＨＲｄまたは（ＣＨ２）５ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄである請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
Ｒｄは、葉酸基、コレステロール基、炭水化物基、ビタミンＡ基、ビタミンＥ基、ビタミンＫ基、およびビタミンＢ１２基からなる群から選択される請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
Ｒｄはコレステロール基である請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲａである請求項２に記載の複合体。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ９はトランス型である請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
ｎは１である請求項６に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＯＲａであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲａである請求項２に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲａであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｒ３はＯＲａであり、Ｒ９は（ＣＨ２）ｎＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ３はＯＲｂであり、Ｒ９は（ＣＨ２）ｎＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１６】
Ｒ３はＯＲｂであり、Ｒ９は（ＣＨ２）ｎＯＲａである請求項２に記載の複合体。
【請求項１７】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である請求項１に記載の複合体。
【請求項１８】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＮＲ８であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である請求項１に記載の複合体。
【請求項１９】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＯであり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である請求項１に記載の複合体。
【請求項２０】
ＸはＣＨ２であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ５およびＲ１１はともにＣ６シクロアルキルを形成する請求項１に記載の複合体。
【請求項２１】
ＸはＣＨ２であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ５およびＲ１１はともにＣ５シクロアルキルを形成する請求項１に記載の複合体。
【請求項２２】
前記リガンドは、脂質、コレステロール、オレイル、レチニル、コレステリル残基、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジンからなる群から選択された親油性部分を備える請求項１に記載の複合体。
【請求項２３】
前記リガンドは３’末端サブユニットに結合している請求項１に記載の複合体。
【請求項２４】
前記リガンドは５’末端サブユニットに結合している請求項１に記載の複合体。
【請求項２５】
前記リガンドは内部サブユニットに結合している請求項１に記載の複合体。
【請求項２６】
請求項１に記載の複合体を細胞に与える工程を備える標的遺伝子を阻害する方法。
【請求項２７】
前記複合体を生物に投与する請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記細胞は生物の外にある請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記細胞は細胞系の一細胞である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の複合体を対象に投与する工程を備える、対象内の標的遺伝子の発現を調節する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤、および薬剤として許容される担体を備える薬剤組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の複合体、該複合体が封じ込められている滅菌容器、および使用説明書を備えるキット。
【請求項３３】
請求項１に記載の複合体のオリゴヌクレオチド剤の合成に好適なモノマー。
【請求項３４】
腎臓の障害を治療するために請求項１に記載の複合体を使用する方法。
【請求項３５】
眼障害を治療するために請求項１に記載の複合体を使用する方法。
【請求項３６】
ウイルス性障害を治療するために請求項１に記載の複合体を使用する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）を有する少なくとも一つのサブユニットが組み込まれているオリゴヌクレオチド剤、およびリガンドを備える複合体。
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｎ（ＣＯ）Ｒ７、ＮＲ７、またはＣＨ２であり、
Ｙは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＣＲ９Ｒ１０であるか、または存在せず、
Ｚは、ＣＲ１１Ｒ１２であるか、または存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、または（ＣＨ２）ｎＯＲｂであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＯＲａまたはＯＲｂであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも一つは（ＣＨ２）ｎＯＲａまたは（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、１〜３個のＲ１３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７であるか、またはＲ５およびＲ１１はともに、Ｒ１４で任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｒｄ、またはＮＲｃＲｄもしくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄで置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ１４は、ＮＲｃＲ７であり、
Ｒａは、
【化２】
であり、
Ｒｂは、
【化３】
であり、
ＡおよびＣはそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
Ｂは、ＯＨ、Ｏ−、または
【化４】
であり、
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈまたはリガンドであり、
ｎは、１〜４である）
【請求項２】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、Ｚは存在しない請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｒ７は（ＣＨ２）５ＮＨＲｄまたは（ＣＨ２）５ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄである請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
Ｒｄは、葉酸基、コレステロール基、炭水化物基、ビタミンＡ基、ビタミンＥ基、ビタミンＫ基、およびビタミンＢ１２基からなる群から選択される請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
Ｒｄはコレステロール基である請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲａである請求項２に記載の複合体。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ９はトランス型である請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
ｎは１である請求項６に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＯＲａであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲａである請求項２に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲａであり、Ｒ９はＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｒ３はＯＲａであり、Ｒ９は（ＣＨ２）ｎＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ３はＯＲｂであり、Ｒ９は（ＣＨ２）ｎＯＲｂである請求項２に記載の複合体。
【請求項１６】
Ｒ３はＯＲｂであり、Ｒ９は（ＣＨ２）ｎＯＲａである請求項２に記載の複合体。
【請求項１７】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である請求項１に記載の複合体。
【請求項１８】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＮＲ８であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である請求項１に記載の複合体。
【請求項１９】
ＸはＮ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７であり、ＹはＯであり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である請求項１に記載の複合体。
【請求項２０】
ＸはＣＨ２であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ５およびＲ１１はともにＣ６シクロアルキルを形成する請求項１に記載の複合体。
【請求項２１】
ＸはＣＨ２であり、ＹはＣＲ９Ｒ１０であり、ＺはＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ５およびＲ１１はともにＣ５シクロアルキルを形成する請求項１に記載の複合体。
【請求項２２】
前記リガンドは、脂質、コレステロール、オレイル、レチニル、コレステリル残基、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジンからなる群から選択された親油性部分を備える請求項１に記載の複合体。
【請求項２３】
前記リガンドは３’末端サブユニットに結合している請求項１に記載の複合体。
【請求項２４】
前記リガンドは５’末端サブユニットに結合している請求項１に記載の複合体。
【請求項２５】
前記リガンドは内部サブユニットに結合している請求項１に記載の複合体。
【請求項２６】
請求項１に記載の複合体を細胞に与える工程を備える標的遺伝子を阻害する方法。
【請求項２７】
前記複合体を生物に投与する請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記細胞は生物の外にある請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記細胞は細胞系の一細胞である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の複合体を対象に投与する工程を備える、対象内の標的遺伝子の発現を調節する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載のｉＲＮＡ剤、および薬剤として許容される担体を備える薬剤組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の複合体、該複合体が封じ込められている滅菌容器、および使用説明書を備えるキット。
【請求項３３】
請求項１に記載の複合体のオリゴヌクレオチド剤の合成に好適なモノマー。
【請求項３４】
腎臓の障害を治療するために請求項１に記載の複合体を使用する方法。
【請求項３５】
眼障害を治療するために請求項１に記載の複合体を使用する方法。
【請求項３６】
ウイルス性障害を治療するために請求項１に記載の複合体を使用する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２００８−５０９６７０（Ｐ２００８−５０９６７０Ａ）
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５７９０（Ｐ２００７−５２５７９０）
【出願日】平成１７年８月１０日（２００５．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０７６８
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１０日（２００５．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０７６８
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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