原核生物フェニルアラニンアンモニアリアーゼの組成物、及び、その組成物を用いる癌の治療方法
本発明は、原核生物により産生されるフェニルアラニンアンモニアリアーゼ(PAL)の変異体であって、そのような原核生物PAL変異体は、野生型PALと比較して、高いフェニルアラニン変換活性、及び／又は、低減された免疫原性を有する。本発明は、原核生物PALの組成物、及び生物学的に活性のあるフラグメント、突然変異体、変異体又はその類縁体、並びに、癌の治療を含む治療目的のそのような組成物の製造方法、精製方法及び使用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
原核生物フェニルアラニンアンモニアリアーゼ(PAL)変異体、及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物であって、該PAL変異体が、野生型PALと比較して、高いフェニルアラニン変換活性、及び／又は、低減された免疫原性を有し、かつ、該医薬として許容し得るキャリアが安定化剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記PAL変異体の１以上のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基によって置換されており、該置換が、野生型PALと比較して、フェニルアラニン変換活性を増加させ、及び／又は、免疫原性を低減させる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記PAL変異体の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記PAL変異体が、アナベナ バリアビリスPAL(AvPAL)変異体である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記AvPAL変異体の位置64、318、503及び565の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記AvPAL変異体の位置565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記PAL変異体が、更に水溶性ポリマーを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記PAL変異体がAvPAL変異体であり、かつ、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３（１：３ AvPAL:PEG）である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬として許容し得るキャリアが安定化剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、又はその構造類縁体である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記安定化剤がL−フェニルアラニンである、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記安定化剤がtrans−桂皮酸である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記安定化剤が安息香酸である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
AvPAL変異体、及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物であって、該AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されており（配列番号11）、該AvPAL変異体が、更に水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールを含み、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３であり、かつ、該医薬として許容し得るキャリアが安定化剤である、前記医薬組成物。
【請求項１８】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、又はその構造類縁体である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、trans−桂皮酸及び安息香酸からなる群より選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記安定化剤がL−フェニルアラニンである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記安定化剤がtrans−桂皮酸である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記安定化剤が安息香酸である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
PAL変異体及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物の治療有効量を、患者に投与することを含む癌の治療方法であって、
a)該PAL変異体が、野生型PALと比較して、高いフェニルアラニン変換活性、及び／又は、低減された免疫原性を有し；かつ、
b)該PAL変異体が、該患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を検出感度未満から20μM〜60μMの範囲に低減させるのに有効である、前記方法。
【請求項２４】
前記PAL変異体の１以上のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基によって置換されており、該置換が、野生型PALと比較して、フェニルアラニン変換活性を増加させ、及び／又は、免疫原性を低減させる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記PAL変異体の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記PAL変異体がAvPAL変異体である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記AvPAL変異体の位置64、318、503及び565の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記AvPAL変異体の位置565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記PAL変異体が、更に水溶性ポリマーを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記PAL変異体がAvPAL変異体であり、かつ、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３（１：３ AvPAL:PEG）である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
AvPAL変異体及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物の治療有効量を、患者に投与することを含む癌の治療方法であって、
a)該AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されており（配列番号11）；
b)該AvPAL変異体が、更に水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールを含み、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３であり；
かつ、該AvPAL変異体が、該患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を検出感度未満から約20μM〜60μMの範囲に低減させるのに有効である、前記方法。
【請求項３５】
前記医薬として許容し得るキャリアが安定化剤を含む、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項３６】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、又はその構造類縁体である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、trans−桂皮酸及び安息香酸からなる群より選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記安定化剤がL−フェニルアラニンである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記安定化剤がtrans−桂皮酸である、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記安定化剤が安息香酸である、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、肺癌、脳又は中枢神経系癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌、転移性黒色腫、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、急性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄腫、小児癌、及び、耐性癌からなる群より選択される、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４２】
前記癌由来の細胞の増殖及び／又は生存が、フェニルアラニンの制限又は欠乏に感受性を有する、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４３】
更に癌治療剤又は標的癌治療剤を含んだ医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４４】
更に前記患者にタンパク制限食を投与することを含む、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４５】
前記患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を、検出感度未満から約20μM未満の範囲に低減させる、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４６】
前記患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を、検出感度未満から約10μM未満の範囲に低減させる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記患者がヒトである、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項１】
原核生物フェニルアラニンアンモニアリアーゼ(PAL)変異体、及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物であって、該PAL変異体が、野生型PALと比較して、高いフェニルアラニン変換活性、及び／又は、低減された免疫原性を有し、かつ、該医薬として許容し得るキャリアが安定化剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記PAL変異体の１以上のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基によって置換されており、該置換が、野生型PALと比較して、フェニルアラニン変換活性を増加させ、及び／又は、免疫原性を低減させる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記PAL変異体の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記PAL変異体が、アナベナ バリアビリスPAL(AvPAL)変異体である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記AvPAL変異体の位置64、318、503及び565の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記AvPAL変異体の位置565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記PAL変異体が、更に水溶性ポリマーを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記PAL変異体がAvPAL変異体であり、かつ、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３（１：３ AvPAL:PEG）である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬として許容し得るキャリアが安定化剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、又はその構造類縁体である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記安定化剤がL−フェニルアラニンである、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記安定化剤がtrans−桂皮酸である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記安定化剤が安息香酸である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
AvPAL変異体、及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物であって、該AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されており（配列番号11）、該AvPAL変異体が、更に水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールを含み、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３であり、かつ、該医薬として許容し得るキャリアが安定化剤である、前記医薬組成物。
【請求項１８】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、又はその構造類縁体である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、trans−桂皮酸及び安息香酸からなる群より選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記安定化剤がL−フェニルアラニンである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記安定化剤がtrans−桂皮酸である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記安定化剤が安息香酸である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
PAL変異体及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物の治療有効量を、患者に投与することを含む癌の治療方法であって、
a)該PAL変異体が、野生型PALと比較して、高いフェニルアラニン変換活性、及び／又は、低減された免疫原性を有し；かつ、
b)該PAL変異体が、該患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を検出感度未満から20μM〜60μMの範囲に低減させるのに有効である、前記方法。
【請求項２４】
前記PAL変異体の１以上のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基によって置換されており、該置換が、野生型PALと比較して、フェニルアラニン変換活性を増加させ、及び／又は、免疫原性を低減させる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記PAL変異体の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記PAL変異体がAvPAL変異体である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記AvPAL変異体の位置64、318、503及び565の１以上のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記AvPAL変異体の位置565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記PAL変異体が、更に水溶性ポリマーを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記PAL変異体がAvPAL変異体であり、かつ、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３（１：３ AvPAL:PEG）である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
AvPAL変異体及び医薬として許容し得るキャリアを含む医薬組成物の治療有効量を、患者に投与することを含む癌の治療方法であって、
a)該AvPAL変異体の位置503及び565のシステイン残基が、セリン残基によって置換されており（配列番号11）；
b)該AvPAL変異体が、更に水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールを含み、AvPAL変異体とポリエチレングリコールの比が、約１：３であり；
かつ、該AvPAL変異体が、該患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を検出感度未満から約20μM〜60μMの範囲に低減させるのに有効である、前記方法。
【請求項３５】
前記医薬として許容し得るキャリアが安定化剤を含む、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項３６】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、又はその構造類縁体である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記安定化剤が、L−フェニルアラニン、trans−桂皮酸及び安息香酸からなる群より選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記安定化剤がL−フェニルアラニンである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記安定化剤がtrans−桂皮酸である、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記安定化剤が安息香酸である、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、肺癌、脳又は中枢神経系癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌、転移性黒色腫、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、急性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄腫、小児癌、及び、耐性癌からなる群より選択される、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４２】
前記癌由来の細胞の増殖及び／又は生存が、フェニルアラニンの制限又は欠乏に感受性を有する、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４３】
更に癌治療剤又は標的癌治療剤を含んだ医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４４】
更に前記患者にタンパク制限食を投与することを含む、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４５】
前記患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を、検出感度未満から約20μM未満の範囲に低減させる、請求項２３又は３４記載の方法。
【請求項４６】
前記患者の血液、血清又は血漿中のフェニルアラニン濃度を、検出感度未満から約10μM未満の範囲に低減させる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記患者がヒトである、請求項２３又は３４記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４−１】
【図４−２】
【図５Ａ−Ｅ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ−Ｂ】
【図１４Ａ−Ｂ】
【図１５Ａ−Ｂ】
【図１６Ａ−Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８】
【図１９】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４−１】
【図４−２】
【図５Ａ−Ｅ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ−Ｂ】
【図１４Ａ−Ｂ】
【図１５Ａ−Ｂ】
【図１６Ａ−Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１０−５３６７５９（Ｐ２０１０−５３６７５９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１０４３（Ｐ２０１０−５２１０４３）
【出願日】平成２０年８月１５日（２００８．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９７６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２５７６０
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５０９１９３８９８）ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１５日（２００８．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９７６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２５７６０
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５０９１９３８９８）ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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