口腔内崩壊錠
【課題】口腔内で速やかな崩壊性を有し、高齢者、小児または嚥下困難な患者などにとって服用しやすく、しかも有効成分が口腔内では溶出せず、胃または消化管で速やかに溶出し吸収される速崩壊型錠剤を提供する。
【解決手段】有効成分を含む粒子をエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理した表面改良粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤によりプロテクトコートを施すことにより、安定な製剤を特殊な機械または繁雑な工程を経ることなく、通常に使用される機械で製造することのできる有用な速崩壊型錠剤である。
【解決手段】有効成分を含む粒子をエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理した表面改良粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤によりプロテクトコートを施すことにより、安定な製剤を特殊な機械または繁雑な工程を経ることなく、通常に使用される機械で製造することのできる有用な速崩壊型錠剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関するものである。さらに詳しくは、高齢者や小児、嚥下困難な患者にとって服用しやすく、胃内で速やかに有効成分を放出する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、小児や高齢者の患者、嚥下能力が低下した患者でも服用しやすい剤形の開発として、唾液や少量の水で速やかに崩壊する崩壊性（易崩壊性）の錠剤がある。口腔内崩壊錠剤の製造方法としては、例えば、粒子表面の湿潤程度の水を含む混合物を打錠する方法や（特許文献１）、非晶質糖類などを低圧で圧縮成形した後、湿潤と乾燥させる方法（特許文献２）等が知られている。その他の例として、凍結乾燥技術を用いた製剤、通風乾燥技術を用いた製剤、特殊成型機を用いた製剤、崩壊剤を利用した製剤、添加剤を工夫した製剤、外部滑沢剤法を用いた製剤などもある。
しかし、薬物の中には苦味などがあり、単純に薬物を口腔内に露出できないものもある。また、口腔粘膜に対する刺激があり、炎症を起こすこともある。
けれども一般に、服用時の苦味や刺激を抑えたり、口腔内で吸収を抑え、胃・腸で吸収されるように薬物に皮膜を与えるなどの工夫をすると、胃での有効成分の溶出が遅延し、消化管からの吸収が遅くなり、効果の発現が遅くなる。
そこで、口腔内で有効成分が溶出せず、しかも胃内で速やかに溶出される口腔内速崩壊型錠の製造が望まれる。
【特許文献１】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献２】特開平１１−１２１６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そこで、我々は口腔内で適度な崩壊性を有し、高齢者、小児および嚥下困難な患者にとって服用しやすくした速崩壊型錠剤で、しかも有効成分が口腔内で溶出せず、胃で速やかに溶出し吸収される速崩壊型錠剤の開発に鋭意取り組んだ。
一般的に皮膜処理をされた粒子は錠剤にするための打錠圧力により破壊され、口腔内での溶出を抑えることの目的を達成することができない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
有効成分を含む粒子をエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理した粒子（表面改良粒子）にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤により皮膜処理（プロテクトコート）を施すことにより、有効成分が口腔内で溶出せず、胃で速やかに溶出し吸収される性能を有し、打錠による皮膜破壊を防止することができる安定な速崩壊型錠剤製剤を、特殊な機械または繁雑な工程を経ることなく、通常に使用される機械で製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）口腔内での有効成分の溶出を防ぎ、しかも胃内で速やかに有効成分を放出するよう皮膜処理された粒子を打錠してなる速崩壊型錠剤。
（２）表面改良粒子がエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理されている前記（１）記載の速崩壊型錠剤。
（３）混合ポリマーの比がエチルセルロースに対して、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーが５０重量％〜１００重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが5重量％〜３０重量％である前記（２）記載の速崩壊型錠剤。
（４）表面改良粒子に用いる混合ポリマー含量が、表面改良粒子に対して３０重量％〜１００重量％である前記（２）記載の速崩壊型錠剤。
（５）表面改良粒子をさらにプロテクトコートした粒子を含む前記（２）記載の速崩壊型錠剤。
（６）プロテクトコートにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤により皮膜されている前記（５）記載の速崩壊型錠剤。
（７）有効成分が塩酸セレギリンである前記（１）〜（６）記載の速崩壊型錠剤であることを特徴とする、高齢者や小児、嚥下困難な患者にとって服用しやすく、しかも胃内で速やかに有効成分を放出する口腔内崩壊錠に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の速崩壊型錠剤は、口腔内で速やかな崩壊性を有し、高齢者、小児および嚥下困難な患者にとって服用しやすくした速崩壊型錠剤で、しかも有効成分が口腔内で溶出せず、胃で速やかに溶出し吸収される速崩壊型錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下に実施例（実験例）を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例１】
【０００７】
製造方法（１）
１．コーティング粒子の製造方法
（レアリング工程）
核粒子の結晶セルロース（粒）600 gに塩酸セレギリン180
gを0.5％ ヒドロキシプロピルセルロース 1800 mLに溶かして被覆液とし、転動流動造粒機を用いて、球形の粒子を調製する。
（プレコート工程）
10％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液 662 gにマンニット
66.2 gを溶解させて、80メッシュの篩を通過させた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 47.29 g、タルク28.37
g、酸化チタン 28.37 gを投入し、固形分濃度15％になるよう精製水で調製する。調製したプレコート液は30分以上攪拌し、42メッシュ篩及び80メッシュの篩を通した液を調製する。レアリング粒子に対して30ｗｔ％のプレコート液を噴霧し、プレコートを行う。
（コーティング工程）
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー 880.26 gとエチルセルロース水分散液1353.91 gをとり、スターラーで攪拌し、10% ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液469.2 gを加えて固形分濃度15％になるよう精製水で調製する。プレコート粒子に対して70ｗｔ％のコーティング液を噴霧し、コーティングを行う。
（プロテクト工程）
10% ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液1536.8 gに乳糖102.45
g及びタルク51.23 gを加えて固形分濃度6％になるよう精製水で調製する。プレコート粒子に対して30ｗｔ％のコーティング液を噴霧し、プロテクトコートを行う。
【０００８】
２．トレハロース造粒品の製造方法
トレハロース768.2 g、結晶セルロース80
gにクエン酸48 g、アスパルテーム9.6
gを精製水で溶かした液を用いて造粒し、トレハロース造粒品とする。
【０００９】
３．混合・整粒工程
コーティング粒子284.6g、トレハロース造粒品905.8g 、結晶セルロース320 g、クロスカルメロースナトリウム64 g、メタケイ酸アルミン酸マグシウム16 g、ステアリン酸マグネシウム9.6 gを加えて混合する。20メッシュの篩を通し整粒する。
【００１０】
４．打錠工程
混合・整粒品を打錠機で直径8ｍｍのＲ面の杵を使用して1錠160 mgの錠剤を製する。
また、１．コーティング粒子の製造方法におけるプレコート工程、コーティング工程、プロテクト工程を施さない比較製剤を調製した。
【実施例２】
【００１１】
口腔内崩壊錠の溶出試験結果
日本薬局方溶出試験法（パドル法）により、水900mLを用いて、毎分50回転で試験した結果を表１に示す。試験の結果、本発明製剤は初期の溶出を抑え、5分以降に速やかに溶出された。
【００１２】
【表１】
【実施例３】
【００１３】
口腔内崩壊錠の口腔内残存率
本発明製剤の口腔内崩壊錠投与
本発明製剤1錠を口腔内の舌の上に乗せ，上顎に押さえて溶かし、ストップウォッチで正確に3分間計り口中に含んだ。3分後，直ちに口の中を20mLの水で3回ゆすぎ、液を調製し試料溶液とした。
（コントロール）
本発明製剤1錠を口腔内の舌の上に服用した。服用後、直ちに口の中を20mLの水で3回ゆすぎ、液を調製しコントロール溶液とした。
試料溶液及びコントロール溶液の塩酸セレギリン含量を測定した。
両者の含量に有意差はなく、口腔内からの吸収は認められない。
【００１４】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関するものである。さらに詳しくは、高齢者や小児、嚥下困難な患者にとって服用しやすく、胃内で速やかに有効成分を放出する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、小児や高齢者の患者、嚥下能力が低下した患者でも服用しやすい剤形の開発として、唾液や少量の水で速やかに崩壊する崩壊性（易崩壊性）の錠剤がある。口腔内崩壊錠剤の製造方法としては、例えば、粒子表面の湿潤程度の水を含む混合物を打錠する方法や（特許文献１）、非晶質糖類などを低圧で圧縮成形した後、湿潤と乾燥させる方法（特許文献２）等が知られている。その他の例として、凍結乾燥技術を用いた製剤、通風乾燥技術を用いた製剤、特殊成型機を用いた製剤、崩壊剤を利用した製剤、添加剤を工夫した製剤、外部滑沢剤法を用いた製剤などもある。
しかし、薬物の中には苦味などがあり、単純に薬物を口腔内に露出できないものもある。また、口腔粘膜に対する刺激があり、炎症を起こすこともある。
けれども一般に、服用時の苦味や刺激を抑えたり、口腔内で吸収を抑え、胃・腸で吸収されるように薬物に皮膜を与えるなどの工夫をすると、胃での有効成分の溶出が遅延し、消化管からの吸収が遅くなり、効果の発現が遅くなる。
そこで、口腔内で有効成分が溶出せず、しかも胃内で速やかに溶出される口腔内速崩壊型錠の製造が望まれる。
【特許文献１】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献２】特開平１１−１２１６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そこで、我々は口腔内で適度な崩壊性を有し、高齢者、小児および嚥下困難な患者にとって服用しやすくした速崩壊型錠剤で、しかも有効成分が口腔内で溶出せず、胃で速やかに溶出し吸収される速崩壊型錠剤の開発に鋭意取り組んだ。
一般的に皮膜処理をされた粒子は錠剤にするための打錠圧力により破壊され、口腔内での溶出を抑えることの目的を達成することができない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
有効成分を含む粒子をエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理した粒子（表面改良粒子）にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤により皮膜処理（プロテクトコート）を施すことにより、有効成分が口腔内で溶出せず、胃で速やかに溶出し吸収される性能を有し、打錠による皮膜破壊を防止することができる安定な速崩壊型錠剤製剤を、特殊な機械または繁雑な工程を経ることなく、通常に使用される機械で製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）口腔内での有効成分の溶出を防ぎ、しかも胃内で速やかに有効成分を放出するよう皮膜処理された粒子を打錠してなる速崩壊型錠剤。
（２）表面改良粒子がエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理されている前記（１）記載の速崩壊型錠剤。
（３）混合ポリマーの比がエチルセルロースに対して、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーが５０重量％〜１００重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが5重量％〜３０重量％である前記（２）記載の速崩壊型錠剤。
（４）表面改良粒子に用いる混合ポリマー含量が、表面改良粒子に対して３０重量％〜１００重量％である前記（２）記載の速崩壊型錠剤。
（５）表面改良粒子をさらにプロテクトコートした粒子を含む前記（２）記載の速崩壊型錠剤。
（６）プロテクトコートにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤により皮膜されている前記（５）記載の速崩壊型錠剤。
（７）有効成分が塩酸セレギリンである前記（１）〜（６）記載の速崩壊型錠剤であることを特徴とする、高齢者や小児、嚥下困難な患者にとって服用しやすく、しかも胃内で速やかに有効成分を放出する口腔内崩壊錠に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の速崩壊型錠剤は、口腔内で速やかな崩壊性を有し、高齢者、小児および嚥下困難な患者にとって服用しやすくした速崩壊型錠剤で、しかも有効成分が口腔内で溶出せず、胃で速やかに溶出し吸収される速崩壊型錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下に実施例（実験例）を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例１】
【０００７】
製造方法（１）
１．コーティング粒子の製造方法
（レアリング工程）
核粒子の結晶セルロース（粒）600 gに塩酸セレギリン180
gを0.5％ ヒドロキシプロピルセルロース 1800 mLに溶かして被覆液とし、転動流動造粒機を用いて、球形の粒子を調製する。
（プレコート工程）
10％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液 662 gにマンニット
66.2 gを溶解させて、80メッシュの篩を通過させた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 47.29 g、タルク28.37
g、酸化チタン 28.37 gを投入し、固形分濃度15％になるよう精製水で調製する。調製したプレコート液は30分以上攪拌し、42メッシュ篩及び80メッシュの篩を通した液を調製する。レアリング粒子に対して30ｗｔ％のプレコート液を噴霧し、プレコートを行う。
（コーティング工程）
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー 880.26 gとエチルセルロース水分散液1353.91 gをとり、スターラーで攪拌し、10% ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液469.2 gを加えて固形分濃度15％になるよう精製水で調製する。プレコート粒子に対して70ｗｔ％のコーティング液を噴霧し、コーティングを行う。
（プロテクト工程）
10% ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液1536.8 gに乳糖102.45
g及びタルク51.23 gを加えて固形分濃度6％になるよう精製水で調製する。プレコート粒子に対して30ｗｔ％のコーティング液を噴霧し、プロテクトコートを行う。
【０００８】
２．トレハロース造粒品の製造方法
トレハロース768.2 g、結晶セルロース80
gにクエン酸48 g、アスパルテーム9.6
gを精製水で溶かした液を用いて造粒し、トレハロース造粒品とする。
【０００９】
３．混合・整粒工程
コーティング粒子284.6g、トレハロース造粒品905.8g 、結晶セルロース320 g、クロスカルメロースナトリウム64 g、メタケイ酸アルミン酸マグシウム16 g、ステアリン酸マグネシウム9.6 gを加えて混合する。20メッシュの篩を通し整粒する。
【００１０】
４．打錠工程
混合・整粒品を打錠機で直径8ｍｍのＲ面の杵を使用して1錠160 mgの錠剤を製する。
また、１．コーティング粒子の製造方法におけるプレコート工程、コーティング工程、プロテクト工程を施さない比較製剤を調製した。
【実施例２】
【００１１】
口腔内崩壊錠の溶出試験結果
日本薬局方溶出試験法（パドル法）により、水900mLを用いて、毎分50回転で試験した結果を表１に示す。試験の結果、本発明製剤は初期の溶出を抑え、5分以降に速やかに溶出された。
【００１２】
【表１】
【実施例３】
【００１３】
口腔内崩壊錠の口腔内残存率
本発明製剤の口腔内崩壊錠投与
本発明製剤1錠を口腔内の舌の上に乗せ，上顎に押さえて溶かし、ストップウォッチで正確に3分間計り口中に含んだ。3分後，直ちに口の中を20mLの水で3回ゆすぎ、液を調製し試料溶液とした。
（コントロール）
本発明製剤1錠を口腔内の舌の上に服用した。服用後、直ちに口の中を20mLの水で3回ゆすぎ、液を調製しコントロール溶液とした。
試料溶液及びコントロール溶液の塩酸セレギリン含量を測定した。
両者の含量に有意差はなく、口腔内からの吸収は認められない。
【００１４】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内での有効成分の溶出を防ぎ、胃内で速やかに有効成分を放出するよう皮膜処理された表面改良粒子を打錠してなる速崩壊型錠剤。
【請求項２】
表面改良粒子がエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理されている請求項１記載の速崩壊型錠剤。
【請求項３】
混合ポリマーの比がエチルセルロースに対して、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーが５０重量％〜１００重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが5重量％〜３０重量％である請求項２記載の速崩壊型錠剤。
【請求項４】
表面改良粒子に用いる混合ポリマー含量が、表面改良粒子に対して３０重量％〜１００重量％である請求項２記載の速崩壊型錠剤。
【請求項５】
表面改良粒子をさらにプロテクトコートした粒子を含む請求項２記載の速崩壊型錠剤。
【請求項６】
プロテクトコートにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤により皮膜されている請求項５記載の速崩壊型錠剤。
【請求項７】
有効成分が塩酸セレギリンである請求項１〜６記載の速崩壊型錠剤。
【請求項１】
口腔内での有効成分の溶出を防ぎ、胃内で速やかに有効成分を放出するよう皮膜処理された表面改良粒子を打錠してなる速崩壊型錠剤。
【請求項２】
表面改良粒子がエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合ポリマーにより皮膜処理されている請求項１記載の速崩壊型錠剤。
【請求項３】
混合ポリマーの比がエチルセルロースに対して、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーが５０重量％〜１００重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが5重量％〜３０重量％である請求項２記載の速崩壊型錠剤。
【請求項４】
表面改良粒子に用いる混合ポリマー含量が、表面改良粒子に対して３０重量％〜１００重量％である請求項２記載の速崩壊型錠剤。
【請求項５】
表面改良粒子をさらにプロテクトコートした粒子を含む請求項２記載の速崩壊型錠剤。
【請求項６】
プロテクトコートにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む皮膜剤により皮膜されている請求項５記載の速崩壊型錠剤。
【請求項７】
有効成分が塩酸セレギリンである請求項１〜６記載の速崩壊型錠剤。
【公開番号】特開２００７−１５９６６（Ｐ２００７−１５９６６Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１９８１７５（Ｐ２００５−１９８１７５）
【出願日】平成１７年７月６日（２００５．７．６）
【出願人】（５０１２２８１２９）株式会社フジモト・コーポレーション (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月６日（２００５．７．６）
【出願人】（５０１２２８１２９）株式会社フジモト・コーポレーション (8)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]