合成分離膜
【課題】合成分離膜を提供する。
【解決手段】５００〜５００００００の間のカットオフを有する分離層（Ａ）、支持層（Ｂ）および流体力学的透過性を一緒に決定する層（Ｃ）を有し、有利には血液透析に好適な膜が記載されている。分離限界および流体力学的透過性は、互いに独立して調整できる。
【解決手段】５００〜５００００００の間のカットオフを有する分離層（Ａ）、支持層（Ｂ）および流体力学的透過性を一緒に決定する層（Ｃ）を有し、有利には血液透析に好適な膜が記載されている。分離限界および流体力学的透過性は、互いに独立して調整できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ε−カプロラクタムに可溶性のポリマーを基とするナノ濾過領域および下部限外濾過領域のための多層非対称の合成分離膜、その製造方法ならびにその膜の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
合成ポリマーからの膜は、すでに以前から公知である。合成ポリマーからの膜の製造における溶剤としてのε−カプロラクタムの使用もすでに自体公知である。
【０００３】
すなわち、ドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第３３２７６３８号明細書中には、ポリアミド６、ε−カプロラクタムおよびポリエチレングリコールから、相当する中空繊維を製造する、細孔を有する成形体の製造方法が記載されている。成形は、ノズル温度２１０℃で行われる。紡糸液は、均一かつ低粘度であり、そのためにＵ形の冷却管中に押し出され、その中では、凝固開始の時点まで、ポリマー混合物の機械的負荷を低く保たなければならない。
【０００４】
ポリマーの凝固は、それに記載された方法によると、熱的誘導過程により起きる。凝固剤の使用による拡散誘導される凝固は、実際的には起きない。それに記載された膜は、精密濾過に適し、これらは、通常等方構造を有する。
【０００５】
確かに、非等方細孔システムを得る可能性も示唆されているが、しかし、表面方向への勾配が成形体の内部において存在するという記載の外には、膜の非対称性に関する詳しい説明はない。
【０００６】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ１）第０３６１０８５号明細書中には、多層非対称ポリエーテルスルホン膜、その製造方法、ならびに限外濾過および精密濾過への応用が記載されている。それに記載されているポリエーテルスルホン膜は、０．０２〜２μｍの範囲内の最大細孔直径を有し、これによりこの膜は実質的に精密濾過および限外濾過の上部大孔領域に適している。ナノ濾過、血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過および下部限外濾過の細孔領域に適する膜は、この特許明細書中には記載されていない。
【０００７】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ１）第０３５７０２１号明細書中には、一定のポリマーから成る膜の製造方法が記載されており、これによると、実質的に溶解させる成分としてε−カプロラクタムが使用され、その中では、膜およびその他の物体の成形が相分離の原理に従って行なわれる。また、この特許明細書中に記載されている膜は、精密濾過領域および限外濾過領域に使用され、これらはさらに制御された有効成分供給に適している。
【０００８】
特定の分離工程に使用される膜は、一定の条件を満たさなければならないことは公知である。その課題は、交換過程を可能とし、その際、それぞれ提示された課題に従って、例えば、液体からの固体粒子の除去または溶解した粒子の分離を実行できることである。
【０００９】
分離工程を一定のカテゴリー内に分類することが有利なことが知られており、その際、逆浸透の領域をハイパー濾過と呼ぶ。この領域には、細孔が大きくなるに従ってナノ濾過が続き、次いで限外濾過、精密濾過および粒子濾過が続く。
【００１０】
このような異なる５種の濾過領域への分類は、実際に用いられているが、しかしその際、それぞれの領域は、いずれもその上端および下端が重複することもあることには注意しなければならない。
【００１１】
粒子濾過領域において、一定の大きさの粒子に対して細孔の大きさと透過性ならびに保持能力とを関係づけることは比較的容易であるが、それは、この領域内では、粒子の大きさも、細孔の大きさも比較的簡単に、すなわち少なくとも粒子濾過の上部の範囲では裸眼でも、中間および下部の範囲では、どのような場合でも光学顕微鏡を用いて確認できるからである。また、この濾過領域においては、分離すべき粒子は固体粒子であり、これは濾過の間に実質的にその幾何学的形状を維持する。これは、著しく小さい粒子、例えば着色用顔料、細菌、タバコの煙の中の炭素粒子などを濾別できる精密濾過にも実質的に該当する。また、この場合、細孔の大きさと粒子の大きさともほぼ関係付けることができる。
【００１２】
より小さい細孔の限外濾過膜に対しては、膜の分離限界（カットオフ）が決定される。その際、指定の濾過条件下で既知の分子量、大きさおよび形状の分子の正確に規定された溶液を用いる測定である。通常は、広い分子量範囲に対して膜の分離限界の測定ができる水性多分散デキストラン溶液である。この方法は、例えばBiotechnology 第９巻、９４１〜９４６頁（１９９１年）に記載されている〔トカチックおよびミカエルス(G. Tkacik, S. Michaels)〕。
【００１３】
殊に医学用の透析膜（人工腎臓）に対しては、シトクロムＣ、アルブミンおよびその他の一定分子量のタンパクのふるい分け定数の測定が通例である。ふるい分け定数は、下記で定義される。
【００１４】
【数１】
〔式中、ＣPermeat は、濾液中の測定する物質（透過物）の濃度、かつＣStammloesungは、出発溶液中のこの物質の濃度である〕
【００１５】
本発明の意味での限外濾過の上部領域としては、膜の分離限界を決定する細孔が、直径０．０２μｍおよびこれ以上を有する範囲とする。下部領域としては、膜の分離限界を決定する細孔が、直径０．０２μｍ以下を有する限外濾過の領域とする。
【００１６】
各種の分離課題に対する多数の膜がすでに記載されており、また膜の製造のためにε−カプロラクタムを溶剤として使用する方法も公知であるが、殊に、分離限界だけでなく、流体力学的透過度が互いに十分に独立して可能な限り広い領域に変化でき、かつナノ濾過および限外濾過の下部領域における使用に好適な改善された膜への必要性がまだ存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ドイツ特許第３３２７６３８号明細書
【特許文献２】ヨーロッパ特許第０３６１０８５号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ特許第０３５７０２１号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】トカチックおよびミカエルス(G. Tkacik, S. Michaels)、Biotechnology 第９巻、９４１〜９４６頁（１９９１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の課題は、分離限界および流体力学的透過性が正確に調整でき、その際、他方では分離限界とは独立して流体力学的透過性が正確に調整でき、これにより要求に応じて低域、中間域または高域の透過度を有する指定の分離限界を有する膜の製造が可能となる膜の提供であった。
【００２０】
他方では、要求に応じて分離限界も指定の限界以内に正確に調整できる指定の流体力学的透過度を有する膜の製造も可能でなければならない。
【００２１】
他方では、特定の使用目的に関係して、ことに特定の特性、例えば蒸気滅菌の可能性、生物適合性ならびに血液適合性、膜の表面の例えば親水性および疎水性基に関して、優れたバランスを有するか、または好適に優れた負荷、化学的安定性、耐酸化性、耐紫外線性、乾燥の後でも再利用の可能性、乾燥状態でも性能が劣化しない保存性、有利な吸着挙動および良好な機械的性質を有する膜の製造が特定のポリマーを用いて可能でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
この課題は、
ａ）５００〜５００００００ダルトンの範囲内の規定の分離限界を有する表面開放細孔分離層Ａ、その際、分離層Ａは、膜壁の合計厚さの最高２０％を構成し、かつ開放細孔を有し、
ｂ）これに接続する大きい孔、海綿状、細胞状の細孔を有し、分離層との境界からの細孔勾配を有するフィンガー細孔がない支持層Ｂ、その流体力学的抵抗は分離層Ａおよび層Ｃに対して無視できるほど小さく、
ｃ）引き続く層Ｃ、その細孔の大きさは分離層Ａのものよりは大きいが支持層Ｂのものよりは小さく、かつ分離層Ａと一緒に膜の流体力学的透過性を決定し、その際に分離限界に影響せず、かつ他の表面側は開放細孔であり、その際、この開放細孔は、分離層Ａの表面の開放細孔よりも大きい、
から成る平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜により解決される。
【００２３】
有利には分離層は、膜壁の合計厚さの最大５〜１０％、殊には最大１〜５％を形成する。
【００２４】
本発明の殊に有利な実施態様では、規定の分離限界は、５００〜４０００００の範囲内、殊には５００〜６００００ダルトンの範囲内にある。
【００２５】
支持層Ｂ中の細孔の少なくとも５０％が直径０．１〜１０μｍを有し、層Ｃ中の細孔の少なくとも５０％が直径０．０５〜２μｍを有し、その際、層Ｃの細孔の大きさは、支持層Ｂのものより小さいと有利である。
【００２６】
支持層Ｂが、膜の合計厚さの１０〜６０％、かつ層Ｃが３０〜８０％を形成すると有利である。
【００２７】
本発明の殊に有利な実施態様において、膜は少なくとも８０重量％のポリエーテルスルホンから成る。
【００２８】
さらに本発明の対象は、ε−カプロラクタムと一種またはそれ以上の共溶剤、ならびに場合によれば非溶剤およびその他の添加剤の混合物中のε−カプロラクタムに可溶性のポリマーから、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有する高粘度の１７〜２７重量％ポリマー溶液を製造し、この溶液を通常の装置を用いて平面膜、管状膜または中空繊維膜に成形し、その際、最初にポリマー溶液の成形の際に、成形されたポリマー溶液の両面の異なる温度により、形成された膜の厚さ方向の粘度プロファイルを生じさせ、そのポリマーを、場合によれば、気体または蒸気状のポリマーの非溶剤を含む条件調整した空気ギャップを間に挿入して、拡散誘導による凝固により凝固させ、その際、低い方の温度（従って高い粘度）の側において、層Ｃを形成する他の側より迅速な凝固により分離層Ａを形成させる、上記の種類の膜の製造方法である。
【００２９】
有利には、成形のために、温度２０〜９０℃を有する溶液を使用する。
【００３０】
有利には、成形のために、温度４０〜９０℃、かつ成形温度において粘度５〜１５０Ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用する。
【００３１】
有利には、４０℃で測定して粘度４０〜２００Ｐａ・ｓ、殊には粘度５０〜１５０Ｐａ・ｓを有するポリマーの溶液である。
【００３２】
本発明の方法の別の有利な実施態様では、溶液を中空繊維膜に成形し、かつ中空繊維膜の内部での凝固の開始のために、２５℃で測定して粘度０．０３〜０．５Ｐａ・ｓを有する内部充填を用い、中空繊維を水蒸気を用いて条件調整した空気スリットに通し、引き続き中空繊維を凝固の完了および構造の固定のために凝固浴、有利には温度調整した水浴中に導いて中空繊維を製造する。
【００３３】
本発明の別の対象は、ナノ濾過領域内および下部限界濾過領域内における分離プロセスのため、殊には血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過のための膜の応用である。膜の別の用途は、有効物質のカプセル化である。カプセルに入れた有効物質を、徐放の原理に従って、周囲の媒体に放出させることができる。また、有効物質がカプセルから出ることなく、カプセルに入れた有効物質を周囲の媒体と相互作用させることも可能である。カプセルに入れた有効物質は、医薬の分野において、体外でも体内でも使用できる。
【００３４】
本発明による膜の製造のために、ε−カプロラクタム中ならびにε−カプロラクタムと１種またはそれ以上の共溶剤中に可溶性であり、かつフィルム形成ならびに膜形成性を有するポリマーが使用される。このポリマーには特に、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンスルホン、ポリスルホン、エチレンビニルアルコールポリマー、ポリエーテルイミド、三酢酸セルロース、ポリウレタン、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド−６、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリエーテルエステル、ポリエーテルケトンおよび類似のものが属する。
【００３５】
これらのポリマーは、単独、混合物またはコポリマーとして使用できる。有利には生物適合性ポリマー、殊には血液適合性ポリマーが使用される。その際、ポリマーは、それ自体で生物適合性ならびに血液適合性であってもよく、あるいはまた、添加剤または変性剤を添加して生物適合性としてあってもよい。変性は、化学的、または物理的、例えばプラズマ処理により行うことができる。
【００３６】
共溶剤としては、それ自体が使用するポリマーを溶解できる溶剤が使用できるが、あるいはまた、ε−カプロラクタムとの同時作用によってのみポリマーを溶解するものであってもよい。これには、膜を形成するポリマー自体を僅かにまたは高温でようやく溶解できる溶剤も属する。これらの溶剤は、潜在溶剤と呼ばれ、その例は、ブチロラクトン、炭酸プロピレン、ポリアルキレングリコールである。上記のポリマーの数種を単独でも溶解できる溶剤には、なかでも、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドなどが属する。しかし、有利には、共溶剤として、潜在溶剤が使用される。
【００３７】
本発明の範囲内での非溶剤としては、ポリマー自体を溶解できない化合物および／またはε−カプロラクタム／共溶剤の混合物の溶解能力を低下させる、すなわち混合物中へのポリマーの溶解度を低くする化合物とする。ポリマーの種類に応じて、なかでも非溶剤として、下記のものが機能できる：水、グリセリン、ポリエチレングリコール、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等。
【００３８】
添加剤として、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ポリビニルアルコールなどの化合物が該当する。また、充填剤、例えばケイ酸または顔料も添加できる。
【００３９】
これらの添加剤は、なかでも増粘作用を示すことがあり、これらは、また細孔形成剤または核生成剤として機能するか、または殊には水との膜の濡れ性を上昇させることができる。添加剤は、場合によれば膜中でさらに化学的または物理的に変性できる。すなわち、例えばポリビニルピロリドンは、追加して非水溶性とすることができる。
【００４０】
さらに、膜の安定性、着色料、吸収能力または吸着能力に影響する添加剤も使用できる。膜の負荷を調節する、例えば膜に陰イオン性または陽イオン性を与える助剤も可能である。これには、例えばスルホン化ポリエーテルスルホン、例えば欧州特許出願（ＥＰ−Ａ２）第０３４１４７３号明細書中に記載されている化合物が属する。
【００４１】
従って、１種またはそれ以上の共溶剤の添加が有利であり、それというのも、ε−カプロラクタム自体が、約７０℃でようやく融解する物質であり、ポリマーの溶液はこの温度またはこれ以上の温度において製造しなければならないからである。共溶剤の添加により、溶解温度ならびにポリマー溶液の温度は著しく低下し、例えば４０℃または室温にすることもできる。
【００４２】
本発明による方法の意義は、成形装置を用いて膜に加工する溶液は、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有することである。この粘度は、一方では使用するポリマーの濃度および分子量により調節でき、他方では添加剤の添加が粘度の調整にも役立つ。さらに、粘度は、ポリマー溶液の製造に用いるε−カプロラクタムと共溶剤の混合物中のε−カプロラクタムの割合、さらに共溶剤と非溶剤の種類と濃度にも依存する。本発明の範囲内で、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度とは、全溶液の粘度と考える。このことは、相当する有利な値にも該当する。
【００４３】
ポリマー溶液の製造は、第一に単にすべての成分の単純な混合により行うことができるが、その際には、良好な混合に注意すること。有利には、溶解は加熱して行われるが、その際、温度約３０〜１２０℃が有利である。好適な温度は、殊には、使用するポリマーおよびその濃度比に依存し、これは簡単な試験により容易に得られる。
【００４４】
溶液の成形のための装置としては、通常の成形装置、例えばスリットノズル、ローラーまたはコンベヤー上に塗布するためのブレード付きの注型用型、内腔の形成のための内部液体の導入のための装置を有する環状の中空繊維ノズルなどを用いることができる。
【００４５】
成形したポリマー溶液の両面における異なる温度により調節される粘度プロファイルは、第一に、成形する溶液の温度に依存する。そのために、粘度プロファイルの経過は、溶液の温度（成形温度および紡糸温度）の高さにより、かつこの温度と成形するポリマー溶液の両面の温度との間の温度差により調整できる。
【００４６】
平面膜の場合に、先ず溶液の温度を調整し、次いで例えば誘導ロールを用いる作業の際に、一方の面の温度および他方の面の温度を例えば注型用型のキャストランドの温度により調整される下部装置の温度により調整できる。平面膜の製造の場合に本方法により有利に使用される条件調整した空気流の温度は、さらに粘度プロファイルの形成に一緒に影響を及ぼすことができる。
【００４７】
従って、層Ｃが形成される側の凝固は遅れ、成形装置を離れる時点から、凝固浴中の凝固の完了までで算出される期間に起きる。反対に層Ａの凝固は、予備成形体がロールから凝固浴中に達した時点で始めて開始する。
【００４８】
中空繊維膜の製造の場合にも、同様に紡糸溶液温度が重要であり、成形されたポリマー溶液の表面の温度は、ノズル、殊には中空繊維膜の外面を成形するノズルの部分の温度、および内部充填物の温度により調節される。
【００４９】
内部充填物は、分離層Ａの形成に影響する。これはまた迅速な凝固を始める。これは、殊に、非溶剤の割合と種類および内部充填物の粘度に起因する。その際、非溶剤の割合は、内面において空気ギャップ中と同じような速さで凝固が起きるほど高い。形成される膜の外側において、空気ギャップ中で外表面に先ず条件調整した雰囲気から非溶剤の調節した取込みが起き、これにより遅延した予備凝固が起きる。次いで、拡散誘導される凝固を、有利には温度調節され、有利には水浴である凝固浴中で完了させる。
【００５０】
凝固を遅延させる条件調整した空気スリット使用の代わりに、内部充填物よりも低い凝固作用を有する凝固浴中に押し出してもよい。その際、凝固浴表面とノズル出口面との間に小さい空気スリットを設けると有利なことがある。あるいはまた、凝固浴中に直接押し出してもよい。
【００５１】
分離層が外面になけばならない場合には、それに応じて作業パラメーターを逆にしなければならない。
【００５２】
本発明の意味におけるポリエーテルスルホンとは、下記の繰り返し構造単位を有するポリマーのことである。
【００５３】
【化１】
【００５４】
このようなポリマーは、市場で容易に入手できる製品である。
【００５５】
それぞれの層内に存在する細孔は、例外なく開放細孔、すなわち、多少とも多数の結合、すなわち、一個の細孔から他の細孔への開口を相互に有する細孔である。
【００５６】
この連続性は、なかでも海綿状細孔を有する層Ｂに大きい割合で存在する。海綿状構造は、なかでも欧州特許（ＥＰ−Ｂ１−０）第０３６１０８５号明細書中の図４に記載されている構造に相当する。
【００５７】
本発明により、種々のポリマーから、種々の用途に注文通りの性質を有する膜の製造が可能であることは、特に意外であった。この発明を利用して、著しく広い分離限界範囲を包含し、かつこの範囲内で、紡糸溶液の組成を変更する必要なく正確に定義された分離限界に調整することが可能である。
【００５８】
他方では、広い範囲内で、流体力学的透過性を、分離限界を変更する必要なく層Ｃの変更により調整できる。
【００５９】
ポリマーの好適な選択、殊にはポリエーテルスルホンの使用により、膜は問題なく蒸気滅菌ができる。さらに、膜は、高い生物適合性、化学的安定性、耐酸化性および耐紫外線性を有する。
【００６０】
本発明による透析膜は、血液透析に使用する際には、非常に高いβ2 −ミクログロブリン−除去率が優れている。
【００６１】
また、特に有利には、本発明による膜の再利用性、すなわち、使用後に洗浄、乾燥して、あらためて性能を落とすことなく使用できる。これは、良好な機械的性質、例えば、強さ、高い破断延びを乾燥状態において有する。この膜は、乾燥して貯蔵、かつ乾燥して輸送できる。
【００６２】
また、この膜は、例えば、洗浄の後でかつ乾燥の前にグリセリンを添加し、これにより例えば埋め込み材料、例えばポリウレタンまたはエポキシ樹脂中への埋め込みの際に、これにより性質、例えばセルフシーリング性に影響を与えることができ、また分離特性にも影響させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例１〜５の試験結果を示す図
【図２】実施例６〜１２の試験結果を示す図
【図３】本発明による膜の細孔分布を示す図
【実施例】
【００６４】
本発明を下記の実施例により詳細に説明する。
【００６５】
実施例１〜５
成分
ポリエーテルスルホン〔ＢＡＳＦ社；ウルトラソン(Ultrason)6020〕 ２２．５重量％
ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ；ＰＶＰ Ｋ３０） １１．３重量％
ε−カプロラクタム ３０．８重量％
γ−ブチロラクトン ３０．８重量％
グリセリン ４．６重量％
から、室温において、攪拌しながらスラリー（ペースト状混合物）を製造し、これを引き続き、強く攪拌しながら均質な溶液を形成するように１１５℃に加熱する。引き続き、この溶液を約５０℃に冷却し、真空にして脱ガスし、濾過する。
【００６６】
通常の中空繊維ノズル、すなわち内部が温度３５℃および空気の相対湿度８５％となっている長さ６０ｃｍの空気スリット（カプセルに入れた条件調整チャンネル）を用い、下記の表に記載の内部充填物を用いて中空繊維を製造する。凝固浴として、温度４０℃の完全脱塩水を用いる。膜を８０℃の熱水を用いて洗浄し、引き続き室温において乾燥させる。
【００６７】
表に記載の試験結果は、図１に図示してある。
【００６８】
【表１】
【００６９】
実施例６〜１２
実施例１〜５と同様にして、下記の成分から紡糸溶液を製造する。
ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン6020） ２０．０重量％
ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ；ＰＶＰ ３０） １４．４重量％
ε−カプロラクタム ３０．３重量％
γ−ブチロラクトン ３０．３重量％
グリセリン ４．５重量％
完全脱塩水 ０．５重量％
使用した内部充填物ならびに試験結果を表２にまとめ、図１に曲線として図示する。
【００７０】
【表２】
これらの曲線から、本発明により、指定の流体力学的透過性および種々のふるい定数（分離限界）を有する膜が製造できることが分かる。自明のことながら、数回の試験により、図１に記載の図を増やし、それにより種々の使用目的のための膜に対する実験的処方を確定できる。
【００７１】
実施例１３
上記の実施例と同様にして、成分：
ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン6020） ２０．０重量％
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｋ３０ １４．０重量％
カプロラクタム ３０．３重量％
ブチロラクトン ３０．３重量％
グリセリン ４．７重量％
水 ０．７重量％
から、紡糸溶液（４０℃における粘度１５０Ｐａ・ｓ）および中空繊維を製造し、その際、内部充填物として、カプロラクタム４６重量％、グリセリン４６重量％および完全脱塩水８重量％から成る混合物を用いる。空気スリットの長さは６５ｃｍであった。空気スリットは、相対湿度約８５％および温度３８℃に調節した。凝固浴として、温度５６℃の完全脱塩水を用いた。ノズル温度は６７℃であった。
【００７２】
このようにして製造された膜は、いわゆる高フラックス透析膜として殊に好適である。
【００７３】
透析膜は、下記の値を有していた。
−ふるい定数−シトクロムＣ：０．７５
−ふるい定数−アルブミン：０．０５
−デキストランに対する分離限界（保持率９５％以上）：５５０００ダルトン
−ＵＦＲ（アルブミン）：５０ｍｌ／（ｈｍ2 ｍｍＨｇ）
−ＵＦＲ（水）：６００ｍｌ／（ｈｍ2 ｍｍＨｇ）
上記の膜パラメーター測定のために、さらに下記の測定方法を援用した。
【００７４】
実施例１４〜１７
上記の実施例と同様にして、下記の成分
ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン6020） １７．８重量％
スルホン化ポリエーテルスルホン（スルホン化度７％） １．３重量％
ポリビニルピロリドンＫ３０ １９．１重量％
カプロラクタム １４．３重量％
ブチロラクトン ４３．０重量％
グリセリン ３．９重量％
水 ０．６重量％
から、紡糸溶液を製造する。
【００７５】
この溶液は、ポリマー溶液のためのリングスリットを有する紡糸ノズルおよび内腔充填物のための針を用いて中空繊維に加工した。凝固浴としては、完全脱塩水を用いた。空気スリットは、高さ６０ｃｍであった。紡糸溶液の温度は３０℃、内部充填物の温度は２５℃であった。
【００７６】
内部充填物の組成を表３に表示する。
【００７７】
【表３】
【００７８】
実施例１４〜１７により製造した膜のデキストラン分子の保持率は、図２に図示してある。
【００７９】
膜の特性化は、下記の方法で行うことができる。
【００８０】
水の限外濾過速度（流体力学的透過性）
流体力学的透過性の測定は、自由繊維長さ２０ｃｍを有する毛細管１００本をそれぞれ含む毛細管モジュールで行った。毛細管の埋め込みには、ポリウレタンを用いた。ポリウレタンの選択の際に、接着材料が毛細管の内腔に侵入してこれを封止しないように注意する。埋め込みの長さは、約１ｃｍである。末端閉止モードでは、蒸留水を試験する膜に通し、その際、０．２バールの平均膜間圧力（ＴＭＰ）に調整する。
【００８１】
上記の平均分離膜圧力において、単位時間毎の濾過水量を測定する。
ＴＭＰ＝｛Ｐ（入口）＋Ｐ（出口）｝／２
〔式中、Ｐ（入口）は試験体の入口における膜上の圧力差、
Ｐ（出口）は試験体の出口における膜上の圧力差〕
【数２】
ＶFiltrat ：時間間隔ｔ内における全濾液体積〔ｍｌ〕
ｔ：濾液を集めた時間〔時間〕
Ａ：膜の内表面積
【数３】
シトクロムＣと５％ウシアルブミン水溶液からのウシアルブミンのふるい定数
シトクロムＣとウシアルブミンのふるい定数の測定は、ＤＩＮ５８３５３に従って行った。濾液の流量ＱF と試験体の入口における試験流量の流量Ｑein は下記に一定にした。
Ｑein ＝２００ｍｌ／（分・ｍ2 ）
ＱF ＝ １０ｍｌ／（分・ｍ2 ）
【００８２】
試験溶液として、ＤＡＢ１０緩衝液を加えた５％ウシアルブミン水溶液〔ベーリンガー(Boeringer）〕を用いた。
緩衝液の組成：
ＫＨ2ＰＯ4 ０．１９ｇ／ｌ
ＮａＣｌ ８．０ｇ／ｌ
Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2Ｏ ２．３８ｇ／ｌ
異なる分子量のデキストラン分子のための保持能力の測定による分離限界の特性化
特性化しようとする膜に多分散デキストラン水溶液（プール）の十字流モードを流す。膜を通る濾液流量密度を一定に調整する。濾液流中ならびにプール中の異なる分子量ＭＷのデキストラン分子の割合は、ゲル透過クロマトグラフィーを用いて測定する。
【００８３】
このために、プールもしくは濾液のＨＰＬＣスペクトルを４０の等間隔の領域に分割し、その面積を数値積分法により測定する。この時間間隔それぞれに、既知分子量の単分散デキストラン分子を用いて測定した校正スペクトルに相当する分子量を割り当てる。分子量ＭＷのデキストラン分子に対する膜のふるい定数は、濾液とプールのＨＰＬＣスペクトルのその分子量に割り当てた面積の比率を算出して得る。
【００８４】
【数４】
保持率＝（１−ＳＫ）・１００〔％〕
分子量ＭＷのデキストラン分子の保持係数は、下記から算出できる。
保持係数(MW)＝１−ＳＫ(MW)
算出された保持プロファイルは、試験条件により大きく影響を受けるので（濃度分極）保持プロファイル測定の際の濾液流密度および壁せん断速度は、明確に定義しなければならない。毛細管膜ｎ本を有する長さ１の毛細管膜モジュールに対して、濾液流密度および軸方向体積流量は、下の式から算出できる。
【００８５】
【数５】
Ｙｗ：壁せん断速度＝２０００／秒
ｄ：毛細管膜の内径〔μｍ〕
ｎ：試験体内の毛細管膜の数
ＱＬ：毛細管膜の内腔内の軸方向体積流量〔ｍｌ／分〕
ＱＦ＝ｎ・ｎ・ｄ・ｌ・ＶＬ・１０-9
ＱＦ：濾液流量〔ｍｌ／分〕
ｌ：試験体内の膜の自由長
ＶＬ：内腔内の速度〔ｃｍ／分〕、ＶＬ＝ＱＬ・４・１０8 ／（ｎ・ｎｈ・ｄ2 ）
ｎ：試験体内の毛細管の数
使用したデキストラン溶液の概要
デキストランタイプ：
Ｔ１０ Ｔ４０ Ｔ７０ Ｔ５００
装入量：
0.64g/l 0.90g/l 0.4g/l 0.66g/l
〔製造者：ファルマシア・バイオテック(Pharmacia Biotech) ；製品番号：Ｔ１０、Ｔ４０、Ｔ７０、Ｔ５００〕
これらの溶液に完全脱塩水を加える。
【００８６】
実施例１８
ポリエチレンスルホン、タイプＥ３０１０（ＢＡＳＦ） １９．０重量％
ポリビニルピロリドン、タイプＫ３０（ＩＳＰ） １３．３重量％
カプロラクタム ３１．５重量％
ブチロラクトン ３１．５重量％
グリセリン（無水） ４．７重量％
から成る４０℃における粘度約４０ＰａＳを有する１９％紡糸溶液から、記載の方法により内腔２００μｍおよび膜壁厚さ４０μｍを有する毛細管膜を製造した。内腔形成のためには、カプロラクタム／グリセリン／水４２．５／４２．５／１５部から成る混合物を使用した。長さ６０ｃｍのカプセルに入れた条件調整流路を通過した後、形成された毛細管膜を５０℃に温度調整した水浴中で固化させ、引き続き８０℃の熱水中において洗浄し、熱空気中で乾燥させた。
【００８７】
図３は、本発明による膜の細孔分布を図示したものである。
【００８８】
本発明の範囲内で、膜の寸法、すなわち壁厚さおよび内径は、比較的広範囲に変えられる。また、この方法により、膜を各種の用途に適合させることができる。血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過に対しては、膜厚さは一般に１０〜５０μｍ、かつ内腔１５０〜２５０μｍである。有利な値は、例えば壁厚さ３０μｍ、内腔２００μｍである。
【００８９】
他の用途、例えば限外濾過に対しては、壁厚さ１０００μｍ以下、かつ内腔５０００μｍであってもよい。これらの記載は、概念提示のためだけであり、自明のことながらこの寸法は、上方にも下方にも拡げることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ε−カプロラクタムに可溶性のポリマーを基とするナノ濾過領域および下部限外濾過領域のための多層非対称の合成分離膜、その製造方法ならびにその膜の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
合成ポリマーからの膜は、すでに以前から公知である。合成ポリマーからの膜の製造における溶剤としてのε−カプロラクタムの使用もすでに自体公知である。
【０００３】
すなわち、ドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第３３２７６３８号明細書中には、ポリアミド６、ε−カプロラクタムおよびポリエチレングリコールから、相当する中空繊維を製造する、細孔を有する成形体の製造方法が記載されている。成形は、ノズル温度２１０℃で行われる。紡糸液は、均一かつ低粘度であり、そのためにＵ形の冷却管中に押し出され、その中では、凝固開始の時点まで、ポリマー混合物の機械的負荷を低く保たなければならない。
【０００４】
ポリマーの凝固は、それに記載された方法によると、熱的誘導過程により起きる。凝固剤の使用による拡散誘導される凝固は、実際的には起きない。それに記載された膜は、精密濾過に適し、これらは、通常等方構造を有する。
【０００５】
確かに、非等方細孔システムを得る可能性も示唆されているが、しかし、表面方向への勾配が成形体の内部において存在するという記載の外には、膜の非対称性に関する詳しい説明はない。
【０００６】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ１）第０３６１０８５号明細書中には、多層非対称ポリエーテルスルホン膜、その製造方法、ならびに限外濾過および精密濾過への応用が記載されている。それに記載されているポリエーテルスルホン膜は、０．０２〜２μｍの範囲内の最大細孔直径を有し、これによりこの膜は実質的に精密濾過および限外濾過の上部大孔領域に適している。ナノ濾過、血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過および下部限外濾過の細孔領域に適する膜は、この特許明細書中には記載されていない。
【０００７】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ１）第０３５７０２１号明細書中には、一定のポリマーから成る膜の製造方法が記載されており、これによると、実質的に溶解させる成分としてε−カプロラクタムが使用され、その中では、膜およびその他の物体の成形が相分離の原理に従って行なわれる。また、この特許明細書中に記載されている膜は、精密濾過領域および限外濾過領域に使用され、これらはさらに制御された有効成分供給に適している。
【０００８】
特定の分離工程に使用される膜は、一定の条件を満たさなければならないことは公知である。その課題は、交換過程を可能とし、その際、それぞれ提示された課題に従って、例えば、液体からの固体粒子の除去または溶解した粒子の分離を実行できることである。
【０００９】
分離工程を一定のカテゴリー内に分類することが有利なことが知られており、その際、逆浸透の領域をハイパー濾過と呼ぶ。この領域には、細孔が大きくなるに従ってナノ濾過が続き、次いで限外濾過、精密濾過および粒子濾過が続く。
【００１０】
このような異なる５種の濾過領域への分類は、実際に用いられているが、しかしその際、それぞれの領域は、いずれもその上端および下端が重複することもあることには注意しなければならない。
【００１１】
粒子濾過領域において、一定の大きさの粒子に対して細孔の大きさと透過性ならびに保持能力とを関係づけることは比較的容易であるが、それは、この領域内では、粒子の大きさも、細孔の大きさも比較的簡単に、すなわち少なくとも粒子濾過の上部の範囲では裸眼でも、中間および下部の範囲では、どのような場合でも光学顕微鏡を用いて確認できるからである。また、この濾過領域においては、分離すべき粒子は固体粒子であり、これは濾過の間に実質的にその幾何学的形状を維持する。これは、著しく小さい粒子、例えば着色用顔料、細菌、タバコの煙の中の炭素粒子などを濾別できる精密濾過にも実質的に該当する。また、この場合、細孔の大きさと粒子の大きさともほぼ関係付けることができる。
【００１２】
より小さい細孔の限外濾過膜に対しては、膜の分離限界（カットオフ）が決定される。その際、指定の濾過条件下で既知の分子量、大きさおよび形状の分子の正確に規定された溶液を用いる測定である。通常は、広い分子量範囲に対して膜の分離限界の測定ができる水性多分散デキストラン溶液である。この方法は、例えばBiotechnology 第９巻、９４１〜９４６頁（１９９１年）に記載されている〔トカチックおよびミカエルス(G. Tkacik, S. Michaels)〕。
【００１３】
殊に医学用の透析膜（人工腎臓）に対しては、シトクロムＣ、アルブミンおよびその他の一定分子量のタンパクのふるい分け定数の測定が通例である。ふるい分け定数は、下記で定義される。
【００１４】
【数１】
〔式中、ＣPermeat は、濾液中の測定する物質（透過物）の濃度、かつＣStammloesungは、出発溶液中のこの物質の濃度である〕
【００１５】
本発明の意味での限外濾過の上部領域としては、膜の分離限界を決定する細孔が、直径０．０２μｍおよびこれ以上を有する範囲とする。下部領域としては、膜の分離限界を決定する細孔が、直径０．０２μｍ以下を有する限外濾過の領域とする。
【００１６】
各種の分離課題に対する多数の膜がすでに記載されており、また膜の製造のためにε−カプロラクタムを溶剤として使用する方法も公知であるが、殊に、分離限界だけでなく、流体力学的透過度が互いに十分に独立して可能な限り広い領域に変化でき、かつナノ濾過および限外濾過の下部領域における使用に好適な改善された膜への必要性がまだ存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ドイツ特許第３３２７６３８号明細書
【特許文献２】ヨーロッパ特許第０３６１０８５号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ特許第０３５７０２１号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】トカチックおよびミカエルス(G. Tkacik, S. Michaels)、Biotechnology 第９巻、９４１〜９４６頁（１９９１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の課題は、分離限界および流体力学的透過性が正確に調整でき、その際、他方では分離限界とは独立して流体力学的透過性が正確に調整でき、これにより要求に応じて低域、中間域または高域の透過度を有する指定の分離限界を有する膜の製造が可能となる膜の提供であった。
【００２０】
他方では、要求に応じて分離限界も指定の限界以内に正確に調整できる指定の流体力学的透過度を有する膜の製造も可能でなければならない。
【００２１】
他方では、特定の使用目的に関係して、ことに特定の特性、例えば蒸気滅菌の可能性、生物適合性ならびに血液適合性、膜の表面の例えば親水性および疎水性基に関して、優れたバランスを有するか、または好適に優れた負荷、化学的安定性、耐酸化性、耐紫外線性、乾燥の後でも再利用の可能性、乾燥状態でも性能が劣化しない保存性、有利な吸着挙動および良好な機械的性質を有する膜の製造が特定のポリマーを用いて可能でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
この課題は、
ａ）５００〜５００００００ダルトンの範囲内の規定の分離限界を有する表面開放細孔分離層Ａ、その際、分離層Ａは、膜壁の合計厚さの最高２０％を構成し、かつ開放細孔を有し、
ｂ）これに接続する大きい孔、海綿状、細胞状の細孔を有し、分離層との境界からの細孔勾配を有するフィンガー細孔がない支持層Ｂ、その流体力学的抵抗は分離層Ａおよび層Ｃに対して無視できるほど小さく、
ｃ）引き続く層Ｃ、その細孔の大きさは分離層Ａのものよりは大きいが支持層Ｂのものよりは小さく、かつ分離層Ａと一緒に膜の流体力学的透過性を決定し、その際に分離限界に影響せず、かつ他の表面側は開放細孔であり、その際、この開放細孔は、分離層Ａの表面の開放細孔よりも大きい、
から成る平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜により解決される。
【００２３】
有利には分離層は、膜壁の合計厚さの最大５〜１０％、殊には最大１〜５％を形成する。
【００２４】
本発明の殊に有利な実施態様では、規定の分離限界は、５００〜４０００００の範囲内、殊には５００〜６００００ダルトンの範囲内にある。
【００２５】
支持層Ｂ中の細孔の少なくとも５０％が直径０．１〜１０μｍを有し、層Ｃ中の細孔の少なくとも５０％が直径０．０５〜２μｍを有し、その際、層Ｃの細孔の大きさは、支持層Ｂのものより小さいと有利である。
【００２６】
支持層Ｂが、膜の合計厚さの１０〜６０％、かつ層Ｃが３０〜８０％を形成すると有利である。
【００２７】
本発明の殊に有利な実施態様において、膜は少なくとも８０重量％のポリエーテルスルホンから成る。
【００２８】
さらに本発明の対象は、ε−カプロラクタムと一種またはそれ以上の共溶剤、ならびに場合によれば非溶剤およびその他の添加剤の混合物中のε−カプロラクタムに可溶性のポリマーから、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有する高粘度の１７〜２７重量％ポリマー溶液を製造し、この溶液を通常の装置を用いて平面膜、管状膜または中空繊維膜に成形し、その際、最初にポリマー溶液の成形の際に、成形されたポリマー溶液の両面の異なる温度により、形成された膜の厚さ方向の粘度プロファイルを生じさせ、そのポリマーを、場合によれば、気体または蒸気状のポリマーの非溶剤を含む条件調整した空気ギャップを間に挿入して、拡散誘導による凝固により凝固させ、その際、低い方の温度（従って高い粘度）の側において、層Ｃを形成する他の側より迅速な凝固により分離層Ａを形成させる、上記の種類の膜の製造方法である。
【００２９】
有利には、成形のために、温度２０〜９０℃を有する溶液を使用する。
【００３０】
有利には、成形のために、温度４０〜９０℃、かつ成形温度において粘度５〜１５０Ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用する。
【００３１】
有利には、４０℃で測定して粘度４０〜２００Ｐａ・ｓ、殊には粘度５０〜１５０Ｐａ・ｓを有するポリマーの溶液である。
【００３２】
本発明の方法の別の有利な実施態様では、溶液を中空繊維膜に成形し、かつ中空繊維膜の内部での凝固の開始のために、２５℃で測定して粘度０．０３〜０．５Ｐａ・ｓを有する内部充填を用い、中空繊維を水蒸気を用いて条件調整した空気スリットに通し、引き続き中空繊維を凝固の完了および構造の固定のために凝固浴、有利には温度調整した水浴中に導いて中空繊維を製造する。
【００３３】
本発明の別の対象は、ナノ濾過領域内および下部限界濾過領域内における分離プロセスのため、殊には血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過のための膜の応用である。膜の別の用途は、有効物質のカプセル化である。カプセルに入れた有効物質を、徐放の原理に従って、周囲の媒体に放出させることができる。また、有効物質がカプセルから出ることなく、カプセルに入れた有効物質を周囲の媒体と相互作用させることも可能である。カプセルに入れた有効物質は、医薬の分野において、体外でも体内でも使用できる。
【００３４】
本発明による膜の製造のために、ε−カプロラクタム中ならびにε−カプロラクタムと１種またはそれ以上の共溶剤中に可溶性であり、かつフィルム形成ならびに膜形成性を有するポリマーが使用される。このポリマーには特に、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンスルホン、ポリスルホン、エチレンビニルアルコールポリマー、ポリエーテルイミド、三酢酸セルロース、ポリウレタン、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド−６、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリエーテルエステル、ポリエーテルケトンおよび類似のものが属する。
【００３５】
これらのポリマーは、単独、混合物またはコポリマーとして使用できる。有利には生物適合性ポリマー、殊には血液適合性ポリマーが使用される。その際、ポリマーは、それ自体で生物適合性ならびに血液適合性であってもよく、あるいはまた、添加剤または変性剤を添加して生物適合性としてあってもよい。変性は、化学的、または物理的、例えばプラズマ処理により行うことができる。
【００３６】
共溶剤としては、それ自体が使用するポリマーを溶解できる溶剤が使用できるが、あるいはまた、ε−カプロラクタムとの同時作用によってのみポリマーを溶解するものであってもよい。これには、膜を形成するポリマー自体を僅かにまたは高温でようやく溶解できる溶剤も属する。これらの溶剤は、潜在溶剤と呼ばれ、その例は、ブチロラクトン、炭酸プロピレン、ポリアルキレングリコールである。上記のポリマーの数種を単独でも溶解できる溶剤には、なかでも、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドなどが属する。しかし、有利には、共溶剤として、潜在溶剤が使用される。
【００３７】
本発明の範囲内での非溶剤としては、ポリマー自体を溶解できない化合物および／またはε−カプロラクタム／共溶剤の混合物の溶解能力を低下させる、すなわち混合物中へのポリマーの溶解度を低くする化合物とする。ポリマーの種類に応じて、なかでも非溶剤として、下記のものが機能できる：水、グリセリン、ポリエチレングリコール、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等。
【００３８】
添加剤として、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ポリビニルアルコールなどの化合物が該当する。また、充填剤、例えばケイ酸または顔料も添加できる。
【００３９】
これらの添加剤は、なかでも増粘作用を示すことがあり、これらは、また細孔形成剤または核生成剤として機能するか、または殊には水との膜の濡れ性を上昇させることができる。添加剤は、場合によれば膜中でさらに化学的または物理的に変性できる。すなわち、例えばポリビニルピロリドンは、追加して非水溶性とすることができる。
【００４０】
さらに、膜の安定性、着色料、吸収能力または吸着能力に影響する添加剤も使用できる。膜の負荷を調節する、例えば膜に陰イオン性または陽イオン性を与える助剤も可能である。これには、例えばスルホン化ポリエーテルスルホン、例えば欧州特許出願（ＥＰ−Ａ２）第０３４１４７３号明細書中に記載されている化合物が属する。
【００４１】
従って、１種またはそれ以上の共溶剤の添加が有利であり、それというのも、ε−カプロラクタム自体が、約７０℃でようやく融解する物質であり、ポリマーの溶液はこの温度またはこれ以上の温度において製造しなければならないからである。共溶剤の添加により、溶解温度ならびにポリマー溶液の温度は著しく低下し、例えば４０℃または室温にすることもできる。
【００４２】
本発明による方法の意義は、成形装置を用いて膜に加工する溶液は、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有することである。この粘度は、一方では使用するポリマーの濃度および分子量により調節でき、他方では添加剤の添加が粘度の調整にも役立つ。さらに、粘度は、ポリマー溶液の製造に用いるε−カプロラクタムと共溶剤の混合物中のε−カプロラクタムの割合、さらに共溶剤と非溶剤の種類と濃度にも依存する。本発明の範囲内で、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度とは、全溶液の粘度と考える。このことは、相当する有利な値にも該当する。
【００４３】
ポリマー溶液の製造は、第一に単にすべての成分の単純な混合により行うことができるが、その際には、良好な混合に注意すること。有利には、溶解は加熱して行われるが、その際、温度約３０〜１２０℃が有利である。好適な温度は、殊には、使用するポリマーおよびその濃度比に依存し、これは簡単な試験により容易に得られる。
【００４４】
溶液の成形のための装置としては、通常の成形装置、例えばスリットノズル、ローラーまたはコンベヤー上に塗布するためのブレード付きの注型用型、内腔の形成のための内部液体の導入のための装置を有する環状の中空繊維ノズルなどを用いることができる。
【００４５】
成形したポリマー溶液の両面における異なる温度により調節される粘度プロファイルは、第一に、成形する溶液の温度に依存する。そのために、粘度プロファイルの経過は、溶液の温度（成形温度および紡糸温度）の高さにより、かつこの温度と成形するポリマー溶液の両面の温度との間の温度差により調整できる。
【００４６】
平面膜の場合に、先ず溶液の温度を調整し、次いで例えば誘導ロールを用いる作業の際に、一方の面の温度および他方の面の温度を例えば注型用型のキャストランドの温度により調整される下部装置の温度により調整できる。平面膜の製造の場合に本方法により有利に使用される条件調整した空気流の温度は、さらに粘度プロファイルの形成に一緒に影響を及ぼすことができる。
【００４７】
従って、層Ｃが形成される側の凝固は遅れ、成形装置を離れる時点から、凝固浴中の凝固の完了までで算出される期間に起きる。反対に層Ａの凝固は、予備成形体がロールから凝固浴中に達した時点で始めて開始する。
【００４８】
中空繊維膜の製造の場合にも、同様に紡糸溶液温度が重要であり、成形されたポリマー溶液の表面の温度は、ノズル、殊には中空繊維膜の外面を成形するノズルの部分の温度、および内部充填物の温度により調節される。
【００４９】
内部充填物は、分離層Ａの形成に影響する。これはまた迅速な凝固を始める。これは、殊に、非溶剤の割合と種類および内部充填物の粘度に起因する。その際、非溶剤の割合は、内面において空気ギャップ中と同じような速さで凝固が起きるほど高い。形成される膜の外側において、空気ギャップ中で外表面に先ず条件調整した雰囲気から非溶剤の調節した取込みが起き、これにより遅延した予備凝固が起きる。次いで、拡散誘導される凝固を、有利には温度調節され、有利には水浴である凝固浴中で完了させる。
【００５０】
凝固を遅延させる条件調整した空気スリット使用の代わりに、内部充填物よりも低い凝固作用を有する凝固浴中に押し出してもよい。その際、凝固浴表面とノズル出口面との間に小さい空気スリットを設けると有利なことがある。あるいはまた、凝固浴中に直接押し出してもよい。
【００５１】
分離層が外面になけばならない場合には、それに応じて作業パラメーターを逆にしなければならない。
【００５２】
本発明の意味におけるポリエーテルスルホンとは、下記の繰り返し構造単位を有するポリマーのことである。
【００５３】
【化１】
【００５４】
このようなポリマーは、市場で容易に入手できる製品である。
【００５５】
それぞれの層内に存在する細孔は、例外なく開放細孔、すなわち、多少とも多数の結合、すなわち、一個の細孔から他の細孔への開口を相互に有する細孔である。
【００５６】
この連続性は、なかでも海綿状細孔を有する層Ｂに大きい割合で存在する。海綿状構造は、なかでも欧州特許（ＥＰ−Ｂ１−０）第０３６１０８５号明細書中の図４に記載されている構造に相当する。
【００５７】
本発明により、種々のポリマーから、種々の用途に注文通りの性質を有する膜の製造が可能であることは、特に意外であった。この発明を利用して、著しく広い分離限界範囲を包含し、かつこの範囲内で、紡糸溶液の組成を変更する必要なく正確に定義された分離限界に調整することが可能である。
【００５８】
他方では、広い範囲内で、流体力学的透過性を、分離限界を変更する必要なく層Ｃの変更により調整できる。
【００５９】
ポリマーの好適な選択、殊にはポリエーテルスルホンの使用により、膜は問題なく蒸気滅菌ができる。さらに、膜は、高い生物適合性、化学的安定性、耐酸化性および耐紫外線性を有する。
【００６０】
本発明による透析膜は、血液透析に使用する際には、非常に高いβ2 −ミクログロブリン−除去率が優れている。
【００６１】
また、特に有利には、本発明による膜の再利用性、すなわち、使用後に洗浄、乾燥して、あらためて性能を落とすことなく使用できる。これは、良好な機械的性質、例えば、強さ、高い破断延びを乾燥状態において有する。この膜は、乾燥して貯蔵、かつ乾燥して輸送できる。
【００６２】
また、この膜は、例えば、洗浄の後でかつ乾燥の前にグリセリンを添加し、これにより例えば埋め込み材料、例えばポリウレタンまたはエポキシ樹脂中への埋め込みの際に、これにより性質、例えばセルフシーリング性に影響を与えることができ、また分離特性にも影響させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例１〜５の試験結果を示す図
【図２】実施例６〜１２の試験結果を示す図
【図３】本発明による膜の細孔分布を示す図
【実施例】
【００６４】
本発明を下記の実施例により詳細に説明する。
【００６５】
実施例１〜５
成分
ポリエーテルスルホン〔ＢＡＳＦ社；ウルトラソン(Ultrason)6020〕 ２２．５重量％
ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ；ＰＶＰ Ｋ３０） １１．３重量％
ε−カプロラクタム ３０．８重量％
γ−ブチロラクトン ３０．８重量％
グリセリン ４．６重量％
から、室温において、攪拌しながらスラリー（ペースト状混合物）を製造し、これを引き続き、強く攪拌しながら均質な溶液を形成するように１１５℃に加熱する。引き続き、この溶液を約５０℃に冷却し、真空にして脱ガスし、濾過する。
【００６６】
通常の中空繊維ノズル、すなわち内部が温度３５℃および空気の相対湿度８５％となっている長さ６０ｃｍの空気スリット（カプセルに入れた条件調整チャンネル）を用い、下記の表に記載の内部充填物を用いて中空繊維を製造する。凝固浴として、温度４０℃の完全脱塩水を用いる。膜を８０℃の熱水を用いて洗浄し、引き続き室温において乾燥させる。
【００６７】
表に記載の試験結果は、図１に図示してある。
【００６８】
【表１】
【００６９】
実施例６〜１２
実施例１〜５と同様にして、下記の成分から紡糸溶液を製造する。
ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン6020） ２０．０重量％
ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ；ＰＶＰ ３０） １４．４重量％
ε−カプロラクタム ３０．３重量％
γ−ブチロラクトン ３０．３重量％
グリセリン ４．５重量％
完全脱塩水 ０．５重量％
使用した内部充填物ならびに試験結果を表２にまとめ、図１に曲線として図示する。
【００７０】
【表２】
これらの曲線から、本発明により、指定の流体力学的透過性および種々のふるい定数（分離限界）を有する膜が製造できることが分かる。自明のことながら、数回の試験により、図１に記載の図を増やし、それにより種々の使用目的のための膜に対する実験的処方を確定できる。
【００７１】
実施例１３
上記の実施例と同様にして、成分：
ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン6020） ２０．０重量％
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｋ３０ １４．０重量％
カプロラクタム ３０．３重量％
ブチロラクトン ３０．３重量％
グリセリン ４．７重量％
水 ０．７重量％
から、紡糸溶液（４０℃における粘度１５０Ｐａ・ｓ）および中空繊維を製造し、その際、内部充填物として、カプロラクタム４６重量％、グリセリン４６重量％および完全脱塩水８重量％から成る混合物を用いる。空気スリットの長さは６５ｃｍであった。空気スリットは、相対湿度約８５％および温度３８℃に調節した。凝固浴として、温度５６℃の完全脱塩水を用いた。ノズル温度は６７℃であった。
【００７２】
このようにして製造された膜は、いわゆる高フラックス透析膜として殊に好適である。
【００７３】
透析膜は、下記の値を有していた。
−ふるい定数−シトクロムＣ：０．７５
−ふるい定数−アルブミン：０．０５
−デキストランに対する分離限界（保持率９５％以上）：５５０００ダルトン
−ＵＦＲ（アルブミン）：５０ｍｌ／（ｈｍ2 ｍｍＨｇ）
−ＵＦＲ（水）：６００ｍｌ／（ｈｍ2 ｍｍＨｇ）
上記の膜パラメーター測定のために、さらに下記の測定方法を援用した。
【００７４】
実施例１４〜１７
上記の実施例と同様にして、下記の成分
ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン6020） １７．８重量％
スルホン化ポリエーテルスルホン（スルホン化度７％） １．３重量％
ポリビニルピロリドンＫ３０ １９．１重量％
カプロラクタム １４．３重量％
ブチロラクトン ４３．０重量％
グリセリン ３．９重量％
水 ０．６重量％
から、紡糸溶液を製造する。
【００７５】
この溶液は、ポリマー溶液のためのリングスリットを有する紡糸ノズルおよび内腔充填物のための針を用いて中空繊維に加工した。凝固浴としては、完全脱塩水を用いた。空気スリットは、高さ６０ｃｍであった。紡糸溶液の温度は３０℃、内部充填物の温度は２５℃であった。
【００７６】
内部充填物の組成を表３に表示する。
【００７７】
【表３】
【００７８】
実施例１４〜１７により製造した膜のデキストラン分子の保持率は、図２に図示してある。
【００７９】
膜の特性化は、下記の方法で行うことができる。
【００８０】
水の限外濾過速度（流体力学的透過性）
流体力学的透過性の測定は、自由繊維長さ２０ｃｍを有する毛細管１００本をそれぞれ含む毛細管モジュールで行った。毛細管の埋め込みには、ポリウレタンを用いた。ポリウレタンの選択の際に、接着材料が毛細管の内腔に侵入してこれを封止しないように注意する。埋め込みの長さは、約１ｃｍである。末端閉止モードでは、蒸留水を試験する膜に通し、その際、０．２バールの平均膜間圧力（ＴＭＰ）に調整する。
【００８１】
上記の平均分離膜圧力において、単位時間毎の濾過水量を測定する。
ＴＭＰ＝｛Ｐ（入口）＋Ｐ（出口）｝／２
〔式中、Ｐ（入口）は試験体の入口における膜上の圧力差、
Ｐ（出口）は試験体の出口における膜上の圧力差〕
【数２】
ＶFiltrat ：時間間隔ｔ内における全濾液体積〔ｍｌ〕
ｔ：濾液を集めた時間〔時間〕
Ａ：膜の内表面積
【数３】
シトクロムＣと５％ウシアルブミン水溶液からのウシアルブミンのふるい定数
シトクロムＣとウシアルブミンのふるい定数の測定は、ＤＩＮ５８３５３に従って行った。濾液の流量ＱF と試験体の入口における試験流量の流量Ｑein は下記に一定にした。
Ｑein ＝２００ｍｌ／（分・ｍ2 ）
ＱF ＝ １０ｍｌ／（分・ｍ2 ）
【００８２】
試験溶液として、ＤＡＢ１０緩衝液を加えた５％ウシアルブミン水溶液〔ベーリンガー(Boeringer）〕を用いた。
緩衝液の組成：
ＫＨ2ＰＯ4 ０．１９ｇ／ｌ
ＮａＣｌ ８．０ｇ／ｌ
Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2Ｏ ２．３８ｇ／ｌ
異なる分子量のデキストラン分子のための保持能力の測定による分離限界の特性化
特性化しようとする膜に多分散デキストラン水溶液（プール）の十字流モードを流す。膜を通る濾液流量密度を一定に調整する。濾液流中ならびにプール中の異なる分子量ＭＷのデキストラン分子の割合は、ゲル透過クロマトグラフィーを用いて測定する。
【００８３】
このために、プールもしくは濾液のＨＰＬＣスペクトルを４０の等間隔の領域に分割し、その面積を数値積分法により測定する。この時間間隔それぞれに、既知分子量の単分散デキストラン分子を用いて測定した校正スペクトルに相当する分子量を割り当てる。分子量ＭＷのデキストラン分子に対する膜のふるい定数は、濾液とプールのＨＰＬＣスペクトルのその分子量に割り当てた面積の比率を算出して得る。
【００８４】
【数４】
保持率＝（１−ＳＫ）・１００〔％〕
分子量ＭＷのデキストラン分子の保持係数は、下記から算出できる。
保持係数(MW)＝１−ＳＫ(MW)
算出された保持プロファイルは、試験条件により大きく影響を受けるので（濃度分極）保持プロファイル測定の際の濾液流密度および壁せん断速度は、明確に定義しなければならない。毛細管膜ｎ本を有する長さ１の毛細管膜モジュールに対して、濾液流密度および軸方向体積流量は、下の式から算出できる。
【００８５】
【数５】
Ｙｗ：壁せん断速度＝２０００／秒
ｄ：毛細管膜の内径〔μｍ〕
ｎ：試験体内の毛細管膜の数
ＱＬ：毛細管膜の内腔内の軸方向体積流量〔ｍｌ／分〕
ＱＦ＝ｎ・ｎ・ｄ・ｌ・ＶＬ・１０-9
ＱＦ：濾液流量〔ｍｌ／分〕
ｌ：試験体内の膜の自由長
ＶＬ：内腔内の速度〔ｃｍ／分〕、ＶＬ＝ＱＬ・４・１０8 ／（ｎ・ｎｈ・ｄ2 ）
ｎ：試験体内の毛細管の数
使用したデキストラン溶液の概要
デキストランタイプ：
Ｔ１０ Ｔ４０ Ｔ７０ Ｔ５００
装入量：
0.64g/l 0.90g/l 0.4g/l 0.66g/l
〔製造者：ファルマシア・バイオテック(Pharmacia Biotech) ；製品番号：Ｔ１０、Ｔ４０、Ｔ７０、Ｔ５００〕
これらの溶液に完全脱塩水を加える。
【００８６】
実施例１８
ポリエチレンスルホン、タイプＥ３０１０（ＢＡＳＦ） １９．０重量％
ポリビニルピロリドン、タイプＫ３０（ＩＳＰ） １３．３重量％
カプロラクタム ３１．５重量％
ブチロラクトン ３１．５重量％
グリセリン（無水） ４．７重量％
から成る４０℃における粘度約４０ＰａＳを有する１９％紡糸溶液から、記載の方法により内腔２００μｍおよび膜壁厚さ４０μｍを有する毛細管膜を製造した。内腔形成のためには、カプロラクタム／グリセリン／水４２．５／４２．５／１５部から成る混合物を使用した。長さ６０ｃｍのカプセルに入れた条件調整流路を通過した後、形成された毛細管膜を５０℃に温度調整した水浴中で固化させ、引き続き８０℃の熱水中において洗浄し、熱空気中で乾燥させた。
【００８７】
図３は、本発明による膜の細孔分布を図示したものである。
【００８８】
本発明の範囲内で、膜の寸法、すなわち壁厚さおよび内径は、比較的広範囲に変えられる。また、この方法により、膜を各種の用途に適合させることができる。血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過に対しては、膜厚さは一般に１０〜５０μｍ、かつ内腔１５０〜２５０μｍである。有利な値は、例えば壁厚さ３０μｍ、内腔２００μｍである。
【００８９】
他の用途、例えば限外濾過に対しては、壁厚さ１０００μｍ以下、かつ内腔５０００μｍであってもよい。これらの記載は、概念提示のためだけであり、自明のことながらこの寸法は、上方にも下方にも拡げることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜において、
ａ）膜の表面に存在し、５００〜５００００００ダルトンの範囲内の規定の分離限界を有する薄い分離層Ａ、その際、分離層Ａは、膜壁の合計厚さの最高２０％を構成し、かつ開放細孔を有し、
ｂ）これに引き続く大孔性、海綿状、細胞状の細孔を有し、分離層との境界からの細孔勾配を有するフィンガー細孔がない支持層Ｂ、その流体力学的抵抗は分離層Ａおよび層Ｃに対して無視できるほど小さく、
ｃ）これに引き続く層Ｃ、その細孔の大きさは分離層Ａのものよりは大きいが支持層Ｂのものよりは小さく、かつ分離層Ａと一緒に膜の流体力学的透過性を決定し、その際に分離限界に影響せず、かつ他の表面側は開放細孔であり、その際、この開放細孔は、分離層Ａの表面の開放細孔よりも大きい
から成る平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜。
【請求項２】
分離層Ａが膜壁の合計厚さの最大５〜１０％を構成することを特徴とする、請求項１記載の膜。
【請求項３】
分離層Ａが膜壁の合計厚さの最大１〜５％を構成することを特徴とする、請求項２記載の膜。
【請求項４】
５００〜４０００００ダルトンの範囲内の規定分離限界を特徴とする、請求項１から３記載の膜。
【請求項５】
５００〜６００００ダルトンの範囲内の規定分離限界を特徴とする、請求項４記載の膜。
【請求項６】
支持層Ｂ中の細孔の少なくとも５０％が、直径０．１〜１μｍを有し、かつ層Ｃの細孔の少なくとも５０％が、細孔直径０．０５〜２μｍを有し、その際、層Ｃの細孔の大きさは、層Ｂのものより小さいことを特徴とする膜。
【請求項７】
支持層が膜の全厚さの１０〜６０％、かつ層Ｃが３０〜８０％を構成することを特徴とする、請求項１から６記載の膜。
【請求項８】
膜がポリエーテルスルホン少なくとも８０重量％から成っていることを特徴とする、請求項１から７記載の膜。
【請求項９】
請求項１から８に記載の膜の製造方法において、ε−カプロラクタムと一種またはそれ以上の共溶剤、ならびに場合により非溶剤およびその他の添加剤の混合物中のε−カプロラクタムに可溶性のポリマーから、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有する高粘度の１７〜２７重量％ポリマー溶液を製造し、この溶液を通常の装置を用いて平面膜、管状膜または中空繊維膜に成形し、その際、最初にポリマー溶液の成形の際に、膜の両面の異なる温度により、形成された膜の厚さ方向に粘度プロファイルを生じさせ、そのポリマーを、場合により気体または蒸気状のポリマーの非溶剤を含む条件調整した空気ギャップの間に挿入して、拡散誘導された凝固により沈殿させ、その際、低い方の温度、従って高い粘度の側に、層Ｃを形成する側より迅速な凝固により分離層Ａを形成させる、請求項１から８に記載の膜の製造方法。
【請求項１０】
成形のために、温度２０〜９０℃を有する溶液を使用することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
成形のために、温度４０〜９０℃、かつ成形温度における粘度１５０〜５Ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
４０℃で測定して粘度４０〜２００ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
粘度５０〜１５０ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
溶液を中空繊維膜に成形し、中空繊維膜の内部の凝固の開始のために、２５℃で測定して粘度０．０３〜０．５Ｐａ・ｓを有する内部充填物を用い、中空繊維を水蒸気を用いて条件調整した空気スリットに通し、引き続き中空繊維を凝固の完了および構造の固定のために凝固浴、有利には温度調整した水浴中に導くことを特徴とする、請求項９から１３記載の方法。
【請求項１５】
ナノ濾過領域および下部限外濾過領域における分離プロセスへの請求項１から８記載の膜の使用方法。
【請求項１６】
血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過への請求項１３記載の膜の使用方法。
【請求項１７】
有効物質のカプセル化のための、請求項１から８記載の膜の使用方法。
【請求項１８】
人体または動物体の体外および体内処置のための有効物質のカプセル化のための、請求項１から８記載の膜の使用方法。
【請求項１】
平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜において、
ａ）膜の表面に存在し、５００〜５００００００ダルトンの範囲内の規定の分離限界を有する薄い分離層Ａ、その際、分離層Ａは、膜壁の合計厚さの最高２０％を構成し、かつ開放細孔を有し、
ｂ）これに引き続く大孔性、海綿状、細胞状の細孔を有し、分離層との境界からの細孔勾配を有するフィンガー細孔がない支持層Ｂ、その流体力学的抵抗は分離層Ａおよび層Ｃに対して無視できるほど小さく、
ｃ）これに引き続く層Ｃ、その細孔の大きさは分離層Ａのものよりは大きいが支持層Ｂのものよりは小さく、かつ分離層Ａと一緒に膜の流体力学的透過性を決定し、その際に分離限界に影響せず、かつ他の表面側は開放細孔であり、その際、この開放細孔は、分離層Ａの表面の開放細孔よりも大きい
から成る平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜。
【請求項２】
分離層Ａが膜壁の合計厚さの最大５〜１０％を構成することを特徴とする、請求項１記載の膜。
【請求項３】
分離層Ａが膜壁の合計厚さの最大１〜５％を構成することを特徴とする、請求項２記載の膜。
【請求項４】
５００〜４０００００ダルトンの範囲内の規定分離限界を特徴とする、請求項１から３記載の膜。
【請求項５】
５００〜６００００ダルトンの範囲内の規定分離限界を特徴とする、請求項４記載の膜。
【請求項６】
支持層Ｂ中の細孔の少なくとも５０％が、直径０．１〜１μｍを有し、かつ層Ｃの細孔の少なくとも５０％が、細孔直径０．０５〜２μｍを有し、その際、層Ｃの細孔の大きさは、層Ｂのものより小さいことを特徴とする膜。
【請求項７】
支持層が膜の全厚さの１０〜６０％、かつ層Ｃが３０〜８０％を構成することを特徴とする、請求項１から６記載の膜。
【請求項８】
膜がポリエーテルスルホン少なくとも８０重量％から成っていることを特徴とする、請求項１から７記載の膜。
【請求項９】
請求項１から８に記載の膜の製造方法において、ε−カプロラクタムと一種またはそれ以上の共溶剤、ならびに場合により非溶剤およびその他の添加剤の混合物中のε−カプロラクタムに可溶性のポリマーから、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有する高粘度の１７〜２７重量％ポリマー溶液を製造し、この溶液を通常の装置を用いて平面膜、管状膜または中空繊維膜に成形し、その際、最初にポリマー溶液の成形の際に、膜の両面の異なる温度により、形成された膜の厚さ方向に粘度プロファイルを生じさせ、そのポリマーを、場合により気体または蒸気状のポリマーの非溶剤を含む条件調整した空気ギャップの間に挿入して、拡散誘導された凝固により沈殿させ、その際、低い方の温度、従って高い粘度の側に、層Ｃを形成する側より迅速な凝固により分離層Ａを形成させる、請求項１から８に記載の膜の製造方法。
【請求項１０】
成形のために、温度２０〜９０℃を有する溶液を使用することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
成形のために、温度４０〜９０℃、かつ成形温度における粘度１５０〜５Ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
４０℃で測定して粘度４０〜２００ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
粘度５０〜１５０ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
溶液を中空繊維膜に成形し、中空繊維膜の内部の凝固の開始のために、２５℃で測定して粘度０．０３〜０．５Ｐａ・ｓを有する内部充填物を用い、中空繊維を水蒸気を用いて条件調整した空気スリットに通し、引き続き中空繊維を凝固の完了および構造の固定のために凝固浴、有利には温度調整した水浴中に導くことを特徴とする、請求項９から１３記載の方法。
【請求項１５】
ナノ濾過領域および下部限外濾過領域における分離プロセスへの請求項１から８記載の膜の使用方法。
【請求項１６】
血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過への請求項１３記載の膜の使用方法。
【請求項１７】
有効物質のカプセル化のための、請求項１から８記載の膜の使用方法。
【請求項１８】
人体または動物体の体外および体内処置のための有効物質のカプセル化のための、請求項１から８記載の膜の使用方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−７８９７２（Ｐ２０１１−７８９７２Ａ）
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４９７９８（Ｐ２０１０−２４９７９８）
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【分割の表示】特願平８−５３５２９７の分割
【原出願日】平成８年５月２日（１９９６．５．２）
【出願人】（３０００８３１５８）メムブラーナ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (14)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｍｂｒａｎａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｏｅｈｄｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ ２８， Ｄ−４２２０１ Ｗｕｐｐｅｒｔａｌ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【分割の表示】特願平８−５３５２９７の分割
【原出願日】平成８年５月２日（１９９６．５．２）
【出願人】（３０００８３１５８）メムブラーナ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (14)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｍｂｒａｎａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｏｅｈｄｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ ２８， Ｄ−４２２０１ Ｗｕｐｐｅｒｔａｌ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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