本発明は、呼吸器系疾患の治療用医薬品を製造するための、式１で表されるジヒドロプテリジノン（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７基は請求の範囲及び明細書に示す定義を有する）の使用に関する。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、呼吸器系疾患の治療用医薬品を製造するための、式１で表されるジヒドロプテリジノンの使用に関する。
【０００２】
【化１】

【０００３】
（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷基は請求の範囲及び明細書に示す定義を有する）
（発明の背景）
プテリジノン誘導体は増殖抑制作用を有する有効成分として従来技術より公知である。ＷＯ01/019825には、腫瘍性疾患及びウイルス性疾患を治療するためのプテリジノン誘導体の使用について記載されている。ＷＯ03/020722には、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性の疾患の治療用の新規なプテリジノン誘導体が開示されている。
本発明の目的は呼吸器系障害の治療に適した化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、呼吸器系障害を吸入という方法で治療するための医薬組成物を提供することである。
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、一般式１で表される化合物（式中、Ｘ及びＲ¹〜Ｒ⁷基は後述の定義を有する）は、呼吸器系疾患の治療に適していることがわかった。
そこで、本発明は、呼吸器系障害の治療用の医薬組成物を製造するための、一般式１：
【０００４】
【化２】

【０００５】
（式中、
Ｒ¹は水素、NH₂、XH、ハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、
Ｒ²は、水素、CHO、XH、-X-C1-C2-アルキル及び置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、
Ｒ³及びＲ⁴は同じでも異なっていてもよいが、置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-X-アリール、-X-ヘテロアリール、 -X-シクロアルキル、-X-ヘテロシクロアルキル、-NＲ⁸-アリール、-NＲ⁸-ヘテロアリール、-NＲ⁸-シクロアルキル及び-NＲ⁸-ヘテロシクロアルキルから選択される基、又は、水素、ハロゲン、COXＲ⁸、CON(Ｒ⁸)₂、COＲ⁸及びXＲ⁸から選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい、２〜５員のアルキルブリッジを表し、
Ｒ⁵は、水素又は置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C6-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁵又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい、飽和もしくは不飽和のC3-C4-アルキルブリッジを表し、
Ｒ⁶は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ⁷は、水素又は-CO-X-C1-C4-アルキルを示し、
Ｘはそれぞれ互いに独立してO又はSを表し、
Ｒ⁸は、それぞれ互いに独立して水素又は置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びフェニルから選択される基を示す）で表される化合物の治療上有効量の使用に関するものであり、化合物は互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びその混合物であってもよく、ならびに、医薬的に許容できる酸付加塩の形であってもよい。
【０００６】
前記式１の化合物は国際特許出願ＷＯ03/020722より公知である。
本発明の範囲において、呼吸器系障害という用語は、任意に適用している呼吸器系疾患と同義であると解釈するものである。
本発明の好適な態様は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びすべての形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系障害の治療用の医薬組成物を製造するための、有効成分１の治療上有効量の使用に関する。
好ましくは、式１の化合物の治療上の有効量は、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、前記記載のごとく使用される。なかでも、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するために、式１の化合物を使用することが本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏にある肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される化合物を使用することも好ましい。
【０００７】
また、アレルギー性肺胞炎、職業に起因する有毒物質から引き起こされる、例えば石綿症又は珪肺症等の拘束性肺疾患、例えばリンパ管癌腫症、細気管支肺胞上皮癌及びリンパ腫のような肺腫瘍を原因とする拘束から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも本発明では好ましい。
また、例えば、ウイルス、バクテリア、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体による感染等の感染症により引き起こされる肺炎、例えば誤嚥や心臓左室不全等の様々な要素による肺臓炎、放射線に誘発される肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも好ましい。
また、嚢胞性繊維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎の治療用の医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも好ましい。
【０００８】
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも好ましい。
また、例えば、有毒物質及び異物の誤嚥又は吸入による毒性肺浮腫といった肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１の化合物を使用することも好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための前記で詳述した化合物の使用がとりわけ好ましい。
また、本発明は前記疾病のいずれか１つの治療方法に関するもので、治療上有効量の式１で表される有効成分を投与することを特徴とする。
「治療上の有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトの生物学的又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量で、研究者又は臨床医が見つけ出す量を意味する。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、治療上有効量の式１の化合物の前記使用に関するもので、式中、Ｘ及びＲ⁶が前記に示した定義を有し、かつ、
Ｒ¹が水素を表し、
Ｒ²が、CHO、OH及びCH₃基から選択される基を表し、
Ｒ³及びＲ⁴は同じでも異なっていてもよいが、置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になってC2-C5-アルキルブリッジを表し、
【０００９】
Ｒ⁵が、置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル及びC3-C6-シクロアルケニルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁵又はＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい、飽和もしくは不飽和のC3-C4-アルキルブリッジを表し、
Ｒ⁷が水素を示す化合物の治療上有効量の使用に関するものであり、化合物は互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びその混合物であってもよく、ならびに、医薬的に許容できる酸付加塩の形であってもよい。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、式１の化合物の治療上有効量の前記使用に関するもので、式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＸが前記に示した定義を有し、かつ、
Ｒ⁶が下記一般式で表される基を表し
【００１０】
【化３】

【００１１】
式中、
ｎは１、２、３又は４を示し、
Ｒ⁹は置換していてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、-CONH-C1-C10-アルキレン、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される基を示すか、あるいは、-O-C1-C6-アルキル-Ｑ¹、-CONＲ⁸-C1-C10-アルキル-Ｑ¹、-CONＲ⁸-C2-C10-アルケニル-Ｑ¹、-CONＲ⁸-Ｑ²、ハロゲン、OH、-SO₂Ｒ⁸、-SO₂N(Ｒ⁸)₂、-COＲ⁸、-COOＲ⁸、-N(Ｒ⁸)₂、-NHCOＲ⁸、CONＲ⁸OC1-C10アルキルＱ¹及びCONＲ⁸OＱ²から選択される基を示し、
Ｑ¹は水素、-NHCOＲ⁸、又は、置換されていてもよい-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-及びヘテロシクロアルキル基から選択される基を示し、
Ｑ²は水素、又は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及びC3-C8-シクロアルキル基から選択される基を示し、
Ｒ¹⁰は同じでも異なっていてもよく、置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル、-O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C2-C6-アルキニル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC3-C6-シクロアルキルから選択される基、又は、水素、-CONH₂、-COOＲ⁸、-OCON(Ｒ⁸)₂、-N(Ｒ⁸)₂、-NHCOＲ⁸、-NHCON(Ｒ⁸)₂、-NO₂及びハロゲンから選択される基をしめすか、あるいは、
隣接するＲ⁹とＲ¹⁰は一緒になって下記一般式で表されるブリッジを示し
【００１２】
【化４】

【００１３】
Ｙは、O、S又はNＲ¹¹を示し、
ｍは０、１又は２を示し、
Ｒ¹¹は水素又はC1-C2-アルキルを示し、
Ｒ¹²は水素、又は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、-C1-C3-アルキル-フェニル、-C1-C3-アルキル-ピリジル、-C1-C3-アルキル-ピラジニル、-C1-C3-アルキル-ピリミジニル及び-C1-C3-アルキル-ピリダジニルから選択される基を示し、
Ｒ¹³はC1-C6-アルキルを示す化合物の治療上有効量の使用に関するものであり、化合物は互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びその混合物であってもよく、ならびに、医薬的に許容できる酸付加塩の形であってもよい。
本発明のさらに別の好適な実施形態は、式１の化合物の治療上有効量の前記使用に関するもので、式中、Ｒ³〜Ｒ⁶、Ｒ⁸及びＸが前記に示した定義を有し、かつ、
Ｒ¹が水素を示し、
Ｒ²が CH₃ を示し、
Ｒ⁷が水素を示す化合物の治療上有効量の使用に関するものであり、化合物は互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びその混合物であってもよく、ならびに、医薬的に許容できる酸付加塩の形であってもよい。
【００１４】
アルキル基（他の基の一部としてのアルキル基も含む）という用語は、炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個を含む分岐及び分岐していないアルキル基を指す。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。特に記載のない限り、前記プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルには存在可能なすべての異性体が含まれる。例えば、プロピルにはｎ−プロピル及びイソプロピルの２つの異性体が含まれ、ブチルにはｎ−ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチルが含まれ、ペンチルにはイソペンチル、ネオペンチル等が含まれる。前記アルキル基においては、１個以上の水素原子が他の基で置換されてもよい。例えばアルキル基がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のハロゲンで置換されていてもよい。置換基としてフッ素及び塩素が好ましい。とりわけ塩素が置換基として好ましい。アルキル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
同様に、前記アルキル基においては、特に記載のない限り、１個以上の水素原子が、CN、OCOCH₃、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニル、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロオキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン又はヘテロアリールアミン、飽和もしくは不飽和二環式基、好ましくはベンゾイミダゾリル、及び、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピルから選択される置換されていてもよい基で置換されていてもよい。
【００１５】
アルキルブリッジという用語は、特に記載のない限り、２〜５個の炭素原子を含む分岐及び分岐していないアルキル基を指し、例えば、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルブリッジなどが挙げられる。プロピレン及びブチレンブリッジが特に好ましい。前記アルキルブリッジにおいては、１〜２個の炭素原子が酸素、窒素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい。
アルケニル基（他の基の一部としてのアルケニル基も含む）という用語は、炭素原子２〜１０個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜３個を含む分岐及び分岐していないアルキレン基で、少なくとも１つの二重結合を有するものを指す。例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に記載のない限り、前記プロペニル、ブテニル等には存在可能なすべての異性体が含まれる。例えば、ブチレンにはｎ−ブテニル、１−メチルプロペニル、２−メチルプロペニル、１．１−ジメチルエテニル、１．２−ジメチルエテニル等が含まれる。前記アルケニル基においては、特に記載のない限り、１個以上の水素原子が他の基で置換されていてもよい。例えばこれらのアルキル基がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のハロゲンで置換されていてもよい。置換基としてフッ素及び塩素が好ましい。とりわけ塩素が置換基として好ましい。アルケニル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
アルキニル基という用語は、他の基の一部としてのアルキニル基も含み、炭素原子２〜１０個を含む分岐及び分岐していないアルキニル基で、少なくとも１つの三重結合を有するものを指す。例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられ、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
【００１６】
前記アルキニル基においては、特に記載のない限り、１個以上の水素原子が他の基で置換されていてもよい。例えばこれらのアルキル基がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のハロゲンで置換されていてもよい。置換基としてフッ素及び塩素が好ましい。とりわけ塩素が置換基として好ましい。アルキニル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
アリールという用語は、炭素原子６〜１４個、好ましくは６〜１０個を含む芳香環基を指し、好ましくはフェニルであり、特に記載のない限り、以下の置換基を１個以上有していてもよい。OH、NO₂、CN、-OCHF₂、-OCF₃、-NH₂、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素で、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、さらに好ましくはC1-C3-アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-N-メチル-テトラヒドロ-オキサジニル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COOCH₂CH₃、-COO-C(CH₃)₃又は-COOCH₃、-CONH₂、-CONH-C1-C10-アルキル（このアルキルはさらに置換されていてもよい）、置換されていてもよい-CONH-C3-C6-シクロアルキル、好ましくは置換されていてもよい-CONH-シクロペンチル、置換されていてもよい-CONH-ヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニル、置換されていてもよい-CONH-ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよい-CONH-ピリジル、置換されていてもよい-CONH-アリール、好ましくは置換されていてもよい-CONH-フェニル、-CONMeC1-C3-アルキル（このアルキルはさらに置換されていてもよい）、好ましくは-CONMeCH₂-ピリジル、ベンゾイミダゾール、又は、下記式で表される基である。
【００１７】
【化５】

【００１８】
５〜１０員による単環式もしくは二環式のへテロアリール環基であって、酸素、窒素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子によって炭素原子３個までが置換されていてもよいヘテロアリール環基の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールが挙げられ、前記へテロ環基それぞれは、ベンゼン環、好ましくはベンゾイミダゾールにアネレート（annellate）していてもよく、特に記載のない限り、これらのヘテロ環基は、例えば、以下の置換基のうちの１つ以上を有していてもよい。OH、NO₂、CN、-OCHF₂、-OCF₃、-NH₂、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、より好ましくはC1-C3-アルキル、さらに好ましくはメチル又はエチル、 -O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-メチル-N-テトラヒドロ-オキサジニル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COO-C(CH₃)₃又は-COOCH₃、-CONH₂、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよいピリジル又はピラジニル、-CONH-C1-C10-アルキル（このアルキル自体が置換されていてもよい）、置換されていてもよい-CONH-C3-C6-シクロアルキル、好ましくは置換されていてもよい-CONH-シクロペンチル、置換されていてもよい-CONH-ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよい-CONH-ピリジル、置換されていてもよい-CONH-アリール、好ましくは置換されていてもよい-CONH-フェニル、-CONMeC1-C3-アルキル（このアルキル自体が置換されていてもよい）、好ましくは-CONMeCH₂-ピリジル、ベンゾイミダゾール、又は下記式で表される基である。
【００１９】
【化６】

【００２０】
シクロアルキル基という用語は、例えば、３〜８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和シクロアルキル基を指し、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられ、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましく、上記シクロアルキル基それぞれは、１個以上の置換基を有していてもよく、好ましくは＝Ｏ、又はベンゼン環にアニレートしていてもよい。
「＝Ｏ」とは、二重結合を介して結合している酸素原子を示す。
ヘテロシクロアルキル基という用語は、特に定義中に記載のない限り、５、６又は7員環の飽和もしくは不飽和へテロ環基を表し、ヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール及びピラゾリジンを表し、好ましくは、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルで、ヘテロ環基が置換されていてもよい。
一般に、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
脱離基Lは同じであっても異なっていてもよく、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルを表し、好ましくは塩素を表す。
【００２１】
式１の化合物はそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体又はラセミ体の状態で、また、互変異体体、遊離塩基又は医薬的に許容される酸との対応する酸付加塩の状態で存在してもよい。化合物１の薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。前記酸付加塩のなかで、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明ではとりわけ好ましい。
置換基Ｒ¹は、水素、NH₂、XH、好ましくはOH、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、及びC1-C3-アルキル（１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換されていてもよい）、好ましくはメチル又はエチルから選択される基を示すことができる。置換基Ｒ¹は水素が最も好ましい。
置換基Ｒ²は、水素、CHO、XH、好ましくはOH、-X-C1-C2-アルキル、好ましくは-O-CH₃又は-O-CH₂CH₃、及び、置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、なかでも、アルキル基が好ましくは１〜２個の炭素原子、特に好ましくは１個の炭素原子で構成され、好ましくはハロゲン原子で、特に好ましくはフッ素原子で置換されていてもよい。とりわけ置換基Ｒ²はメチルを表す。
【００２２】
置換基Ｒ³及びＲ⁴は同じでも異なっていてもよく、置換されていてもよいC1-C10-アルキル、好ましくはC1-C6-アルキル、より好ましくはC1-C4-アルキル、さらに好ましくはメチル、エチル又はプロピル、特に好ましくはメチル又はエチル、C2-C10-アルケニル、好ましくはエテニル又はプロペニル、より好ましくはエテニル、C2-C10-アルキニル、好ましくはエチニル又はプロピニル、アリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル及びシクロブチル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-X-アリール、-X-ヘテロアリール、-X-シクロアルキル、-X-ヘテロシクロアルキル、-NＲ⁸-アリール、-NＲ⁸-ヘテロアリール、-NＲ⁸-シクロアルキル及び-NＲ⁸-ヘテロシクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
水素、ハロゲン、COXＲ⁸、CON(Ｒ⁸)₂、COＲ⁸及びXＲ⁸から選択される基を、好ましくは水素を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって２〜５員のアルキルブリッジ、好ましくはプロピレン又はブチレンブリッジを表わしてもよく、１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素又は硫黄を含んでもよい。最も好ましくは、置換基Ｒ³は水素を表す。置換基Ｒ⁴はメチルが最も好ましい。Ｒ³及びＲ⁴の定義で記載のすべての基は置換されていてもよい。
Ｒ⁵基は、水素、又は、置換されていてもよいC1-C10-アルキル、例えばC1-C6-アルキル-アリール又はC1-C6-アルキル-ヘテロアリール、好ましくはC1-C6-アルキル、さらに好ましくはC1-C5-アルキル、特に好ましくはプリピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、-CH₂-シクロヘキシル、(CH₂)_1-2シクロプロピル又は(CH₂)₄-OCOCH₃、C2-C10-アルケニル、好ましくはプロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、より好ましくはプロペニル又はヘキセニル、C2-C10-アルキニル、好ましくはプロピニル、ブチニル又はペンチニル、より好ましくはプロピニル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、-C3-C6-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、及び、-C3-C6-シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル又はシクロペンテニルから選択される基を含むか、あるいは、
【００２３】
置換基Ｒ³及びＲ⁵又はＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって飽和もしくは不飽和 C3-C4-アルキルブリッジを表してもよく、１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素、硫黄又は窒素を含んでいてもよい。
Ｒ⁵の定義で記載のすべての基は置換されていてもよい。
置換基Ｒ⁶は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルを表すことができる。
最も好ましい置換基Ｒ⁶はフェニル基を示し、本願明細書後記のＲ⁹及びＲ¹⁰の基の１つで置換されていてもよく、フェニル環がＲ⁹基の１個を好ましくはパラ位置に、Ｒ¹⁰基の１、２、３又は４個、好ましくは１個又は２個を好ましくはオルト位置又はメタ位置に有していてもよい。
置換基Ｒ⁷は水素又は-CO-X-C1-C4-アルキルを表すことができ、好ましくは水素を表す。
Ｘは、それぞれ互いに独立してO又はSを表し、好ましくはOを表す。
置換基Ｒ³及びＲ⁴の定義で記載のＲ⁸基は、それぞれ互いに独立して水素、又は、置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びフェニルから選択される基を表し、好ましくは水素又はC1-C2-アルキルを表す。
置換基Ｒ⁹は、置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキル、より好ましくはメチル、エチル又はプロピル、さらに好ましくはメチル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、-CONH-C1-C10-アルキレン、好ましくは-CONH-C1-C3-アルキレン、より好ましくは-CONH-C1-C2-アルキレン、-O-アリール、好ましくはO-C6-C10-アリール、O-フェニル、-O-ヘテロアリール、-O-シクロアルキル、好ましくはO-C3-C6-シクロアルキル、O-シクロプロピル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール、好ましくはC6-C10-アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、好ましくはC3-C6-シクロアルキル、シクロプロピル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
-O-C1-C6-アルキル-Ｑ¹、-CONＲ⁸-C1-C10-アルキル-Ｑ¹、-CONＲ⁹-C1-C10-アルケニル-Ｑ¹、-CONＲ⁹-Ｑ²、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、OH、-SO₂Ｒ⁸、-SO₂N(Ｒ⁸)₂、-COＲ⁸、-COOＲ⁸、-N(Ｒ⁸)₂、-NHCOＲ⁸、CONＲ⁸OC1-C10-アルキルＱ¹、及びCONＲ⁸OＱ²から選択される基を表し、ここでＱ¹及びＱ²は前記定義したとおりである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ⁹は以下の基の１つを表す。-CONH-C1-C10-アルキル、好ましくは-CONH-C1-C3-アルキル、より好ましくは-CONH-C1-C2-アルキル（このアルキル自体がCNで置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニル、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン又はヘテロアリールアミン、飽和もしくは不飽和の二環式基、好ましくはベンゾイミダゾリル、及び、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル。
さらに、Ｒ⁹は、好ましくは-CONH-ヘテロアリール、好ましくは-CONH-ピリジル、-CONH-C3-C10-シクロアルキル、好ましくは-CONH-シクロペンチル、-CONH-C6-C10-アリール、好ましくは-CONH-フェニル、COO-C1-C3-アルキル、好ましくはCOOCH₃、COOH、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、OH、又は下記式で表される基を表す。
【００２５】
【化７】

【００２６】
Ｒ⁹の定義に記載のすべての基は置換されていてもよく、好ましくは、OH、OCH₃、Cl、F、CH₃、COOH、CONHCH₂Ph及びCONHCH₂-ピラジニル-CH₃から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
置換基Ｒ¹⁰はいずれの場合も同じであっても異なっていてもよく、置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、C2-C6-アルケニル、好ましくはC2-C3-アルケニル、C2-C6-アルキニル、好ましくはC2-C3-アルキニル、-O-C1-C6-アルキル、好ましくは-O-C1-C3-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C2-C6-アルキニル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC3-C6-シクロアルキルから選択される基、あるいは、水素, -CONH₂、-COOＲ⁸、 -OCON(Ｒ⁸)₂、-N(Ｒ⁸)₂、-NHCOＲ⁸、-NHCON(Ｒ⁸)₂、-NO₂、及び、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択される基を示すことができる。
好ましくは、置換基Ｒ¹⁰は水素、フッ素又は塩素を表し、より好ましくは水素を表す。
隣接するＲ⁹及びＲ¹⁰基は一緒になって下記一般式のブリッジを表してもよい。
【００２７】
【化８】

【００２８】
（式中、
ＹはO、S又はNＲ¹¹を表し、好ましくはNＲ¹¹を表し、
ｍは０、１又は２を、好ましくは１を表し、
Ｒ¹¹は水素又はC1-C2-アルキルを、好ましくは水素又はメチルを、さらに好ましくは水素を表し、
Ｒ¹²は水素、又は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、-C1-C3-アルキル-フェニル、-C1-C3-アルキル-ピリジル、-C1-C3-アルキル-ピラジニル、-C1-C3-アルキル-ピリミジニル及び-C1-C3-アルキル-ピリダジニルから選択される基を表し、好ましくはフェニル、ピリジル及びピラジニルを表し、
Ｒ¹³はC1-C6-アルキルを、好ましくはメチル又はエチルを表す。
本発明の化合物は、ＷＯ03/020722に記載の合成方法で調製することができる。
呼吸器系疾病の治療用、好ましくは本願明細書前述の１種又は数種の呼吸器系疾病の治療用の医薬品を調製するための、式１の化合物の使用であって、式１の化合物が、下記表に示される化合物の群から選択されるものが本発明では特に重要である。
【００２９】
【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【化４５】

【化４６】

【化４７】

【化４８】

【化４９】

【化５０】

【化５１】

【化５２】

【化５３】

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【化５７】

【化５８】

【化５９】

【化６０】

【化６１】

【化６２】

【化６３】

【化６４】

【化６５】

【化６６】

【化６７】

（前述の表において、規定の基中の省略記号Ｘ¹〜Ｘ⁶は、当該基を対応の基Ｒ¹〜Ｒ⁶に結びつける結合を表す。）
【００３０】
一般式１の化合物はそれのみで使用することも、あるいは、本発明による他の有効成分と組み合わせて使用することもでき、さらに別の医薬的に有効な物質を含ませることもできる。
本発明の別の好ましい実施形態は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、
ベータ受容体刺激薬(betamimetics)（２ａ）、抗コリン作用薬（２ｂ）、ＰＤＥIV-阻害剤（２ｃ）、ステロイド（２ｄ）、ＬＴＤ4-拮抗薬（２ｅ）、ＥＧＦＲ-阻害剤（２ｆ）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（２ｇ）及び抗ＩｇＥモノクローナル抗体（２ｈ）からなる群から選択される第２の有効成分２を含有し、さらに、医薬的に許容される賦形剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の適用範囲において、ベータ受容体刺激薬という用語はベータ２作用薬とも置き換えることができる。本発明によると、本発明の組合せにおける好ましいベータ２作用薬２ａは、アルブテロール（2a.1）、バンブテロール（2a.2）、ビトルテロール（2a.3）、ブロキサテロール（2a.4）、カルブテロール（2a.5）、クレンブテロール（2a.6）、フェノテロール（2a.7）、ホルモテロール（2a.8）、ヘキソプレナリン（2a.9）、イブテロール（2a.10）、イソエタリン（2a.11）、イソプレナリン（2a.12）、レボサルブタモール（2a.13）、マブテロール（2a.14）、メルアドリン（2a.15）、メタプロテレノール（2a.16）、オルシプレナリン（2a.17）、ピルブテロール（2a.18）、プロカテロール（2a.19）、レプロテロール（2a.20）、TD3327（2a.21）、リトドリン（2a.22）、サルメテロール（2a.23）、サルメファモール（2a.24）、ソテレノール（soterenot）（2a.25）、スルホンテロール（2a.26）、チアラミド（2a.27）、テルブタリン（2a.28）、トルブテロール（tolubuterol）（2a.29）、CHF-4226(=TA2005もしくはカルモテロール）（2a.30）、HOKU-81（2a.31）、KUL-1248（2a.32）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.33）、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.34）、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン（2a.35）、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール（2a.36）、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール（2a.37）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.38）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.39）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.40）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（2a.41）、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン（2a.42）、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール（2a.43）、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール（2a.44）及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド（2a.45）からなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００３１】
本発明によると、本発明の組合せにおけるさらに好ましいベータ２作用薬２ａは、バンブテロール（2a.2）、ビトルテロール（2a.3）、カルブテロール（2a.5）、クレンブテロール（2a.6）、フェノテロール（2a.7）、ホルモテロール（2a.8）、ヘキソプレナリン（2a.9）、イブテロール（2a.10）、ピルブテロール（2a.18）、プロカテロール（2a.19）、レプロテロール（2a.20）、TD3327（2a.21）、サルメテロール（2a.23）、スルホンテロール（2a.26）、テルブタリン（2a.28）、トルブテロール（2a.29）、CHF-4226(=TA2005もしくはカルモテロール）（2a.30）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.33）、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.34）、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン（2a.35）、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール（2a.36）、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール（2a.37）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.38）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.39）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.40）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（2a.41）、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン（2a.42）、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール（2a.43）、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール（2a.44）及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド（2a.45）からなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００３２】
さらに好ましくは、本発明の組成物で使用されるベータ受容体刺激薬２ａは、フェノテロール（2a.7）、ホルモテロール（2a.8）、サルメテロール（2a.23）、CHF-4226(=TA2005もしくはカルモテロール）（2a.30）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.33）、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.34）、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール（2a.37）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.38）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.39）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール（2a.40）、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（2a.41）及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド（2a.45）からなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。前記ベータ受容体刺激薬のなかで、化合物ホルモテロール（2a.8）、サルメテロール（2a.23）、CHF-4226(=TA2005もしくはカルモテロール）（2a.30）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.33）、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.34）及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド（2a.45）がとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００３３】
本発明のベータ受容体刺激薬２ａの薬理学的に許容できる酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。所望であれば、前記酸の混合物を用いて塩２ａを調製することもできる。
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるベータ受容体刺激薬２ａの塩が好ましい。サルメテロールの場合の２ａの塩は、塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、特にキシナホ酸塩がとりわけ重要である。ホルモテロールの場合の２ａの塩は、塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも塩酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明では、フマル酸ホルモテロール二水和物又はヘミフマル酸ホルモテロール水和物が非常に重要である。
ベータ受容体刺激薬２ａに言及する際は、関連の鏡像異性体又はその混合物も含むものである。
本発明の医薬組成物において、化合物２ａはラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の状態で存在していてもよい。鏡像異性体をラセミ化合物から分割するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。化合物２ａを鏡像異性体の状態で使用する場合は、Ｃ−ＯＨ基においてＲ構造の鏡像異性体を使用することが特に好ましい。化合物２ａが２個の不斉炭素原子を有する場合、純粋なジアステレオ異性体の状態で、好ましくはＣ−ＯＨ基においてＲ構造を有するジアステレオ異性体の状態で使用することが好ましい。例として、R,R-ホルモテロールが挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬２ｂは、チオトロピウム塩（2b.1）、オキシトロピウム塩（2b.2）、フルトロピウム塩（2b.3）、イプラトロピウム塩（2b.4）、グリコピロニウム塩（2b.5）、トロスピウム塩（2b.6）及び式2b.7〜2b.13で表される化合物から好ましくは選択される。
前記の塩2b.1〜2b.6では、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムカチオンが薬理学的に有効な構成成分である。前記カチオンに明確に言及する場合は、数字2b.1'〜2b.6'で示す。前記塩2b.1〜2b.6に言及する場合、それぞれに対応するカチオンであるチオトロピウム（2b.1'）、オキシトロピウム（2b.2'）、フルトロピウム（2b.3'）、イプラトロピウム（2b.4'）、グリコピロニウム（2b.5'）及びトロスピウム（2b.6'）を当然のことながら含むものである。
塩2b.1〜2b.6は、本発明によると、カチオンであるチオトロピウム（2b.1'）、オキシトロピウム（2b.2'）、フルトロピウム（2b.3'）、イプラトロピウム（2b.4'）、グリコピロニウム（2b.5'）及びトロスピウム（2b.6'）に加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味するが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートがとりわけ好ましい。
【００３５】
トロスピウム塩（2b.6）の場合、塩化物が特に好ましい。他の2b.1〜2b.5の塩の中ではメタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。
チオトロピウム塩（2b.1）、オキシトロピウム塩（2b.2）又はイプラトロピウム塩（2b.4）を含む医薬組成物が特に重要であるが、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。なかでも臭化チオトロピウム（2b.1）が重要である。本発明の医薬組成物中、前記の塩は、溶媒和物又は水和物、好ましくは水和物の状態で存在していてもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で含有することが好ましく、これはＷＯ02/30928から公知である。本発明の医薬組成物において臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合、ＷＯ03/000265から公知であるが、無水結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
前記抗コリン作用薬は、不斉炭素中心を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は該抗コリン作用薬をその鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体物の混合物の状態で含むことができ、鏡像異性的に純度の高い抗コリン作用薬、例えば、R,R-グリコピロレート（2b.5）の使用が好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂが、式2b.7で表される塩：
【００３６】
【化６８】

【００３７】
（式中、
Ｘ^-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す）から選択され、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物は、臭化物の状態である式2b.7の化合物を含む。
式2b.7-enで表される鏡像異性体を含む医薬組成物が特に重要である。
【００３８】
【化６９】

【００３９】
（式中、Ｘ^-は前記定義を有する。）
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂが、式2b.8で表される塩から選択される。
【００４０】
【化７０】

【００４１】
（式中、Ｒはメチル（2b.8.1）又はエチル（2b.8.2）のいずれかを示し、
Ｘ^-は前記定義を有する。）また別の実施形態では、式2b.8の化合物が遊離塩基2b.8-baseの形で存在する。
【００４２】
【化７１】

【００４３】
本発明による医薬組成物には、式2b.8（又は2b.8-base）で表される抗コリン作用薬を鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で含有していてもよい。式2b.8（又は2b.8-base）で表される抗コリン作用薬は、Ｒ鏡像異性体の状態で存在することが好ましい。
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂは下記からなる群から選択される。
− トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2b.9.1）、
− スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2b.9.2）、
− スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2b.9.3）及び
− トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2b.9.4）。
これらの化合物は鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として存在してもよい。
前記化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂは下記からなる群から選択される。
− トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.10.1）、
− スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.10.2）、
− トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.10.3）、
− スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.10.4）、
− トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.10.5）及び
− スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.10.6）。
これらの化合物は、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。前記化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
【００４４】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂは下記からなる群から選択される。
− トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12a.1）、
− トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12a.2）、
− スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12a.3）、
− スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12a.4）、
− トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12a.5）及び
− スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12a.6）。
これらの化合物は、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。前記化合物は当該分野において公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂは下記からなる群から選択される。
【００４５】
− シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.12b.1）、
− シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2b.12b.2）、
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12b.3）、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12b.4）、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12b.5）、
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12b.6）及び
− シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2b.12b.7）。
本発明の別の好適な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬２ｂは下記からなる群から選択される。
− トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.1）、
− スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.2）、
【００４６】
− トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.3）、
− スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.4）、
− トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.5）、
− トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.6）及び
− スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2b.12c.7）。
これらの化合物は、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。前記化合物は当該分野において公知である（ＷＯ03/064418）。
式2b.13の化合物は、鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬２ｂ’に言及する際は、様々な塩の薬理学的に有効なカチオンに言及しているとみなされる。これらのカチオンは、例えば、チオトロピウム（2b.1'）、オキシトロピウム（2b.2'）、フルトロピウム（2b.3'）、イプラトロピウム（2b.4'）、グリコピロニウム（2b.5'）、トロスピウム（2b.6'）である。
【００４７】
本発明の医薬組成物において、ＰＤＥIV-阻害剤２ｃは、エンプロフィリン（2c.1）、テオフィリン（2c.2）、ロフルミラスト（2c.3）、アリフロ（シロミラスト、2c.4）、CP-325,366（2c.5）、BY343（2c.6）、D-4396（Sch-351591、2c.7）、AWD-12-281（GW-842470、2c.8）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド（2c.9）、NCS-613（2c.10）、プマフェンチン（pumafentine）（2c.11）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド（2c.12）、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン（2c.13）、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン（2c.14）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]（2c.15）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2c.16）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2c.17）、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート（2c.18）、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート（2c.19）、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル（=IC 485、2c.20））、CDP840（2c.21）、Bay-198004（2c.22）、D-4418（2c.23）、PD-168787（2c.24）、T-440（2c.25）、T-2585（2c.26）、アロフィリン（2c.27）、アチゾラム（2c.28）、V-11294A（2c.29）、Cl-1018（2c.30）、CDC-801（2c.31）、CDC-3052（2c.32）、D-22888（2c.33）、YM-58997（2c.34）、Z-15370（2c.35）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2c.36）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2c.37）及びテトミラスト（2c.38）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００４８】
とりわけ好適な医薬組成物においては、ＰＤＥIV-阻害剤２ｃは、エンプロフィリン（2c.1）、ロフルミラスト（2c.3）（ロフルミラストＮ−オキシドの形態でもよい）、アリフロ（シロミラスト、2c.4）、AWD-12-281（GW-842470、2c.8）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド（2c.9）、T-440（2c.25）、T-2585（2c.26）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]（2c.15）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2c.16）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2c.17）、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル（=IC 485、2c.20）、PD-168787（2c.24）、アロフィリン（2c.27）、アチゾラム（2c.28）、V-11294A（2c.29）、Cl-1018（2c.30）、CDC-801（2c.31）、D-22888（2c.33）、YM-58997（2c.34）、Z-15370（2c.35）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2c.36）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2c.37）及びテトミラスト（2c.38）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００４９】
とりわけ好適な医薬組成物においては、ＰＤＥIV-阻害剤２ｃは、ロフルミラスト（2c.3）、アリフロ（シロミラスト、2c.4）、AWD-12-281（GW-842470、2c.8）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2c.16）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2c.17）、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル（=IC 485、2c.20）、アロフィリン（2c.27）、アチゾラム（2c.28）、Z-15370（2c.35）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2c.36）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2c.37）及びテトミラスト（2c.38）から選択され、なかでも、ロフルミラスト（2c.3）、Z-15370（2c.35）及びAWD-12-281（2c.8）が特に重要であり、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物２ｃが形成可能な酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
本発明の他の好適な医薬組成物は、１種以上、好ましくは１種の化合物１に加えて、１種以上、好ましくは１種のステロイド２ｄを追加有効成分として含有し、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい。
【００５０】
このような医薬組成物において、ステロイド２ｄはプレドニゾロン（2d.1）、プレドニゾン（2d.2）、ブチキソコルトプロピオナート（2d.3）、RPR-106541（2d.4）、フルニソリド（2d.5）、ベクロメタゾン（2d.6）、トリアムシノロン（2d.7）、ブデソニド（2d.8）、フルチカゾン（2d.9）、モメタゾン（2d.10）、シクレソニド（2d.11）、ロフレポニド（2d.12）、ST-126（2d.13）、デキサメタゾン（2d.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2d.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2d.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（BNP-166、2d.17）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好適な医薬組成物においては、ステロイド２ｄは、フルニソリド（2d.5）、ベクロメタゾン（2d.6）、トリアムシノロン（2d.7）、ブデソニド（2d.8）、フルチカゾン（2d.9）、モメタゾン（2d.10）、シクレソニド（2d.11）、ロフレポニド（2d.12）、ST-126（2d.13）、デキサメタゾン（2d.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2d.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2d.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2d.17）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００５１】
特に好適な医薬組成物においては、ステロイド２ｄは、ブデソニド（2d.8）、フルチカゾン（2d.9）、モメタゾン（2d.10）、シクレソニド（2d.11）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2d.15）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2d.17）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
ステロイド２ｄに言及する際は、存在可能ないずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物も含む。ステロイド２ｄの存在可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。
本発明の他の好適な医薬組成物は、１種以上、好ましくは１種の化合物１に加えて、１種以上、好ましくは１種のＬＴＤ４拮抗薬２ｅを追加有効成分として含有し、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、ＬＴＤ４拮抗薬２ｅは、モンテルカスト（2e.1）、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル（2e.2）、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル（2e.3）、プランルカスト（2e.4）、ザフィルルカスト（2e.5）、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル（2e.6）、MCC-847 (ZD-3523)（2e.7）、MN-001（2e.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2e.9）、VUF-5078（2e.10）、VUF-K-8707（2e.11）及びL-733321（2e.12）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００５２】
好適な医薬組成物においては、ＬＴＤ４拮抗薬２ｅは、モンテルカスト（2e.1）、プランルカスト（2e.4）、ザフィルルカスト（2e.5）、MCC-847 (ZD-3523)（2e.7）、MN-001（2e.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2e.9）、VUF-5078（2e.10）、VUF-K-8707（2e.11）及びL-733321（2e.12）を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
特に好適な医薬組成物においては、ＬＴＤ４拮抗薬２ｅは、モンテルカスト（2e.1）、プランルカスト（2e.4）、ザフィルルカスト（2e.5）、MCC-847 (ZD-3523)（2e.7）、MN-001（2e.8）及びMEN-91507 (LM-1507)（2e.9）を含む群から選択され、なかでも、モンテルカスト（2e.1）、プランルカスト（2e.4）及びザフィルルカスト（2e.5）がとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2eが形成可能な酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
化合物２ｅが形成することができる塩又は誘導体とは、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味する。
【００５３】
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、追加の有効成分としてＥＧＦＲ阻害剤２ｆを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、ＥＧＦＲ阻害剤２ｆは、例えば、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-
キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００５４】
この種の医薬組成物において、ＥＧＦＲ阻害剤２ｆは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及びセツキシマブから選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００５５】
とりわけ好ましくは、本発明の医薬組成物の範囲においてＥＧＦＲ阻害剤２ｆは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンを含む群から選択されることがとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００５６】
本発明によるとりわけ好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤２ｆとして下記を含む群から選択される化合物を含み、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（2f.1）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン（2f.2）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2f.3）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（2f.4）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン（2f.5）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン（2f.6）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン（2f.7）、
【００５７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.8）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.9）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2f.10）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2f.11）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.12）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.13）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.14）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2f.15）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2f.16）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2f.17）、
【００５８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2f.18）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.19）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2f.20）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.21）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.22）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン（2f.23）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.24）及び
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2f.25）。
【００５９】
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物２ｆが形成可能な酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩を意味する。
本発明の他の好適な医薬組成物は、１種以上、好ましくは１種の化合物１に加えて、１種以上、好ましくは１種の５−リポキシゲナーゼ阻害剤２ｇを追加有効成分として含有し、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい。好適な５−リポキシゲナーゼ阻害剤２ｇはジレウトンで、これはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
本発明の他の好適な医薬組成物は、１種以上、好ましくは１種の化合物１に加えて、１種以上、好ましくは１種の抗−ＩｇＥモノクローナル抗体２ｈを追加有効成分として含有し、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい。好適な抗−ＩｇＥモノクローナル抗体２ｈはオマリズマブである。
また、本発明の別の好適な実施形態は、式１の化合物の他に明細書前記の化合物類から選択される他の２種の有効成分を含む医薬組成物に関する。
式１の化合物に加えて他の２種の有効成分を含有する特に好ましい組成物は、下記に挙げた有効成分組成物から選択される。これらは医薬組成物で、例えば、
【００６０】
１）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、抗コリン作用薬2b
２）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、ＰＤＥIV阻害剤2c
３）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、ステロイド2d
４）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、ＬＴＤ４拮抗薬2e
５）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、ＥＧＦＲ阻害剤2f
６）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g
７）化合物１、ベータ受容体刺激薬2a、抗IgEモノクローナル抗体2h
８）化合物１、抗コリン作用薬2b、ＰＤＥIV阻害剤2c
９）化合物１、抗コリン作用薬2b、ステロイド2d
１０）化合物１、抗コリン作用薬2b、ＬＴＤ４拮抗薬2e
１１）化合物１、抗コリン作用薬2b、ＥＧＦＲ阻害剤2f
１２）化合物１、抗コリン作用薬2b、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g
１３）化合物１、抗コリン作用薬2b、抗IgEモノクローナル抗体2h
１４）化合物１、ＰＤＥIV阻害剤2c、ステロイド2d
１５）化合物１、ＰＤＥIV阻害剤2c、ＬＴＤ４拮抗薬2e
１６）化合物１、ＰＤＥIV阻害剤2c、ＥＧＦＲ阻害剤2f
１７）化合物１、ＰＤＥIV阻害剤2c、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g
１８）化合物１、ＰＤＥIV阻害剤2c、抗IgEモノクローナル抗体2h
１９）化合物１、ステロイド2d、ＬＴＤ４拮抗薬2e
２０）化合物１、ステロイド2d、ＥＧＦＲ阻害剤2f
２１）化合物１、ステロイド2d、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g
２２）化合物１、ステロイド2d、抗IgEモノクローナル抗体2h
２３）化合物１、ＬＴＤ４拮抗薬2e、ＥＧＦＲ阻害剤2f
２４）化合物１、ＬＴＤ４拮抗薬2e、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g
２５）化合物１、ＬＴＤ４拮抗薬2e、抗IgEモノクローナル抗体2h
２６）化合物１、ＥＧＦＲ阻害剤2f、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g
２７）化合物１、ＥＧＦＲ阻害剤2f、抗IgEモノクローナル抗体2h
２８）化合物１、５−リポキシゲナーゼ阻害剤2g、抗IgEモノクローナル抗体2h
を含む。
【００６１】
好適な実施形態では、本発明の医薬組成物はベータ受容体刺激薬２ａとして、2a.8、2a.23、2a.30、2a.33、2a.34及び2a.45からなる群から、より好ましくは2a.30、2a.33及び2a.34から選択される１種以上、好ましくは１種の化合物を含む。
好適な別の実施形態では、本発明の医薬組成物は抗コリン作用薬２bとして、2b.1、2b.4、2b.5、2b.7、2b.9.1、2b.9.2、2b.12b.1及び2b.12b.2からなる群から、より好ましくは2b.1、2b.5、2b.7、2b.9.1及び2b.9.2から選択される１種以上、好ましくは１種の化合物を含む。
好適な別の実施形態では、本発明の医薬組成物はＰＤＥIV阻害剤２cとして、2c.3、2c.8及び2c.35から選択される１種以上、好ましくは１種の化合物を含む。
好適な別の実施形態では、本発明の医薬組成物はステロイド２ｄとして、化合物2d.5、2d.6、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11、2d.12、2d.13、2d.14、2d.15、2d.16又は2d.17の１種を含み、なかでも化合物2d.8、2d.9、2d.10、2d.11、2d.15又は2d.17の１種を含む組成物が本発明では特に重要である。
好適な別の実施形態では、本発明の医薬組成物は化合物２ｅとして、化合物2e.1、2e.4、2e.5、2e.7、2e.8、2e.9、2e.10、2e.11又は2e.12の１種を含み、なかでも、化合物2e.1、2e.4、2e.5、2e.7、2e.8又は2e.9の１種を含む組成物が本発明では特に重要であり、化合物2e.1、2e.4又は2e.5の１つを含む医薬組成物が非常に重要である。
好適な別の実施形態では、本発明の医薬組成物は化合物２ｆとして、化合物2f.1、2f.2、2f.3、2f.4、2f.10、2f.11、2f.14、2f.16、2f.17、2f.18、2f.19、2f.20、2f.21、2f.22、2f.23、2f.24又は2f.25の１種を含み、なかでも、化合物2f.2、2f.3又は2f.4の１種を含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
【００６２】
本発明の範囲では、成分１及び２の医薬組成物という表現は、単一調剤又は処方にして両方の有効成分を一緒に投与すること、あるいは、有効成分を別々の処方で別個に投与することを意味する。有効成分を別個の処方で投与する場合は、同時に投与してもよいし、時間をずらして（即ち、順次）投与してもよい。
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１に加えて、２及び医薬的に許容される担体を含んでもよい前記医薬組成物に関するものである。もう１つの態様は、本発明は、治療上有効量の１及び２の他には医薬的に許容される担体を含まない前記医薬組成物に関するものである。
また、本発明は、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての、有効成分２を１種以上、好ましくは１種含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好適な態様において、本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患の治療用の、有効成分２を１種以上、好ましくは１種含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
【００６３】
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、前記記載のごとく本発明の医薬組成物を使用することが好ましく、なかでも、気管支喘息やＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺の腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
【００６４】
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば有毒物質及び異物の誤嚥又は吸入後の毒性肺浮腫等の肺浮腫治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための前記で詳述した化合物類の使用がとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するための、本発明の前記医薬組成物の使用が特に重要である。
本発明は、前記疾患のなかの１つの治療用としての医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される有効成分と治療上有効量の有効成分２とを組み合わせて使用することに関する。
また、本発明は、治療上有効量の有効成分１を、治療上有効量の有効成分２と組み合わせて投与することを特徴とする、前記疾患のなかの１つを治療する方法に関するものである。
【００６５】
本発明の範囲では、例えば、１回投与ごとに１〜10000μｇの有効成分１を投与する。好ましくは、有効成分１の量は、１回の投与に10〜5000μｇ、より好ましくは50〜2500μｇ、特に好ましくは100〜1000μｇの有効成分１が含まれるようにすることが好ましい。例えば、本発明を限定するものではないが、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの有効成分１を１回の投与ごとに投与するとよい。酸付加塩の１を使用する場合、当業者であれば酸の選択に応じて本願明細書前述の値から相応する塩の量を容易に算出することができる。
【００６６】
本発明を限定するものではないが、2a.8の場合、本発明によると投与量の範囲は１〜50μg、好ましくは２〜25μgである。2a.8を含有する本発明の医薬組成物は化合物2a.8を２〜10μg、フマル酸塩二水和物の場合は好ましくは４〜10μg、ヘミフマル酸塩一水和物の場合であれば好ましくは2.5〜５μgが１回の投与ごとに投与されることが特に好ましい。
本発明を限定するものではないが、2a.23の場合、本発明によると投与量の範囲は５〜100μg、好ましくは10〜75μgである。2a.23を含有する本発明の医薬組成物は、化合物2a.8を30〜60μg、好ましくはキシナホ酸塩の状態で１回の投与ごとに投与されることが特に好ましい。
本発明を限定するものではないが、2a.30の場合、本発明によると投与量の範囲は１〜50μg、好ましくは２〜25μgである。2a.8を含有する本発明の医薬組成物は、２〜10μgが１回の投与ごとに投与されることが特に好ましい。
本発明を限定するものではないが、2a.34の場合、本発明によると投与量の範囲は50〜800μg、好ましくは75〜700μgである。2a.34を含有する本発明の医薬組成物は、100〜600μgが１回の投与ごとに投与されることが特に好ましい。
式１の化合物は鏡像異性体的に純粋な化合物の状態で、特に好ましくはＲ-鏡像異性体の状態で、前記投与量範囲で投与されることが特に好ましい。
式１の化合物が抗コリン作用薬２と共に投与される場合、使用する抗コリン作用薬の量は有効成分の選択によってかなり変動する。
【００６７】
本発明を限定するものではないが、チオトロピウム2b.1'の場合、0.1〜80μg、好ましくは0.5〜60μg、特に好ましくは約１〜50μgの2b.1'が１回の投与に含まれるような量で、抗コリン作用薬２ｂを投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、2.5μg、５μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2b.1'を１回の投与ごとに投与するとよい。いずれの場合も塩2b.1又は水和物もしくは溶媒和物の対応量は、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。例えば臭化チオトロピウムを本発明の好適なチオトロピウム塩2b.1として使用する場合は、本願明細書前記に例として記載したように、１回の投与ごとに投与される有効成分2b.1'の量は、下記の2b.1の投与量、３μg、６μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgに対応する。チオトロピウム2b.1'の場合、前記投与量を１日１回又は２回投与することが好ましく、１日１回の投与が本発明では特に好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2b.2'の場合、各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgの2b.2'を含むように抗コリン作用薬２ｂが投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.2'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.2の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。オキシトロピウム2b.2'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【００６８】
本発明を限定するものではないが、カチオン2b.3'の場合、各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgの2b.3'を含むように抗コリン作用薬２ｂが投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.3'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.3の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。フルトロピウム2b.3'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2b.4'の場合、各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは20〜200μgの2b.4'を含むように抗コリン作用薬２ｂが投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.4'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.4の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。イプラトロピウム2b.4'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、さらに、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましく、1日３回投与が特に好ましい。
【００６９】
本発明を限定するものではないが、カチオン2b.5'の場合、各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように抗コリン作用薬２ｂを投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.5'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.5の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。グリコピロニウム2b.5'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2b.6'の場合、各投与ごとに1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、とりわけ4000〜5000μgの2b.6'を含むように抗コリン作用薬２ｂが投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの2b.6'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.6の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。トロスピウム2b.6'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【００７０】
本発明を限定するものではないが、カチオン2b.7'の場合、各投与ごとに50〜1000μg、好ましくは100〜800μg、特に好ましくは200〜700μg、とりわけ300〜600μgの2b.7'を含むように抗コリン作用薬２ｂが投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg又は600μgの2b.7'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.7の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2b.7'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
本発明を限定するものではないが、化合物2b.9及び2b.10のカチオンの場合、各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μgのカチオンを含むように抗コリン作用薬が投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの化合物2b.9又は2b.10（カチオンの量を基準）が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.9又は2b.10の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。化合物2b.9又は2b.10のカチオンの場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【００７１】
本発明を限定するものではないが、化合物2b.11〜2b.13のカチオンの場合、各投与ごとに１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは10〜200μgのカチオンを含むように抗コリン作用薬２ｂが投与されるとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの化合物2b.11、2b.12又は2b.13（カチオンの量を基準）が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2b.11、2b.12もしくは2b.13の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。化合物2b.11、2b.12又は2b.13のカチオンの場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【００７２】
本発明の組成物において、ＰＤＥIV-阻害剤２ｃは、好ましくは、各投与ごとに２ｃが約１〜10000μg投与されるような量で投与するとよい。投与ごとに10〜5000μg、好ましくは50〜2500μg、特に好ましくは100〜1000μgの2cを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μgの２ｃを投与ごとに投与すればよい。２ｃの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【００７３】
式１の化合物をステロイド２ｄと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに２ｄを約１〜10000μg投与するとよい。投与ごとに５〜5000μg、好ましくは５〜2500μg、特に好ましくは10〜1000μgの２ｄを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μgの2dを投与ごとに投与すればよい。2dの塩又は誘導体を使用する場合、使用する塩／誘導体の対応量は、塩／誘導体の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【００７４】
式１の化合物をＬＴＤ４拮抗薬２ｅと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに２ｅを約0.0１〜500mg投与するとよい。投与ごとに0.1〜250mg、好ましくは0.5〜100mg、特に好ましくは１〜50mgの２ｅを含むように２ｅを投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、１mg、2.5mg、５mg、5.5mg、７mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg又は50mgの２ｅを一回の投与で投与すればよい。２ｅの酸付加塩、塩又は誘導体を使用する場合、使用する塩／誘導体の対応量は、塩／誘導体の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
式１の化合物をＥＧＦＲ阻害剤２ｆと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに２ｆを約100〜15000μg投与するとよい。投与ごとに500〜10000μg、好ましくは750〜8000μg、特に好ましくは1000〜7000μgの２ｆを含むように２ｆを投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、1000μg、1150μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg、2250μg、2300μg、2350μg、2400μg、2450μg、2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3050μg、3100μg、3150μg、3200μg、3250μg、3300μg、3350μg、3400μg、3450μg、3500μg、3550μg、3600μg、3650μg、3700μg、3750μg、3800μg、3850μg、3900μg、3950μg、4000μg、4050μg、4100μg、4150μg、4200μg、4250μg、4300μg、4350μg、4400μg、4450μg、4500μg、4550μg、4600μg、4650μg、4700μg、4750μg、4800μg、4850μg、4900μg、4950μg、5000μg、5050μg、5100μg、5150μg、5200μg、5250μg、5300μg、5350μg、5400μg、5450μg、5500μg、5550μg、5600μg、5650μg、5700μg、5750μg、5800μg、5850μg、5900μg、5950μg、6000μg、6050μg、6100μg、6150μg、6200μg、6250μg、6300μg、6350μg、6400μg、6450μg、6500μg、6550μg、6600μg、6650μg、6700μg、6750μg、6800μg、6850μg、6900μg、6950μg又は7000μgの２ｆを投与ごとに投与すればよい。２ｆの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【００７５】
有効成分１は、いずれの場合も吸入又は経口、非経口もしくは他の経路から公知の方法で、例えば、錠剤もしくは被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等の実質的に従来からの調剤の形態で、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を使って投与することができる。
１と２を組み合わせる場合、有効成分１及び２は一緒に又は別個に投与することができ、いずれの場合も吸入又は経口、非経口もしくは他の経路から公知の方法で、例えば、錠剤もしくは被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等の実質的に従来からの調剤の形態で、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を使って投与することができる。
化合物１を投与（２と一緒でもよい）するための好適な調剤としては、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。医薬的に有効な化合物１種以上の割合は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲であるとよい。好適な錠剤を得るには、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑剤、及び／あるいは、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤といった公知の賦形剤と一緒に、有効成分を混合して得られる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
したがって、被覆錠剤は、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類等の錠剤コーティング用として通常使用されている物質を用いて、錠剤と同様にして作製したコア部を被覆することによって調製できる。放出を遅延させたり、不相溶にならないようにするために、コアを多数層で構成してもよい。同様に、錠剤用の上記記載の賦形剤を使って、錠剤の被覆部を多数の層で構成して放出を遅延させることもできる。
【００７６】
本発明の有効成分又は有効成分の組合せを含むシロップ又はエリキシルには、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味剤、ならびに、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料等の香味剤をさらに含有していてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、あるいはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を含有することもできる。
溶液調剤は通常の方法で調製する。例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、さらに任意であるが乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製する。水を希釈剤として使用する場合は、例えば有機溶媒を溶媒和物形成剤（solvating agents）又は溶解剤として任意に使用し、溶液調剤を注射用バイアル又はアンプル又は点滴容器に移す。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することにより作製される。
好適な座剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等といった座剤用の担体と混合することにより作製することができる。
【００７７】
使用できる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油またはゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えばエタノール又はグリセロール）等の医薬的に許容される有機溶媒、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高度に分散された珪酸及びシリケート類）、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）等の担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与の場合は、当然のことながら、錠剤中に前記の担体類とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン（好ましくはジャガイモデンプン）やゼラチン等の様々な添加剤と共に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を錠剤形成工程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合は、前記の賦形剤に加えて様々な香味剤又は着色剤と一緒に有効成分を混合すればよい。
組合せの場合、成分１と成分２は別々に投与することもできる。成分２が２ａと２ｂから選択されている場合は、成分１及び／又はこの他の成分２を吸入以外のルートで投与するとしても、成分２ａと２ｂは常に吸入での投与が好ましい。例えば、成分２ｃは、錠剤又は被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等といったこの分野での従来からの製剤を使って、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を用いて、経口又は非経口で投与することができる。
【００７８】
しかしながら、好適な実施形態では、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２の両方を含む単一の調剤を用いて、あるいは、吸入投与に適した有効成分１及び２をそれぞれに含む別個の調剤を用いて、吸入で投与することが好ましい。
有効成分１のみ、又は、有効成分２を一緒に含んでいてもよい吸入可能な調剤としては、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１を含み、有効成分２を含んでいてもよい本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の製剤は有効成分１を含み、さらに有効成分２を含んでいてもよく、これらを１つの調剤中に一緒に含有するか、あるいは、２つの別個の調剤に含有するかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）吸入可能な粉末：
本発明の吸入粉末は１を含み、さらに２を含んでもよく、これら有効成分を単独で、又は、生理的に許容される適当な賦形剤と共に含んでもよい。有効成分が生理的に許容される賦形剤と共に存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
【００７９】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択することができる。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉砕した有効成分を賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は従来技術から公知である吸入器を使って投与することができる。有効成分１に加えて２を含んでいてもよい、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているように、一回分の投与量を供給源から計量チャンバーを用いて放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１を含み２を含んでいてもよく、さらに生理的に許容される賦形剤を任意で含んでもよい本発明の吸入粉末は、「タービュヘーラー（Turbuhaler: 登録商標）」という名称で知られる吸入器、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を使って投与することができる。好ましくは、１に加えて２を含んでいてもよい、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【００８０】
粉末状の医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器「ハンディヘラー（Handihaler：登録商標）」は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気貫通孔１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい投与方法に従って本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は１〜30mgがよい。本発明では、本願明細書で記載した有効成分１及び２について記載した１回の投与あたりの投与量をカプセル中に一緒に又は別々に含む。
Ｂ）噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で有効成分１を含み有効成分２も含んでもよい。有効成分１及び任意の有効成分２は別個の処方でも単一調剤中に存在していてもよく、有効成分１及び任意の２は、どちらの成分も溶解又は分散されているか、あるいは、一方の成分のみが溶解され他方の成分が分散されている。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化誘導体及びフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びその混合物が好ましい。
【００８１】
また、本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び任意の２を５質量％まで含有させるとよい。本発明によるエアロゾルは、有効成分１及び任意の２を、例えば、0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び任意の２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
本発明による前記噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。
従って、本発明の別の態様としては、本願明細書記載の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記記載の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関する。
更に、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【００８２】
Ｃ）噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を含まない吸入性溶液には、例えば水性又はアルコール性溶媒が含まれるが、エタノール性溶媒が好ましく、エタノール性溶媒と水性溶媒とを混合することもできる。水性溶媒／エタノール性溶媒混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくはエタノールが60容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１を含み有効成分２を別々に又は一緒に含有してもよい溶液又は懸濁液は、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを、安定剤又は錯化剤として本発明の処方に含有させる必要はない。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
【００８３】
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。前記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
【００８４】
好ましい処方としては、溶剤としての水及び有効成分１と任意の２に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず放出するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【図１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器系障害の治療用の医薬組成物を製造するための、一般式１：
【化１】

（式中、
Ｒ¹は水素、NH₂、XH、ハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、
Ｒ²は、水素、CHO、XH、-X-C1-C2-アルキル及び置換されていてもよいC1-C3-アルキル基から選択される基を表し、
Ｒ³及びＲ⁴は同じでも異なっていてもよいが、置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-X-アリール、-X-ヘテロアリール、-X-シクロアルキル、-X-ヘテロシクロアルキル、-NＲ⁸-アリール、-NＲ⁸-ヘテロアリール、-NＲ⁸-シクロアルキル及び-NＲ⁸-ヘテロシクロアルキルから選択される基、又は、水素、ハロゲン、COXＲ⁸、CON(Ｒ⁸)₂、COＲ⁸及びXＲ⁸から選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい、２〜５員のアルキルブリッジを表し、
Ｒ⁵は、水素又は置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C6-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ³及びＲ⁵又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい、飽和もしくは不飽和のC3-C4-アルキルブリッジを表し、
Ｒ⁶は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ⁷は、水素又は-CO-X-C1-C4-アルキルを示し、
Ｘはそれぞれ互いに独立してO又はSを表し、
Ｒ⁸は、それぞれ互いに独立して水素又は置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル及びフェニルから選択される基を示す）で表される化合物であって、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はその混合物であってもよく、あるいは、医薬的に許容できる酸付加塩の形であってもよい前記化合物の治療上有効量の使用。
【請求項２】
前記呼吸器系障害が、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びすべての形態の肺浮腫を含む群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記閉塞性肺疾患が、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択され、なかでも、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための使用がとりわけ好ましいことを特徴とする、請求項２記載の使用。
【請求項４】
原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏にある肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項５】
アレルギー性肺胞炎、職業に起因する有毒物質から引き起こされる石綿症又は珪肺症等の拘束性肺疾患、リンパ管癌腫症、細気管支肺胞上皮癌及びリンパ腫等の肺腫瘍を原因とする拘束から選択される前記拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項６】
ウイルス、バクテリア、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体による感染等により引き起こされる肺炎、誤嚥や心臓左室不全等の様々な要素による肺臓炎、放射線に誘発される肺臓炎又は繊維症、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス等の膠原病、ベック症等の肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される前記間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項７】
嚢胞性繊維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項８】
細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項９】
気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項１０】
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項１１】
肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項２記載の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の式１で表される化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、ベータ受容体刺激薬（２ａ）、抗コリン作用薬（２ｂ）、ＰＤＥIV-阻害剤（２ｃ）、ステロイド（２ｄ）、ＬＴＤ4-拮抗薬（２ｅ）、ＥＧＦＲ-阻害剤（２ｆ）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（２ｇ）及び抗ＩｇＥモノクローナル抗体（２ｈ）からなる群から選択される第２の有効成分２を含有し、さらに、医薬的に許容される賦形剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。

【公表番号】特表２００９−５０３０１４（Ｐ２００９−５０３０１４Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４４７０（Ｐ２００８−５２４４７０）
【出願日】平成１８年７月１７日（２００６．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４３０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４８３８
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー　インゲルハイム　インターナショナル　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】