固形型の1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア
固形型の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア、固形型の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを含む組成物、およびそれを使用する方法が記載される。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、図2と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(関連出願)
本出願は、2007年12月7日に出願された米国仮特許出願第61/012,355号に対する優先権の利益を主張する。
【0002】
(技術分野)
本発明は、固形型(solid form)の1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアおよびその使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
(背景)
抗生物質に対する細菌耐性は長い間認識されており、今日では、世界規模での深刻な健康上の問題と見なされている。耐性の結果として、ある細菌感染は、抗生物質を用いて治療することが困難であるか、または治療不可能でさえあるかのいずれかである。この問題は、Streptococcus pneumoniae(SP)(肺炎球菌)、staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)、Mycobacterium tuberculosis(結核菌)、およびEnterococcus(腸球菌)などの特定の細菌株における多剤耐性の最近の発生に伴って、特に深刻になっている。抗生物質に対する細菌耐性は、重要な公衆衛生問題となっているので、より新しくかつより強力な抗生物質を開発することの継続的な必要性が存在している。より特定には、細菌感染を治療するために以前には使用されていない新たなクラスの化合物を表す抗生物質の必要性が存在する。
【0004】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア(化合物1)は、以下の構造:
【0005】
【化1】
を有し、1種以上の既存の抗生物質に対する耐性を有するものを含み、細菌感染の治療において効力を実証した。化合物1は、2005年2月15日に公開された特許文献1、2006年6月8日に公開された特許文献2、および2006年3月2日に公開された特許文献3に記載されており、これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許出願公開第2005−0038247号明細書
【特許文献2】米国特許出願公開第2006−0122196号明細書
【特許文献3】国際公開第2006/022773号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
(要旨)
固形型の化合物1が本明細書に記載される。薬物としてのその効力に関連する固形物の特性は、固形物の型に依存し得る。例えば、薬物物質中で、固形型のバリエーションは、溶解速度、経口吸収、生物学的利用能、毒物学的結果、および臨床試験の結果さえなどの特性の違いを導き得る。ある実施形態において、固形型の化合物1は、化合物1の共形成物(co−form)、例えば、塩、溶媒和物、共結晶、および水和物である。
【0008】
1つ以上の原子が、天然に通常見い出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された型の化合物1もまた、本明細書に含まれる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17Oなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。このような放射性標識された化合物および安定同位体で標識された化合物は、例えば、研究もしくは診断のツール、または治療プロフィールの改善を伴うジャイレース阻害剤として有用である。
【課題を解決するための手段】
【0009】
1つの局面において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを特色とする。
【0010】
1つの実施形態において、本発明は、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピーク:約6.2〜約6.6(例えば、約6.4)、約9.1〜約9.5(例えば、約9.3)、約12.6〜約13.0(例えば、約12.8)、約13.9〜約14.3(例えば、約14.1)、約15.2〜約15.6(例えば、約15.4)、約19.6〜約20.0(例えば、約19.8)、約20.2〜約20.6(例えば、約20.4)、約20.5〜約20.9(例えば、約20.7)、約21.9〜約22.3(例えば、約22.1)、約24.0〜約24.4(例えば、約24.2)、約26.7〜約27.1(例えば、約26.9)、または約27.5〜約27.9(例えば、約27.7)の1つ以上によって特徴付けられる、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを特色とする。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、図2と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0011】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、DSCにおいて測定されるときの、約270℃のTmによって特徴付けられる。
【0012】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度、25℃における、8%重量増加によって特徴付けられる。
【0013】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、pH 1において少なくとも2mg/mlの溶解度を有する。
【0014】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。別の実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、室温で少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままであることが予想される。
【0015】
「室温」という用語は、本明細書で使用される場合、19℃〜25℃の通常的かつ慣例的な作業環境を包含する、サーモスタットで維持された温度を意味し、これは、25℃を超えないように計算された平均運動温度を生じ、約15℃〜約30℃の可動域(excursion)を許容する。室温の例は、22℃+/−3℃を含み、約15℃〜約30℃の可動域を許容する。
【0016】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、または6ヶ月の間、化学的に安定な型のままである。別の実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、室温で少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月の間、化学的に安定な型のままであることが予想される。
【0017】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、ss13C−NMRパターンにおける以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約162.3、約158.8、約157.0、約149.5、約142.0、約137.5、約136.0、約131.8、約125.9、約119.3、約114.7、約35.9、または約16.3。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、図6と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる。
【0018】
1つの局面において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを作製する方法を特色とし、前記方法は、水溶液から1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを沈殿させる工程を包含する。
【0019】
1つの局面において、本発明は、1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート(monoesylate)を特色とする。
【0020】
1つの実施形態において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートを特色とする。
【0021】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、pH 1.6において150mg/mlより高い水溶解度を有する。
【0022】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約6.3〜約6.7(例えば、約6.5)、約7.0〜約7.4(例えば、約7.2)、約12.4〜約12.8(例えば、約12.6)、約14.2〜約14.6(例えば、約14.4)、約15.4〜約15.8(例えば、約15.6)、約18.4〜約18.8(例えば、約18.6)、約19.4〜約19.8(例えば、約19.6)、約21.5〜約21.9(例えば、約21.7)、約22.4〜約22.8(例えば、約22.6)、約25.2〜約25.6(例えば、約25.4)、または約26.9〜約27.3(例えば、約27.1)。1つの実施形態において、上記結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図7と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0023】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCにおいて測定されるときの、約216℃のTmによって特徴付けられる。
【0024】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、5%〜95%相対湿度、25℃における、11%重量増加によって特徴付けられる。
【0025】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約6.0〜約6.4(例えば、約6.2)、約7.2〜約7.6(例えば、約7.4)、約7.9〜約8.3(例えば、約8.1)、約12.2〜約12.6(例えば、約12.4)、約13.0〜約13.4(例えば、約13.2)、約14.3〜約14.7(例えば、約14.5)、約16.1〜約16.5(例えば、約16.3)、約16.9〜約17.3(例えば、約17.1)、約17.6〜約18.0(例えば、約17.8)、約18.4〜約18.8(例えば、約18.6)、約19.6〜約20.0(例えば、約19.8)、約20.8〜約21.2(例えば、約21.0)、約21.3〜約21.7(例えば、約21.5)、約22.7〜約23.1(例えば、約22.9)、約24.8〜約25.2(例えば、約25.0)、約25.8〜約26.2(例えば、約26.0)、約27.0〜約27.4(例えば、約27.2)、または約27.7〜約28.1(例えば、約27.9)。1つの実施形態において、上記結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図11と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0026】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCにおいて測定される場合の214℃〜216℃のTmによって特徴付けられる。
【0027】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【0028】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、化学的に安定なままである。
【0029】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約8.0〜約8.4(例えば、約8.2)、約9.4〜約9.8(例えば、約9.6)、約10.1〜約10.5(例えば、約10.3)、約12.2〜約12.6(例えば、約12.4)、約16.3〜約16.7(例えば、約16.5)、約18.2〜約18.6(例えば、約18.4)、約20.2〜約20.6(例えば、約20.4)、約22.0〜約22.4(例えば、約22.2)、約24.6〜約25.0(例えば、約24.8)、または約25.8〜約26.2(例えば、約26.0)。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図13と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0030】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCを使用して測定されるときの、216℃〜220℃のTmによって特徴付けられる。
【0031】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、5%〜95%相対湿度、25℃における、約4%重量増加によって特徴付けられる。
【0032】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【0033】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、ss13C−NMRパターンの以下のピークの1つ以上によって特徴付けされる:約161.7、約159.9、約157.9、約153.6、約146.5、約140.6、約133.8、約132.6、約130.0、約127.9、約125.8、約125.0、約122.8、約119.4、約117.8、約107.4、約39.5、約38.0、または約15.8。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図17と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる。
【0034】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約7.8〜約8.2(例えば、約8.0)、約9.1〜約9.5(例えば、約9.3)、約11.1〜約11.5(例えば、約11.3)、約13.0〜約13.4(例えば、約13.2)、約15.9〜約16.3(例えば、約16.1)、約16.4〜約16.8(例えば、約16.6)、約17.1〜約17.5(例えば、約17.3)、約18.8〜約19.2(例えば、約19.0)、約19.2〜約19.6(例えば、約19.4)、約19.6〜約20.0(例えば、約19.8)、約21.0〜約21.4(例えば、約21.2)、約21.3〜約21.7(例えば、約21.5)、約21.9〜約22.3(例えば、約22.1)、約23.8〜約24.2(例えば、約24.0)、または約26.7〜約27.1(例えば、約26.9)。
【0035】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図18と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0036】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCを使用して測定されるときの、205℃のTmによって特徴付けられる。
【0037】
1つの局面において、本発明は、1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートを特色とする。
【0038】
1つの局面において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートを特色とする。
【0039】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約8.5〜約8.9(例えば、約8.7)、約10.4〜約10.8(例えば、約10.6)、約11.4〜約11.8(例えば、約11.6)、約11.8〜約12.2(例えば、約12.0)、約13.2〜約13.6(例えば、約13.4)、約15.4〜約15.8(例えば、約15.6)、約16.2〜約16.6(例えば、約16.4)、約17.5〜約17.9(例えば、約17.7)、約19.9〜約20.3(例えば、約20.1)、約21.0〜約21.4(例えば、約21.2)、約21.7〜約22.1(例えば、約21.9)、約24.5〜約24.9(例えば、約24.7)、約26.8〜約27.2(例えば、約27.0)、約30.3〜約30.7(例えば、約30.5)、または約32.8〜約33.2(例えば、約33.0)。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、図21と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0040】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、DSCを使用して測定されるときの、215℃のTmによって特徴付けられる。
【0041】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、5%〜95%相対湿度、25℃における、4.6%重量増加によって特徴付けられる。
【0042】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、pH 4.4における12mg/mlより高い水溶解度によって特徴付けられる。
【0043】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【0044】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、化学的に安定なままである。
【0045】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、ss13C−NMRパターンのppmで以下のピークの1つ以上によって特徴付けされる:約161.7、約159.9、約157.9、約153.6、約146.5、約140.6、約133.8、約132.6、約130.0、約127.9、約125.8、約125.0、約122.8、約119.4、約117.8、約107.4、約39.5、約38.0、または約15.8。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、図27と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる。
【0046】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートはP21/n空間群を有する。
【0047】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、以下の単位セル次元:
a=14.3Å
b=8.8Å
c=17.0Å
を有する。
【0048】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約6.8〜約7.2(例えば、約7.0);約13.1〜約13.5(例えば、約13.3)、約13.9〜約14.3(例えば、約14.1)、約14.5〜約14.9(例えば、約14.7)、約16.3〜約16.7(例えば、約16.5)、約18.3〜約18.7(例えば、約18.5)、約19.3〜約19.7(例えば、約19.5)、約20.6〜約21.0(例えば、約20.8)、約21.0〜約21.4(例えば、約21.2)、約22.9〜約23.3(例えば、約23.1)、または約23.4〜約23.8(例えば、約23.6)。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、図28と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0049】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、DSCを使用して測定される場合に、235℃のTmによって特徴付けられる。
【0050】
1つの局面において、本発明は、化合物1の本質的にすべてが、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、本明細書に開示される第1の型、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型である、組成物(または薬学的組成物)を特色とする。
【0051】
1つの局面において、本発明は、化合物1の第1の固形型、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および化合物1の第2の型、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物(または薬学的組成物)を特色とする。ある実施形態において、第1の型および第2の型は、少なくとも1つの同種部分、すなわち、型の1種、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型で富化された領域を含む。ある実施形態において、第1の型および第2の型は、組成物中で異種である。
【0052】
1つの局面において、本発明は、本明細書に記載される、固形型の1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特色とする。ある実施形態において、組成物は水溶液である。ある実施形態において、組成物は固形物を含む。ある実施形態において、組成物は経口懸濁物である。ある実施形態において、組成物は固形経口剤型である(例えば、錠剤またはカプセル)。
【0053】
ある実施形態において、上記組成物は、1種以上のさらなる治療剤を含む。ある実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物である。
【0054】
ある実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される抗生物質である:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、スルファメトキサゾール、または他の抗生物質。
【0055】
ある実施形態において、さらなる治療剤は、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、またはオキサゾリジノンから選択される抗生物質である。
【0056】
他の実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される:ベンザチンペニシリンG、ペニシリンG、およびペニシリンVを含む天然ペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペルシリン、ピペルシリン/タゾバクタム、チカルシリン(Ticaricillin)、およびチカルシリン(Ticaricillin)/クラブラン酸を含む抗緑膿菌性ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、およびアンピシリン/スルバクタムを含むアミノペニシリン、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシン、およびセファドリンを含む第1世代セファロスポリン、セファクロル、セファクロル−CD、セファマンドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフ、およびセフロキシムを含む第2世代セファロスポリン、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソンを含む第3世代セファロスポリン、セフェピム、セフタロリン、およびセフトビプロールを含む第4世代セファロスポリン、セフォテタンおよびセフォキシチンを含むセファマイシン、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネム、アズトレオナムを含むモノバクタム、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、およびピペミジン酸を含むキノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびスパルフロキサシンを含むフルオロキノロン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシンを含むマクロライド、テリスロマイシンを含むケトライド、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンを含むテトラサイクリン、オリタバンシン、ダルババンシン、テラバンシン、テイコプラニン、およびバンコマイシンを含むグリコペプチド、ダルホプリスチン/キヌプリスチンを含むストレプトグラミン、リネゾリドを含むオキサゾリドン、リファブチンおよびリファンピン(Rifampin)を含むリファマイシン、ならびにバクチトラシン(bactitracin)、チガシル、ダプトマイシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンB、ピラジナミド、およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質。
【0057】
他の実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される:ペニシリンGを含む天然ペニシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン、ピペルシリン/タゾバクタムを含む抗緑膿菌性ペニシリン、アモキシシリンを含むアミノペニシリン、セファレキシンを含む第1世代セファロスポリン、セファクロル、セファクロル−CD、およびセフロキシムを含む第2世代セファロスポリン、セフタジジムおよびセフトリアキソンを含む第3世代セファロスポリン、セフェピムを含む第4世代セファロスポリン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンを含むフルオロキノロン、トブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン、バンコマイシンを含むグリコペプチド、リファンピンを含むリファマイシン、ならびにイソニアジド、ピラジナミド、チガシル、ダプトマイシン、およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質。
【0058】
ある実施形態において、化合物1の型、例えば、固形型のIA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB、またはIIICは、組成物として、例えば、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)として投与される。ある実施形態において、上記組成物は、抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤とともに投与される。抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤は、組成物として、例えば、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)として投与され得る。さらなる薬剤は、化合物1を含む組成物の投与の前(例えば、約1日前、約12時間前、約8時間前、約6時間前、約4時間前、約2時間前、約1時間前、約30分前、または約15分前、またはそれ以下)、化合物1を含む組成物の投与の間、または化合物1を含む組成物の投与の後(例えば、約15分後、約30分後、約1時間後、約2時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約12時間後、または約1日後、またはそれ以上)に投与できる。ある実施形態において、化合物1を含む組成物は、さらなる治療剤、例えば、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物を含み、この組成物は、化合物1の型、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および少なくとも1種の、抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤を含む。
【0059】
ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陽性感染の治療のために投与され得る。ある実施形態において、上記組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物である。ある実施形態において、化合物1を含む組成物は、さらなる抗生物質薬剤、例えば、以下と組み合わせて投与される:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾール。ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾールは静脈内投与される。
【0060】
ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陰性感染の治療のために投与され得る。ある実施形態において、上記組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物である。ある実施形態において、化合物1を含む組成物は、以下から選択されるさらなる抗生物質薬剤と組み合わせて投与される:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリン。ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリンは経口投与される。ある実施形態において、さらなる治療剤は静脈内投与される。
【0061】
1つの局面において、本発明は、細菌感染を治療する方法を特色とし、上記方法は、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)を被験体に投与する工程を包含する。
【0062】
1つの局面において、本発明は、細菌感染を治療する方法を特色とし、上記方法は、本明細書に記載される薬学的組成物(固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などを含む薬学的組成物)を被験体に投与する工程を包含する。ある実施形態において、細菌感染は、以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter種、Proteus種、Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Haemophilus infuenzae、Bacillus anthracis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarralis、Chlamydia pneumoniae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Helicobacter pylori、Staphylococcus saprophyticus、またはStaphylococcus epidermidis。
【0063】
別の実施形態において、細菌感染は、以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Bacillus anthracis、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、またはMycobacterium tuberculosis。
【0064】
別の実施形態において、細菌感染は、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus faecalis、またはStaphylococcus aureusの1種以上の存在によって特徴付けられる。
【0065】
別の実施形態において、細菌感染は、E.coli、Moraxella catarralis、またはHaemophilus influenzaeの1種以上の存在によって特徴付けられる。
【0066】
ある実施形態において、細菌感染は、以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:メチシリン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、リネゾリド耐性Staphylococcus aureus、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniae、フルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniae、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis、リネゾリド耐性Enterococcus faecalis、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecalis、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium、リネゾリド耐性Enterococcus faecium、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecium、アンピシリン耐性Enterococcus faecium、マクロライド耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Haemophilus influenzae、フルオロキノロン耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Moraxella catarrhalis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、バンコマイシン耐性Staphylococcus epidermidis、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、マクロライド耐性Mycoplama pneumoniae、イソニアジド耐性Mycobacterium tuberculosis、リファンピン耐性Mycobacterium tuberculosis、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性staphylcocci、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性Staphylcocci、グリコペプチド中間体耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Staphylococcus、βラクタム耐性Enterococcus faecalis、βラクタム耐性Enterococcus faecium、ケトライド耐性Streptococcus pneumoniae、ケトライド耐性Streptococcus pyogenes、マクロライド耐性Streptococcus pyogenes、またはバンコマイシン耐性staphylococcus epidermidis。
【0067】
別の実施形態に従って、メチシリン耐性Staphylococcciは、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、またはメチシリン耐性コアグラーゼ陰性staphylcoccusから選択される。
【0068】
ある実施形態において、化合物1の型、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型は、地域感染型のMRSA(すなわち、cMRSA)を治療するために使用される。
【0069】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Staphylococciは、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、またはフルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性staphylcoccusから選択される。
【0070】
別の実施形態に従って、グリコペプチド耐性Staphylococciは、グリコペプチド中間体耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、または異種バンコマイシン耐性Staphylococcus aureusから選択される。
【0071】
別の実施形態に従って、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Staphylococciはマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Staphylococcus aureusである。
【0072】
別の実施形態に従って、リネゾリド耐性Enterococciは、リネゾリド耐性Enterococcus faecalis、またはリネゾリド耐性Enterococcus faeciumから選択される。
【0073】
別の実施形態に従って、グリコペプチド耐性Enterococciは、バンコマイシン耐性Enterococcus faeciumまたはバンコマイシン耐性Enterococcus faecalisから選択される。
【0074】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Enterococcus faecalisは、βラクタム耐性Enterococcus faeciumである。
【0075】
別の実施形態に従って、ペニシリン耐性Streptococciは、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniaeである。
【0076】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Streptococciは、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniaである。
【0077】
別の実施形態に従って、ケトライド耐性Streptococciは、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniaeおよびケトライド耐性Streptococcus pyogenesから選択される。
【0078】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Streptococciはフルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniaeである。
【0079】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Haemophilusはβラクタム耐性Haemophilus influenzaeである。
【0080】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Haemophilusは、フルオロキノロン耐性Haemophilus influenzaeである。
【0081】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Haemophilusはマクロライド耐性Haemophilus influenzaeである。
【0082】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Mycoplasmaはマクロライド耐性Mycoplama pneumoniaeである。
【0083】
別の実施形態に従って、イソニアジド耐性Mycobacteriumはイソニアジド耐性Mycobacterium tuberculosisである。
【0084】
別の実施形態に従って、リファンピン耐性Mycobacteriumはリファンピン耐性Mycobacterium tuberculosisである。
【0085】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Moraxellaはβラクタム耐性Moraxella catarrhalisである。
【0086】
別の実施形態に従って、細菌感染は以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:メチシリン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、リネゾリド耐性Staphylococcus aureus、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniae、フルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniae、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis、リネゾリド耐性Enterococcus faecalis、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecalis、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium、リネゾリド耐性Enterococcus faecium、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecium、アンピシリン耐性Enterococcus faecium、マクロライド耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Haemophilus influenzae、フルオロキノロン耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Moraxella catarrhalis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、バンコマイシン耐性Staphylococcus epidermidis、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、マクロライド耐性Mycoplama pneumoniae、イソニアジド耐性Mycobacterium tuberculosis、またはリファンピン耐性Mycobacterium tuberculosis。
【0087】
別の実施形態に従って、細菌感染は以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性staphylcocci、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性staphylcocci、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、グリコペプチド中間体耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniae、フルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pyogenes、またはβラクタム耐性Haemophilus influenzae。
【0088】
別の実施形態に従って、化合物1(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)はまた、移植可能デバイスまたは留置デバイスなどを用いて、移植によって(例えば、外科的に)送達されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスは、永続的または一時的のいずれかで被験体の中に配置されるように設計されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスの例には、コンタクトレンズ、中心静脈カテーテルおよび無針コネクター、気管内チューブ、子宮内デバイス、機械心臓弁、ペースメーカー、腹腔透析カテーテル、人工関節、例えば、人工股関節置換またはひざの代替品、中耳腔換気用チューブ、尿路カテーテル、ボイスプロテーゼ、ステント、送達ポンプ、血管フィルター、および移植可能な制御放出組成物が含まれるがこれらに限定されない。生物膜は、移植可能医学デバイスまたは留置医学デバイスを有する患者の健康に対して有害である可能性がある。なぜなら、これらは、身体に人工の基層を導入し、持続感染を引き起こす可能性があるからである。従って、移植可能デバイスまたは留置デバイスの中、またはその上に化合物1を提供することは、生物膜の産生を予防または減少することができる。加えて、移植可能デバイスまたは留置デバイスは、化合物1のデポーまたはリザーバーとして使用されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスは、以下の条件で、化合物1を送達するために使用できる:a)デバイス、化合物1、および化合物1を含む薬学的組成物が生体適合性であること、ならびにb)デバイスが、治療された患者に治療効果を付与するために、有効量の化合物1を送達または放出できること。
【0089】
移植可能デバイスまたは留置デバイスを介しての治療剤の送達は当該分野において公知である。例えば、Hofmaらによる「Recent Developments in Coated Stents」、Current Interventional Cardiology Reports 2001,3:28−36の中で公開、を参照のこと。そこに引用されている参考文献を含む、その全体の内容は、参照により本明細書に援用される。移植可能デバイスの他の説明は、米国特許第6,569,195号および同第6,322,847号;ならびに米国特許出願2004/0044405号、同2004/0018228号、同2003/0229390号、同2003/0225450号、同2003/0216699号、および同2003/0204168号において見い出すことができ、その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0090】
ある実施形態において、移植可能デバイスはステントである。1つの特定の実施形態において、ステントは、絡まり合ったメッシュ状ケーブルを備えることができる。各ケーブルは、構造支持のための金属ワイヤおよび治療剤を送達するためのポリマーワイヤを備えることができる。ポリマーワイヤは治療剤の溶液中にポリマーを浸漬することによって薬剤を付加できる。あるいは、治療剤は、ポリマー前駆体溶液からのワイヤの形成の間に、ポリマーワイヤ中に埋め込むことができる。
【0091】
他の実施形態において、移植可能デバイスまたは留置デバイスは、治療剤を含むポリマーコーティングでコートすることができる。ポリマーコーティングは、治療剤の放出速度を制御するように設計することができる。治療剤の制御放出は、種々の技術を利用することができる。ポリマー物質中の活性薬剤の異種溶液および/または分散液を取り込んでいるモノリシック層またはコーティングを有するデバイスが公知であり、そこでは、薬剤の拡散が律速である。なぜなら、薬剤は、ポリマーを通して、ポリマー−液体界面まで拡散し、周囲の液体に放出されるからである。あるデバイスにおいては、可溶性物質はまた、ポリマー材料に溶解または分散され、その結果、材料が溶解した後に、さらなる孔またはチャネルが放置される。マトリックスデバイスは、一般的には、同様に拡散が制限されているが、チャネルまたは他の内部のデバイスジオメトリーとともに、薬剤を液体に放出する際に役割も果たしている。チャネルは、以前より存在するチャネルか、または放出された薬剤または他の可溶性物質によって後に残されたチャネルであり得る。
【0092】
浸食可能デバイスまたは分解可能デバイスは、典型的には、ポリマー中に物理的に固定化された活性薬剤を有する。活性薬剤は、ポリマー材料の全体にわたって溶解および/または分散させることができる。ポリマー材料は、しばしば、不安定な結合の加水分解を通して経時的に加水分解的に分解され、ポリマーが液体中に浸食されることを可能にし、活性薬剤を液体中に放出する。親水性ポリマーは、疎水性ポリマーと比較して、一般的により速い浸食の速度を有する。疎水性ポリマーは、活性薬剤のほぼ純粋な表面拡散を有すると考えられており、表面から内側に向けた浸食を有する。親水性ポリマーはポリマーの表面に水が浸透することを可能にすると考えられており、このことは、ポリマーの均質またはバルクの浸食に導き得る、表面の下の不安定な結合の加水分解を可能にする。
【0093】
移植可能デバイスまたは留置デバイスのコーティングは、各々が治療剤の異なる放出速度を有するポリマーのブレンドを含むことができる。例えば、このコーティングは、ポリ乳酸/ポリエチレンオキサイド(PLA−PEO)コポリマーおよびポリ乳酸/ポリカプロラクトン(PLA−PCL)コポリマーを含むことができる。ポリ乳酸/ポリエチレンオキサイド(PLA−PEO)コポリマーは、ポリ乳酸/ポリカプロラクトン(PLA−PCL)コポリマーと比較して、治療剤のより速い放出速度を示し得る。経時的に送達される治療剤の相対量および投薬速度は、より遅い放出ポリマーに対して、より速い放出ポリマーの相対量を制御することによって制御できる。より速い初期放出速度のために、より速い放出ポリマーの割合は、より遅い放出ポリマーに対して、増加させることができる。投薬量の大部分が長期間にわたって放出されることが望ましい場合、ポリマーの大部分は、より遅い放出ポリマーであり得る。デバイスは、ポリマー、活性薬剤、および溶媒の溶液または分散液を、デバイスに噴霧することによってコートすることができる。溶媒はエバポレートして、ポリマーおよび活性薬剤のコーティングを残すことができる。活性薬剤は、ポリマー中に溶解および/または分散させることができる。ある実施形態において、コポリマーはデバイスの上に押し出すことができる。
【0094】
それゆえに、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、院内感染または非院内感染の進展、重篤度、または効果を制御、治療、または減少するために有用である。院内感染または非院内感染の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない:上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支感染、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、敗血症、CNS感染、皮膚および軟部組織感染、GI感染、骨および関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽腫性感染。特定の細菌感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:合併症を伴わない皮膚感染および皮膚構造感染、合併症を伴う皮膚感染および皮膚構造感染、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症
、肺炎、地域感染型肺炎(CAP)、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎
、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者における感染、または発熱性好中球減少症患者の感染。
【0095】
ある実施形態において、化合物1は、細菌感染を妨害するために予防的に使用されてもよい(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)。ある実施形態において、化合物1は、細菌性心内膜炎において見られるような日和見感染を予防するために、歯科的または外科的な手順の前、その間、またはその後に、使用されてもよい(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)。他の実施形態において、化合物1(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)は、抜歯、歯周処置、人工歯根配置、および歯内外科手術を含むがこれらに限定されない、歯科的な処置の中で予防的に使用されてもよい。他の実施形態において、化合物1は、以下を含むがこれらに限定されない、外科的な処置の中で予防的に使用されてもよい:一般的な外科手術、呼吸器の外科手術(扁桃摘出/咽頭扁桃切除)、胃腸の外科手術(上部GIおよび選択的小腸外科手術、食道硬化療法および食道拡張、大腸切除、緊急虫垂切除術)、外傷外科手術(穿通性腹部手術)、尿生殖路手術(前立腺摘除、尿道拡張、膀胱鏡検査、膣式または腹式子宮摘出術、帝王切開術)、移植手術(腎臓、肝臓、膵臓、または腎臓の移植)、頭部および頸部手術(皮膚切除、頸部廓清術、喉頭切除、頭頸部癌手術、下顎骨折)、整形外科手術(関節全置換術、外傷性開放骨折)、血管手術(末梢血管手術)、心胸郭手術、冠動脈バイパス形成手術、肺切除、および神経外科手術。
【0096】
ある実施形態において、細菌感染は院内感染(例えば、尿路感染、肺炎、手術創感染、骨および関節感染、ならびに血流感染)である。ある実施形態において、細菌感染は院内感染(例えば、尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科的予防、ならびに発熱性好中球減少症患者のための治療)である。
【0097】
ある実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。ある実施形態において、さらなる治療剤は、1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアとともに同時投与される。ある実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物である。
【0098】
1つの局面において、本発明は、固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)を評価する方法を提供する。この方法は以下の工程を包含する:
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末X線回折によって測定されるような1つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程(この評価において同定される特徴または値は、時折、本明細書中では「シグネチャー」と呼ばれる)、
場合により、パラメーターの値またはシグネチャー(例えば、非存在または存在に相関する値またはシグネチャー)が、あらかじめ選択された判断基準に合致するか、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供する工程、および
それによって、混合物を評価または処理する工程。
【0099】
好ましい実施形態において、この方法は、値またはシグネチャーの参照との比較を提供し、それによって、サンプルを評価する工程を包含する。好ましい実施形態において、この比較は、試験値またはシグネチャーが参照とのあらかじめ選択した関連性を有するか否かを決定する工程、例えば、それが参照に合致するか否かを決定する工程を包含する。この値またはシグネチャーは数値である必要はないが、単に、ある型が存在するかまたは存在しないかの表示であり得る。
【0100】
好ましい実施形態において、この方法は、試験値もしくはシグネチャーが参照以上であるか否か、それが参照以下であるか否か、またはそれが範囲内にあるか否か(範囲の端の点を含むかまたは含まないかのいずれか)を決定する工程を包含する。
【0101】
好ましい実施形態において、試験値もしくはシグネチャー、またはあらかじめ選択した関連性が合致するか否かの表示は、例えば、コンピューターで読み取り可能な記録媒体に記憶させることができる。
【0102】
好ましい実施形態において、決定または工程が採用され、例えば、サンプルは、分類され、選択され、受容されもしくは廃棄され、放出もしくは保留され、薬物製品に加工され、輸送され、新たな場所に移動され、製剤化され、標識され、包装され、商業的に新発売され、販売され、もしくは販売のために提供される。このことは、あらかじめ選択した判断基準が合致しているかに基づくことができ、例えば、シグネチャーが存在するか否かの決定の結果に基づいて、サンプルがそこから採用されるバッチを処理することができる。
【0103】
好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、プロセスの観点から、例えば、バッチからバッチへの一貫性もしくは品質をモニターもしくは保証するため、または参照、例えば、あらかじめ選択した値に関してサンプルを評価するために有用である。
【0104】
好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、試験バッチの固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)が、化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)についての参照または標準の特性の1つ以上を有することが予想され得るか否かを決定するために使用できる。このような特性には、認可された型の薬物の製品添付文書に列挙されている特性、概説書、例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopeia)に記載されている特性、または監督官庁、例えば、米国食品医薬品局(U.S.Food and Drug Administration(FDA))によって必要とされている特性を、商業用使用のために含めることができる。本明細書に開示される方法によって行われる決定は、このような特性の直接的または間接的な尺度であり得、例えば、直接測定は、所望の特性が、測定される対象の実体のあらかじめ選択したレベルである場合であり得る。間接測定は、測定された対象の実体は、所望の特徴、例えば、本明細書に記載される特徴と相関している。
【0105】
好ましい実施形態において、評価を行うメンバーは、本明細書に記載された方法または分析を練習していないが、本明細書に記載された方法または分析によって得られる結果に単に依存するのに過ぎない。
【0106】
本明細書に記載される方法のいくつかには、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型の化合物1の物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価する工程を包含する。従って、好ましい実施形態において、本明細書に開示される化学的、物理的、または生物学的パラメーターは、固形型の化合物1について評価または決定され、例えば、本明細書に開示される薬物の1つの型が、以下の1つ以上について評価される。これらのパラメーターの1つ以上の値または評価は、本明細書では、時折、シグネチャーと呼ばれる
あらかじめ選択されたものを1つ以上有するパラメーターには、以下が含まれる:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;
ss13C−NMRパターンのピーク;
P21/n空間群;および
単位セル次元。
【0107】
好ましい実施形態において、薬物型はIA型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;および
ss13C−NMRパターンのピーク。
【0108】
好ましい実施形態において、薬物型は化合物1・モノエシレートであり、シグネチャーは溶解度である。
【0109】
好ましい実施形態において、薬物はIIA型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;および
溶解度。
【0110】
好ましい実施形態において、薬物はIIB型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;および
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度。
【0111】
好ましい実施形態において、薬物はIIC型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;および
ss13C−NMRパターンのピーク。
【0112】
好ましい実施形態において、薬物はIID型化合物1であり、シグネチャーは、本明細書に開示される、粉末X線回折パターンのピークである。
【0113】
好ましい実施形態において、薬物はIIIB型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;
ss13C−NMRパターンのピーク;
P21/n空間群;および
単位セル次元を有すること。
【0114】
好ましい実施形態において、薬物はIIIC型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;および
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm。
【0115】
別の局面において、本発明は、プロセス、例えば、製造プロセスを分析する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する:
固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の調製物を提供する工程;
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末X線回折によって測定されるときの、1つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程;および
場合により、パラメーターの値またはシグネチャーが、あらかじめ選択された判断基準に合致するか否か、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供し、
それによってプロセスを分析する工程。
【0116】
1つの実施形態において、この方法は、決定された値を参照値と比較し、それによって、製造プロセスを分析する工程をさらに包含する。
【0117】
1つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、分析に基づいて、製造プロセスを維持する工程をさらに包含する。1つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、分析に基づいて、製造プロセスを変化させる工程を包含する。
【0118】
好ましい実施形態において、この方法は、プロセスを評価する工程、例えば、本明細書に記載された方法または分析に基づくプロセスに関する決定を行うことを含む選択されたプロセスによってなされる固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)の調製物の製造プロセスを評価する工程を包含する。1つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、方法または分析に基づいて、製造プロセスを維持する工程または変化させる工程をさらに包含する。従って、好ましい実施形態において、評価を行うメンバーは、本明細書に記載された方法または分析を練習していないが、本明細書に記載された方法または分析によって得られる結果に単に依存するのに過ぎない。
【0119】
好ましい実施形態において、この方法は、バッチからバッチへの変動をモニターまたは制御する方法において、2つ以上の調製物を比較する工程、または調製物を参照標準と比較する工程を包含する。
【0120】
1つの実施形態において、この方法は、例えば、少なくとも部分的に、決定に基づいて調製物を分類し、選択し、受容もしくは廃棄し、放出もしくは保留し、薬物製品へ加工し、出荷し、異なる場所に移動させ、製剤化し、標識し、包装し、商業的に新発売し、販売し、または販売のために提供するための決定を行う工程をさらに包含することができる。
【0121】
別の局面において、本発明は、評価方法、例えば、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の調製物の品質を、例えば、品質管理または公表詳細分析(release specification analysis)において、評価する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する:
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末X線回折によって測定されるような1つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程、および
場合により、パラメーターの値またはシグネチャーが、あらかじめ選択された判断基準に合致するか、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供する工程、
上記決定された値が、上記標準とのあらかじめ決定した関連性を有する場合、例えば、あらかじめ選択した値の範囲内にある場合に、その調製物を選択する工程(ここで、選択する工程は、包装、使用、販売、商業的な新発売、廃棄などのために選択することができる)。
【0122】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の調製物を評価する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する:
本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の型の存在またはレベルに関するデータを受容する工程、例えば、ここで、このデータは、本明細書に記載される1つ以上の方法によって調製されたものである;
上記データを含み、任意に、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)のバッチの識別子を含む、記録を提供する工程;
上記記録を、意思決定者、例えば、政府機関、例えば、FDAに提出する工程;
場合により、上記意志決定者からの連絡を受け取る工程;
場合により、意志決定者からの連絡に基づいて、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)のバッチを市場に出すか否かを決定する工程。1つの実施形態において、この方法は、サンプルを出す工程をさらに包含する。
【0123】
「化学的に安定」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物1の型(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)が、特定の条件、例えば、40℃/75%相対湿度または室温で、特定の時間の間、例えば、1日間、2日間、3日間、1週間、2週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、24ヶ月間、またはそれ以上の条件に置かれた場合に、1つ以上の異なる化学化合物に分解されないことを意味する。特定の条件下で、ある実施形態において、化合物1の型の25%未満が分解し、ある実施形態において、化合物1の型の約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.5%未満が分解する。ある実施形態において、検出可能な量の化合物1の型は分解しない。
【0124】
「物理的に安定」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物1の型(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)が、特定の条件、例えば、40℃/75%相対湿度または室温で、特定の時間の間、例えば、1日間、2日間、3日間、1週間、2週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、24ヶ月間、またはそれ以上の条件に置かれた場合に、化合物1の1つ以上の異なる物理型(例えば、XRPD、DSCなどによって測定されるときに異なる固形型)に変化しないことを意味する。ある実施形態において、化合物1の型の25%未満が、特定の条件下に置かれた場合に、化合物1の1つ以上の異なる物理型に変化し、ある実施形態において、化合物1の型の約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.5%未満が、特定の条件に置かれた場合に、化合物1の1つ以上の異なる物理型に変化する。ある実施形態において、検出可能な量の化合物1の型は、1つ以上の異なる物理型に変化しない。
【0125】
「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、本明細書に記載される方法において提供されるような、細菌感染の治療または予防を意味し、これには、上記障害の治癒、その徴候の減少、またはその進行の遅延が含まれる。「治療する」および「治療すること」は、前述の「治療」という用語に従って定義される。
【0126】
「患者における細菌感染を予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、細菌感染を予防するための、本発明のジャイレース阻害剤などの抗生物質の予防的使用を意味する。ジャイレース阻害剤を用いる治療は、ジャイレース阻害剤に感受性である生物によって引き起こされる感染を妨害するために予防的に行うことができる。予防的治療が考慮できる条件の1つの一般的なセットは、個体が、例えば、免疫の弱体化、外科手術、外傷、身体中の人工デバイスの存在(一時的または永続的)、解剖学的欠損、高レベルの細菌への曝露、または疾患を引き起こす病原体への曝露の可能性に起因して、感染に対してより脆弱である場合である。免疫の弱体化をもたらし得る因子の例には、化学療法、放射線治療、糖尿病、高齢、HIV感染、および移植が含まれる。解剖学的欠損の例は、細菌性心内膜炎のリスクを増大させる心臓弁の欠損である。人工デバイスの例には、人工関節、外科用ピン、カテーテルなどが含まれる。ジャイレース阻害剤の予防的使用が適切である、別の状況のセットは、個体間での病原体の伝播を予防することである(直接的または間接的)。病原体の伝播を妨害するための予防的使用の特定の例は、健康管理機関(例えば、病院または養護施設)における個人によるジャイレース阻害剤の使用である。
【0127】
「実質的に含まない」という用語は、化合物1の指定された型(例えば、本明細書に記載される固形型または結晶型)に言及する場合に、20%(重量)未満の指定された型または共形成物(例えば、結晶型またはアモルファス型の化合物1)が存在すること、より好ましくは、10%(重量)未満の指定された型が存在すること、より好ましくは、5%(重量)未満の指定された型が存在すること、および最も好ましくは、1%(重量)未満の指定された結晶型が存在することを意味する。
【0128】
「実質的に純粋」という用語は、化合物1の指定された型(例えば、本明細書に記載される固形型または結晶型)に言及する場合に、指定された結晶型が、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型または共形成物などの残りの成分を20%(重量)未満含むことを意味する。化合物1の実質的に純粋な型は、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型を10%(重量)未満含むことが好ましく、より好ましくは、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型の5%(重量)未満であり、最も好ましくは、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型の1%(重量)未満である。
【0129】
本特許は、しばしば、本明細書に開示されている化学的、物理的、または生物学的パラメーターを評価することに言及する。このようなパラメーターは、本明細書に開示されていないが、型を同定するという観点で本質的に類似している、他の化学的、物理的、または生物学的パラメーターで置換することができる。
【0130】
本明細書に開示される方法および組成物は、混合物中の1つ以上の構造の存在、分布、または量が生物学的活性を有し得るか、または生物学的活性に影響を及ぼし得る場合に使用できる。これらの方法はまた、生物学的同等性を評価または保証するために、構造−活性予測から有用である。
【0131】
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特色、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【0132】
【図1】図1aおよび1bはIA型の観察された結晶構造を示す。
【図2】図2はIA型の例示的XRPDを示す。
【図3】図3はIA型の例示的DSC追跡を示す。
【図4】図4はIA型の例示的TGA追跡を示す。
【図5】図5はIA型の例示的DVS追跡を示す。
【図6】図6はIA型の例示的ss13C−NMR追跡を示す。
【図7】図7はIIA型の例示的XRPDを示す。
【図8】図8はIIA型の例示的DSC追跡を示す。
【図9】図9はIIA型の例示的TGA追跡を示す。
【図10】図10はIIA型の例示的DVS追跡を示す。
【図11】図11はIIB型の例示的XRPDを示す。
【図12】図12はIIB型の例示的DSC追跡を示す。
【図13】図13はIIC型の例示的XRPDを示す。
【図14】図14はIIC型の例示的DSC追跡を示す。
【図15】図15はIIC型の例示的TGA追跡を示す。
【図16】図16はIIC型の例示的DVS追跡を示す。
【図17】図17はIIC型の例示的ss13C−NMR追跡を示す。
【図18】図18はIID型の例示的XRPDを示す。
【図19】図19はIID型の例示的DSC追跡を示す。
【図20】図20はIID型の例示的TGA追跡を示す。
【図21】図21はIIIB型の例示的XRPDを示す。
【図22】図22はIIIB型の例示的DSC追跡を示す。
【図23】図23はIIIB型の例示的TGA追跡を示す。
【図24】図24はIIIB型の例示的DVS追跡を示す。
【図25】図25はIIIB型の例示的結晶構造プロットを示す。
【図26】図26はIIIB型の例示的1H NMR追跡を示す。
【図27】図27はIIIB型の例示的ss13C−NMR追跡を示す。
【図28】図28はIIIC型の例示的XRPDを示す。
【図29】図29はIIIC型の例示的DSC追跡を示す。
【図30】図30はIIIC型の例示的TGA追跡を示す。
【0133】
種々の図面における同じ参照記号は同じ要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【0134】
詳細な説明
固形型の化合物1およびそれを作製する方法
化合物1は、種々の固形型で調製され、これには塩および共溶媒が含まれた。参照型およびこれらの固形型の各々の名称は以下の表1に提供される。
【0135】
【表1−1】
上記に概説される固形型の各々は、以下に記載される1つ以上の分析技術を使用して分析された:単結晶分析、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的蒸気収着(DVS)、ss13C−NMR、1H NMR、安定性分析(例えば、化学的および/または物理的安定性)、および溶解度分析。
【0136】
IA型
IA型は、水溶液から化合物1を沈殿させることによって、例えば、酸性溶液をpH 7に調整することによって、調製することができる。ある実施形態において、得られる固形物は、メタノール(例えば、熱メタノール)などのプロトン性溶媒とともに粉砕することができる。ある実施形態において、化合物1の水溶液は、例えば、実施例1に提供されるような、化合物1の化学合成の生成物である。
【0137】
IA型は、室温において単結晶構造データによって観察されるように、三斜晶P−1系であり、以下の単位セル次元を有する:
a=10.088(2)Å、b=12.866(3)Å、c=14.242(3)Å
α=82.700(14)°,β=83.793(14)°,γ=72.628(13)°
セル体積=1745.1(7)Å3。
【0138】
IA型の単結晶構造は図1aおよび1bに示される。
【0139】
IA型の代表的なXRPDは図2に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表1に提供される。
【0140】
【表1−2】
IA型は、DSCによって観察されるときの、約270℃のTmによって特徴付けることができる。IA型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で観察されるとき、重量が約8%増加する。IA型は、約1のpHにおいて、約2mg/mLの溶解度を有する。
【0141】
IA型は、図6において示されるss13C−NMRパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ppmによって測定されるとき、以下の1つ以上が含まれる:162.3、158.8、157.0、149.5、142.0、137.5、136.0、131.8、125.9、119.3、114.7、35.9、および16.3。
【0142】
IA型は、一般的には、40℃/75%RH(例えば、開放式容器中)を含む、種々の条件下で、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも約4週間、2ヶ月、3ヶ月、または6ヶ月)の間、化学的かつ物理的に安定である。本明細書に記載されるように、化学的に安定である化合物は、例えば、HPLCを用いて観察されるように、特定の条件下では、分解生成物をほとんど示さないか、または全く示さない。物理的に安定な化合物は、一般的には、特定の条件下で、例えば、XRPDを用いて観察されるように、異なる固形型には転換しない。IA型はまた、一般的には、破砕などの穏やかな機械的ストレスに供された場合に、化学的かつ物理的に安定である。
【0143】
IIA型
IIA型は、加熱下で攪拌しながら、EtOH/CH2Cl2の混合液中に化合物1を溶解する工程、およびこの混合液中にエタンスルホン酸の1当量を加える工程によって調製することができる。溶媒は、結晶が形成を開始するまで、蒸発するために開放されたままである。次いで、より多くの溶媒を加えて、形成した結晶を溶解できる。次いで、バイアルを、3つのピン穴を有するアルミニウムホイルで閉じ、攪拌しながら(例えば、100rpm未満などの穏やかな攪拌)、室温で維持した。この混液の攪拌(slurring)は、溶媒の蒸発および固形物質の形成まで、継続される。次いで、得られる物質は、濾過され、乾燥される。IIA型はまた、上記の一般的な手順を用いて、以下の溶媒系のいずれかを使用して調製することができる:アセトニトリル/水;アセトニトリル/メタノール;MIK/メタノール、クロロホルム;トルエン/メタノール、ヘキサン/メタノール、およびアセトン/水。ある例において、必要である場合、開始化合物を溶解するために、加熱しながら、さらなる溶媒が加えられる。ある例において、EtOH/CH2Cl2の溶液が、ジエチルエーテルの攪拌溶液に加えられて、IIA型を生成することができる。
【0144】
IIA型は、図7において提供されるような代表的なXRPDを有する。図7のXRPDにおいて提供されるような代表的なピークは以下の表2において提供される。
【0145】
【表2】
IIA型は、DSCによって観察されるときの、約215℃のTmによって特徴付けることができる。IIA型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で観察されるとき、重量が約10%増加する。IIA型は、約/およそ1.2〜1.6の間のpHにおいて、およそ150mg/mL〜250mg/mLの溶解度を示し、例えば、約1.6のpHにおいては、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0146】
IIB型
IIB型は、IIA型からIIB型に転換することによって調製することができる。例えば、IIA型は、IIA型を約24時間または約2週間の間、40℃/75% RHの条件に供することによって、IIB型に転換することができる。
【0147】
IIB型の代表的なXRPDは図11に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは、以下の表3において提供される。
【0148】
【表3】
IIB型は、約214〜216℃のTmによって特徴付けることができる。IIB型は、約/およそ1.2〜1.6の間のpHにおいて、およそ150mg/mL〜250mg/mLの溶解度を示し、例えば、約1.6のpHにおいては、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0149】
IIC型
IIC型は、加熱下で攪拌しながら、EtOH/CH2Cl2の混合液中に化合物1を溶解する工程、この混合液中にエタンスルホン酸の1当量を加える工程、および溶解するまで上昇温度(例えば、40℃)において加熱する工程によって調製することができる。この溶液は濾過され、真空中で濃縮され、CH2Cl2で希釈され、そしてジエチルエーテルの攪拌溶液に滴下して加えられる。得られた固形物は濾過され、乾燥されて固形物Iを生じる。次いで、固形物Iは、アセトニトリル、メタノール、またはエタノールのうちの1つの中で溶解および再結晶されて、IIC型の固形物を生じる。
【0150】
IIC型の代表的なXRPDは図13に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表4において提供される。
【0151】
【表4】
IIC型は、DSCによって観察されるときの、約216〜220℃のTmによって特徴付けることができる。IA型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で観察されるとき、重量が約4%増加する。IIC型は、pH約1.6の水溶液中で、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0152】
IIC型は、図17に示されるようなSS13C−NMRパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ppmで測定されるとき、以下の1つ以上が含まれる:160.9、159.2、157.1、151.7、146.3、142.0、139.0、135.4、131.0、129.7、127.5、124.1、119.8、113.7、106.4、14.1、および9.1。
【0153】
IIC型は、一般的には、40℃/75%RH(例えば、開放式容器中)を含む種々の標準保存条件下で、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも、約4週間、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、または少なくとも約6ヶ月)の間、化学的かつ物理的に安定であり、IICは、少なくとも約 の間、室温で安定であることが期待される。
【0154】
IID型
IID型は、IIA型を作製するために記載された手順と同様の手順を使用して調製でき、ここで、溶媒系はエタノール/メタノール溶媒系である。
【0155】
IID型の代表的なXRPDは図18に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表5において提供される。
【0156】
【表5】
IID型は、DSCによって観察されるときの、205℃のTmによって特徴付けることができる。IID型は、pH約1.6の水溶液中で、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0157】
IIIB型
IIIB型は、EtOH/CH2Cl2中に化合物1を懸濁する工程、この懸濁液にメタンスルホン酸を添加する工程、およびこの混液を溶解するまで攪拌する工程によって、調製することができる。次いで、この溶液は、濾過され、真空中で濃縮され、および得られる油状残渣がCH2Cl2中で再溶解される。得られる溶液は、ジエチルエーテルの攪拌溶液に滴下して加えられて、オフホワイトの沈殿が得られる。
【0158】
IIIBは、単結晶構造データにおいて観察されるように、P21/n空間群および以下の単位セル次元を有する:
a=14.3252(8)Å
b=8.7553(5)Å
c=17.0047(10)Å
α=90°
β=95.340(3)°
γ=90°
体積 2123.5(2)Å3
R1=0.0304、wR2=0.0832。IIIB型の単結晶構造は図25に示される。
【0159】
IIIB型の代表的なXRPDは図21に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表7において提供される。
【0160】
【表7】
IIIB型は、DSCによって観察されるときの、約215℃のTmによって特徴付けることができる。IIIB型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で、25℃において観察されるとき、重量が約4.6%増加する。IIIB型は、約4.4のpHにおいて、約>12mg/mLの溶解度を有し、疑似胃酸(SGF)中では>12mg/mLの溶解度を有する。
【0161】
IIIB型は、図27に示されるようなSS13C−NMRパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ppmで測定されるとき、以下の1つ以上が含まれる:161.7、159.9、157.9、153.6、146.5、140.6、133.8、132.6、130.0、127.9、125.8、122.8、119.3、117.8、107.4、39.5、38.0、および15.8。
【0162】
IIIB型は、一般的には、一般的な保存条件下(例えば、周囲条件)、または例えば40℃/75%相対湿度を含む加速条件下のいずれかで、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも約1カ月)の間、安定である(例えば、化学的に安定または物理的に安定)。
【0163】
IIIC型
IIIC型は、クロロホルム中に化合物1を懸濁すること、水溶液にメタンスルホン酸を加えることによって調製することができる。得られるスラリーは粉砕し、濾過し、および乾燥(例えば、空気乾燥)されて、IIIC型が提供される。
【0164】
IIIC型の代表的なXRPDは図28に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表8において提供される。
【0165】
【表8】
IIIC型は、DSCを用いて観察されるときの、約235℃のTmによって特徴付けることができる。
【0166】
化合物1およびその固形型を使用する方法
本明細書に記載される固形型の化合物1は、インビボで細菌感染を制御するために一般的に有用である。本発明の組成物および方法によって制御され得る細菌生物の例には以下の生物が含まれるがこれらに限定されない:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter種、Proteus種、Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Haemophilus infuenzae、Bacillus anthracis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarralis、Chlamydia pneumoniae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Helicobacter pylori、Staphylococcus saprophyticus、およびStaphylococcus epidermidis。
【0167】
固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陽性感染の治療のために有用であり得る。例えば、この組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物であり得る。化合物1を含む組成物は、さらなる抗生物質薬剤、例えば、以下と組み合わせて投与され得る:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾール。固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾールは静脈内投与され得る。
【0168】
固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陰性感染の治療のために投与され得る。この組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物である。化合物1を含む組成物は、以下から選択されるさらなる抗生物質薬剤と組み合わせて投与される:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリン。固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され得、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリンもまた経口投与され得る。代替的には、さらなる治療剤は静脈内投与され得る。
【0169】
本明細書に記載される固形型の化合物1は、例えば、院内感染または非院内感染の進展、重篤度、または効果を制御、治療、または減少するために有用である。院内感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:尿路感染、肺炎、外科創傷感染、骨および関節感染、および血流感染。非院内感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科的予防、および発熱性好中球減少症患者の治療。「非院内感染」という用語はまた、地域感染型の感染とも呼ばれる。
【0170】
別の実施形態に従って、本発明の方法は、獣医学的分野の患者を治療するために有用であり、これには、霊長類、齧歯類、爬虫類、および鳥類を含む、動物園の動物、実験室の動物、人間のコンパニオンアニマル、および家畜が含まれるがこれらに限定されない。上記動物の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、シカ、アカゲザル、サル、タマリンド(tamarinds)、類人猿、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ダチョウ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ。
【0171】
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載されている固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および薬学的に許容されるキャリアを含む。このような組成物には、さらなる治療剤を任意に含み得る。このような治療剤には、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0172】
「薬学的に許容されるキャリア」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、かつその薬理学的活性を破壊しない非毒性キャリアをいう。
【0173】
本発明の薬学的組成物中で使用されてもよい薬学的に許容されるキャリアには以下が含まれるがこれらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂および自己乳化薬物送達系(SEDDS)、例えば、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール 1000 スクシネート、または他の同様のポリマー性送達マトリックス。
【0174】
本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型のみを活性成分として含む薬学的組成物において、これらの組成物を投与するための方法は、被験体にさらなる薬剤を投与する工程を付加的に含んでもよい。このような薬剤には、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0175】
「薬学的有効量」という用語は、患者における細菌感染を治療または改善する際の有効量をいう。「予防有効量」とは、患者における細菌感染を予防または実質的に軽減する際に有効な量をいう。
【0176】
本発明の化合物は、インビボでの細菌感染レベルを制御するため、および細菌によって媒介される疾患を治療し、または細菌によって媒介される効果の進行もしくは重篤度を減少するために、従来的な様式で利用され得る。このような治療の方法、それらの投薬量レベル、および要件は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。
【0177】
例えば、本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型は、薬学的に許容される様式で、およびその感染または疾患の重篤度を軽減するための有効量で、細菌感染または疾患に罹患している患者への投与のために、薬学的に許容されるアジュバントと合わせられ得る。
【0178】
代替的には、本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型は、長期間の時間にわたって、細菌感染または疾患に対して、個体を治療または防御するための組成物および方法において使用され得る。化合物は、薬学的組成物中の酵素阻害剤の従来的利用と矛盾しない様式で、単独で、または本発明の他の化合物とともに、このような組成物中で利用され得る。例えば、本発明の化合物は、細菌感染または疾患に対して、長期間の時間にわたって、個体を防御するために、ワクチン中で従来的に利用される薬学的に許容されるアジュバントと合わせられ、予防有効量で投与され得る。
【0179】
本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型はまた、種々の細菌感染に対する治療または予防を増大させるために、他の抗生物質とともに同時投与され得る。本発明の化合物が他の薬剤との組み合わせ療法において投与される場合、これらは患者に連続的にまたは同時に投与され得る。代替的には、本発明に従う薬学的または予防的組成物は、固形型の化合物1および別の治療剤または予防剤の組み合わせを含む。
【0180】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、点眼薬または軟膏を介して、直腸に、鼻に、頬側に、膣に、または移植リザーバーを介して投与され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の従来的な非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。ある場合において、製剤のpHは、製剤化された化合物またはその送達型の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝液で調整され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。
【0181】
薬学的組成物は、滅菌注射調製物の型で、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液としてあり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween 80など)および懸濁剤を使用して、当該分野において公知である方法に従って製剤化され得る。滅菌注射調製液はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液と同様に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射用溶液または懸濁液であり得る。利用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、Ringer溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む滅菌固定油が利用されてもよい。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、とりわけ、ポリオキシエチル化されたバージョンのオリーブオイルまたはキャスターオイルなどの天然の薬学的に許容されるオイルと同様に、注射液の調製において有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、Pharmacopeia Helveticaに記載されるような、長鎖アルコール希釈液もしくは分散液、または同様のアルコールを含んでもよい。
【0182】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤型で、経口的に投与されてもよい。経口用途のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的には加えられる。カプセル型での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性の懸濁液および溶液、ならびにプロピレングリコールが経口的に投与される場合に、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望される場合、特定の甘味料および/または香料および/または着色料が加えられてもよい。
【0183】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の型で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で融解して活性成分を放出する。このような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【0184】
本発明の薬学的組成物の局所的投与は、とりわけ、所望の治療が局所的投与によって容易に接近可能である領域または器官を含む場合に有用である。皮膚に対して局所的である適用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアには、鉱油、液状石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるがこれらに限定されない。代替的には、この薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームとともに製剤化することができる。適切なキャリアには、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエスエルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるがこれらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【0185】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知である技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該分野において公知であるその他の溶解剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【0186】
約0.01〜約100mg/kg体重/日の間の投薬レベル、好ましくは、0.5〜約75mg/kg体重/日、最も好ましくは、約1〜50mg/kg体重/日の活性成分化合物が、以下の細菌によって引き起こされる細菌感染の予防および治療のために単独療法において使用される:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter種、Proteus種、Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Haemophilus infuenzae、Bacillus anthracis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarralis、Chlamydia pneumoniae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Helicobacter pylori、Staphylococcus saprophyticus、またはStaphylococcus epidermidis。
【0187】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、1日あたり約1〜5回投与され、代替的には、連続注入として投与される。このような投与は、長期的または短期的な治療として使用できる。単回剤型を作製するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含む。好ましくは、このような調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含む。
【0188】
本発明の組成物が、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および1種以上のさらなる治療剤または予防剤の組み合わせを含む場合、上記化合物とさらなる薬剤の両方が、単独療法レジメにおいて通常投与される投薬量の約10〜80%の間の投薬レベルで存在するべきである。
【0189】
患者の状態の改善に際して、本発明の化合物、組成物、またはその組み合わせの維持用量が、必要な場合、投与されてもよい。引き続いて、投薬量、剤型、または投与の頻度、または両方が、改変される必要があるかもしれない。しかし、ある場合において、患者は、任意の再発または疾患の徴候に対して、長期的な基準に基づいて断続的な治療を必要とする可能性がある。
【0190】
上記に列挙したよりもより少ないかまたはより多い用量が必要とされる可能性がある。任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、疾患の重篤度および経過、ならびにその疾患に対する患者の素因、ならびに治療する医師の判断を含む種々の要因に依存する。
【0191】
本発明の1つの実施形態は、被験体における細菌感染および疾患を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載された任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせ、ならびに薬学的に許容されるキャリアを被験体に投与する工程を包含する。
【実施例】
【0192】
実施例1:化合物6、IA型の合成
化合物6、IA型は、以下に提供されるスキームおよび実験を使用して調製した。スキームに従う実験において提供されるように、IA型は、水溶液から合成生成物を沈殿させることによって提供した(すなわち、水溶液を中和することによって)。
【0193】
以下に続く実験手順を通して使用される分析方法には以下が含まれる:
(A)Waters XBridgeフェニルカラム、4.6×75 mm、3.5ミクロンによるHPLC。移動相Aは水/1M ギ酸アンモニウム、pH 7.0(99:1)である。移動相BはACN/水/1M ギ酸アンモニウム、pH 7.0(90:9:1)である。グラジエントは、10〜12分で10〜100% Bである。流速1.2mL/分。検出UV245nm。T=30℃。
(B)Agilent RP18、4.6×250mmカラムによるLC。移動相ACN/H2O/TFA(60:40:0.1)。検出265nm。流速1.0mL/分。実行時間22分間。
(C)HP−5カラムによるGC。キャリアガスとしてH2を使用し、8−2−10−240の温度グラジエントを使用。流速1.4mL/分。実行時間24分間。
(D)Altima C18 4.6×250mmカラムによるHPLC。移動相ACN/H2O(7:3)。検出220nm。流速1.0mL/分。大気温度。実行時間21分間。
(E)移動相ACN/H2O/TFA(70:30:0.1)および250nmの検出を用い、(D)と同じ。
(F)Agilent HC−C18 4.6×250mmカラムによるLC。移動相ACN/H2O/TFA(50:50:0.1)。検出250nm。流速1.0mL/分。大気温度。実行時間25分間。
(G)より遅い流速の0.8ml/分および移動相70:30:0.1%を用いる以外は(E)と同じ。
(H)J&W DB−Iカラム、60m×0.32mm内径、3.0mm膜厚によるGC。キャリアガスHe。実行時間17分間。初期温度40℃、40℃で5分間保持。100℃まで温度勾配で加熱(10℃/分)、次いで240℃まで温度勾配で加熱(35℃/分)、および240℃で2分間保持。カラム流2.5mL/分 ヘリウム(定常)。FID検出器。分割比30:1。
【0194】
以下の定義は本明細書で使用される用語および略語を説明する:
Ac アセチル
Bu ブチル
Et エチル
Ph フェニル
Me メチル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
CH2Cl2 ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
CH3CN アセトニトリル
EtOH エタノール
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HOAc 酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
Et3N トリエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
K3PO4 リン酸カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量スペクトル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
GC ガスクロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
Hrまたはh 時間
atm 大気
rtまたはRT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
HCl 塩酸
H2O 水
EtNCO エチルイソシアネート
Pd/C 炭素上パラジウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
H2SO4 硫酸
N2 窒素ガス
H2 水素ガス
n−BuLi n−ブチルリチウム
Piv ピバロイル
DI 脱イオン
Pd(OAc)2 パラジウム(II)酢酸塩
PPh3 トリフェニルホスフィン
i−PrOH イソプロピルアルコール
NBS N−ブロモスクシンイミド
Pd[(Ph3)P]4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
NLT 以上
NMT 以下
rpm 1分間あたりの回転数
SM 出発物質
Equiv. 当量
1H−NMR プロトン核磁気共鳴
ss13C−NMR 固体状態炭素核磁気共鳴
TGA 熱重量測定分析
DSC 示差走査熱量測定
MIK メチルイソプロピルケトン
本明細書で使用される場合、他の略語、記号、および仕様は、現在の科学文献において使用されるものと矛盾しない。例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Janet S.Dodd編、The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors、第2版、Washington,D.C.:American Chemical Society,1997を参照のこと。
【0195】
スキーム1:
【0196】
【化2】
スキーム1において、化合物2は、3−ブロモ−5−フルオロピリジン(スキーム3、以下)から調製するか、または代替的には、商業的に購入する(例えば、HonestJoy(CAS番号719268−92−5))。化合物3は以下のスキーム4および以下に記載される実験手順に従って調製してもよい。代替的には、化合物3は、参照により本明細書によって援用される、WO 05/012292に記載される手順に従って調製してもよい。化学式2のボロン酸塩は、適切な遷移金属触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))、適切なホスフィン触媒(例えば、トリフェニルホスフィン)、および適切な相転移触媒(例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド)を用いて、適切な温度で(例えば、40℃〜120℃の間)、水性無機塩基(例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩基)および適切な有機溶媒(例えば、1,2−ジメトキシエタンまたはエタノール)の二相混液中で、化学式3のアリールブロミドとクロスカップリングして、化学式4の化合物を得る。化学式4の化合物の中のニトロ基のアニリンへの転換は、還元条件下で(例えば、パラジウム触媒の存在下、適切な水素雰囲気で)、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド)中で達成されてもよく、化学式5の所望のジアミンを得る。酸性水溶液(例えば、適切な酸、例えば、濃硫酸などでpHを3〜4の間に調整した、水中酢酸ナトリウム)中の化学式5のジアミンは、有機溶媒(例えば、1,2−ジメトキシエタン)中の化学式8の化合物の溶液と、適切な温度(例えば、40℃〜120℃の間)で反応させ、化合物1を得る。化合物8は以下のスキーム2におよび以下に記載される実験手順に従って調製してもよい。
【0197】
スキーム2
【0198】
【化3】
スキーム2において、化学式8aのイソチオウレアは、適切な溶媒(例えば、アセトン)中の化学式8dのブロミドの混液への、適切な溶媒(例えば、アセトン)中の化学式8cのチオウレアの添加によって調製する。水および有機溶媒(例えば、1,2−ジメトキシエタン)の適切な混液中の過剰のエチルイソシアネートでの化学式8aのイソチオウレアの処理は、化学式8のプソイドチオウレアを与えた。
【0199】
スキーム3:
【0200】
【化4】
スキーム3において、化学式2bのボロン酸は、適切な非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中のホウ酸エステル(例えば、ホウ酸イソプロピル)の存在下で、化学式2aの市販の3−ブロモ−5−フルオロピリジンと強力なリチウム塩基(例えば、n−ブチルリチウム)との反応によって調製する。続いて、中間体ボロン酸エステル混合物は、水性鉱酸(例えば、9% HCl水溶液)でクエンチおよび加水分解され、ボロン酸2bを得る。続いて、化学式2bのボロン酸は、80℃〜150℃の間の高温で適切な溶媒(例えば、トルエン)中でピナコレートアルコールでエステル化し、化学式2の化合物を得る。
【0201】
スキーム4:
【0202】
【化5】
スキーム4を参照すると、化学式3bのピバルアミドは、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンなどの有機三級アミン塩基)の存在下で、−20℃から25℃の間の温度で、適切な非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中のピバロイルクロリドで、化学式3aのブロモアニリンを処理することによって調製する。化学式3cの対応するボロン酸の調製は、適切な温度で(例えば、−45℃〜−100℃)、化学式3bのブロミドを、適切な非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中の強力なリチウム塩基(例えば、n−ブチルリチウム)と反応させること、次に、適切なホウ酸エステル(例えば、ホウ酸イソプロピル)の添加を行うことによって達成する。ビアリール中間体3dは、適切な遷移金属触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))を用いて、適切な温度にて(例えば、25℃から120℃の間)、水性無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩基)および適切な有機溶媒(例えば、グリコールジメチルエーテル)の二相混合液中の2−クロロピリミジンとの、ボロン酸3cのクロスカップリング反応によって調製する。次いで、化学式3dの化合物は、氷酢酸中、適切な温度で(例えば、25℃〜80℃)、適切な臭素化試薬(例えば、NBSまたはN−ブロモスクシンイミド)で臭素化して、化学式3eの臭化アリールを提供する。3eのニトロ化は、適切な酸(例えば、硫酸)中の3eの冷却水溶液(例えば、−20℃〜10℃の間)を、硝酸と反応させることによって達成して、化学式3fの化合物を提供する。ピバロイル保護基の除去は、適切な温度で(例えば、30℃〜120℃の間)、有機溶媒(例えば、無水エタノール)中の適切な酸(例えば、塩酸)を用いて達成して、化学式3の化合物を得る。
【0203】
実験手順
5−フルオロピリジン−3−ボロン酸(2b)の調製:3−ブロモ−5−フルオロピリジン(2a)(25kg、142モル、1.0当量)、THF(222.5kg)およびホウ酸イソプロピル(28kg、149.3モル、1.05当量)を、700L低温リアクターに加えた。得られた混液を攪拌しながら−90℃〜−80℃に冷却した。次いで、−87℃よりも下の温度に維持しながら、n−BuLi(40.2kg、2.5M、142モル、1.0当量)を滴下して加えた(2kg/h)。添加が完了した後、この混液を−88〜−83℃で2.5時間維持した。HPLC分析により反応が完了したと見なされたときに、9% HCl水溶液(7.7kg)の添加により反応をクエンチした。この混液をガラスで裏打ちされた(glassed−lined)1000Lのリアクターに移し、温度を−20〜−10℃に戻した。次いで、温度を0〜10℃に維持しながら、さらなるHCl溶液(122.3kg)を、pHが1〜2に調整されるまで加えた。次いで、層が分離することを可能にするために、この混液を0.5時間保持した。有機層を分離し、飽和ブライン(38kg)で洗浄した。これを0.5時間攪拌し、次いで、0.5時間再度保持し、層を分離させた。水層は分離し、合わせた水層はEtOAcで2回抽出した(51+25kg)。有機層は分離し、pHは、30% NaOH水溶液(27.4kg)を使用することによって、6の値まで調整した。このpHにおいて、固形物は沈殿した。スラリーを遠心分離によって濾過し、40〜45℃のトレイドライヤーの中で乾燥させた。標題化合物(2b)を白色固形物として得た(17.5kg、87.4%、純度:98.6% AUC、方法Bを使用)。
【0204】
5−フルオロピリジン−3−ボロン酸ピナコレート(2)の調製:トルエン(20L/kg)、続いて、5−フルオロピリジン−3−ボロン酸(2a)(19.45kg、138モル、1.0当量)およびピナコレートアルコール(16.3kg、138モル、1.0当量)を、ガラスで裏打ちされた1000Lのリアクターに加えた。得られた混液を114〜118℃に加熱し、同じ温度で21時間維持した。SMが検出されなくなるまで、TLCで反応をモニターした。次いで、この混液を80℃まで冷却し、20〜25℃まで継続して冷却した。この時点で、この混液を真空フィルターを使用して濾過した。画分が蒸留されなくなるまで、濾液をT≦80℃かつP<−0.08MPaにて真空下で濃縮した。次いで、この混液を60℃に冷却後、シクロヘキサン(27.4kg)を加え、蒸留が観察されなくなるまで、この混液を同じ条件で再度エバポレートした。温度を55〜65℃に維持しながら、イソプロピルアルコール(20.8kg)を加え、得られた混液を70〜80℃に加熱し、生成物を5〜15℃で12時間結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを37〜43℃にてトレイドライヤーで乾燥させ、生成物を白色固形物として与えた(25kg、81.2%、純度:98% AUC、方法Cによって決定)。生成物(2)についての典型的な保持時間は9.6分であった。
【0205】
【化6】
2−(4−ニトロソベンジル)イソチオウレア臭化水素酸塩(8a)の調製:
チオウレア(8c)(1.55kg)およびアセトン(30L)を、窒素雰囲気下で、72Lリアクターに加えた。この混液を攪拌した。4−ニトロフェニルメチルブロミド(8d)(4.00kg)およびアセトン(15L)を別のフラスコに加えた。ブロミドが溶解するまで(加熱が必要である可能性がある)、この混液を攪拌した。40℃よりも下の温度に維持しながら、ブロミドの溶液をチオウレアの混液に加えた。濃厚溶液が30分以内に形成した。2時間の攪拌後、混液のHPLC分析は>99%転換を示した。この混液を濾過し、フィルターケーキを1:1 MTBE:アセトン溶液(8L)ですすいだ。固形物を乾燥させ、5.09kg(93%収率)の所望の生成物(8a)を白色固形物として得た。
【0206】
N、N−ジエチルウレアミド−2−(4−ニトロベンジル)−2−チオプソイドウレア(8)の調製:2−(4−ニトロベンジル)イソチオウレア臭化水素酸塩(8a)(748g、2.56モル、1.0当量)、水(1.0L、1.4体積)およびDME(2L、2.8L)を、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を装着した10L Mortonフラスコに仕込んだ。エチルイソシアネート(800mL、10.2モル、4.0当量)を透明な黄色溶液に加え、得られた二相混液(EtNCO層および水/DME層)を、15〜25℃で、21〜24時間、激しく攪拌した。反応の最後に、この混液は、透明かつ無色の上部水層および透明かつ黄色の下部有機層から構成される。水層を取り除き、DME(2L、2.8体積)をMortonフラスコに加え、次いで、35〜40℃、真空圧力下で、2.8体積まで濃縮した。この蒸発をさらに1回反復し、次いで、化学式(8)の化合物を含む残りの混液を、次の工程において直接的に使用した。次の工程を実行する前に、この混液を分析して(方法H)、すべてのイソシアネートが除去されたことを確認した(もしそうではない場合には、さらなる蒸留が必要とされる可能性があった)。
【0207】
N,N−ジエチルウレアミド−2−(4−ニトロベンジル)−2−チオプソイドウレア(8)の代替的単離:pH 7.0緩衝溶液(3.0mL)および1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)中の2−(4−ニトロベンジル)イソチオウレア臭化水素酸塩(8a)(2.15g、7.33mmol)の懸濁液に、エチルイソシアネート(2.40mL、30.6mmol)を加えた。この二相溶液を18時間攪拌させ、この時点で、白色懸濁液を観察した。固形物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥後に標題化合物(8)を白色固形物として得た(1.76g、68%)。標題化合物は回転異性体の混合物として存在する。
【0208】
【化7】
N−(2−ブロモフェニル)ピバルアミド(3b)の調製:DCM(670kg)およびEt3N(76.4kg)を、0℃で、ガラスで裏打ちされた1000Lのリアクターに加えた。次いで、2−ブロモアニリン(3a)(100kg、581モル、1.0当量)を攪拌しながら加えた。得られた混液を、0〜10℃に冷却し、同じ温度を維持しながら塩化ピバロイル(77.1kg、640モル、1.1当量)を滴下して加えた(5kg/h)。この混液をこの温度で1時間25分攪拌し、反応の進行をHPLCによりモニターした。反応が完了したと見なされたとき、反応を、2kg/分の割合でのNa2CO3(120kg)の5%水溶液の添加によってクエンチした。添加後、この混液を1.5時間攪拌し、pH値が7から8の間にあることを確認した。反応物は20〜30分間静置させ
、有機層を分離して除いた。水層をDCMで2回抽出した(60×2kg)。各抽出の間、二相混液を15〜20分間攪拌し、次いで、15〜20℃に保持して、層分離させた。すべての有機層を合わせ、HClの3%水溶液(251.8kg)を加えて、pH値を5から6の間に調整した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和NaHCO3(150L)で洗浄した。洗浄の間、二相混液を30分間攪拌し、30分間保持した。有機相を分離し、13時間攪拌しながら、NaSO4(50kg)で乾燥させた。得られたスラリーは、50L真空フィルターを使用して真空下で濾過した。濾過ケーキをDCMで2回洗浄した(25kg×2)。溶媒が蒸発されなくなるまで、濾液を、T≦50℃、大気圧下でエバポレーションによって濃縮した。次いで、濾液を、真空下(P≦MPa)、65〜70℃でエバポレーションによってさらに濃縮した。濃縮後、この混液を55〜60℃に冷却し、THFを加えた(993kg)。次いで、この混液を、上記と同じ条件下で、エバポレーションによって再度濃縮した。DCMの含量は、方法Fを使用して、GCによって、<0.1%までモニターした。この混液をN2下で20〜30℃に冷却し、次いで、これを乾燥させるために、真空下でシリカゲル(8kg)を通して濾過した。シリカの栓をTHFで2回洗浄し(20kg×2)、粗(3b)の溶液を得、これを次の工程のために200Lドラムに移した。出発物質(3a)についての典型的な保持時間は8.0分であり、生成物(3b)については8.9分である。
【0209】
N−(2,2−ジメチル−プロピオンアミド)−1−フェニル−ボロン酸(3c)の調製:1500Lチタニウムリアクター中に、N2下で、THF(278kg)中のN−(2−ブロモフェニル)ピバルアミド(3b)の上記溶液を、THF(102.7kg)と混合した。攪拌しながら、得られた溶液を−65〜−70℃に冷却した。次いで、同じ温度範囲を維持しながら、n−BuLi(2.5M、73.4kg、2.4当量)を滴下して加えた(2.5/3.0kg/h)。添加後、反応はこの温度で45分間攪拌した。次いで、残りのn−BuLi(73.4kg)を加え、2回目の添加後、この混液は−60〜−70℃で1時間攪拌した。この反応は、>96%のリチオ化割合が検出されるまで、HPLCでモニターした。次いで、ホウ酸イソプロピル(105.9kg、563モル、2.6当量)を、10〜15kg/hの速度で、−60〜−70℃にて加えた。得られた混液を、同じ温度で4時間20分間攪拌した。反応は、完了するまで、HPLCによってモニターした。この反応混液は、石油エーテル(241.2kg)の添加によってクエンチし、0〜5℃まで暖め、そしてこの温度で2時間維持させた。得られた混液は、遠心分離によって洗浄−濾過し、ケーキは、1時間攪拌しながら、NH4Cl飽和水溶液(159kg)で洗浄した。次いで、洗浄混液もまた、遠心分離を用いて濾過し、画分が蒸発されなくなるまで、合わせた濾液を、T≦35℃かつP≦−0.09MPaにて真空下で濃縮した。次いで、この混液は27℃に冷却し、再度遠心分離した。ケーキを水(150kg)で0.5〜1時間洗浄し、さらに1回遠心分離した。ケーキをMTBE(114kg)で0.5〜1時間洗浄し、遠心分離を用いて濾過した。乾燥後、ボロン酸(3c)をオフホワイト固形物として得た(51kg、98.6%)。SM(3b)の典型的な保持時間は2.3分であった。
【0210】
N−(2−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3d)の調製:ガラスで裏打ちされた500Lのリアクターに、N2下で、グリコールジメチルエーテル(152.3kg、5L/kg)を加えた。次いで、2−クロロピリミジン(18.4kg、160モル、1.01当量)を攪拌しながら加え、続いてPd[(Ph3)P]4(3.65kg、3.2モル、0.02当量)を加えた。得られた混液を15〜25℃で20〜30分間攪拌し、次いで、N−(2,2−ジメチル−1−プロピオンアミド(propinamide))1−フェニル−ボロン酸(3c)(生成物の35kg、11kgのさらなる塩を含む、158モル、1.0当量)を一度に加えた。添加後、Na2CO3水溶液(132.8kg、2M)を素早く加え、この混液を78〜83℃で加熱し、3時間還流した。SM(3c)が<3%になるまで、反応を、方法Hを使用してHPLCによってモニターした。次いで、この混液を、70〜75℃までわずかに冷却し、冷精製水(5〜10℃、525kg)の添加によってクエンチし、攪拌を、0〜10℃で、1〜2時間継続した。次いで、この混液を遠心分離によって濾過し、ケーキを精製水で洗浄した。4バッチ(7、35、および35kgスケール)からの湿生成物を合わせ、トレイ乾燥器上で1週間、次いでロータリーコニカル乾燥器上で乾燥させたが、ある程度の水(少なくとも3%重量)を除去できなかった。標題化合物(3d)を黄色湿固形物として得た(157kg、>100%、純度>98%、方法Fによって決定)。生成物の典型的な保持時間は15.9分であった。
【0211】
N−(4−ブロモ−2−(ピリミジン−2−イル)ピバルアミド(3e)の調製:酢酸(367.5kg)を500Lリアクターに仕込んだ。次いで、N−(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3d)(35kgの生成物、水を含む、137.3モル、1.0当量)を加え、続いてNBS(26.9kg、151.1モル、1.1当量)を加えた。得られた混液を50〜55℃に加熱し、5時間攪拌した。(3d)が<2%となるまで、反応の進行はHPLC(方法1)によってモニターした。反応は、事前に0〜5℃に冷却した精製水(350kg)に注ぐことによってクエンチした。この混液を、1〜2時間、攪拌下で0〜10℃に維持した。次いで、この混液を、遠心分離を介して濾過した。3バッチからの合わせたケーキ(各々35kgの3dから)を、0.5〜1時間、攪拌下で精製水で2回洗浄した(550+500kg)。遠心分離および乾燥を用いる第2の濾過後、標題生成物(3e)を明黄色固形物として得た(105.6kg、80%、80%、純度:99.3%、分析方法Gによって決定)。SM(3d)の典型的な保持時間は7.5分であり、生成物(3e)のそれは15.1分であった。
【0212】
N−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3f)の調製:
水(7.4kg)を200Lリアクターに仕込んだ。0〜5℃への冷却に際して、濃H2SO4(138kg、98%、3.77L/kg)を、温度T≦30℃で加えた。得られた混液を再度0〜5℃に冷却し、N−(4−ブロモ−2−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3e)(20kg、59.8モル、1.0当量)を、温度を一定に保ちながら、4回に分けて加えた。添加後、固形物が完全に溶解するまで、この混液を、5〜10℃で、0.5〜1時間攪拌した。−10〜−5℃に冷却後、この温度を維持しながら、HNO3(12kg、98%、0.4L/kg)を滴下して加えた(2kg/h)。添加後、この混液を同じ温度で30分間攪拌した。反応の進行は、SM(3e)が検出できなくなるまで、TLCによってモニターした。温度を−10〜−0℃に維持しながら、反応は、ガラスで裏打ちされた1000Lのリアクターに、砕いた氷(280kg)および水道水(420kg)の混合物に反応物を注ぐことによってクエンチした。次いで、この混液を0〜10℃で、0.5〜1時間維持した。この混液を遠心分離を用いて濾過し、ケーキを、そのpHが6から7の間になるまで洗浄した。得られた生成物を50〜60℃で乾燥させた。数バッチからの粗生成物(3×20kgスケール)を合わせて、DCM(469kg)に溶解し、4時間、攪拌しながらNa2SO4(25kg)で乾燥させ、シリカゲル(40kg)を通して加圧濾過した。シリカ栓をDCMで2回洗浄し(90kg×2)、合わせた濾液を、真空下、T<50℃で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、石油エーテルを加え(141.7kg)、画分が蒸留されなくなるまで、溶液を40〜50℃で再度濃縮した。得られた粗化合物を、遠心分離を介して濾過した。ケーキを合わせ、標題化合物(3f)を灰色がかった茶色固形物として得た(62kg、91%、純度:>92.7%、方法(G)によって決定)。生成物(3f)の典型的な保持時間は11.3分であった。
【0213】
4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル−フェニルアミン(3)の調製:EtOH(87.4kg、3.12kg/kg)を500L容器に仕込んだ。次いで、攪拌しながら、EtOH中のHClの溶液(168kg、35%、6kg/kg)を加えた。最後に、N−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3f)(28kg、73.8モル、1.0当量)を一度に加えた。添加後、この混液を80〜88℃に加熱し、49時間還流した。反応の進行は、(3f)が≦3%になるまで、HPLC(方法I)によってモニターした。さらなるHCl/EtOH溶液(50.5kg)を加え、この混液を継続してさらに9.5時間還流した。この混液を30〜40℃に冷却し、冷精製水(280kg)にこの混液を注ぐことによってクエンチした。この混液を遠心分離を用いて濾過し、1時間攪拌下でケーキを水で2回洗浄した(450kg×2)。得られた固形物は40〜50℃、N2下で乾燥させ、茶色がかった黄色固形物として標題化合物(3)を得た(20.9kg、96%、純度:99.0%、方法Gによって決定)。(3)の典型的な保持時間は10.1分であった。
【0214】
【化8】
4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−ニトロ−6−(ピリミジン−2−イル)ベンゼンアミン(4)の調製:3L丸底フラスコに、機械的オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、および温度計を適合させ、N2をパージした。3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2)(95.0g、421mmol、1.2当量)、4−ブロモ−2−ニトロ−6−(ピリミジン−2−イル)ベンゼンアミン(3)(104.55g、354mmol、1.0当量)、K3PO4(93.1g、438mmol、1.25当量、Riedel−deHaen #S29375−366)、Pd(OAc)2(0.80g、3.5mmol、1モル%、Aldrich #06410JE)セチルトリメチルアンモニウムブロミド(1.28g、3.5mmol、1モル%、Aldrich #0823CE)、およびPPh3(3.74g、14mmol、4モル%、Fluka #1093859)を加え、続いてEtOH(10体積)および水(1.1体積)を加えた。異種反応混液を激しく攪拌し(>300rpm)、加熱して還流した(80℃)。6時間後、反応完了の分析のためにサンプルを取り出した(方法C)。反応が完了したとの判断後、この混液を30℃に冷却し、次いで、水(10体積)を加え、反応物を2時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを水(2×5体積)およびアセトニトリル(2×5体積)で洗浄した。次いで、フィルターケーキは、フラスコに戻して充填し、水を加えた(10体積)。スラリーを30℃で3時間攪拌し、再度濾過した。次いで、フィルターケーキをディッシュに移し、60〜80℃で12時間、真空下で乾燥させ、化合物(4)をオレンジ色粉末として得た(104.87g、88%、純度:96.14% AUC、方法Aを使用して決定)。SM(2)の典型的な反応時間は7.9分であり、生成物(4)のそれは6.9分であった。
【0215】
5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(5)の調製:Buchiガス制御装置およびHuber温度制御装置を備えた20L Buchi水素化装置に、4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−ニトロ−6−(ピリミジン−2−イル)ベンゼンアミン(4)(1095g、3.581モル、1.00当量)、5% Pd/C(438g、50% 湿式)、およびDMAc(N,N−ジメチルアセトアミド、11.0L、10体積)を加えた。リアクターに窒素ガス(3回)、次いで水素ガス(3回)をパージした。反応温度を23℃に設定し、リアクターの圧力を、水素ガスで50psiに設定した。この混液を1350rpmで攪拌した。反応の進行は、水素取り込み曲線によってモニターし、これは、1.7時間後に平らになり始めた。水素化はさらに2時間継続した。リアクターに窒素ガスをパージした(3回)。アリコートを取り出し、HPLCによってそれを分析して(方法A)、(4)のNMT 1% AUCを得た。水素化はさらに0.5時間継続し、続いて圧力の放出およびN2パージを行った(3回)。この反応混液は、セライトのパッド(400g、1.50LのDMAcで湿らせる)および#3 Whatman濾紙を通して濾過した。水素化装置をDMAc(1.10L)で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキを0.300LのDMAcで洗浄した。得られた濾液を合わせ、活性炭素で2回処理した(各493g)。2回目の洗浄後、炭を濾過によって取り除き、濾液を#3濾紙を通して濾過した。NMTの温度を40℃に維持するために、水(20.0L)をゆっくりと加え、黄色固形物を沈殿させた。室温で、#3 Whatman濾紙を通してスラリーを濾過し、6.0Lの水で黄色固形物を洗浄した。この黄色固形物を、真空オーブン中、60℃、真空下で乾燥させ、標題化合物(5)を白色粉末として得た(671g、68%、99.2% AUC、方法Aを使用)。典型的な保持時間は、SM(4)について7.08分、生成物(5)について5.03分である。
【0216】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア(6)、IA型の調製:NaOAc(1040g、12.7モル、6.0当量)および水(16L、10.5体積)を、オーバーヘッドスターラー、pHプローブ、熱電対、および2つの還流冷却器を備えた22L Mortonフラスコに仕込んだ。この溶液のpHの読み取りは8.3であった。この溶液のpHの読み取りが3.5になるまで、濃H2SO4溶液(328mL、3.94モル、0.547体積)を加えた。次いで、5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イル)ベンゼン−l,2−ジアミン(5)(600g、2.13モル、1.0当量)を加えた。次いで、実施例3において上記のように得られた(8)のDME溶液(1.2当量)を、黄色懸濁液に直接加えた。この異種混液を激しく攪拌し(200〜250rpm)、加熱して還流した(80℃)。反応の過程の間、黄色懸濁液は、最初に暗黄色懸濁液に変わり、次いで、黄褐色懸濁液に変わった。4時間後、この反応混液は22〜35℃に冷却した。黄褐色懸濁液を濾過し、フィルターケーキは水(8×2L)、EtOAc(5×4L)で洗浄し、そして真空下で40〜50℃で乾燥して、化合物(6)をベージュ色粉末として得た(747g、93%、純度:99.32% AUC、方法Aによる)。典型的な保持時間:プソイドイソチオウレア中間体(8)7.3分、生成物(6)6.3分、SM(5)5.4分。
【0217】
IA型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0218】
X線粉末回折(XRPD):IA型のXRPDパターンは、シールド管電源(sealed tube source)およびHi−Star面積検出器(area detector)を備えたBruker D8 Discoverシステム(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温で記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2の範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。IA型の例示的なXRPDは図2に提供する。
【0219】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC 2920示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IA型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約1〜2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、ピンホールがないかまたは4つのピンホールを有するかのいずれかであるふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜275℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IA型の代表的なDSC追跡は図3に提供する。IA型の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がDSCデータにおいて見られた。融点は高く、〜270℃であった。この化合物は、TGAにおいて観察されるように、融解に際して分解した。
【0220】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約3〜5mgの重量であるIA型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜300℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IA型の例示的なTGA追跡は図4に提供する。TGAデータは、IA型粉末が10℃/分の速度で室温から〜175℃まで加熱された場合に、〜0.8%の重量減少を示す。〜200℃で開始するサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。上記のDSCデータとの比較は、融解の際に化合物が分解したことを示す。
【0221】
動的蒸気収着(DVS):段階的等温線研究(25℃)を、VTI SGA 100 Symmetric Vapor Sorption Analyzerを使用して、IA型の代表的サンプルに対して実施した。約10mgのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、25℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度(RH)段階は、5% RH増分の5%〜95%(吸着)および95%〜5%(脱着)であった。平衡の判定基準は、5分間で0.0100重量%の変化であり、180分間の最大平衡時間であった。IA型の例示的なDVS追跡は図5に提供する。サンプルは、95%相対湿度(RH)で、〜8重量%湿度を取り込んだ。吸収されたすべての水は、脱着段階で放出された。この化合物は水和物を形成しなかった。これらのデータは、この化合物が中程度の吸湿性を有することを示す。
【0222】
ss13C−NMR:IA型のss13C−NMRスペクトルは、4500Hz MAS機器を使用して入手し、これは、ヘキサメチルベンゼン(hexamethyhlbenzene)を使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、0点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、17.35ppmに較正した。IA型の例示的なss13C−NMRスペクトルは図6に提供する。
【0223】
溶解度:種々の媒体中でのIAの溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、24時間平衡化することによって、大気条件において決定した。サンプルを遠心分離し、次いで、薬物の飽和溶液を、HPLCによって分離および分析した。サンプル体積は100μLであり、標的濃度は10mg/mLであった。飽和溶液は適切に希釈し、HPLCにより分析した。溶解度データはHPLC法を使用して得た(HPLCカラム:Waters C18、3.5μm、75mm;流速1.7mL/分、移動相:A(0.1%H3PO4を含む85%水)およびB(0.1%H3PO4を含む15%アセトニトリル)の混液、グラジエント法は以下を使用した:6分間にわたる15〜35%Bのグラジエント、次いで、30秒間にわたる35〜15%Bのグラジエント、次いで15%Bで1.5分間保持;保持時間:4.0分、波長:284nm)。以下の表9および10は、種々の例示的な溶媒系におけるIA型の代表的な溶解度を提供する。表9および10に提供するデータは代表的なものである。特定のサンプルのロット間で、ある程度、例えば、約10%の変動性が存在する可能性がある。
【0224】
【表9】
【0225】
【表10】
実施例3:IIA型の物理的特徴付け
IIA型は以下の2つの結晶化手順を使用して調製した。
【0226】
手順I:EtOH/CH2Cl2(1:1、20mL)中の化合物I遊離塩基(173.5mg)の懸濁液に、エタンスルホン酸(95% Aldrich製、1.0当量、38μL)を加えた。この混液を、溶解するまで、〜45℃で攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた油状残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そしてこの溶液を、ジエチルエーテル(〜100mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下でジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を、一晩、高真空下、〜40〜45℃で乾燥させてIIA型を茶色粉末として得た(174.6mg):HPLC:Rt=4.92分(方法:溶媒B:0.1% TFA/1%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 8分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/min。この方法の所要時間 12分間。カラム1(YMC 3×150)。
【0227】
【化9】
手順II:EtOH/CH2Cl2(1:1、80mL)中の化合物1遊離塩基(3.12g)の懸濁液に、エタンスルホン酸(95% Aldrich製、1.0当量、677μL)を加えた。この混液は、溶解するまで〜40℃で攪拌した。次いで、得られた暗溶液を濾過し、真空中で〜10mLまで濃縮し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、そしてこの溶液を、ジエチルエーテル(〜450mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下にてジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を、一晩、高真空下、45℃で乾燥させて、IIA型をベージュ色粉末として得た(3.64g):HPLC:Rt=4.80分。(方法:溶媒B:0.1%TFA/1%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 8分間にわたる10%D〜90%D。流速 1mL/分。この方法の所要時間 12分間。カラム1(YMC 3×150)。
【0228】
【化10】
IIA型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0229】
X線粉末回折(XRPD):IIA型のXRPDパターンは、伝送モードで、X線発生装置(Rigaku/MSC RUH3R)およびX線検出器(Rigaku/MSC Raxis IIC)を用いて、室温で記録した。50KV×100mAにおけるCu Kαの放射を用い、1°/sの2θ増分速度であった。スキャンは、0〜40°2θの範囲にわたって実行し、刻み幅は1°、ステップ時間は1sであった。粉末サンプルは2mm直径キャピラリーサンプルホルダー(Hampton Research,Laguna Niguel,CA)に保持した。IIA型の例示的なXRPDXRPDは、図7において提供する。
【0230】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC Q100 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して、IIA型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したDSC法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。IIA型の例示的なDSC追跡は図8に提供する。この化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象が観察された。融点は〜216℃であった。この化合物は、以下に記載されるTGAにおいてもまた観察されるように、融解に際して分解していることが決定された。
【0231】
熱重量分析(TGA):TGA測定は、Model Q500 Thermogravimetric analyzer(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して、IIA型のサンプルに対して実施した。サンプル重量の約3〜8mgを白金パンの上に配置した。使用したTGA法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q Seriesソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。TGAデータは、薬物粉末が室温から〜180℃まで、10℃/分の速度で加熱したときに、〜0.5%の重量損失を示す。IIA型の例示的なTGA追跡は図9に提供する。〜200℃で開始したサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。DSCデータとの比較は、融解の際にこの化合物が分解したことを示す。
【0232】
動的蒸気収着(DVS):段階的等温線研究(25℃)を、VTI SGA 100 Symmetric Vapor Sorption Analyzerを使用して、IIA型のサンプルに対して実施した。約10mgのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、25℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度(RH)段階は、5% RH増分の5%〜95%(吸着)および95%〜5%(脱着)であった。IIA型の例示的なDVS追跡は図10に提供する。平衡の判断基準は5分間における0.0100重量%の変化であり、180分間の最大平衡時間であった。この物質は、95%相対湿度(RH)で、〜11重量%湿度を取り込んだ。吸収された水のすべてが脱着相の間に放出されるわけではなかった。
【0233】
実施例4:IIB型の物理的特徴付け
IIB型は、開放系の容器中で、IA型を高い温度および湿度(40℃/75%RH)で1週間維持することによって得た。IIB型の種々の物理的特性を、以下の分析方法を使用して評価した。
【0234】
X線粉末回折(XRPD):XRPDパターンは、伝送モードで、X線発生装置(Rigaku/MSC RUH3R)およびX線検出器(Rigaku/MSC Raxis IIC)を用いて、室温で記録した。50KV×100mAにおけるCu Kαの放射を用い、1°/sの2θ増分速度であった。スキャンは、0〜40°2θの範囲にわたって実行し、刻み幅は1°、ステップ時間は1sであった。粉末サンプルは2mm直径キャピラリーサンプルホルダー(Hampton Research,Laguna Niguel,CA)に保持した。IIB型の例示的なXRPDは、図11において提供する。
【0235】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC Q100 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して実施した。この機器はインジウムで較正した。約2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したDSC法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアを使用して収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。IIB型の例示的なDSC追跡は図12に提供する。もともとの材料について記録された残渣の有機溶媒に起因する有意な重量損失は存在しなかったので、〜70℃において観察された吸熱事象は、主として、水の損失に関連している。〜216℃において見られた第2の鋭い吸熱事象は、融解遷移と関連している。
【0236】
実施例5:IIC型の物理的特徴付け
IIC型は、以下の結晶化手順の1つによって調製した。
【0237】
EtOH/CH2Cl2(1:1、60mL)中の化合物1遊離塩基(2.16g)の懸濁液に、エタンスルホン酸(95% Aldrich製、1.0当量、491μL)を加えた。この混液を、溶解するまで、〜40℃で攪拌した。次いで、得られた暗溶液を濾過し、真空中で〜10mLまで濃縮し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、そしてこの溶液をジエチルエーテル(〜450mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下で乾燥させて(30分間)、VX−883−モノエタンスルホン酸をオフホワイト固形物I(2.545g)として得た。固形物Iは、以下の4つの手順において出発物質として使用した。
【0238】
手順1:IIC型の調製:丸底フラスコに、固形物I(835mg)およびアセトニトリル(106mL)を仕込んだ。この懸濁液を、〜40℃で10分間攪拌した。脱イオン水(5mL)の添加はこの懸濁液を可溶化した。次いで、得られた溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた(6日間にわたる)。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて(5日間)、オフホワイト固形物としてIIC型を生じた(842mg):HPLC:Rt=2.87分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0239】
【化11】
手順2:IIC型の調製:丸底フラスコに固形物I(830mg)およびメタノール(46mL)を仕込んだ。この溶液を〜30℃で5分間攪拌した。次いで、この澄んだ溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた(7日間にわたる)。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて(5日間)、オフホワイト固形物としてIIC型を生じた(840mg):HPLC:Rt=2.86分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0240】
【化12】
手順3:IIC型の調製:丸底フラスコに固形物I(880mg)およびエタノール(41mL)、およびメタノール(27mL)を仕込んだ。この懸濁液を〜40〜45℃で10分間攪拌した。次いで、この澄んだ溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた(7日間にわたる)。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて(5日間)、オフホワイト固形物としてIIC型を生じた(898mg):HPLC:Rt=2.87分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0241】
【化13】
手順4:IIC型は、7.06gの化合物1遊離塩基から開始し、エタンスルホン酸(1.6mL)およびメタノール(480mL)を使用して、上記の手順2に従って調製し、8.58gのIIC型をベージュ色固形物として得た:HPLC:Rt=2.86分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0242】
【化14】
IIC型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0243】
X線粉末回折(XRPD):IIC型のXRPDパターンは、シールド管電源およびHi−Star面積検出器(area detector)を備えたBruker D8 Discoverシステム(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温にて記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2θの範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。例示的なXRPDは図13に提供する。
【0244】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC 2920示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IIC型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約1〜2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、ピンホールがないかまたは4つのピンホールを有するかのいずれかであるふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜275℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。例示的なDSC追跡は図14に提供する。化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がDSCデータにおいて見られる。融点は、分解に伴い、〜220℃である。この化合物は、融解に際して分解した(TGAを用いて確認)。
【0245】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約3〜5mgの重量であるIIC型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜300℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。例示的なTGA追跡は図15に提供する。TGAデータは、薬物粉末が10℃/分の速度で室温から〜175℃まで加熱された場合に、〜0.26%の重量損失を示す。〜190〜200℃で開始するサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。DSCデータとの比較は、融解の際に化合物が分解したことを示す。
【0246】
動的蒸気収着(DVS):段階的等温線研究(25℃)を、VTI SGA 100 Symmetric Vapor Sorption Analyzerを使用して、IIC型のサンプルに対して実施した。約10mgのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、25℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度(RH)段階は、5% RH増分の5%〜95%(吸着)および95%〜5%(脱着)であった。平衡の判定基準は、5分間で0.0100重量%の変化であり、180分間の最大平衡時間であった。IIC型の例示的なDVSスキャンは図16に提供する。この物質は、95%相対湿度(RH)で、〜4重量%湿度を取り込んだ。吸収されたすべての水は、脱着段階で放出された。この観察された履歴現象の型は、物質の表面上のみにおける水の吸着を示唆した。この化合物は水和物を形成しなかった。
【0247】
ss13C−NMR:ss13C−NMRスペクトルは、IIC型のサンプルに対して、5500Hz MAS機器を使用して入手した。ピーク群は、ヘキサメチルベンゼンを使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、0点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、17.35ppmに較正した。IIC型の例示的なss13C−NMRは図17に提供する。
【0248】
溶解度:種々の媒体中でのIICの溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、24時間平衡化することによって、大気条件において決定した。24時間の時点で、安定性−表示方法を使用して、サンプルを遠心分離し、上清を注意深く分離し、HPLCによって分析した。表11および12は、種々の溶媒系および緩衝液系におけるIIC型の例示的な溶解度を提供する。表11に提供するデータは代表的なものである。特定のサンプルのロット間で、ある程度の変動性が存在する可能性がある。
【0249】
【表11】
【0250】
【表12】
実施例6:IID型の物理的特徴付け
IID型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0251】
X線粉末回折(XRPD):IID型のサンプルのXRPDパターンは、伝送モードで、X線発生装置(Rigaku/MSC RUH3R)およびX線検出器(Rigaku/MSC Raxis IIC)を用いて、室温で記録した。50KV×100mAにおけるCu Kαの放射を用い、1°/sの2θ増分速度であった。スキャンは、0〜40°2θの範囲にわたって実行し、刻み幅は1°、ステップ時間は1sであった。粉末サンプルは2mm直径キャピラリーサンプルホルダー(Hampton Research,Laguna Niguel,CA)に保持した。IID型の例示的なXRPDは、図18において提供される。
【0252】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC Q100 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して、IID型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したDSC法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。IID型の代表的なDSC追跡は図19に提供する。この化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がDSCデータにおいて見られた。融点は〜205℃であった。融解の際のこの化合物の分解は、TGAによって確認した。
【0253】
熱重量分析(TGA):IID型のサンプルのTGA測定は、Model Q500 Thermogravimetric analyzer(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して実施した。サンプル重量の約3〜8mgを白金パンの上に配置した。使用したTGA法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q Seriesソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。例示的なTGA追跡は図20において提供する。TGAデータは、薬物粉末が室温から〜175℃まで、10℃/分の速度で加熱したときに、〜0.6%の重量損失を示す。〜180〜190℃で開始したサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。
【0254】
実施例8:IIIB型の物理的特徴付け
EtOH/CH2Cl2(1:1、20mL)中の化合物1遊離塩基(162.9mg)の懸濁液に、メタンスルホン酸(28μL)を加えた。この混液を、溶解するまで、〜45℃で攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてこの溶液をジエチルエーテル(〜100mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下でジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を高真空下、〜40〜45℃で一晩乾燥させて、IIIB型を淡茶色粉末として得た(164.2mg)。HPLC:Rt=4.91分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 8分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 12分間。カラム1(YMC、3×150mm)。
【0255】
【化15】
IIIB型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0256】
X線粉末回折(XRPD):IIIB型のサンプルのXRPDパターンは、シールド管電源およびHi−Star面積検出器を備えたBruker D8 Discoverシステム(Asset Tag V012842)(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温で記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2θの範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。IIIB型の例示的なXRPDは図21に提供する。
【0257】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、Q200 DSC differential scanning calorimeter(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IIIB型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約3〜7mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、4つのピンホールを有するふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、2℃/分の加熱速度で、35℃〜350℃の調節方法を使用してスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IIIB型の代表的なDSC追跡は図22に提供する。吸熱は約215℃で観察し、サンプルは融解の際に分解した。
【0258】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約5〜9mgの重量であるIIIB型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、35℃〜400℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IIIB型のサンプルの例示的なTGAは図23に提供する。
【0259】
水蒸気吸着分析:IIIB型のサンプルの水蒸気吸着分析は、SGA−100 Vapor Sorption Analyzer(VTI,Hialeah,FL)を使用して行った。約7〜12mgの重量のサンプルを、25℃で等温線測定した。データは等温線ソフトウェアによって収集し、VTIマクロ(VTI,Hialeah,FL)を用いてMicrosoft Excelによって分析した。IIIB型のサンプルの例示的なDVS追跡は図24に提供する。サンプルは、5〜95%RH(25℃)で約4.6%増加した。
【0260】
単結晶回折を、母液から取り上げ、ガラス繊維に装着した単結晶を使用することにより、室温にてCu Kα放射を使用して、Bruker APEX II CCD回折計で行った。振動写真は、ω軸の周りで、4ψ角度で撮影した。データは、索引を付け、積分し、APEXソフトウェアでスケール付けした。構造を解析し、SHELX−TLパッケージを用いて精緻化した。結晶は、P21/n空間群を伴う単斜晶セルを示す。格子パラメーターは以下の通りである:a=14.3252(8)Å、b=8.7553(5)Å、c=17.005(1)Å、α=90°、β=95.340(3)°、γ=90°。体積=2123.5(2)Å3。精緻化により最終結果を得た:R1=3.04%、wR2=8.32%。
【0261】
1H NMR:1H NMRスペクトルは、500MHz Bruker機器を使用して、DMSO中のIIIB型のサンプルに対して収集した。例示的なIIIB型の1H NMRは図26において提供する。
【0262】
ss13C−NMR:ss13C−NMRスペクトルは、5500Hz MAS機器を使用して、IIIB型のサンプルに対して入手した。ピーク群は、ヘキサメチルベンゼンを使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、0点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、17.35ppmに較正した。IIIB型の例示的なss13C−NMRスペクトルは図27に提供する。
【0263】
溶解度:種々の媒体へのIIIB型の溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、24時間平衡化することによって、大気条件において決定した。サンプルを遠心分離し、次いで、薬物の飽和溶液を分離し、HPLCによって分析した。サンプル体積は100μLであり、標的濃度は10mg/mlであった。飽和溶液は適切に希釈し、HPLCで分析した。ロット3についての溶解度データは一般的HPLC法を使用して得た(HPLCカラム:Waters C18、3.5μm、75mm;流速1.7mL/分、移動相:A(0.1%H3PO4を含む85%水)およびB(0.1%H3PO4を含む15%アセトニトリル)の混液、グラジエント法は以下を使用した:6分間にわたる15〜35%Bのグラジエント、次いで、30秒間にわたるBの35〜15%グラジエント、次いで15%Bで1.5分間保持;保持時間:4.0分、波長:284nm)。本レポートに含まれる溶解度データの残りは、IIIB型についての安定性を示す方法を使用して生成されてきた。以下の表13は、種々の媒体における例示的なIIIB型の溶解度を示す。
【0264】
【表13】
実施例9:IIIC型の物理的特徴付け
IIIC型は、6mlのクロロホルム中に37.3mgの遊離塩基を懸濁することによって作製した。この得られた懸濁液に、1.98mlの0.05Mメタンスルホン酸水溶液を加えた。得られたスラリーを10分間粉砕した。IIIC型が得られ、濾過により分離し、空気乾燥した。
【0265】
IIIC型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0266】
X線粉末回折(XRPD):IIIC型のサンプルのXRPDパターンは、シールド管電源およびHi−Star面積検出器を備えたBruker D8 Discoverシステム(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温で記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2θの範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。IIIC型の例示的なXRPDは図28に提供する。
【0267】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、Q1000 DSC示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IIIC型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約3〜7mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、単一のピンホールを有するふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、2℃/分の加熱速度で、30℃〜300℃の傾き方法を使用してスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。例示的なIIIC型のDSCスキャンは図29に提供する。
【0268】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約5〜9mgの重量であるIIIC型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、20℃〜400℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IIIC型の例示的なTGAスキャンは図30に提供する。
【0269】
本発明の多くの実施形態が記載されてきた。それにも関わらず、種々の改変が、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
【技術分野】
【0001】
(関連出願)
本出願は、2007年12月7日に出願された米国仮特許出願第61/012,355号に対する優先権の利益を主張する。
【0002】
(技術分野)
本発明は、固形型(solid form)の1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアおよびその使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
(背景)
抗生物質に対する細菌耐性は長い間認識されており、今日では、世界規模での深刻な健康上の問題と見なされている。耐性の結果として、ある細菌感染は、抗生物質を用いて治療することが困難であるか、または治療不可能でさえあるかのいずれかである。この問題は、Streptococcus pneumoniae(SP)(肺炎球菌)、staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)、Mycobacterium tuberculosis(結核菌)、およびEnterococcus(腸球菌)などの特定の細菌株における多剤耐性の最近の発生に伴って、特に深刻になっている。抗生物質に対する細菌耐性は、重要な公衆衛生問題となっているので、より新しくかつより強力な抗生物質を開発することの継続的な必要性が存在している。より特定には、細菌感染を治療するために以前には使用されていない新たなクラスの化合物を表す抗生物質の必要性が存在する。
【0004】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア(化合物1)は、以下の構造:
【0005】
【化1】
を有し、1種以上の既存の抗生物質に対する耐性を有するものを含み、細菌感染の治療において効力を実証した。化合物1は、2005年2月15日に公開された特許文献1、2006年6月8日に公開された特許文献2、および2006年3月2日に公開された特許文献3に記載されており、これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許出願公開第2005−0038247号明細書
【特許文献2】米国特許出願公開第2006−0122196号明細書
【特許文献3】国際公開第2006/022773号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
(要旨)
固形型の化合物1が本明細書に記載される。薬物としてのその効力に関連する固形物の特性は、固形物の型に依存し得る。例えば、薬物物質中で、固形型のバリエーションは、溶解速度、経口吸収、生物学的利用能、毒物学的結果、および臨床試験の結果さえなどの特性の違いを導き得る。ある実施形態において、固形型の化合物1は、化合物1の共形成物(co−form)、例えば、塩、溶媒和物、共結晶、および水和物である。
【0008】
1つ以上の原子が、天然に通常見い出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された型の化合物1もまた、本明細書に含まれる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17Oなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。このような放射性標識された化合物および安定同位体で標識された化合物は、例えば、研究もしくは診断のツール、または治療プロフィールの改善を伴うジャイレース阻害剤として有用である。
【課題を解決するための手段】
【0009】
1つの局面において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを特色とする。
【0010】
1つの実施形態において、本発明は、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピーク:約6.2〜約6.6(例えば、約6.4)、約9.1〜約9.5(例えば、約9.3)、約12.6〜約13.0(例えば、約12.8)、約13.9〜約14.3(例えば、約14.1)、約15.2〜約15.6(例えば、約15.4)、約19.6〜約20.0(例えば、約19.8)、約20.2〜約20.6(例えば、約20.4)、約20.5〜約20.9(例えば、約20.7)、約21.9〜約22.3(例えば、約22.1)、約24.0〜約24.4(例えば、約24.2)、約26.7〜約27.1(例えば、約26.9)、または約27.5〜約27.9(例えば、約27.7)の1つ以上によって特徴付けられる、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを特色とする。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、図2と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0011】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、DSCにおいて測定されるときの、約270℃のTmによって特徴付けられる。
【0012】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度、25℃における、8%重量増加によって特徴付けられる。
【0013】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、pH 1において少なくとも2mg/mlの溶解度を有する。
【0014】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。別の実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、室温で少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままであることが予想される。
【0015】
「室温」という用語は、本明細書で使用される場合、19℃〜25℃の通常的かつ慣例的な作業環境を包含する、サーモスタットで維持された温度を意味し、これは、25℃を超えないように計算された平均運動温度を生じ、約15℃〜約30℃の可動域(excursion)を許容する。室温の例は、22℃+/−3℃を含み、約15℃〜約30℃の可動域を許容する。
【0016】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、または6ヶ月の間、化学的に安定な型のままである。別の実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、室温で少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月の間、化学的に安定な型のままであることが予想される。
【0017】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、ss13C−NMRパターンにおける以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約162.3、約158.8、約157.0、約149.5、約142.0、約137.5、約136.0、約131.8、約125.9、約119.3、約114.7、約35.9、または約16.3。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアは、図6と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる。
【0018】
1つの局面において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを作製する方法を特色とし、前記方法は、水溶液から1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを沈殿させる工程を包含する。
【0019】
1つの局面において、本発明は、1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート(monoesylate)を特色とする。
【0020】
1つの実施形態において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートを特色とする。
【0021】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、pH 1.6において150mg/mlより高い水溶解度を有する。
【0022】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約6.3〜約6.7(例えば、約6.5)、約7.0〜約7.4(例えば、約7.2)、約12.4〜約12.8(例えば、約12.6)、約14.2〜約14.6(例えば、約14.4)、約15.4〜約15.8(例えば、約15.6)、約18.4〜約18.8(例えば、約18.6)、約19.4〜約19.8(例えば、約19.6)、約21.5〜約21.9(例えば、約21.7)、約22.4〜約22.8(例えば、約22.6)、約25.2〜約25.6(例えば、約25.4)、または約26.9〜約27.3(例えば、約27.1)。1つの実施形態において、上記結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図7と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0023】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCにおいて測定されるときの、約216℃のTmによって特徴付けられる。
【0024】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、5%〜95%相対湿度、25℃における、11%重量増加によって特徴付けられる。
【0025】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約6.0〜約6.4(例えば、約6.2)、約7.2〜約7.6(例えば、約7.4)、約7.9〜約8.3(例えば、約8.1)、約12.2〜約12.6(例えば、約12.4)、約13.0〜約13.4(例えば、約13.2)、約14.3〜約14.7(例えば、約14.5)、約16.1〜約16.5(例えば、約16.3)、約16.9〜約17.3(例えば、約17.1)、約17.6〜約18.0(例えば、約17.8)、約18.4〜約18.8(例えば、約18.6)、約19.6〜約20.0(例えば、約19.8)、約20.8〜約21.2(例えば、約21.0)、約21.3〜約21.7(例えば、約21.5)、約22.7〜約23.1(例えば、約22.9)、約24.8〜約25.2(例えば、約25.0)、約25.8〜約26.2(例えば、約26.0)、約27.0〜約27.4(例えば、約27.2)、または約27.7〜約28.1(例えば、約27.9)。1つの実施形態において、上記結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図11と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0026】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCにおいて測定される場合の214℃〜216℃のTmによって特徴付けられる。
【0027】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【0028】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、化学的に安定なままである。
【0029】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約8.0〜約8.4(例えば、約8.2)、約9.4〜約9.8(例えば、約9.6)、約10.1〜約10.5(例えば、約10.3)、約12.2〜約12.6(例えば、約12.4)、約16.3〜約16.7(例えば、約16.5)、約18.2〜約18.6(例えば、約18.4)、約20.2〜約20.6(例えば、約20.4)、約22.0〜約22.4(例えば、約22.2)、約24.6〜約25.0(例えば、約24.8)、または約25.8〜約26.2(例えば、約26.0)。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図13と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0030】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCを使用して測定されるときの、216℃〜220℃のTmによって特徴付けられる。
【0031】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、5%〜95%相対湿度、25℃における、約4%重量増加によって特徴付けられる。
【0032】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【0033】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、ss13C−NMRパターンの以下のピークの1つ以上によって特徴付けされる:約161.7、約159.9、約157.9、約153.6、約146.5、約140.6、約133.8、約132.6、約130.0、約127.9、約125.8、約125.0、約122.8、約119.4、約117.8、約107.4、約39.5、約38.0、または約15.8。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図17と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる。
【0034】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約7.8〜約8.2(例えば、約8.0)、約9.1〜約9.5(例えば、約9.3)、約11.1〜約11.5(例えば、約11.3)、約13.0〜約13.4(例えば、約13.2)、約15.9〜約16.3(例えば、約16.1)、約16.4〜約16.8(例えば、約16.6)、約17.1〜約17.5(例えば、約17.3)、約18.8〜約19.2(例えば、約19.0)、約19.2〜約19.6(例えば、約19.4)、約19.6〜約20.0(例えば、約19.8)、約21.0〜約21.4(例えば、約21.2)、約21.3〜約21.7(例えば、約21.5)、約21.9〜約22.3(例えば、約22.1)、約23.8〜約24.2(例えば、約24.0)、または約26.7〜約27.1(例えば、約26.9)。
【0035】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、図18と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0036】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートは、DSCを使用して測定されるときの、205℃のTmによって特徴付けられる。
【0037】
1つの局面において、本発明は、1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートを特色とする。
【0038】
1つの局面において、本発明は、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートを特色とする。
【0039】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約8.5〜約8.9(例えば、約8.7)、約10.4〜約10.8(例えば、約10.6)、約11.4〜約11.8(例えば、約11.6)、約11.8〜約12.2(例えば、約12.0)、約13.2〜約13.6(例えば、約13.4)、約15.4〜約15.8(例えば、約15.6)、約16.2〜約16.6(例えば、約16.4)、約17.5〜約17.9(例えば、約17.7)、約19.9〜約20.3(例えば、約20.1)、約21.0〜約21.4(例えば、約21.2)、約21.7〜約22.1(例えば、約21.9)、約24.5〜約24.9(例えば、約24.7)、約26.8〜約27.2(例えば、約27.0)、約30.3〜約30.7(例えば、約30.5)、または約32.8〜約33.2(例えば、約33.0)。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、図21と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0040】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、DSCを使用して測定されるときの、215℃のTmによって特徴付けられる。
【0041】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、5%〜95%相対湿度、25℃における、4.6%重量増加によって特徴付けられる。
【0042】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、pH 4.4における12mg/mlより高い水溶解度によって特徴付けられる。
【0043】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【0044】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、化学的に安定なままである。
【0045】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、ss13C−NMRパターンのppmで以下のピークの1つ以上によって特徴付けされる:約161.7、約159.9、約157.9、約153.6、約146.5、約140.6、約133.8、約132.6、約130.0、約127.9、約125.8、約125.0、約122.8、約119.4、約117.8、約107.4、約39.5、約38.0、または約15.8。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、図27と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる。
【0046】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートはP21/n空間群を有する。
【0047】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、以下の単位セル次元:
a=14.3Å
b=8.8Å
c=17.0Å
を有する。
【0048】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、X線粉末回折パターンの2θ度における以下のピークの1つ以上によって特徴付けられる:約6.8〜約7.2(例えば、約7.0);約13.1〜約13.5(例えば、約13.3)、約13.9〜約14.3(例えば、約14.1)、約14.5〜約14.9(例えば、約14.7)、約16.3〜約16.7(例えば、約16.5)、約18.3〜約18.7(例えば、約18.5)、約19.3〜約19.7(例えば、約19.5)、約20.6〜約21.0(例えば、約20.8)、約21.0〜約21.4(例えば、約21.2)、約22.9〜約23.3(例えば、約23.1)、または約23.4〜約23.8(例えば、約23.6)。1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、図28と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0049】
1つの実施形態において、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートは、DSCを使用して測定される場合に、235℃のTmによって特徴付けられる。
【0050】
1つの局面において、本発明は、化合物1の本質的にすべてが、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、本明細書に開示される第1の型、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型である、組成物(または薬学的組成物)を特色とする。
【0051】
1つの局面において、本発明は、化合物1の第1の固形型、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および化合物1の第2の型、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物(または薬学的組成物)を特色とする。ある実施形態において、第1の型および第2の型は、少なくとも1つの同種部分、すなわち、型の1種、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型で富化された領域を含む。ある実施形態において、第1の型および第2の型は、組成物中で異種である。
【0052】
1つの局面において、本発明は、本明細書に記載される、固形型の1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特色とする。ある実施形態において、組成物は水溶液である。ある実施形態において、組成物は固形物を含む。ある実施形態において、組成物は経口懸濁物である。ある実施形態において、組成物は固形経口剤型である(例えば、錠剤またはカプセル)。
【0053】
ある実施形態において、上記組成物は、1種以上のさらなる治療剤を含む。ある実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物である。
【0054】
ある実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される抗生物質である:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、スルファメトキサゾール、または他の抗生物質。
【0055】
ある実施形態において、さらなる治療剤は、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、またはオキサゾリジノンから選択される抗生物質である。
【0056】
他の実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される:ベンザチンペニシリンG、ペニシリンG、およびペニシリンVを含む天然ペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペルシリン、ピペルシリン/タゾバクタム、チカルシリン(Ticaricillin)、およびチカルシリン(Ticaricillin)/クラブラン酸を含む抗緑膿菌性ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、およびアンピシリン/スルバクタムを含むアミノペニシリン、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシン、およびセファドリンを含む第1世代セファロスポリン、セファクロル、セファクロル−CD、セファマンドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフ、およびセフロキシムを含む第2世代セファロスポリン、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソンを含む第3世代セファロスポリン、セフェピム、セフタロリン、およびセフトビプロールを含む第4世代セファロスポリン、セフォテタンおよびセフォキシチンを含むセファマイシン、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネム、アズトレオナムを含むモノバクタム、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、およびピペミジン酸を含むキノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびスパルフロキサシンを含むフルオロキノロン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシンを含むマクロライド、テリスロマイシンを含むケトライド、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンを含むテトラサイクリン、オリタバンシン、ダルババンシン、テラバンシン、テイコプラニン、およびバンコマイシンを含むグリコペプチド、ダルホプリスチン/キヌプリスチンを含むストレプトグラミン、リネゾリドを含むオキサゾリドン、リファブチンおよびリファンピン(Rifampin)を含むリファマイシン、ならびにバクチトラシン(bactitracin)、チガシル、ダプトマイシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンB、ピラジナミド、およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質。
【0057】
他の実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される:ペニシリンGを含む天然ペニシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン、ピペルシリン/タゾバクタムを含む抗緑膿菌性ペニシリン、アモキシシリンを含むアミノペニシリン、セファレキシンを含む第1世代セファロスポリン、セファクロル、セファクロル−CD、およびセフロキシムを含む第2世代セファロスポリン、セフタジジムおよびセフトリアキソンを含む第3世代セファロスポリン、セフェピムを含む第4世代セファロスポリン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンを含むフルオロキノロン、トブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン、バンコマイシンを含むグリコペプチド、リファンピンを含むリファマイシン、ならびにイソニアジド、ピラジナミド、チガシル、ダプトマイシン、およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質。
【0058】
ある実施形態において、化合物1の型、例えば、固形型のIA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB、またはIIICは、組成物として、例えば、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)として投与される。ある実施形態において、上記組成物は、抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤とともに投与される。抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤は、組成物として、例えば、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)として投与され得る。さらなる薬剤は、化合物1を含む組成物の投与の前(例えば、約1日前、約12時間前、約8時間前、約6時間前、約4時間前、約2時間前、約1時間前、約30分前、または約15分前、またはそれ以下)、化合物1を含む組成物の投与の間、または化合物1を含む組成物の投与の後(例えば、約15分後、約30分後、約1時間後、約2時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約12時間後、または約1日後、またはそれ以上)に投与できる。ある実施形態において、化合物1を含む組成物は、さらなる治療剤、例えば、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物を含み、この組成物は、化合物1の型、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および少なくとも1種の、抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤を含む。
【0059】
ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陽性感染の治療のために投与され得る。ある実施形態において、上記組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物である。ある実施形態において、化合物1を含む組成物は、さらなる抗生物質薬剤、例えば、以下と組み合わせて投与される:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾール。ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾールは静脈内投与される。
【0060】
ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陰性感染の治療のために投与され得る。ある実施形態において、上記組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物である。ある実施形態において、化合物1を含む組成物は、以下から選択されるさらなる抗生物質薬剤と組み合わせて投与される:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリン。ある実施形態において、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリンは経口投与される。ある実施形態において、さらなる治療剤は静脈内投与される。
【0061】
1つの局面において、本発明は、細菌感染を治療する方法を特色とし、上記方法は、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)を被験体に投与する工程を包含する。
【0062】
1つの局面において、本発明は、細菌感染を治療する方法を特色とし、上記方法は、本明細書に記載される薬学的組成物(固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などを含む薬学的組成物)を被験体に投与する工程を包含する。ある実施形態において、細菌感染は、以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter種、Proteus種、Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Haemophilus infuenzae、Bacillus anthracis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarralis、Chlamydia pneumoniae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Helicobacter pylori、Staphylococcus saprophyticus、またはStaphylococcus epidermidis。
【0063】
別の実施形態において、細菌感染は、以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Bacillus anthracis、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、またはMycobacterium tuberculosis。
【0064】
別の実施形態において、細菌感染は、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus faecalis、またはStaphylococcus aureusの1種以上の存在によって特徴付けられる。
【0065】
別の実施形態において、細菌感染は、E.coli、Moraxella catarralis、またはHaemophilus influenzaeの1種以上の存在によって特徴付けられる。
【0066】
ある実施形態において、細菌感染は、以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:メチシリン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、リネゾリド耐性Staphylococcus aureus、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniae、フルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniae、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis、リネゾリド耐性Enterococcus faecalis、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecalis、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium、リネゾリド耐性Enterococcus faecium、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecium、アンピシリン耐性Enterococcus faecium、マクロライド耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Haemophilus influenzae、フルオロキノロン耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Moraxella catarrhalis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、バンコマイシン耐性Staphylococcus epidermidis、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、マクロライド耐性Mycoplama pneumoniae、イソニアジド耐性Mycobacterium tuberculosis、リファンピン耐性Mycobacterium tuberculosis、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性staphylcocci、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性Staphylcocci、グリコペプチド中間体耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Staphylococcus、βラクタム耐性Enterococcus faecalis、βラクタム耐性Enterococcus faecium、ケトライド耐性Streptococcus pneumoniae、ケトライド耐性Streptococcus pyogenes、マクロライド耐性Streptococcus pyogenes、またはバンコマイシン耐性staphylococcus epidermidis。
【0067】
別の実施形態に従って、メチシリン耐性Staphylococcciは、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、またはメチシリン耐性コアグラーゼ陰性staphylcoccusから選択される。
【0068】
ある実施形態において、化合物1の型、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型は、地域感染型のMRSA(すなわち、cMRSA)を治療するために使用される。
【0069】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Staphylococciは、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、またはフルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性staphylcoccusから選択される。
【0070】
別の実施形態に従って、グリコペプチド耐性Staphylococciは、グリコペプチド中間体耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、または異種バンコマイシン耐性Staphylococcus aureusから選択される。
【0071】
別の実施形態に従って、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Staphylococciはマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Staphylococcus aureusである。
【0072】
別の実施形態に従って、リネゾリド耐性Enterococciは、リネゾリド耐性Enterococcus faecalis、またはリネゾリド耐性Enterococcus faeciumから選択される。
【0073】
別の実施形態に従って、グリコペプチド耐性Enterococciは、バンコマイシン耐性Enterococcus faeciumまたはバンコマイシン耐性Enterococcus faecalisから選択される。
【0074】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Enterococcus faecalisは、βラクタム耐性Enterococcus faeciumである。
【0075】
別の実施形態に従って、ペニシリン耐性Streptococciは、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniaeである。
【0076】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Streptococciは、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniaである。
【0077】
別の実施形態に従って、ケトライド耐性Streptococciは、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniaeおよびケトライド耐性Streptococcus pyogenesから選択される。
【0078】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Streptococciはフルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniaeである。
【0079】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Haemophilusはβラクタム耐性Haemophilus influenzaeである。
【0080】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Haemophilusは、フルオロキノロン耐性Haemophilus influenzaeである。
【0081】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Haemophilusはマクロライド耐性Haemophilus influenzaeである。
【0082】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Mycoplasmaはマクロライド耐性Mycoplama pneumoniaeである。
【0083】
別の実施形態に従って、イソニアジド耐性Mycobacteriumはイソニアジド耐性Mycobacterium tuberculosisである。
【0084】
別の実施形態に従って、リファンピン耐性Mycobacteriumはリファンピン耐性Mycobacterium tuberculosisである。
【0085】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Moraxellaはβラクタム耐性Moraxella catarrhalisである。
【0086】
別の実施形態に従って、細菌感染は以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:メチシリン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、リネゾリド耐性Staphylococcus aureus、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniae、フルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniae、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis、リネゾリド耐性Enterococcus faecalis、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecalis、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium、リネゾリド耐性Enterococcus faecium、フルオロキノロン耐性Enterococcus faecium、アンピシリン耐性Enterococcus faecium、マクロライド耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Haemophilus influenzae、フルオロキノロン耐性Haemophilus influenzae、βラクタム耐性Moraxella catarrhalis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、バンコマイシン耐性Staphylococcus epidermidis、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、マクロライド耐性Mycoplama pneumoniae、イソニアジド耐性Mycobacterium tuberculosis、またはリファンピン耐性Mycobacterium tuberculosis。
【0087】
別の実施形態に従って、細菌感染は以下の1種以上の存在によって特徴付けられる:メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性staphylcocci、フルオロキノロン耐性Staphylococcus aureus、フルオロキノロン耐性Staphylococcus epidermidis、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性staphylcocci、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、グリコペプチド中間体耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン中間体耐性Staphylococcus aureus、異種バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pneumoniae、フルオロキノロン耐性Streptococcus pneumoniae、マクロライド耐性Streptococcus pyogenes、またはβラクタム耐性Haemophilus influenzae。
【0088】
別の実施形態に従って、化合物1(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)はまた、移植可能デバイスまたは留置デバイスなどを用いて、移植によって(例えば、外科的に)送達されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスは、永続的または一時的のいずれかで被験体の中に配置されるように設計されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスの例には、コンタクトレンズ、中心静脈カテーテルおよび無針コネクター、気管内チューブ、子宮内デバイス、機械心臓弁、ペースメーカー、腹腔透析カテーテル、人工関節、例えば、人工股関節置換またはひざの代替品、中耳腔換気用チューブ、尿路カテーテル、ボイスプロテーゼ、ステント、送達ポンプ、血管フィルター、および移植可能な制御放出組成物が含まれるがこれらに限定されない。生物膜は、移植可能医学デバイスまたは留置医学デバイスを有する患者の健康に対して有害である可能性がある。なぜなら、これらは、身体に人工の基層を導入し、持続感染を引き起こす可能性があるからである。従って、移植可能デバイスまたは留置デバイスの中、またはその上に化合物1を提供することは、生物膜の産生を予防または減少することができる。加えて、移植可能デバイスまたは留置デバイスは、化合物1のデポーまたはリザーバーとして使用されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスは、以下の条件で、化合物1を送達するために使用できる:a)デバイス、化合物1、および化合物1を含む薬学的組成物が生体適合性であること、ならびにb)デバイスが、治療された患者に治療効果を付与するために、有効量の化合物1を送達または放出できること。
【0089】
移植可能デバイスまたは留置デバイスを介しての治療剤の送達は当該分野において公知である。例えば、Hofmaらによる「Recent Developments in Coated Stents」、Current Interventional Cardiology Reports 2001,3:28−36の中で公開、を参照のこと。そこに引用されている参考文献を含む、その全体の内容は、参照により本明細書に援用される。移植可能デバイスの他の説明は、米国特許第6,569,195号および同第6,322,847号;ならびに米国特許出願2004/0044405号、同2004/0018228号、同2003/0229390号、同2003/0225450号、同2003/0216699号、および同2003/0204168号において見い出すことができ、その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0090】
ある実施形態において、移植可能デバイスはステントである。1つの特定の実施形態において、ステントは、絡まり合ったメッシュ状ケーブルを備えることができる。各ケーブルは、構造支持のための金属ワイヤおよび治療剤を送達するためのポリマーワイヤを備えることができる。ポリマーワイヤは治療剤の溶液中にポリマーを浸漬することによって薬剤を付加できる。あるいは、治療剤は、ポリマー前駆体溶液からのワイヤの形成の間に、ポリマーワイヤ中に埋め込むことができる。
【0091】
他の実施形態において、移植可能デバイスまたは留置デバイスは、治療剤を含むポリマーコーティングでコートすることができる。ポリマーコーティングは、治療剤の放出速度を制御するように設計することができる。治療剤の制御放出は、種々の技術を利用することができる。ポリマー物質中の活性薬剤の異種溶液および/または分散液を取り込んでいるモノリシック層またはコーティングを有するデバイスが公知であり、そこでは、薬剤の拡散が律速である。なぜなら、薬剤は、ポリマーを通して、ポリマー−液体界面まで拡散し、周囲の液体に放出されるからである。あるデバイスにおいては、可溶性物質はまた、ポリマー材料に溶解または分散され、その結果、材料が溶解した後に、さらなる孔またはチャネルが放置される。マトリックスデバイスは、一般的には、同様に拡散が制限されているが、チャネルまたは他の内部のデバイスジオメトリーとともに、薬剤を液体に放出する際に役割も果たしている。チャネルは、以前より存在するチャネルか、または放出された薬剤または他の可溶性物質によって後に残されたチャネルであり得る。
【0092】
浸食可能デバイスまたは分解可能デバイスは、典型的には、ポリマー中に物理的に固定化された活性薬剤を有する。活性薬剤は、ポリマー材料の全体にわたって溶解および/または分散させることができる。ポリマー材料は、しばしば、不安定な結合の加水分解を通して経時的に加水分解的に分解され、ポリマーが液体中に浸食されることを可能にし、活性薬剤を液体中に放出する。親水性ポリマーは、疎水性ポリマーと比較して、一般的により速い浸食の速度を有する。疎水性ポリマーは、活性薬剤のほぼ純粋な表面拡散を有すると考えられており、表面から内側に向けた浸食を有する。親水性ポリマーはポリマーの表面に水が浸透することを可能にすると考えられており、このことは、ポリマーの均質またはバルクの浸食に導き得る、表面の下の不安定な結合の加水分解を可能にする。
【0093】
移植可能デバイスまたは留置デバイスのコーティングは、各々が治療剤の異なる放出速度を有するポリマーのブレンドを含むことができる。例えば、このコーティングは、ポリ乳酸/ポリエチレンオキサイド(PLA−PEO)コポリマーおよびポリ乳酸/ポリカプロラクトン(PLA−PCL)コポリマーを含むことができる。ポリ乳酸/ポリエチレンオキサイド(PLA−PEO)コポリマーは、ポリ乳酸/ポリカプロラクトン(PLA−PCL)コポリマーと比較して、治療剤のより速い放出速度を示し得る。経時的に送達される治療剤の相対量および投薬速度は、より遅い放出ポリマーに対して、より速い放出ポリマーの相対量を制御することによって制御できる。より速い初期放出速度のために、より速い放出ポリマーの割合は、より遅い放出ポリマーに対して、増加させることができる。投薬量の大部分が長期間にわたって放出されることが望ましい場合、ポリマーの大部分は、より遅い放出ポリマーであり得る。デバイスは、ポリマー、活性薬剤、および溶媒の溶液または分散液を、デバイスに噴霧することによってコートすることができる。溶媒はエバポレートして、ポリマーおよび活性薬剤のコーティングを残すことができる。活性薬剤は、ポリマー中に溶解および/または分散させることができる。ある実施形態において、コポリマーはデバイスの上に押し出すことができる。
【0094】
それゆえに、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、院内感染または非院内感染の進展、重篤度、または効果を制御、治療、または減少するために有用である。院内感染または非院内感染の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない:上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支感染、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、敗血症、CNS感染、皮膚および軟部組織感染、GI感染、骨および関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽腫性感染。特定の細菌感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:合併症を伴わない皮膚感染および皮膚構造感染、合併症を伴う皮膚感染および皮膚構造感染、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症
、肺炎、地域感染型肺炎(CAP)、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎
、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者における感染、または発熱性好中球減少症患者の感染。
【0095】
ある実施形態において、化合物1は、細菌感染を妨害するために予防的に使用されてもよい(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)。ある実施形態において、化合物1は、細菌性心内膜炎において見られるような日和見感染を予防するために、歯科的または外科的な手順の前、その間、またはその後に、使用されてもよい(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)。他の実施形態において、化合物1(例えば、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)は、抜歯、歯周処置、人工歯根配置、および歯内外科手術を含むがこれらに限定されない、歯科的な処置の中で予防的に使用されてもよい。他の実施形態において、化合物1は、以下を含むがこれらに限定されない、外科的な処置の中で予防的に使用されてもよい:一般的な外科手術、呼吸器の外科手術(扁桃摘出/咽頭扁桃切除)、胃腸の外科手術(上部GIおよび選択的小腸外科手術、食道硬化療法および食道拡張、大腸切除、緊急虫垂切除術)、外傷外科手術(穿通性腹部手術)、尿生殖路手術(前立腺摘除、尿道拡張、膀胱鏡検査、膣式または腹式子宮摘出術、帝王切開術)、移植手術(腎臓、肝臓、膵臓、または腎臓の移植)、頭部および頸部手術(皮膚切除、頸部廓清術、喉頭切除、頭頸部癌手術、下顎骨折)、整形外科手術(関節全置換術、外傷性開放骨折)、血管手術(末梢血管手術)、心胸郭手術、冠動脈バイパス形成手術、肺切除、および神経外科手術。
【0096】
ある実施形態において、細菌感染は院内感染(例えば、尿路感染、肺炎、手術創感染、骨および関節感染、ならびに血流感染)である。ある実施形態において、細菌感染は院内感染(例えば、尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科的予防、ならびに発熱性好中球減少症患者のための治療)である。
【0097】
ある実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。ある実施形態において、さらなる治療剤は、1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアとともに同時投与される。ある実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物である。
【0098】
1つの局面において、本発明は、固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)を評価する方法を提供する。この方法は以下の工程を包含する:
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末X線回折によって測定されるような1つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程(この評価において同定される特徴または値は、時折、本明細書中では「シグネチャー」と呼ばれる)、
場合により、パラメーターの値またはシグネチャー(例えば、非存在または存在に相関する値またはシグネチャー)が、あらかじめ選択された判断基準に合致するか、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供する工程、および
それによって、混合物を評価または処理する工程。
【0099】
好ましい実施形態において、この方法は、値またはシグネチャーの参照との比較を提供し、それによって、サンプルを評価する工程を包含する。好ましい実施形態において、この比較は、試験値またはシグネチャーが参照とのあらかじめ選択した関連性を有するか否かを決定する工程、例えば、それが参照に合致するか否かを決定する工程を包含する。この値またはシグネチャーは数値である必要はないが、単に、ある型が存在するかまたは存在しないかの表示であり得る。
【0100】
好ましい実施形態において、この方法は、試験値もしくはシグネチャーが参照以上であるか否か、それが参照以下であるか否か、またはそれが範囲内にあるか否か(範囲の端の点を含むかまたは含まないかのいずれか)を決定する工程を包含する。
【0101】
好ましい実施形態において、試験値もしくはシグネチャー、またはあらかじめ選択した関連性が合致するか否かの表示は、例えば、コンピューターで読み取り可能な記録媒体に記憶させることができる。
【0102】
好ましい実施形態において、決定または工程が採用され、例えば、サンプルは、分類され、選択され、受容されもしくは廃棄され、放出もしくは保留され、薬物製品に加工され、輸送され、新たな場所に移動され、製剤化され、標識され、包装され、商業的に新発売され、販売され、もしくは販売のために提供される。このことは、あらかじめ選択した判断基準が合致しているかに基づくことができ、例えば、シグネチャーが存在するか否かの決定の結果に基づいて、サンプルがそこから採用されるバッチを処理することができる。
【0103】
好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、プロセスの観点から、例えば、バッチからバッチへの一貫性もしくは品質をモニターもしくは保証するため、または参照、例えば、あらかじめ選択した値に関してサンプルを評価するために有用である。
【0104】
好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、試験バッチの固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)が、化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)についての参照または標準の特性の1つ以上を有することが予想され得るか否かを決定するために使用できる。このような特性には、認可された型の薬物の製品添付文書に列挙されている特性、概説書、例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopeia)に記載されている特性、または監督官庁、例えば、米国食品医薬品局(U.S.Food and Drug Administration(FDA))によって必要とされている特性を、商業用使用のために含めることができる。本明細書に開示される方法によって行われる決定は、このような特性の直接的または間接的な尺度であり得、例えば、直接測定は、所望の特性が、測定される対象の実体のあらかじめ選択したレベルである場合であり得る。間接測定は、測定された対象の実体は、所望の特徴、例えば、本明細書に記載される特徴と相関している。
【0105】
好ましい実施形態において、評価を行うメンバーは、本明細書に記載された方法または分析を練習していないが、本明細書に記載された方法または分析によって得られる結果に単に依存するのに過ぎない。
【0106】
本明細書に記載される方法のいくつかには、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型の化合物1の物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価する工程を包含する。従って、好ましい実施形態において、本明細書に開示される化学的、物理的、または生物学的パラメーターは、固形型の化合物1について評価または決定され、例えば、本明細書に開示される薬物の1つの型が、以下の1つ以上について評価される。これらのパラメーターの1つ以上の値または評価は、本明細書では、時折、シグネチャーと呼ばれる
あらかじめ選択されたものを1つ以上有するパラメーターには、以下が含まれる:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;
ss13C−NMRパターンのピーク;
P21/n空間群;および
単位セル次元。
【0107】
好ましい実施形態において、薬物型はIA型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;および
ss13C−NMRパターンのピーク。
【0108】
好ましい実施形態において、薬物型は化合物1・モノエシレートであり、シグネチャーは溶解度である。
【0109】
好ましい実施形態において、薬物はIIA型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;および
溶解度。
【0110】
好ましい実施形態において、薬物はIIB型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;および
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度。
【0111】
好ましい実施形態において、薬物はIIC型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;および
ss13C−NMRパターンのピーク。
【0112】
好ましい実施形態において、薬物はIID型化合物1であり、シグネチャーは、本明細書に開示される、粉末X線回折パターンのピークである。
【0113】
好ましい実施形態において、薬物はIIIB型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm;
例えば、DVSを使用して測定されるときの、5%〜95%相対湿度で、25℃における、重量増加の値;
溶解度;
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度;
ss13C−NMRパターンのピーク;
P21/n空間群;および
単位セル次元を有すること。
【0114】
好ましい実施形態において、薬物はIIIC型化合物1であり、シグネチャーは以下の1つ以上である:
本明細書に開示される、
粉末X線回折パターンのピーク;および
例えば、DSCにおいて測定されるときの、吸熱またはTm。
【0115】
別の局面において、本発明は、プロセス、例えば、製造プロセスを分析する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する:
固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の調製物を提供する工程;
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末X線回折によって測定されるときの、1つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程;および
場合により、パラメーターの値またはシグネチャーが、あらかじめ選択された判断基準に合致するか否か、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供し、
それによってプロセスを分析する工程。
【0116】
1つの実施形態において、この方法は、決定された値を参照値と比較し、それによって、製造プロセスを分析する工程をさらに包含する。
【0117】
1つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、分析に基づいて、製造プロセスを維持する工程をさらに包含する。1つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、分析に基づいて、製造プロセスを変化させる工程を包含する。
【0118】
好ましい実施形態において、この方法は、プロセスを評価する工程、例えば、本明細書に記載された方法または分析に基づくプロセスに関する決定を行うことを含む選択されたプロセスによってなされる固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)の調製物の製造プロセスを評価する工程を包含する。1つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、方法または分析に基づいて、製造プロセスを維持する工程または変化させる工程をさらに包含する。従って、好ましい実施形態において、評価を行うメンバーは、本明細書に記載された方法または分析を練習していないが、本明細書に記載された方法または分析によって得られる結果に単に依存するのに過ぎない。
【0119】
好ましい実施形態において、この方法は、バッチからバッチへの変動をモニターまたは制御する方法において、2つ以上の調製物を比較する工程、または調製物を参照標準と比較する工程を包含する。
【0120】
1つの実施形態において、この方法は、例えば、少なくとも部分的に、決定に基づいて調製物を分類し、選択し、受容もしくは廃棄し、放出もしくは保留し、薬物製品へ加工し、出荷し、異なる場所に移動させ、製剤化し、標識し、包装し、商業的に新発売し、販売し、または販売のために提供するための決定を行う工程をさらに包含することができる。
【0121】
別の局面において、本発明は、評価方法、例えば、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の調製物の品質を、例えば、品質管理または公表詳細分析(release specification analysis)において、評価する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する:
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末X線回折によって測定されるような1つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程、および
場合により、パラメーターの値またはシグネチャーが、あらかじめ選択された判断基準に合致するか、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供する工程、
上記決定された値が、上記標準とのあらかじめ決定した関連性を有する場合、例えば、あらかじめ選択した値の範囲内にある場合に、その調製物を選択する工程(ここで、選択する工程は、包装、使用、販売、商業的な新発売、廃棄などのために選択することができる)。
【0122】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の調製物を評価する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する:
本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)の型の存在またはレベルに関するデータを受容する工程、例えば、ここで、このデータは、本明細書に記載される1つ以上の方法によって調製されたものである;
上記データを含み、任意に、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)のバッチの識別子を含む、記録を提供する工程;
上記記録を、意思決定者、例えば、政府機関、例えば、FDAに提出する工程;
場合により、上記意志決定者からの連絡を受け取る工程;
場合により、意志決定者からの連絡に基づいて、本明細書に記載される固形型の化合物1(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型)のバッチを市場に出すか否かを決定する工程。1つの実施形態において、この方法は、サンプルを出す工程をさらに包含する。
【0123】
「化学的に安定」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物1の型(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)が、特定の条件、例えば、40℃/75%相対湿度または室温で、特定の時間の間、例えば、1日間、2日間、3日間、1週間、2週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、24ヶ月間、またはそれ以上の条件に置かれた場合に、1つ以上の異なる化学化合物に分解されないことを意味する。特定の条件下で、ある実施形態において、化合物1の型の25%未満が分解し、ある実施形態において、化合物1の型の約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.5%未満が分解する。ある実施形態において、検出可能な量の化合物1の型は分解しない。
【0124】
「物理的に安定」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物1の型(例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型などの固形型の化合物1)が、特定の条件、例えば、40℃/75%相対湿度または室温で、特定の時間の間、例えば、1日間、2日間、3日間、1週間、2週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、24ヶ月間、またはそれ以上の条件に置かれた場合に、化合物1の1つ以上の異なる物理型(例えば、XRPD、DSCなどによって測定されるときに異なる固形型)に変化しないことを意味する。ある実施形態において、化合物1の型の25%未満が、特定の条件下に置かれた場合に、化合物1の1つ以上の異なる物理型に変化し、ある実施形態において、化合物1の型の約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.5%未満が、特定の条件に置かれた場合に、化合物1の1つ以上の異なる物理型に変化する。ある実施形態において、検出可能な量の化合物1の型は、1つ以上の異なる物理型に変化しない。
【0125】
「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、本明細書に記載される方法において提供されるような、細菌感染の治療または予防を意味し、これには、上記障害の治癒、その徴候の減少、またはその進行の遅延が含まれる。「治療する」および「治療すること」は、前述の「治療」という用語に従って定義される。
【0126】
「患者における細菌感染を予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、細菌感染を予防するための、本発明のジャイレース阻害剤などの抗生物質の予防的使用を意味する。ジャイレース阻害剤を用いる治療は、ジャイレース阻害剤に感受性である生物によって引き起こされる感染を妨害するために予防的に行うことができる。予防的治療が考慮できる条件の1つの一般的なセットは、個体が、例えば、免疫の弱体化、外科手術、外傷、身体中の人工デバイスの存在(一時的または永続的)、解剖学的欠損、高レベルの細菌への曝露、または疾患を引き起こす病原体への曝露の可能性に起因して、感染に対してより脆弱である場合である。免疫の弱体化をもたらし得る因子の例には、化学療法、放射線治療、糖尿病、高齢、HIV感染、および移植が含まれる。解剖学的欠損の例は、細菌性心内膜炎のリスクを増大させる心臓弁の欠損である。人工デバイスの例には、人工関節、外科用ピン、カテーテルなどが含まれる。ジャイレース阻害剤の予防的使用が適切である、別の状況のセットは、個体間での病原体の伝播を予防することである(直接的または間接的)。病原体の伝播を妨害するための予防的使用の特定の例は、健康管理機関(例えば、病院または養護施設)における個人によるジャイレース阻害剤の使用である。
【0127】
「実質的に含まない」という用語は、化合物1の指定された型(例えば、本明細書に記載される固形型または結晶型)に言及する場合に、20%(重量)未満の指定された型または共形成物(例えば、結晶型またはアモルファス型の化合物1)が存在すること、より好ましくは、10%(重量)未満の指定された型が存在すること、より好ましくは、5%(重量)未満の指定された型が存在すること、および最も好ましくは、1%(重量)未満の指定された結晶型が存在することを意味する。
【0128】
「実質的に純粋」という用語は、化合物1の指定された型(例えば、本明細書に記載される固形型または結晶型)に言及する場合に、指定された結晶型が、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型または共形成物などの残りの成分を20%(重量)未満含むことを意味する。化合物1の実質的に純粋な型は、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型を10%(重量)未満含むことが好ましく、より好ましくは、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型の5%(重量)未満であり、最も好ましくは、化合物1の代替的な多型または同型の結晶型の1%(重量)未満である。
【0129】
本特許は、しばしば、本明細書に開示されている化学的、物理的、または生物学的パラメーターを評価することに言及する。このようなパラメーターは、本明細書に開示されていないが、型を同定するという観点で本質的に類似している、他の化学的、物理的、または生物学的パラメーターで置換することができる。
【0130】
本明細書に開示される方法および組成物は、混合物中の1つ以上の構造の存在、分布、または量が生物学的活性を有し得るか、または生物学的活性に影響を及ぼし得る場合に使用できる。これらの方法はまた、生物学的同等性を評価または保証するために、構造−活性予測から有用である。
【0131】
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特色、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【0132】
【図1】図1aおよび1bはIA型の観察された結晶構造を示す。
【図2】図2はIA型の例示的XRPDを示す。
【図3】図3はIA型の例示的DSC追跡を示す。
【図4】図4はIA型の例示的TGA追跡を示す。
【図5】図5はIA型の例示的DVS追跡を示す。
【図6】図6はIA型の例示的ss13C−NMR追跡を示す。
【図7】図7はIIA型の例示的XRPDを示す。
【図8】図8はIIA型の例示的DSC追跡を示す。
【図9】図9はIIA型の例示的TGA追跡を示す。
【図10】図10はIIA型の例示的DVS追跡を示す。
【図11】図11はIIB型の例示的XRPDを示す。
【図12】図12はIIB型の例示的DSC追跡を示す。
【図13】図13はIIC型の例示的XRPDを示す。
【図14】図14はIIC型の例示的DSC追跡を示す。
【図15】図15はIIC型の例示的TGA追跡を示す。
【図16】図16はIIC型の例示的DVS追跡を示す。
【図17】図17はIIC型の例示的ss13C−NMR追跡を示す。
【図18】図18はIID型の例示的XRPDを示す。
【図19】図19はIID型の例示的DSC追跡を示す。
【図20】図20はIID型の例示的TGA追跡を示す。
【図21】図21はIIIB型の例示的XRPDを示す。
【図22】図22はIIIB型の例示的DSC追跡を示す。
【図23】図23はIIIB型の例示的TGA追跡を示す。
【図24】図24はIIIB型の例示的DVS追跡を示す。
【図25】図25はIIIB型の例示的結晶構造プロットを示す。
【図26】図26はIIIB型の例示的1H NMR追跡を示す。
【図27】図27はIIIB型の例示的ss13C−NMR追跡を示す。
【図28】図28はIIIC型の例示的XRPDを示す。
【図29】図29はIIIC型の例示的DSC追跡を示す。
【図30】図30はIIIC型の例示的TGA追跡を示す。
【0133】
種々の図面における同じ参照記号は同じ要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【0134】
詳細な説明
固形型の化合物1およびそれを作製する方法
化合物1は、種々の固形型で調製され、これには塩および共溶媒が含まれた。参照型およびこれらの固形型の各々の名称は以下の表1に提供される。
【0135】
【表1−1】
上記に概説される固形型の各々は、以下に記載される1つ以上の分析技術を使用して分析された:単結晶分析、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的蒸気収着(DVS)、ss13C−NMR、1H NMR、安定性分析(例えば、化学的および/または物理的安定性)、および溶解度分析。
【0136】
IA型
IA型は、水溶液から化合物1を沈殿させることによって、例えば、酸性溶液をpH 7に調整することによって、調製することができる。ある実施形態において、得られる固形物は、メタノール(例えば、熱メタノール)などのプロトン性溶媒とともに粉砕することができる。ある実施形態において、化合物1の水溶液は、例えば、実施例1に提供されるような、化合物1の化学合成の生成物である。
【0137】
IA型は、室温において単結晶構造データによって観察されるように、三斜晶P−1系であり、以下の単位セル次元を有する:
a=10.088(2)Å、b=12.866(3)Å、c=14.242(3)Å
α=82.700(14)°,β=83.793(14)°,γ=72.628(13)°
セル体積=1745.1(7)Å3。
【0138】
IA型の単結晶構造は図1aおよび1bに示される。
【0139】
IA型の代表的なXRPDは図2に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表1に提供される。
【0140】
【表1−2】
IA型は、DSCによって観察されるときの、約270℃のTmによって特徴付けることができる。IA型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で観察されるとき、重量が約8%増加する。IA型は、約1のpHにおいて、約2mg/mLの溶解度を有する。
【0141】
IA型は、図6において示されるss13C−NMRパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ppmによって測定されるとき、以下の1つ以上が含まれる:162.3、158.8、157.0、149.5、142.0、137.5、136.0、131.8、125.9、119.3、114.7、35.9、および16.3。
【0142】
IA型は、一般的には、40℃/75%RH(例えば、開放式容器中)を含む、種々の条件下で、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも約4週間、2ヶ月、3ヶ月、または6ヶ月)の間、化学的かつ物理的に安定である。本明細書に記載されるように、化学的に安定である化合物は、例えば、HPLCを用いて観察されるように、特定の条件下では、分解生成物をほとんど示さないか、または全く示さない。物理的に安定な化合物は、一般的には、特定の条件下で、例えば、XRPDを用いて観察されるように、異なる固形型には転換しない。IA型はまた、一般的には、破砕などの穏やかな機械的ストレスに供された場合に、化学的かつ物理的に安定である。
【0143】
IIA型
IIA型は、加熱下で攪拌しながら、EtOH/CH2Cl2の混合液中に化合物1を溶解する工程、およびこの混合液中にエタンスルホン酸の1当量を加える工程によって調製することができる。溶媒は、結晶が形成を開始するまで、蒸発するために開放されたままである。次いで、より多くの溶媒を加えて、形成した結晶を溶解できる。次いで、バイアルを、3つのピン穴を有するアルミニウムホイルで閉じ、攪拌しながら(例えば、100rpm未満などの穏やかな攪拌)、室温で維持した。この混液の攪拌(slurring)は、溶媒の蒸発および固形物質の形成まで、継続される。次いで、得られる物質は、濾過され、乾燥される。IIA型はまた、上記の一般的な手順を用いて、以下の溶媒系のいずれかを使用して調製することができる:アセトニトリル/水;アセトニトリル/メタノール;MIK/メタノール、クロロホルム;トルエン/メタノール、ヘキサン/メタノール、およびアセトン/水。ある例において、必要である場合、開始化合物を溶解するために、加熱しながら、さらなる溶媒が加えられる。ある例において、EtOH/CH2Cl2の溶液が、ジエチルエーテルの攪拌溶液に加えられて、IIA型を生成することができる。
【0144】
IIA型は、図7において提供されるような代表的なXRPDを有する。図7のXRPDにおいて提供されるような代表的なピークは以下の表2において提供される。
【0145】
【表2】
IIA型は、DSCによって観察されるときの、約215℃のTmによって特徴付けることができる。IIA型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で観察されるとき、重量が約10%増加する。IIA型は、約/およそ1.2〜1.6の間のpHにおいて、およそ150mg/mL〜250mg/mLの溶解度を示し、例えば、約1.6のpHにおいては、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0146】
IIB型
IIB型は、IIA型からIIB型に転換することによって調製することができる。例えば、IIA型は、IIA型を約24時間または約2週間の間、40℃/75% RHの条件に供することによって、IIB型に転換することができる。
【0147】
IIB型の代表的なXRPDは図11に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは、以下の表3において提供される。
【0148】
【表3】
IIB型は、約214〜216℃のTmによって特徴付けることができる。IIB型は、約/およそ1.2〜1.6の間のpHにおいて、およそ150mg/mL〜250mg/mLの溶解度を示し、例えば、約1.6のpHにおいては、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0149】
IIC型
IIC型は、加熱下で攪拌しながら、EtOH/CH2Cl2の混合液中に化合物1を溶解する工程、この混合液中にエタンスルホン酸の1当量を加える工程、および溶解するまで上昇温度(例えば、40℃)において加熱する工程によって調製することができる。この溶液は濾過され、真空中で濃縮され、CH2Cl2で希釈され、そしてジエチルエーテルの攪拌溶液に滴下して加えられる。得られた固形物は濾過され、乾燥されて固形物Iを生じる。次いで、固形物Iは、アセトニトリル、メタノール、またはエタノールのうちの1つの中で溶解および再結晶されて、IIC型の固形物を生じる。
【0150】
IIC型の代表的なXRPDは図13に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表4において提供される。
【0151】
【表4】
IIC型は、DSCによって観察されるときの、約216〜220℃のTmによって特徴付けることができる。IA型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で観察されるとき、重量が約4%増加する。IIC型は、pH約1.6の水溶液中で、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0152】
IIC型は、図17に示されるようなSS13C−NMRパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ppmで測定されるとき、以下の1つ以上が含まれる:160.9、159.2、157.1、151.7、146.3、142.0、139.0、135.4、131.0、129.7、127.5、124.1、119.8、113.7、106.4、14.1、および9.1。
【0153】
IIC型は、一般的には、40℃/75%RH(例えば、開放式容器中)を含む種々の標準保存条件下で、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも、約4週間、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、または少なくとも約6ヶ月)の間、化学的かつ物理的に安定であり、IICは、少なくとも約 の間、室温で安定であることが期待される。
【0154】
IID型
IID型は、IIA型を作製するために記載された手順と同様の手順を使用して調製でき、ここで、溶媒系はエタノール/メタノール溶媒系である。
【0155】
IID型の代表的なXRPDは図18に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表5において提供される。
【0156】
【表5】
IID型は、DSCによって観察されるときの、205℃のTmによって特徴付けることができる。IID型は、pH約1.6の水溶液中で、>150mg/mLの溶解度を示す。
【0157】
IIIB型
IIIB型は、EtOH/CH2Cl2中に化合物1を懸濁する工程、この懸濁液にメタンスルホン酸を添加する工程、およびこの混液を溶解するまで攪拌する工程によって、調製することができる。次いで、この溶液は、濾過され、真空中で濃縮され、および得られる油状残渣がCH2Cl2中で再溶解される。得られる溶液は、ジエチルエーテルの攪拌溶液に滴下して加えられて、オフホワイトの沈殿が得られる。
【0158】
IIIBは、単結晶構造データにおいて観察されるように、P21/n空間群および以下の単位セル次元を有する:
a=14.3252(8)Å
b=8.7553(5)Å
c=17.0047(10)Å
α=90°
β=95.340(3)°
γ=90°
体積 2123.5(2)Å3
R1=0.0304、wR2=0.0832。IIIB型の単結晶構造は図25に示される。
【0159】
IIIB型の代表的なXRPDは図21に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表7において提供される。
【0160】
【表7】
IIIB型は、DSCによって観察されるときの、約215℃のTmによって特徴付けることができる。IIIB型は、一般的に、段階的等温線研究(例えば、DVS)に供された場合に、5%〜95%相対湿度で、25℃において観察されるとき、重量が約4.6%増加する。IIIB型は、約4.4のpHにおいて、約>12mg/mLの溶解度を有し、疑似胃酸(SGF)中では>12mg/mLの溶解度を有する。
【0161】
IIIB型は、図27に示されるようなSS13C−NMRパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ppmで測定されるとき、以下の1つ以上が含まれる:161.7、159.9、157.9、153.6、146.5、140.6、133.8、132.6、130.0、127.9、125.8、122.8、119.3、117.8、107.4、39.5、38.0、および15.8。
【0162】
IIIB型は、一般的には、一般的な保存条件下(例えば、周囲条件)、または例えば40℃/75%相対湿度を含む加速条件下のいずれかで、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも約1カ月)の間、安定である(例えば、化学的に安定または物理的に安定)。
【0163】
IIIC型
IIIC型は、クロロホルム中に化合物1を懸濁すること、水溶液にメタンスルホン酸を加えることによって調製することができる。得られるスラリーは粉砕し、濾過し、および乾燥(例えば、空気乾燥)されて、IIIC型が提供される。
【0164】
IIIC型の代表的なXRPDは図28に提供される。XRPDにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表8において提供される。
【0165】
【表8】
IIIC型は、DSCを用いて観察されるときの、約235℃のTmによって特徴付けることができる。
【0166】
化合物1およびその固形型を使用する方法
本明細書に記載される固形型の化合物1は、インビボで細菌感染を制御するために一般的に有用である。本発明の組成物および方法によって制御され得る細菌生物の例には以下の生物が含まれるがこれらに限定されない:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter種、Proteus種、Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Haemophilus infuenzae、Bacillus anthracis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarralis、Chlamydia pneumoniae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Helicobacter pylori、Staphylococcus saprophyticus、およびStaphylococcus epidermidis。
【0167】
固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陽性感染の治療のために有用であり得る。例えば、この組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物であり得る。化合物1を含む組成物は、さらなる抗生物質薬剤、例えば、以下と組み合わせて投与され得る:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾール。固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾールは静脈内投与され得る。
【0168】
固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、例えば、固形型の化合物1を含む組成物は、グラム陰性感染の治療のために投与され得る。この組成物は、固形物、液体(例えば、懸濁液)、または静注(例えば、化合物1の型は液体に溶解され、静脈内投与される)の組成物である。化合物1を含む組成物は、以下から選択されるさらなる抗生物質薬剤と組み合わせて投与される:天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリン。固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型を含む組成物は経口投与され得、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第1世代セファロスポリン、第2世代セファロスポリン、第3世代セファロスポリン、第4世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリンもまた経口投与され得る。代替的には、さらなる治療剤は静脈内投与され得る。
【0169】
本明細書に記載される固形型の化合物1は、例えば、院内感染または非院内感染の進展、重篤度、または効果を制御、治療、または減少するために有用である。院内感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:尿路感染、肺炎、外科創傷感染、骨および関節感染、および血流感染。非院内感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科的予防、および発熱性好中球減少症患者の治療。「非院内感染」という用語はまた、地域感染型の感染とも呼ばれる。
【0170】
別の実施形態に従って、本発明の方法は、獣医学的分野の患者を治療するために有用であり、これには、霊長類、齧歯類、爬虫類、および鳥類を含む、動物園の動物、実験室の動物、人間のコンパニオンアニマル、および家畜が含まれるがこれらに限定されない。上記動物の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、シカ、アカゲザル、サル、タマリンド(tamarinds)、類人猿、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ダチョウ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ。
【0171】
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載されている固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および薬学的に許容されるキャリアを含む。このような組成物には、さらなる治療剤を任意に含み得る。このような治療剤には、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0172】
「薬学的に許容されるキャリア」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、かつその薬理学的活性を破壊しない非毒性キャリアをいう。
【0173】
本発明の薬学的組成物中で使用されてもよい薬学的に許容されるキャリアには以下が含まれるがこれらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂および自己乳化薬物送達系(SEDDS)、例えば、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール 1000 スクシネート、または他の同様のポリマー性送達マトリックス。
【0174】
本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型のみを活性成分として含む薬学的組成物において、これらの組成物を投与するための方法は、被験体にさらなる薬剤を投与する工程を付加的に含んでもよい。このような薬剤には、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0175】
「薬学的有効量」という用語は、患者における細菌感染を治療または改善する際の有効量をいう。「予防有効量」とは、患者における細菌感染を予防または実質的に軽減する際に有効な量をいう。
【0176】
本発明の化合物は、インビボでの細菌感染レベルを制御するため、および細菌によって媒介される疾患を治療し、または細菌によって媒介される効果の進行もしくは重篤度を減少するために、従来的な様式で利用され得る。このような治療の方法、それらの投薬量レベル、および要件は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。
【0177】
例えば、本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型は、薬学的に許容される様式で、およびその感染または疾患の重篤度を軽減するための有効量で、細菌感染または疾患に罹患している患者への投与のために、薬学的に許容されるアジュバントと合わせられ得る。
【0178】
代替的には、本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型は、長期間の時間にわたって、細菌感染または疾患に対して、個体を治療または防御するための組成物および方法において使用され得る。化合物は、薬学的組成物中の酵素阻害剤の従来的利用と矛盾しない様式で、単独で、または本発明の他の化合物とともに、このような組成物中で利用され得る。例えば、本発明の化合物は、細菌感染または疾患に対して、長期間の時間にわたって、個体を防御するために、ワクチン中で従来的に利用される薬学的に許容されるアジュバントと合わせられ、予防有効量で投与され得る。
【0179】
本明細書に記載される固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型はまた、種々の細菌感染に対する治療または予防を増大させるために、他の抗生物質とともに同時投与され得る。本発明の化合物が他の薬剤との組み合わせ療法において投与される場合、これらは患者に連続的にまたは同時に投与され得る。代替的には、本発明に従う薬学的または予防的組成物は、固形型の化合物1および別の治療剤または予防剤の組み合わせを含む。
【0180】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、点眼薬または軟膏を介して、直腸に、鼻に、頬側に、膣に、または移植リザーバーを介して投与され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の従来的な非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。ある場合において、製剤のpHは、製剤化された化合物またはその送達型の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝液で調整され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。
【0181】
薬学的組成物は、滅菌注射調製物の型で、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液としてあり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween 80など)および懸濁剤を使用して、当該分野において公知である方法に従って製剤化され得る。滅菌注射調製液はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液と同様に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射用溶液または懸濁液であり得る。利用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、Ringer溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む滅菌固定油が利用されてもよい。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、とりわけ、ポリオキシエチル化されたバージョンのオリーブオイルまたはキャスターオイルなどの天然の薬学的に許容されるオイルと同様に、注射液の調製において有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、Pharmacopeia Helveticaに記載されるような、長鎖アルコール希釈液もしくは分散液、または同様のアルコールを含んでもよい。
【0182】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤型で、経口的に投与されてもよい。経口用途のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的には加えられる。カプセル型での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性の懸濁液および溶液、ならびにプロピレングリコールが経口的に投与される場合に、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望される場合、特定の甘味料および/または香料および/または着色料が加えられてもよい。
【0183】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の型で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で融解して活性成分を放出する。このような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【0184】
本発明の薬学的組成物の局所的投与は、とりわけ、所望の治療が局所的投与によって容易に接近可能である領域または器官を含む場合に有用である。皮膚に対して局所的である適用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアには、鉱油、液状石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるがこれらに限定されない。代替的には、この薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームとともに製剤化することができる。適切なキャリアには、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエスエルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるがこれらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【0185】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知である技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該分野において公知であるその他の溶解剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【0186】
約0.01〜約100mg/kg体重/日の間の投薬レベル、好ましくは、0.5〜約75mg/kg体重/日、最も好ましくは、約1〜50mg/kg体重/日の活性成分化合物が、以下の細菌によって引き起こされる細菌感染の予防および治療のために単独療法において使用される:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter種、Proteus種、Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、Staphylococcus aureus、Coag.Neg.Staph、Haemophilus infuenzae、Bacillus anthracis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarralis、Chlamydia pneumoniae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Helicobacter pylori、Staphylococcus saprophyticus、またはStaphylococcus epidermidis。
【0187】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、1日あたり約1〜5回投与され、代替的には、連続注入として投与される。このような投与は、長期的または短期的な治療として使用できる。単回剤型を作製するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含む。好ましくは、このような調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含む。
【0188】
本発明の組成物が、固形型の化合物1、例えば、IA型、IIA型、IIB型、IIC型、IID型、IIIB型、またはIIIC型、および1種以上のさらなる治療剤または予防剤の組み合わせを含む場合、上記化合物とさらなる薬剤の両方が、単独療法レジメにおいて通常投与される投薬量の約10〜80%の間の投薬レベルで存在するべきである。
【0189】
患者の状態の改善に際して、本発明の化合物、組成物、またはその組み合わせの維持用量が、必要な場合、投与されてもよい。引き続いて、投薬量、剤型、または投与の頻度、または両方が、改変される必要があるかもしれない。しかし、ある場合において、患者は、任意の再発または疾患の徴候に対して、長期的な基準に基づいて断続的な治療を必要とする可能性がある。
【0190】
上記に列挙したよりもより少ないかまたはより多い用量が必要とされる可能性がある。任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、疾患の重篤度および経過、ならびにその疾患に対する患者の素因、ならびに治療する医師の判断を含む種々の要因に依存する。
【0191】
本発明の1つの実施形態は、被験体における細菌感染および疾患を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載された任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせ、ならびに薬学的に許容されるキャリアを被験体に投与する工程を包含する。
【実施例】
【0192】
実施例1:化合物6、IA型の合成
化合物6、IA型は、以下に提供されるスキームおよび実験を使用して調製した。スキームに従う実験において提供されるように、IA型は、水溶液から合成生成物を沈殿させることによって提供した(すなわち、水溶液を中和することによって)。
【0193】
以下に続く実験手順を通して使用される分析方法には以下が含まれる:
(A)Waters XBridgeフェニルカラム、4.6×75 mm、3.5ミクロンによるHPLC。移動相Aは水/1M ギ酸アンモニウム、pH 7.0(99:1)である。移動相BはACN/水/1M ギ酸アンモニウム、pH 7.0(90:9:1)である。グラジエントは、10〜12分で10〜100% Bである。流速1.2mL/分。検出UV245nm。T=30℃。
(B)Agilent RP18、4.6×250mmカラムによるLC。移動相ACN/H2O/TFA(60:40:0.1)。検出265nm。流速1.0mL/分。実行時間22分間。
(C)HP−5カラムによるGC。キャリアガスとしてH2を使用し、8−2−10−240の温度グラジエントを使用。流速1.4mL/分。実行時間24分間。
(D)Altima C18 4.6×250mmカラムによるHPLC。移動相ACN/H2O(7:3)。検出220nm。流速1.0mL/分。大気温度。実行時間21分間。
(E)移動相ACN/H2O/TFA(70:30:0.1)および250nmの検出を用い、(D)と同じ。
(F)Agilent HC−C18 4.6×250mmカラムによるLC。移動相ACN/H2O/TFA(50:50:0.1)。検出250nm。流速1.0mL/分。大気温度。実行時間25分間。
(G)より遅い流速の0.8ml/分および移動相70:30:0.1%を用いる以外は(E)と同じ。
(H)J&W DB−Iカラム、60m×0.32mm内径、3.0mm膜厚によるGC。キャリアガスHe。実行時間17分間。初期温度40℃、40℃で5分間保持。100℃まで温度勾配で加熱(10℃/分)、次いで240℃まで温度勾配で加熱(35℃/分)、および240℃で2分間保持。カラム流2.5mL/分 ヘリウム(定常)。FID検出器。分割比30:1。
【0194】
以下の定義は本明細書で使用される用語および略語を説明する:
Ac アセチル
Bu ブチル
Et エチル
Ph フェニル
Me メチル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
CH2Cl2 ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
CH3CN アセトニトリル
EtOH エタノール
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HOAc 酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
Et3N トリエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
K3PO4 リン酸カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量スペクトル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
GC ガスクロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
Hrまたはh 時間
atm 大気
rtまたはRT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
HCl 塩酸
H2O 水
EtNCO エチルイソシアネート
Pd/C 炭素上パラジウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
H2SO4 硫酸
N2 窒素ガス
H2 水素ガス
n−BuLi n−ブチルリチウム
Piv ピバロイル
DI 脱イオン
Pd(OAc)2 パラジウム(II)酢酸塩
PPh3 トリフェニルホスフィン
i−PrOH イソプロピルアルコール
NBS N−ブロモスクシンイミド
Pd[(Ph3)P]4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
NLT 以上
NMT 以下
rpm 1分間あたりの回転数
SM 出発物質
Equiv. 当量
1H−NMR プロトン核磁気共鳴
ss13C−NMR 固体状態炭素核磁気共鳴
TGA 熱重量測定分析
DSC 示差走査熱量測定
MIK メチルイソプロピルケトン
本明細書で使用される場合、他の略語、記号、および仕様は、現在の科学文献において使用されるものと矛盾しない。例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Janet S.Dodd編、The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors、第2版、Washington,D.C.:American Chemical Society,1997を参照のこと。
【0195】
スキーム1:
【0196】
【化2】
スキーム1において、化合物2は、3−ブロモ−5−フルオロピリジン(スキーム3、以下)から調製するか、または代替的には、商業的に購入する(例えば、HonestJoy(CAS番号719268−92−5))。化合物3は以下のスキーム4および以下に記載される実験手順に従って調製してもよい。代替的には、化合物3は、参照により本明細書によって援用される、WO 05/012292に記載される手順に従って調製してもよい。化学式2のボロン酸塩は、適切な遷移金属触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))、適切なホスフィン触媒(例えば、トリフェニルホスフィン)、および適切な相転移触媒(例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド)を用いて、適切な温度で(例えば、40℃〜120℃の間)、水性無機塩基(例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩基)および適切な有機溶媒(例えば、1,2−ジメトキシエタンまたはエタノール)の二相混液中で、化学式3のアリールブロミドとクロスカップリングして、化学式4の化合物を得る。化学式4の化合物の中のニトロ基のアニリンへの転換は、還元条件下で(例えば、パラジウム触媒の存在下、適切な水素雰囲気で)、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド)中で達成されてもよく、化学式5の所望のジアミンを得る。酸性水溶液(例えば、適切な酸、例えば、濃硫酸などでpHを3〜4の間に調整した、水中酢酸ナトリウム)中の化学式5のジアミンは、有機溶媒(例えば、1,2−ジメトキシエタン)中の化学式8の化合物の溶液と、適切な温度(例えば、40℃〜120℃の間)で反応させ、化合物1を得る。化合物8は以下のスキーム2におよび以下に記載される実験手順に従って調製してもよい。
【0197】
スキーム2
【0198】
【化3】
スキーム2において、化学式8aのイソチオウレアは、適切な溶媒(例えば、アセトン)中の化学式8dのブロミドの混液への、適切な溶媒(例えば、アセトン)中の化学式8cのチオウレアの添加によって調製する。水および有機溶媒(例えば、1,2−ジメトキシエタン)の適切な混液中の過剰のエチルイソシアネートでの化学式8aのイソチオウレアの処理は、化学式8のプソイドチオウレアを与えた。
【0199】
スキーム3:
【0200】
【化4】
スキーム3において、化学式2bのボロン酸は、適切な非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中のホウ酸エステル(例えば、ホウ酸イソプロピル)の存在下で、化学式2aの市販の3−ブロモ−5−フルオロピリジンと強力なリチウム塩基(例えば、n−ブチルリチウム)との反応によって調製する。続いて、中間体ボロン酸エステル混合物は、水性鉱酸(例えば、9% HCl水溶液)でクエンチおよび加水分解され、ボロン酸2bを得る。続いて、化学式2bのボロン酸は、80℃〜150℃の間の高温で適切な溶媒(例えば、トルエン)中でピナコレートアルコールでエステル化し、化学式2の化合物を得る。
【0201】
スキーム4:
【0202】
【化5】
スキーム4を参照すると、化学式3bのピバルアミドは、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンなどの有機三級アミン塩基)の存在下で、−20℃から25℃の間の温度で、適切な非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中のピバロイルクロリドで、化学式3aのブロモアニリンを処理することによって調製する。化学式3cの対応するボロン酸の調製は、適切な温度で(例えば、−45℃〜−100℃)、化学式3bのブロミドを、適切な非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中の強力なリチウム塩基(例えば、n−ブチルリチウム)と反応させること、次に、適切なホウ酸エステル(例えば、ホウ酸イソプロピル)の添加を行うことによって達成する。ビアリール中間体3dは、適切な遷移金属触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))を用いて、適切な温度にて(例えば、25℃から120℃の間)、水性無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩基)および適切な有機溶媒(例えば、グリコールジメチルエーテル)の二相混合液中の2−クロロピリミジンとの、ボロン酸3cのクロスカップリング反応によって調製する。次いで、化学式3dの化合物は、氷酢酸中、適切な温度で(例えば、25℃〜80℃)、適切な臭素化試薬(例えば、NBSまたはN−ブロモスクシンイミド)で臭素化して、化学式3eの臭化アリールを提供する。3eのニトロ化は、適切な酸(例えば、硫酸)中の3eの冷却水溶液(例えば、−20℃〜10℃の間)を、硝酸と反応させることによって達成して、化学式3fの化合物を提供する。ピバロイル保護基の除去は、適切な温度で(例えば、30℃〜120℃の間)、有機溶媒(例えば、無水エタノール)中の適切な酸(例えば、塩酸)を用いて達成して、化学式3の化合物を得る。
【0203】
実験手順
5−フルオロピリジン−3−ボロン酸(2b)の調製:3−ブロモ−5−フルオロピリジン(2a)(25kg、142モル、1.0当量)、THF(222.5kg)およびホウ酸イソプロピル(28kg、149.3モル、1.05当量)を、700L低温リアクターに加えた。得られた混液を攪拌しながら−90℃〜−80℃に冷却した。次いで、−87℃よりも下の温度に維持しながら、n−BuLi(40.2kg、2.5M、142モル、1.0当量)を滴下して加えた(2kg/h)。添加が完了した後、この混液を−88〜−83℃で2.5時間維持した。HPLC分析により反応が完了したと見なされたときに、9% HCl水溶液(7.7kg)の添加により反応をクエンチした。この混液をガラスで裏打ちされた(glassed−lined)1000Lのリアクターに移し、温度を−20〜−10℃に戻した。次いで、温度を0〜10℃に維持しながら、さらなるHCl溶液(122.3kg)を、pHが1〜2に調整されるまで加えた。次いで、層が分離することを可能にするために、この混液を0.5時間保持した。有機層を分離し、飽和ブライン(38kg)で洗浄した。これを0.5時間攪拌し、次いで、0.5時間再度保持し、層を分離させた。水層は分離し、合わせた水層はEtOAcで2回抽出した(51+25kg)。有機層は分離し、pHは、30% NaOH水溶液(27.4kg)を使用することによって、6の値まで調整した。このpHにおいて、固形物は沈殿した。スラリーを遠心分離によって濾過し、40〜45℃のトレイドライヤーの中で乾燥させた。標題化合物(2b)を白色固形物として得た(17.5kg、87.4%、純度:98.6% AUC、方法Bを使用)。
【0204】
5−フルオロピリジン−3−ボロン酸ピナコレート(2)の調製:トルエン(20L/kg)、続いて、5−フルオロピリジン−3−ボロン酸(2a)(19.45kg、138モル、1.0当量)およびピナコレートアルコール(16.3kg、138モル、1.0当量)を、ガラスで裏打ちされた1000Lのリアクターに加えた。得られた混液を114〜118℃に加熱し、同じ温度で21時間維持した。SMが検出されなくなるまで、TLCで反応をモニターした。次いで、この混液を80℃まで冷却し、20〜25℃まで継続して冷却した。この時点で、この混液を真空フィルターを使用して濾過した。画分が蒸留されなくなるまで、濾液をT≦80℃かつP<−0.08MPaにて真空下で濃縮した。次いで、この混液を60℃に冷却後、シクロヘキサン(27.4kg)を加え、蒸留が観察されなくなるまで、この混液を同じ条件で再度エバポレートした。温度を55〜65℃に維持しながら、イソプロピルアルコール(20.8kg)を加え、得られた混液を70〜80℃に加熱し、生成物を5〜15℃で12時間結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを37〜43℃にてトレイドライヤーで乾燥させ、生成物を白色固形物として与えた(25kg、81.2%、純度:98% AUC、方法Cによって決定)。生成物(2)についての典型的な保持時間は9.6分であった。
【0205】
【化6】
2−(4−ニトロソベンジル)イソチオウレア臭化水素酸塩(8a)の調製:
チオウレア(8c)(1.55kg)およびアセトン(30L)を、窒素雰囲気下で、72Lリアクターに加えた。この混液を攪拌した。4−ニトロフェニルメチルブロミド(8d)(4.00kg)およびアセトン(15L)を別のフラスコに加えた。ブロミドが溶解するまで(加熱が必要である可能性がある)、この混液を攪拌した。40℃よりも下の温度に維持しながら、ブロミドの溶液をチオウレアの混液に加えた。濃厚溶液が30分以内に形成した。2時間の攪拌後、混液のHPLC分析は>99%転換を示した。この混液を濾過し、フィルターケーキを1:1 MTBE:アセトン溶液(8L)ですすいだ。固形物を乾燥させ、5.09kg(93%収率)の所望の生成物(8a)を白色固形物として得た。
【0206】
N、N−ジエチルウレアミド−2−(4−ニトロベンジル)−2−チオプソイドウレア(8)の調製:2−(4−ニトロベンジル)イソチオウレア臭化水素酸塩(8a)(748g、2.56モル、1.0当量)、水(1.0L、1.4体積)およびDME(2L、2.8L)を、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を装着した10L Mortonフラスコに仕込んだ。エチルイソシアネート(800mL、10.2モル、4.0当量)を透明な黄色溶液に加え、得られた二相混液(EtNCO層および水/DME層)を、15〜25℃で、21〜24時間、激しく攪拌した。反応の最後に、この混液は、透明かつ無色の上部水層および透明かつ黄色の下部有機層から構成される。水層を取り除き、DME(2L、2.8体積)をMortonフラスコに加え、次いで、35〜40℃、真空圧力下で、2.8体積まで濃縮した。この蒸発をさらに1回反復し、次いで、化学式(8)の化合物を含む残りの混液を、次の工程において直接的に使用した。次の工程を実行する前に、この混液を分析して(方法H)、すべてのイソシアネートが除去されたことを確認した(もしそうではない場合には、さらなる蒸留が必要とされる可能性があった)。
【0207】
N,N−ジエチルウレアミド−2−(4−ニトロベンジル)−2−チオプソイドウレア(8)の代替的単離:pH 7.0緩衝溶液(3.0mL)および1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)中の2−(4−ニトロベンジル)イソチオウレア臭化水素酸塩(8a)(2.15g、7.33mmol)の懸濁液に、エチルイソシアネート(2.40mL、30.6mmol)を加えた。この二相溶液を18時間攪拌させ、この時点で、白色懸濁液を観察した。固形物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥後に標題化合物(8)を白色固形物として得た(1.76g、68%)。標題化合物は回転異性体の混合物として存在する。
【0208】
【化7】
N−(2−ブロモフェニル)ピバルアミド(3b)の調製:DCM(670kg)およびEt3N(76.4kg)を、0℃で、ガラスで裏打ちされた1000Lのリアクターに加えた。次いで、2−ブロモアニリン(3a)(100kg、581モル、1.0当量)を攪拌しながら加えた。得られた混液を、0〜10℃に冷却し、同じ温度を維持しながら塩化ピバロイル(77.1kg、640モル、1.1当量)を滴下して加えた(5kg/h)。この混液をこの温度で1時間25分攪拌し、反応の進行をHPLCによりモニターした。反応が完了したと見なされたとき、反応を、2kg/分の割合でのNa2CO3(120kg)の5%水溶液の添加によってクエンチした。添加後、この混液を1.5時間攪拌し、pH値が7から8の間にあることを確認した。反応物は20〜30分間静置させ
、有機層を分離して除いた。水層をDCMで2回抽出した(60×2kg)。各抽出の間、二相混液を15〜20分間攪拌し、次いで、15〜20℃に保持して、層分離させた。すべての有機層を合わせ、HClの3%水溶液(251.8kg)を加えて、pH値を5から6の間に調整した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和NaHCO3(150L)で洗浄した。洗浄の間、二相混液を30分間攪拌し、30分間保持した。有機相を分離し、13時間攪拌しながら、NaSO4(50kg)で乾燥させた。得られたスラリーは、50L真空フィルターを使用して真空下で濾過した。濾過ケーキをDCMで2回洗浄した(25kg×2)。溶媒が蒸発されなくなるまで、濾液を、T≦50℃、大気圧下でエバポレーションによって濃縮した。次いで、濾液を、真空下(P≦MPa)、65〜70℃でエバポレーションによってさらに濃縮した。濃縮後、この混液を55〜60℃に冷却し、THFを加えた(993kg)。次いで、この混液を、上記と同じ条件下で、エバポレーションによって再度濃縮した。DCMの含量は、方法Fを使用して、GCによって、<0.1%までモニターした。この混液をN2下で20〜30℃に冷却し、次いで、これを乾燥させるために、真空下でシリカゲル(8kg)を通して濾過した。シリカの栓をTHFで2回洗浄し(20kg×2)、粗(3b)の溶液を得、これを次の工程のために200Lドラムに移した。出発物質(3a)についての典型的な保持時間は8.0分であり、生成物(3b)については8.9分である。
【0209】
N−(2,2−ジメチル−プロピオンアミド)−1−フェニル−ボロン酸(3c)の調製:1500Lチタニウムリアクター中に、N2下で、THF(278kg)中のN−(2−ブロモフェニル)ピバルアミド(3b)の上記溶液を、THF(102.7kg)と混合した。攪拌しながら、得られた溶液を−65〜−70℃に冷却した。次いで、同じ温度範囲を維持しながら、n−BuLi(2.5M、73.4kg、2.4当量)を滴下して加えた(2.5/3.0kg/h)。添加後、反応はこの温度で45分間攪拌した。次いで、残りのn−BuLi(73.4kg)を加え、2回目の添加後、この混液は−60〜−70℃で1時間攪拌した。この反応は、>96%のリチオ化割合が検出されるまで、HPLCでモニターした。次いで、ホウ酸イソプロピル(105.9kg、563モル、2.6当量)を、10〜15kg/hの速度で、−60〜−70℃にて加えた。得られた混液を、同じ温度で4時間20分間攪拌した。反応は、完了するまで、HPLCによってモニターした。この反応混液は、石油エーテル(241.2kg)の添加によってクエンチし、0〜5℃まで暖め、そしてこの温度で2時間維持させた。得られた混液は、遠心分離によって洗浄−濾過し、ケーキは、1時間攪拌しながら、NH4Cl飽和水溶液(159kg)で洗浄した。次いで、洗浄混液もまた、遠心分離を用いて濾過し、画分が蒸発されなくなるまで、合わせた濾液を、T≦35℃かつP≦−0.09MPaにて真空下で濃縮した。次いで、この混液は27℃に冷却し、再度遠心分離した。ケーキを水(150kg)で0.5〜1時間洗浄し、さらに1回遠心分離した。ケーキをMTBE(114kg)で0.5〜1時間洗浄し、遠心分離を用いて濾過した。乾燥後、ボロン酸(3c)をオフホワイト固形物として得た(51kg、98.6%)。SM(3b)の典型的な保持時間は2.3分であった。
【0210】
N−(2−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3d)の調製:ガラスで裏打ちされた500Lのリアクターに、N2下で、グリコールジメチルエーテル(152.3kg、5L/kg)を加えた。次いで、2−クロロピリミジン(18.4kg、160モル、1.01当量)を攪拌しながら加え、続いてPd[(Ph3)P]4(3.65kg、3.2モル、0.02当量)を加えた。得られた混液を15〜25℃で20〜30分間攪拌し、次いで、N−(2,2−ジメチル−1−プロピオンアミド(propinamide))1−フェニル−ボロン酸(3c)(生成物の35kg、11kgのさらなる塩を含む、158モル、1.0当量)を一度に加えた。添加後、Na2CO3水溶液(132.8kg、2M)を素早く加え、この混液を78〜83℃で加熱し、3時間還流した。SM(3c)が<3%になるまで、反応を、方法Hを使用してHPLCによってモニターした。次いで、この混液を、70〜75℃までわずかに冷却し、冷精製水(5〜10℃、525kg)の添加によってクエンチし、攪拌を、0〜10℃で、1〜2時間継続した。次いで、この混液を遠心分離によって濾過し、ケーキを精製水で洗浄した。4バッチ(7、35、および35kgスケール)からの湿生成物を合わせ、トレイ乾燥器上で1週間、次いでロータリーコニカル乾燥器上で乾燥させたが、ある程度の水(少なくとも3%重量)を除去できなかった。標題化合物(3d)を黄色湿固形物として得た(157kg、>100%、純度>98%、方法Fによって決定)。生成物の典型的な保持時間は15.9分であった。
【0211】
N−(4−ブロモ−2−(ピリミジン−2−イル)ピバルアミド(3e)の調製:酢酸(367.5kg)を500Lリアクターに仕込んだ。次いで、N−(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3d)(35kgの生成物、水を含む、137.3モル、1.0当量)を加え、続いてNBS(26.9kg、151.1モル、1.1当量)を加えた。得られた混液を50〜55℃に加熱し、5時間攪拌した。(3d)が<2%となるまで、反応の進行はHPLC(方法1)によってモニターした。反応は、事前に0〜5℃に冷却した精製水(350kg)に注ぐことによってクエンチした。この混液を、1〜2時間、攪拌下で0〜10℃に維持した。次いで、この混液を、遠心分離を介して濾過した。3バッチからの合わせたケーキ(各々35kgの3dから)を、0.5〜1時間、攪拌下で精製水で2回洗浄した(550+500kg)。遠心分離および乾燥を用いる第2の濾過後、標題生成物(3e)を明黄色固形物として得た(105.6kg、80%、80%、純度:99.3%、分析方法Gによって決定)。SM(3d)の典型的な保持時間は7.5分であり、生成物(3e)のそれは15.1分であった。
【0212】
N−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3f)の調製:
水(7.4kg)を200Lリアクターに仕込んだ。0〜5℃への冷却に際して、濃H2SO4(138kg、98%、3.77L/kg)を、温度T≦30℃で加えた。得られた混液を再度0〜5℃に冷却し、N−(4−ブロモ−2−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3e)(20kg、59.8モル、1.0当量)を、温度を一定に保ちながら、4回に分けて加えた。添加後、固形物が完全に溶解するまで、この混液を、5〜10℃で、0.5〜1時間攪拌した。−10〜−5℃に冷却後、この温度を維持しながら、HNO3(12kg、98%、0.4L/kg)を滴下して加えた(2kg/h)。添加後、この混液を同じ温度で30分間攪拌した。反応の進行は、SM(3e)が検出できなくなるまで、TLCによってモニターした。温度を−10〜−0℃に維持しながら、反応は、ガラスで裏打ちされた1000Lのリアクターに、砕いた氷(280kg)および水道水(420kg)の混合物に反応物を注ぐことによってクエンチした。次いで、この混液を0〜10℃で、0.5〜1時間維持した。この混液を遠心分離を用いて濾過し、ケーキを、そのpHが6から7の間になるまで洗浄した。得られた生成物を50〜60℃で乾燥させた。数バッチからの粗生成物(3×20kgスケール)を合わせて、DCM(469kg)に溶解し、4時間、攪拌しながらNa2SO4(25kg)で乾燥させ、シリカゲル(40kg)を通して加圧濾過した。シリカ栓をDCMで2回洗浄し(90kg×2)、合わせた濾液を、真空下、T<50℃で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、石油エーテルを加え(141.7kg)、画分が蒸留されなくなるまで、溶液を40〜50℃で再度濃縮した。得られた粗化合物を、遠心分離を介して濾過した。ケーキを合わせ、標題化合物(3f)を灰色がかった茶色固形物として得た(62kg、91%、純度:>92.7%、方法(G)によって決定)。生成物(3f)の典型的な保持時間は11.3分であった。
【0213】
4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル−フェニルアミン(3)の調製:EtOH(87.4kg、3.12kg/kg)を500L容器に仕込んだ。次いで、攪拌しながら、EtOH中のHClの溶液(168kg、35%、6kg/kg)を加えた。最後に、N−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(3f)(28kg、73.8モル、1.0当量)を一度に加えた。添加後、この混液を80〜88℃に加熱し、49時間還流した。反応の進行は、(3f)が≦3%になるまで、HPLC(方法I)によってモニターした。さらなるHCl/EtOH溶液(50.5kg)を加え、この混液を継続してさらに9.5時間還流した。この混液を30〜40℃に冷却し、冷精製水(280kg)にこの混液を注ぐことによってクエンチした。この混液を遠心分離を用いて濾過し、1時間攪拌下でケーキを水で2回洗浄した(450kg×2)。得られた固形物は40〜50℃、N2下で乾燥させ、茶色がかった黄色固形物として標題化合物(3)を得た(20.9kg、96%、純度:99.0%、方法Gによって決定)。(3)の典型的な保持時間は10.1分であった。
【0214】
【化8】
4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−ニトロ−6−(ピリミジン−2−イル)ベンゼンアミン(4)の調製:3L丸底フラスコに、機械的オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、および温度計を適合させ、N2をパージした。3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2)(95.0g、421mmol、1.2当量)、4−ブロモ−2−ニトロ−6−(ピリミジン−2−イル)ベンゼンアミン(3)(104.55g、354mmol、1.0当量)、K3PO4(93.1g、438mmol、1.25当量、Riedel−deHaen #S29375−366)、Pd(OAc)2(0.80g、3.5mmol、1モル%、Aldrich #06410JE)セチルトリメチルアンモニウムブロミド(1.28g、3.5mmol、1モル%、Aldrich #0823CE)、およびPPh3(3.74g、14mmol、4モル%、Fluka #1093859)を加え、続いてEtOH(10体積)および水(1.1体積)を加えた。異種反応混液を激しく攪拌し(>300rpm)、加熱して還流した(80℃)。6時間後、反応完了の分析のためにサンプルを取り出した(方法C)。反応が完了したとの判断後、この混液を30℃に冷却し、次いで、水(10体積)を加え、反応物を2時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを水(2×5体積)およびアセトニトリル(2×5体積)で洗浄した。次いで、フィルターケーキは、フラスコに戻して充填し、水を加えた(10体積)。スラリーを30℃で3時間攪拌し、再度濾過した。次いで、フィルターケーキをディッシュに移し、60〜80℃で12時間、真空下で乾燥させ、化合物(4)をオレンジ色粉末として得た(104.87g、88%、純度:96.14% AUC、方法Aを使用して決定)。SM(2)の典型的な反応時間は7.9分であり、生成物(4)のそれは6.9分であった。
【0215】
5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(5)の調製:Buchiガス制御装置およびHuber温度制御装置を備えた20L Buchi水素化装置に、4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−ニトロ−6−(ピリミジン−2−イル)ベンゼンアミン(4)(1095g、3.581モル、1.00当量)、5% Pd/C(438g、50% 湿式)、およびDMAc(N,N−ジメチルアセトアミド、11.0L、10体積)を加えた。リアクターに窒素ガス(3回)、次いで水素ガス(3回)をパージした。反応温度を23℃に設定し、リアクターの圧力を、水素ガスで50psiに設定した。この混液を1350rpmで攪拌した。反応の進行は、水素取り込み曲線によってモニターし、これは、1.7時間後に平らになり始めた。水素化はさらに2時間継続した。リアクターに窒素ガスをパージした(3回)。アリコートを取り出し、HPLCによってそれを分析して(方法A)、(4)のNMT 1% AUCを得た。水素化はさらに0.5時間継続し、続いて圧力の放出およびN2パージを行った(3回)。この反応混液は、セライトのパッド(400g、1.50LのDMAcで湿らせる)および#3 Whatman濾紙を通して濾過した。水素化装置をDMAc(1.10L)で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキを0.300LのDMAcで洗浄した。得られた濾液を合わせ、活性炭素で2回処理した(各493g)。2回目の洗浄後、炭を濾過によって取り除き、濾液を#3濾紙を通して濾過した。NMTの温度を40℃に維持するために、水(20.0L)をゆっくりと加え、黄色固形物を沈殿させた。室温で、#3 Whatman濾紙を通してスラリーを濾過し、6.0Lの水で黄色固形物を洗浄した。この黄色固形物を、真空オーブン中、60℃、真空下で乾燥させ、標題化合物(5)を白色粉末として得た(671g、68%、99.2% AUC、方法Aを使用)。典型的な保持時間は、SM(4)について7.08分、生成物(5)について5.03分である。
【0216】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア(6)、IA型の調製:NaOAc(1040g、12.7モル、6.0当量)および水(16L、10.5体積)を、オーバーヘッドスターラー、pHプローブ、熱電対、および2つの還流冷却器を備えた22L Mortonフラスコに仕込んだ。この溶液のpHの読み取りは8.3であった。この溶液のpHの読み取りが3.5になるまで、濃H2SO4溶液(328mL、3.94モル、0.547体積)を加えた。次いで、5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イル)ベンゼン−l,2−ジアミン(5)(600g、2.13モル、1.0当量)を加えた。次いで、実施例3において上記のように得られた(8)のDME溶液(1.2当量)を、黄色懸濁液に直接加えた。この異種混液を激しく攪拌し(200〜250rpm)、加熱して還流した(80℃)。反応の過程の間、黄色懸濁液は、最初に暗黄色懸濁液に変わり、次いで、黄褐色懸濁液に変わった。4時間後、この反応混液は22〜35℃に冷却した。黄褐色懸濁液を濾過し、フィルターケーキは水(8×2L)、EtOAc(5×4L)で洗浄し、そして真空下で40〜50℃で乾燥して、化合物(6)をベージュ色粉末として得た(747g、93%、純度:99.32% AUC、方法Aによる)。典型的な保持時間:プソイドイソチオウレア中間体(8)7.3分、生成物(6)6.3分、SM(5)5.4分。
【0217】
IA型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0218】
X線粉末回折(XRPD):IA型のXRPDパターンは、シールド管電源(sealed tube source)およびHi−Star面積検出器(area detector)を備えたBruker D8 Discoverシステム(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温で記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2の範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。IA型の例示的なXRPDは図2に提供する。
【0219】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC 2920示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IA型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約1〜2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、ピンホールがないかまたは4つのピンホールを有するかのいずれかであるふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜275℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IA型の代表的なDSC追跡は図3に提供する。IA型の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がDSCデータにおいて見られた。融点は高く、〜270℃であった。この化合物は、TGAにおいて観察されるように、融解に際して分解した。
【0220】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約3〜5mgの重量であるIA型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜300℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IA型の例示的なTGA追跡は図4に提供する。TGAデータは、IA型粉末が10℃/分の速度で室温から〜175℃まで加熱された場合に、〜0.8%の重量減少を示す。〜200℃で開始するサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。上記のDSCデータとの比較は、融解の際に化合物が分解したことを示す。
【0221】
動的蒸気収着(DVS):段階的等温線研究(25℃)を、VTI SGA 100 Symmetric Vapor Sorption Analyzerを使用して、IA型の代表的サンプルに対して実施した。約10mgのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、25℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度(RH)段階は、5% RH増分の5%〜95%(吸着)および95%〜5%(脱着)であった。平衡の判定基準は、5分間で0.0100重量%の変化であり、180分間の最大平衡時間であった。IA型の例示的なDVS追跡は図5に提供する。サンプルは、95%相対湿度(RH)で、〜8重量%湿度を取り込んだ。吸収されたすべての水は、脱着段階で放出された。この化合物は水和物を形成しなかった。これらのデータは、この化合物が中程度の吸湿性を有することを示す。
【0222】
ss13C−NMR:IA型のss13C−NMRスペクトルは、4500Hz MAS機器を使用して入手し、これは、ヘキサメチルベンゼン(hexamethyhlbenzene)を使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、0点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、17.35ppmに較正した。IA型の例示的なss13C−NMRスペクトルは図6に提供する。
【0223】
溶解度:種々の媒体中でのIAの溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、24時間平衡化することによって、大気条件において決定した。サンプルを遠心分離し、次いで、薬物の飽和溶液を、HPLCによって分離および分析した。サンプル体積は100μLであり、標的濃度は10mg/mLであった。飽和溶液は適切に希釈し、HPLCにより分析した。溶解度データはHPLC法を使用して得た(HPLCカラム:Waters C18、3.5μm、75mm;流速1.7mL/分、移動相:A(0.1%H3PO4を含む85%水)およびB(0.1%H3PO4を含む15%アセトニトリル)の混液、グラジエント法は以下を使用した:6分間にわたる15〜35%Bのグラジエント、次いで、30秒間にわたる35〜15%Bのグラジエント、次いで15%Bで1.5分間保持;保持時間:4.0分、波長:284nm)。以下の表9および10は、種々の例示的な溶媒系におけるIA型の代表的な溶解度を提供する。表9および10に提供するデータは代表的なものである。特定のサンプルのロット間で、ある程度、例えば、約10%の変動性が存在する可能性がある。
【0224】
【表9】
【0225】
【表10】
実施例3:IIA型の物理的特徴付け
IIA型は以下の2つの結晶化手順を使用して調製した。
【0226】
手順I:EtOH/CH2Cl2(1:1、20mL)中の化合物I遊離塩基(173.5mg)の懸濁液に、エタンスルホン酸(95% Aldrich製、1.0当量、38μL)を加えた。この混液を、溶解するまで、〜45℃で攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた油状残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そしてこの溶液を、ジエチルエーテル(〜100mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下でジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を、一晩、高真空下、〜40〜45℃で乾燥させてIIA型を茶色粉末として得た(174.6mg):HPLC:Rt=4.92分(方法:溶媒B:0.1% TFA/1%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 8分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/min。この方法の所要時間 12分間。カラム1(YMC 3×150)。
【0227】
【化9】
手順II:EtOH/CH2Cl2(1:1、80mL)中の化合物1遊離塩基(3.12g)の懸濁液に、エタンスルホン酸(95% Aldrich製、1.0当量、677μL)を加えた。この混液は、溶解するまで〜40℃で攪拌した。次いで、得られた暗溶液を濾過し、真空中で〜10mLまで濃縮し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、そしてこの溶液を、ジエチルエーテル(〜450mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下にてジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を、一晩、高真空下、45℃で乾燥させて、IIA型をベージュ色粉末として得た(3.64g):HPLC:Rt=4.80分。(方法:溶媒B:0.1%TFA/1%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 8分間にわたる10%D〜90%D。流速 1mL/分。この方法の所要時間 12分間。カラム1(YMC 3×150)。
【0228】
【化10】
IIA型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0229】
X線粉末回折(XRPD):IIA型のXRPDパターンは、伝送モードで、X線発生装置(Rigaku/MSC RUH3R)およびX線検出器(Rigaku/MSC Raxis IIC)を用いて、室温で記録した。50KV×100mAにおけるCu Kαの放射を用い、1°/sの2θ増分速度であった。スキャンは、0〜40°2θの範囲にわたって実行し、刻み幅は1°、ステップ時間は1sであった。粉末サンプルは2mm直径キャピラリーサンプルホルダー(Hampton Research,Laguna Niguel,CA)に保持した。IIA型の例示的なXRPDXRPDは、図7において提供する。
【0230】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC Q100 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して、IIA型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したDSC法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。IIA型の例示的なDSC追跡は図8に提供する。この化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象が観察された。融点は〜216℃であった。この化合物は、以下に記載されるTGAにおいてもまた観察されるように、融解に際して分解していることが決定された。
【0231】
熱重量分析(TGA):TGA測定は、Model Q500 Thermogravimetric analyzer(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して、IIA型のサンプルに対して実施した。サンプル重量の約3〜8mgを白金パンの上に配置した。使用したTGA法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q Seriesソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。TGAデータは、薬物粉末が室温から〜180℃まで、10℃/分の速度で加熱したときに、〜0.5%の重量損失を示す。IIA型の例示的なTGA追跡は図9に提供する。〜200℃で開始したサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。DSCデータとの比較は、融解の際にこの化合物が分解したことを示す。
【0232】
動的蒸気収着(DVS):段階的等温線研究(25℃)を、VTI SGA 100 Symmetric Vapor Sorption Analyzerを使用して、IIA型のサンプルに対して実施した。約10mgのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、25℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度(RH)段階は、5% RH増分の5%〜95%(吸着)および95%〜5%(脱着)であった。IIA型の例示的なDVS追跡は図10に提供する。平衡の判断基準は5分間における0.0100重量%の変化であり、180分間の最大平衡時間であった。この物質は、95%相対湿度(RH)で、〜11重量%湿度を取り込んだ。吸収された水のすべてが脱着相の間に放出されるわけではなかった。
【0233】
実施例4:IIB型の物理的特徴付け
IIB型は、開放系の容器中で、IA型を高い温度および湿度(40℃/75%RH)で1週間維持することによって得た。IIB型の種々の物理的特性を、以下の分析方法を使用して評価した。
【0234】
X線粉末回折(XRPD):XRPDパターンは、伝送モードで、X線発生装置(Rigaku/MSC RUH3R)およびX線検出器(Rigaku/MSC Raxis IIC)を用いて、室温で記録した。50KV×100mAにおけるCu Kαの放射を用い、1°/sの2θ増分速度であった。スキャンは、0〜40°2θの範囲にわたって実行し、刻み幅は1°、ステップ時間は1sであった。粉末サンプルは2mm直径キャピラリーサンプルホルダー(Hampton Research,Laguna Niguel,CA)に保持した。IIB型の例示的なXRPDは、図11において提供する。
【0235】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC Q100 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して実施した。この機器はインジウムで較正した。約2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したDSC法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアを使用して収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。IIB型の例示的なDSC追跡は図12に提供する。もともとの材料について記録された残渣の有機溶媒に起因する有意な重量損失は存在しなかったので、〜70℃において観察された吸熱事象は、主として、水の損失に関連している。〜216℃において見られた第2の鋭い吸熱事象は、融解遷移と関連している。
【0236】
実施例5:IIC型の物理的特徴付け
IIC型は、以下の結晶化手順の1つによって調製した。
【0237】
EtOH/CH2Cl2(1:1、60mL)中の化合物1遊離塩基(2.16g)の懸濁液に、エタンスルホン酸(95% Aldrich製、1.0当量、491μL)を加えた。この混液を、溶解するまで、〜40℃で攪拌した。次いで、得られた暗溶液を濾過し、真空中で〜10mLまで濃縮し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、そしてこの溶液をジエチルエーテル(〜450mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下で乾燥させて(30分間)、VX−883−モノエタンスルホン酸をオフホワイト固形物I(2.545g)として得た。固形物Iは、以下の4つの手順において出発物質として使用した。
【0238】
手順1:IIC型の調製:丸底フラスコに、固形物I(835mg)およびアセトニトリル(106mL)を仕込んだ。この懸濁液を、〜40℃で10分間攪拌した。脱イオン水(5mL)の添加はこの懸濁液を可溶化した。次いで、得られた溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた(6日間にわたる)。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて(5日間)、オフホワイト固形物としてIIC型を生じた(842mg):HPLC:Rt=2.87分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0239】
【化11】
手順2:IIC型の調製:丸底フラスコに固形物I(830mg)およびメタノール(46mL)を仕込んだ。この溶液を〜30℃で5分間攪拌した。次いで、この澄んだ溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた(7日間にわたる)。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて(5日間)、オフホワイト固形物としてIIC型を生じた(840mg):HPLC:Rt=2.86分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0240】
【化12】
手順3:IIC型の調製:丸底フラスコに固形物I(880mg)およびエタノール(41mL)、およびメタノール(27mL)を仕込んだ。この懸濁液を〜40〜45℃で10分間攪拌した。次いで、この澄んだ溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた(7日間にわたる)。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて(5日間)、オフホワイト固形物としてIIC型を生じた(898mg):HPLC:Rt=2.87分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0241】
【化13】
手順4:IIC型は、7.06gの化合物1遊離塩基から開始し、エタンスルホン酸(1.6mL)およびメタノール(480mL)を使用して、上記の手順2に従って調製し、8.58gのIIC型をベージュ色固形物として得た:HPLC:Rt=2.86分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 4分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 7分間。カラム2(Lighting、3um、2.1mm×50mm)。
【0242】
【化14】
IIC型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0243】
X線粉末回折(XRPD):IIC型のXRPDパターンは、シールド管電源およびHi−Star面積検出器(area detector)を備えたBruker D8 Discoverシステム(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温にて記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2θの範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。例示的なXRPDは図13に提供する。
【0244】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC 2920示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IIC型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約1〜2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、ピンホールがないかまたは4つのピンホールを有するかのいずれかであるふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜275℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。例示的なDSC追跡は図14に提供する。化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がDSCデータにおいて見られる。融点は、分解に伴い、〜220℃である。この化合物は、融解に際して分解した(TGAを用いて確認)。
【0245】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約3〜5mgの重量であるIIC型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜300℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。例示的なTGA追跡は図15に提供する。TGAデータは、薬物粉末が10℃/分の速度で室温から〜175℃まで加熱された場合に、〜0.26%の重量損失を示す。〜190〜200℃で開始するサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。DSCデータとの比較は、融解の際に化合物が分解したことを示す。
【0246】
動的蒸気収着(DVS):段階的等温線研究(25℃)を、VTI SGA 100 Symmetric Vapor Sorption Analyzerを使用して、IIC型のサンプルに対して実施した。約10mgのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、25℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度(RH)段階は、5% RH増分の5%〜95%(吸着)および95%〜5%(脱着)であった。平衡の判定基準は、5分間で0.0100重量%の変化であり、180分間の最大平衡時間であった。IIC型の例示的なDVSスキャンは図16に提供する。この物質は、95%相対湿度(RH)で、〜4重量%湿度を取り込んだ。吸収されたすべての水は、脱着段階で放出された。この観察された履歴現象の型は、物質の表面上のみにおける水の吸着を示唆した。この化合物は水和物を形成しなかった。
【0247】
ss13C−NMR:ss13C−NMRスペクトルは、IIC型のサンプルに対して、5500Hz MAS機器を使用して入手した。ピーク群は、ヘキサメチルベンゼンを使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、0点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、17.35ppmに較正した。IIC型の例示的なss13C−NMRは図17に提供する。
【0248】
溶解度:種々の媒体中でのIICの溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、24時間平衡化することによって、大気条件において決定した。24時間の時点で、安定性−表示方法を使用して、サンプルを遠心分離し、上清を注意深く分離し、HPLCによって分析した。表11および12は、種々の溶媒系および緩衝液系におけるIIC型の例示的な溶解度を提供する。表11に提供するデータは代表的なものである。特定のサンプルのロット間で、ある程度の変動性が存在する可能性がある。
【0249】
【表11】
【0250】
【表12】
実施例6:IID型の物理的特徴付け
IID型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0251】
X線粉末回折(XRPD):IID型のサンプルのXRPDパターンは、伝送モードで、X線発生装置(Rigaku/MSC RUH3R)およびX線検出器(Rigaku/MSC Raxis IIC)を用いて、室温で記録した。50KV×100mAにおけるCu Kαの放射を用い、1°/sの2θ増分速度であった。スキャンは、0〜40°2θの範囲にわたって実行し、刻み幅は1°、ステップ時間は1sであった。粉末サンプルは2mm直径キャピラリーサンプルホルダー(Hampton Research,Laguna Niguel,CA)に保持した。IID型の例示的なXRPDは、図18において提供される。
【0252】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、DSC Q100 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して、IID型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約2mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したDSC法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。IID型の代表的なDSC追跡は図19に提供する。この化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がDSCデータにおいて見られた。融点は〜205℃であった。融解の際のこの化合物の分解は、TGAによって確認した。
【0253】
熱重量分析(TGA):IID型のサンプルのTGA測定は、Model Q500 Thermogravimetric analyzer(TA Instruments,New Castle,DL)を使用して実施した。サンプル重量の約3〜8mgを白金パンの上に配置した。使用したTGA法は、300℃までの10℃/分の加熱速度の傾きであった。データは、Thermal Advantage Q Seriesソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェアによって分析した。例示的なTGA追跡は図20において提供する。TGAデータは、薬物粉末が室温から〜175℃まで、10℃/分の速度で加熱したときに、〜0.6%の重量損失を示す。〜180〜190℃で開始したサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。
【0254】
実施例8:IIIB型の物理的特徴付け
EtOH/CH2Cl2(1:1、20mL)中の化合物1遊離塩基(162.9mg)の懸濁液に、メタンスルホン酸(28μL)を加えた。この混液を、溶解するまで、〜45℃で攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてこの溶液をジエチルエーテル(〜100mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下でジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を高真空下、〜40〜45℃で一晩乾燥させて、IIIB型を淡茶色粉末として得た(164.2mg)。HPLC:Rt=4.91分(方法:溶媒B:0.1% TFA/l%MeCN/水、溶媒D:0.1%TFA/MeCN。グラジエント 8分間にわたる10%D〜90%D。流速1mL/分。この方法の所要時間 12分間。カラム1(YMC、3×150mm)。
【0255】
【化15】
IIIB型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0256】
X線粉末回折(XRPD):IIIB型のサンプルのXRPDパターンは、シールド管電源およびHi−Star面積検出器を備えたBruker D8 Discoverシステム(Asset Tag V012842)(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温で記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2θの範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。IIIB型の例示的なXRPDは図21に提供する。
【0257】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、Q200 DSC differential scanning calorimeter(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IIIB型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約3〜7mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、4つのピンホールを有するふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、2℃/分の加熱速度で、35℃〜350℃の調節方法を使用してスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IIIB型の代表的なDSC追跡は図22に提供する。吸熱は約215℃で観察し、サンプルは融解の際に分解した。
【0258】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約5〜9mgの重量であるIIIB型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、35℃〜400℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IIIB型のサンプルの例示的なTGAは図23に提供する。
【0259】
水蒸気吸着分析:IIIB型のサンプルの水蒸気吸着分析は、SGA−100 Vapor Sorption Analyzer(VTI,Hialeah,FL)を使用して行った。約7〜12mgの重量のサンプルを、25℃で等温線測定した。データは等温線ソフトウェアによって収集し、VTIマクロ(VTI,Hialeah,FL)を用いてMicrosoft Excelによって分析した。IIIB型のサンプルの例示的なDVS追跡は図24に提供する。サンプルは、5〜95%RH(25℃)で約4.6%増加した。
【0260】
単結晶回折を、母液から取り上げ、ガラス繊維に装着した単結晶を使用することにより、室温にてCu Kα放射を使用して、Bruker APEX II CCD回折計で行った。振動写真は、ω軸の周りで、4ψ角度で撮影した。データは、索引を付け、積分し、APEXソフトウェアでスケール付けした。構造を解析し、SHELX−TLパッケージを用いて精緻化した。結晶は、P21/n空間群を伴う単斜晶セルを示す。格子パラメーターは以下の通りである:a=14.3252(8)Å、b=8.7553(5)Å、c=17.005(1)Å、α=90°、β=95.340(3)°、γ=90°。体積=2123.5(2)Å3。精緻化により最終結果を得た:R1=3.04%、wR2=8.32%。
【0261】
1H NMR:1H NMRスペクトルは、500MHz Bruker機器を使用して、DMSO中のIIIB型のサンプルに対して収集した。例示的なIIIB型の1H NMRは図26において提供する。
【0262】
ss13C−NMR:ss13C−NMRスペクトルは、5500Hz MAS機器を使用して、IIIB型のサンプルに対して入手した。ピーク群は、ヘキサメチルベンゼンを使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、0点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、17.35ppmに較正した。IIIB型の例示的なss13C−NMRスペクトルは図27に提供する。
【0263】
溶解度:種々の媒体へのIIIB型の溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、24時間平衡化することによって、大気条件において決定した。サンプルを遠心分離し、次いで、薬物の飽和溶液を分離し、HPLCによって分析した。サンプル体積は100μLであり、標的濃度は10mg/mlであった。飽和溶液は適切に希釈し、HPLCで分析した。ロット3についての溶解度データは一般的HPLC法を使用して得た(HPLCカラム:Waters C18、3.5μm、75mm;流速1.7mL/分、移動相:A(0.1%H3PO4を含む85%水)およびB(0.1%H3PO4を含む15%アセトニトリル)の混液、グラジエント法は以下を使用した:6分間にわたる15〜35%Bのグラジエント、次いで、30秒間にわたるBの35〜15%グラジエント、次いで15%Bで1.5分間保持;保持時間:4.0分、波長:284nm)。本レポートに含まれる溶解度データの残りは、IIIB型についての安定性を示す方法を使用して生成されてきた。以下の表13は、種々の媒体における例示的なIIIB型の溶解度を示す。
【0264】
【表13】
実施例9:IIIC型の物理的特徴付け
IIIC型は、6mlのクロロホルム中に37.3mgの遊離塩基を懸濁することによって作製した。この得られた懸濁液に、1.98mlの0.05Mメタンスルホン酸水溶液を加えた。得られたスラリーを10分間粉砕した。IIIC型が得られ、濾過により分離し、空気乾燥した。
【0265】
IIIC型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【0266】
X線粉末回折(XRPD):IIIC型のサンプルのXRPDパターンは、シールド管電源およびHi−Star面積検出器を備えたBruker D8 Discoverシステム(Bruker AXS、Madison、WI)を使用して、反射モードで室温で記録した。X線発生装置は、40kVの電圧および35mAの電流で操作していた。粉末サンプルは、Siゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。2つのフレームを登録し、各120sの露出時間であった。続いて、データは、0.02°の刻み幅で、3°〜41°2θの範囲にわたって積分し、1つの連続パターンに併合した。IIIC型の例示的なXRPDは図28に提供する。
【0267】
示差走査熱量測定(DSC):DSCは、Q1000 DSC示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して、IIIC型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約3〜7mgのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、単一のピンホールを有するふたを使用して圧着した。DSCサンプルは、2℃/分の加熱速度で、30℃〜300℃の傾き方法を使用してスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。例示的なIIIC型のDSCスキャンは図29に提供する。
【0268】
熱重量分析(TGA):Model Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments,New Castle,DE)をTGA測定のために使用した。約5〜9mgの重量であるIIIC型のサンプルは、10℃/分の加熱速度で、20℃〜400℃でスキャンした。データは、Thermal Advantage Q SeriesTMソフトウェアによって収集し、Universal Analysisソフトウェア(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。IIIC型の例示的なTGAスキャンは図30に提供する。
【0269】
本発明の多くの実施形態が記載されてきた。それにも関わらず、種々の改変が、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項2】
X線粉末回折パターンの6.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項3】
X線粉末回折パターンの9.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1または2に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項4】
X線粉末回折パターンの12.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項5】
X線粉末回折パターンの14.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項6】
X線粉末回折パターンの15.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項7】
X線粉末回折パターンの19.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項8】
X線粉末回折パターンの20.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜7のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項9】
X線粉末回折パターンの20.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜8のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項10】
X線粉末回折パターンの22.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項11】
X線粉末回折パターンの24.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜10のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項12】
X線粉末回折パターンの26.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜11のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項13】
X線粉末回折パターンの27.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜12のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項14】
図1と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜13のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項15】
DSCによって測定されるとき、約270℃のTmによって特徴付けられる、請求項1〜14のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項16】
DVSを使用して測定されるとき、5%〜95%相対湿度、25℃における、8%重量増加によって特徴付けられる、請求項1〜15のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項17】
pH 1において少なくとも2mg/mlの溶解度を有する、請求項1〜16のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項18】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、または6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項1〜17のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項19】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、または6ヶ月の間、化学的に安定な型のままである、請求項1〜18のいずれかの請求項に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項20】
ss13C−NMRパターンの162.3ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜19のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項21】
ss13C−NMRパターンの158.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜20のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項22】
ss13C−NMRパターンの157.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜21のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項23】
ss13C−NMRパターンの149.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜22のいずれかの請求項に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項24】
ss13C−NMRパターンの142.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜23のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項25】
ss13C−NMRパターンの137.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜24のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項26】
ss13C−NMRパターンの136.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜25のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項27】
ss13C−NMRパターンの131.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜26のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項28】
ss13C−NMRパターンの125.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜27のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項29】
ss13C−NMRパターンの119.3ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜28のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項30】
ss13C−NMRパターンの114.7ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜29のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項31】
ss13C−NMRパターンの35.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜30のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項32】
ss13C−NMRパターンの16.3ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜31のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項33】
図6と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる、請求項1〜32のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項34】
水溶液から1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを沈殿させる工程を包含する、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを作製する方法。
【請求項35】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項36】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項37】
pH 1.6において150mg/mlより高い水溶解度を有する、請求項36に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項38】
X線粉末回折パターンの6.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項39】
X線粉末回折パターンの7.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜38のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項40】
X線粉末回折パターンの12.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜39のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項41】
X線粉末回折パターンの14.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜40のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項42】
X線粉末回折パターンの15.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜41のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項43】
X線粉末回折パターンの18.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜42のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項44】
X線粉末回折パターンの19.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜43のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項45】
X線粉末回折パターンの21.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜44のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項46】
X線粉末回折パターンの22.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜45のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項47】
X線粉末回折パターンの25.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜46のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項48】
X線粉末回折パターンの27.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜47のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項49】
図7と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36〜48のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項50】
DSCによって測定されるとき、約216℃のTmによって特徴付けられる、請求項36〜49のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項51】
5%〜95%相対湿度、25℃における、11%重量増加によって特徴付けられる、請求項36〜50のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項52】
X線粉末回折パターンの6.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項53】
X線粉末回折パターンの7.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項54】
X線粉末回折パターンの8.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜53のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項55】
X線粉末回折パターンの12.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜54のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項56】
X線粉末回折パターンの13.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜55のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項57】
X線粉末回折パターンの14.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜56のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項58】
X線粉末回折パターンの16.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜57のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項59】
X線粉末回折パターンの17.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜58のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項60】
X線粉末回折パターンの17.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜59のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項61】
X線粉末回折パターンの18.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜60のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項62】
X線粉末回折パターンの19.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜61のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項63】
X線粉末回折パターンの21.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜62のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項64】
X線粉末回折パターンの21.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜63のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項65】
X線粉末回折パターンの22.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜64のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項66】
X線粉末回折パターンの25.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜65のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項67】
X線粉末回折パターンの26.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜66のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項68】
X線粉末回折パターンの27.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜67のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項69】
X線粉末回折パターンの27.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜68のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項70】
図11と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜69のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項71】
DSCによって測定される場合に214℃〜216℃のTmによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜70のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項72】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項36、37、または52〜71のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項73】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、化学的に安定なままである、請求項36、37、または52〜72のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項74】
X線粉末回折パターンの8.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項75】
X線粉末回折パターンの9.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項76】
X線粉末回折パターンの10.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜75のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項77】
X線粉末回折パターンの12.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜76のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項78】
X線粉末回折パターンの16.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜77のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項79】
X線粉末回折パターンの18.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜78のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項80】
X線粉末回折パターンの20.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜79のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項81】
X線粉末回折パターンの22.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜80のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項82】
X線粉末回折パターンの24.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜81のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項83】
X線粉末回折パターンの26.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜82のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項84】
図13と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜83のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項85】
DSCを使用して測定されるとき、216℃〜220℃のTmによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜84のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項86】
5%〜95%相対湿度、25℃における、約4%重量増加によって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜85のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項87】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項36、37、または74〜86のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項88】
ss13C−NMRパターンの161.7ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜87のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項89】
ss13C−NMRパターンの159.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜88のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項90】
ss13C−NMRパターンの157.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜89のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項91】
ss13C−NMRパターンの153.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜90のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項92】
ss13C−NMRパターンの146.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜91のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項93】
ss13C−NMRパターンの140.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜92のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項94】
ss13C−NMRパターンの133.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜93のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項95】
ss13C−NMRパターンの132.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜94のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項96】
ss13C−NMRパターンの130.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜95のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項97】
ss13C−NMRパターンの127.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜96のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項98】
ss13C−NMRパターンの125.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜97のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項99】
ss13C−NMRパターンの125.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜98のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項100】
ss13C−NMRパターンの122.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜99のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項101】
ss13C−NMRパターンの119.4ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜100のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項102】
ss13C−NMRパターンの117.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜101のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項103】
ss13C−NMRパターンの107.4ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜102のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項104】
ss13C−NMRパターンの39.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜103のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項105】
ss13C−NMRパターンの38.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜104のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項106】
ss13C−NMRパターンの15.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜105のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項107】
図17と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜106のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項108】
X線粉末回折パターンの8.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項109】
X線粉末回折パターンの9.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項110】
X線粉末回折パターンの11.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜109のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項111】
X線粉末回折パターンの13.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜110のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項112】
X線粉末回折パターンの16.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜111のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項113】
X線粉末回折パターンの16.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜112のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項114】
X線粉末回折パターンの17.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜113のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項115】
X線粉末回折パターンの19.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜114のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項116】
X線粉末回折パターンの19.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜115のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項117】
X線粉末回折パターンの19.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜116のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項118】
X線粉末回折パターンの21.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜117のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項119】
X線粉末回折パターンの21.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜118のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項120】
X線粉末回折パターンの22.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜119のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項121】
X線粉末回折パターンの24.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜120のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項122】
X線粉末回折パターンの26.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜121のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項123】
図18と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜122のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項124】
DSCを使用して測定されるとき、205℃のTmによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜123のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項125】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項126】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項127】
X線粉末回折パターンの8.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項128】
X線粉末回折パターンの10.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または127に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項129】
X線粉末回折パターンの11.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜128のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項130】
X線粉末回折パターンの12.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜129のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項131】
X線粉末回折パターンの13.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜130のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項132】
X線粉末回折パターンの15.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜131のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項133】
X線粉末回折パターンの16.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜132のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項134】
X線粉末回折パターンの17.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜133のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項135】
X線粉末回折パターンの20.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜134のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項136】
X線粉末回折パターンの21.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜135のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項137】
X線粉末回折パターンの21.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜136のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項138】
X線粉末回折パターンの24.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜137のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項139】
X線粉末回折パターンの27.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜138のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項140】
X線粉末回折パターンの30.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜139のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項141】
X線粉末回折パターンの33.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜140のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項142】
図21と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項126〜141のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項143】
DSCを使用して測定されるとき、215℃のTmによって特徴付けられる、請求項126〜142のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項144】
5%〜95%相対湿度、25℃における、4.6%重量増加によって特徴付けられる、請求項126〜143のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項145】
pH 4.4において12mg/mlより高い水溶解度を有する、請求項126〜144のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項146】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項126〜145のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項147】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、化学的に安定なままである、請求項126〜146のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項148】
ss13C−NMRパターンの161.7ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜147のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項149】
ss13C−NMRパターンの159.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜148のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項150】
ss13C−NMRパターンの157.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜149のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項151】
ss13C−NMRパターンの153.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜150のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項152】
ss13C−NMRパターンの146.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜151のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項153】
ss13C−NMRパターンの140.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜152のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項154】
ss13C−NMRパターンの133.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜153のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項155】
ss13C−NMRパターンの132.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜154のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項156】
ss13C−NMRパターンの130.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜155のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項157】
ss13C−NMRパターンの127.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜156のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項158】
ss13C−NMRパターンの125.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜157のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項159】
ss13C−NMRパターンの125.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜158のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項160】
ss13C−NMRパターンの122.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜159のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項161】
ss13C−NMRパターンの119.4におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜160のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項162】
ss13C−NMRパターンの117.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜161のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項163】
ss13C−NMRパターンの107.4ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜162のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項164】
ss13C−NMRパターンの39.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜163のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項165】
ss13C−NMRパターンの38.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜164のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項166】
ss13C−NMRパターンの15.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜165のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項167】
図27と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる、請求項126〜166のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項168】
P21/n空間群を有する、請求項126〜167のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項169】
以下の単位セル次元:
a=14.3Å
b=8.8Å
c=17.0Å
を有する、請求項126〜168のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項170】
X線粉末回折パターンの7.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項171】
X線粉末回折パターンの13.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項172】
X線粉末回折パターンの14.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜171のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項173】
X線粉末回折パターンの14.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜172のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項174】
X線粉末回折パターンの16.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜173のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項175】
X線粉末回折パターンの18.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜174のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項176】
X線粉末回折パターンの19.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜175のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項177】
X線粉末回折パターンの20.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜176のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項178】
X線粉末回折パターンの21.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜177のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項179】
X線粉末回折パターンの23.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜178のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項180】
X線粉末回折パターンの23.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜179のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項181】
図28と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項126または170〜180のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項182】
DSCを使用して測定される場合に、235℃のTmによって特徴付けられる、請求項126または170〜181のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項1】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項2】
X線粉末回折パターンの6.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項3】
X線粉末回折パターンの9.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1または2に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項4】
X線粉末回折パターンの12.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項5】
X線粉末回折パターンの14.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項6】
X線粉末回折パターンの15.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項7】
X線粉末回折パターンの19.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項8】
X線粉末回折パターンの20.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜7のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項9】
X線粉末回折パターンの20.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜8のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項10】
X線粉末回折パターンの22.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項11】
X線粉末回折パターンの24.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜10のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項12】
X線粉末回折パターンの26.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜11のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項13】
X線粉末回折パターンの27.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜12のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項14】
図1と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜13のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項15】
DSCによって測定されるとき、約270℃のTmによって特徴付けられる、請求項1〜14のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項16】
DVSを使用して測定されるとき、5%〜95%相対湿度、25℃における、8%重量増加によって特徴付けられる、請求項1〜15のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項17】
pH 1において少なくとも2mg/mlの溶解度を有する、請求項1〜16のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項18】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、または6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項1〜17のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項19】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約0.5ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、または6ヶ月の間、化学的に安定な型のままである、請求項1〜18のいずれかの請求項に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項20】
ss13C−NMRパターンの162.3ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜19のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項21】
ss13C−NMRパターンの158.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜20のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項22】
ss13C−NMRパターンの157.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜21のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項23】
ss13C−NMRパターンの149.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜22のいずれかの請求項に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項24】
ss13C−NMRパターンの142.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜23のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項25】
ss13C−NMRパターンの137.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜24のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項26】
ss13C−NMRパターンの136.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜25のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項27】
ss13C−NMRパターンの131.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜26のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項28】
ss13C−NMRパターンの125.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜27のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項29】
ss13C−NMRパターンの119.3ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜28のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項30】
ss13C−NMRパターンの114.7ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜29のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項31】
ss13C−NMRパターンの35.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜30のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項32】
ss13C−NMRパターンの16.3ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項1〜31のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項33】
図6と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる、請求項1〜32のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア。
【請求項34】
水溶液から1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを沈殿させる工程を包含する、結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレアを作製する方法。
【請求項35】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項36】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項37】
pH 1.6において150mg/mlより高い水溶解度を有する、請求項36に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項38】
X線粉末回折パターンの6.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項39】
X線粉末回折パターンの7.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜38のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項40】
X線粉末回折パターンの12.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜39のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項41】
X線粉末回折パターンの14.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜40のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項42】
X線粉末回折パターンの15.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜41のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項43】
X線粉末回折パターンの18.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜42のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項44】
X線粉末回折パターンの19.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜43のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項45】
X線粉末回折パターンの21.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜44のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項46】
X線粉末回折パターンの22.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜45のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項47】
X線粉末回折パターンの25.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜46のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項48】
X線粉末回折パターンの27.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36〜47のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項49】
図7と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36〜48のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項50】
DSCによって測定されるとき、約216℃のTmによって特徴付けられる、請求項36〜49のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項51】
5%〜95%相対湿度、25℃における、11%重量増加によって特徴付けられる、請求項36〜50のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項52】
X線粉末回折パターンの6.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項53】
X線粉末回折パターンの7.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項54】
X線粉末回折パターンの8.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜53のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項55】
X線粉末回折パターンの12.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜54のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項56】
X線粉末回折パターンの13.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜55のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項57】
X線粉末回折パターンの14.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜56のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項58】
X線粉末回折パターンの16.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜57のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項59】
X線粉末回折パターンの17.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜58のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項60】
X線粉末回折パターンの17.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜59のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項61】
X線粉末回折パターンの18.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜60のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項62】
X線粉末回折パターンの19.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜61のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項63】
X線粉末回折パターンの21.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜62のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項64】
X線粉末回折パターンの21.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜63のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項65】
X線粉末回折パターンの22.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜64のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項66】
X線粉末回折パターンの25.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜65のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項67】
X線粉末回折パターンの26.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜66のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項68】
X線粉末回折パターンの27.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜67のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項69】
X線粉末回折パターンの27.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜68のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項70】
図11と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜69のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項71】
DSCによって測定される場合に214℃〜216℃のTmによって特徴付けられる、請求項36、37、または52〜70のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項72】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項36、37、または52〜71のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項73】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約2週間の間、化学的に安定なままである、請求項36、37、または52〜72のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項74】
X線粉末回折パターンの8.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項75】
X線粉末回折パターンの9.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項76】
X線粉末回折パターンの10.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜75のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項77】
X線粉末回折パターンの12.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜76のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項78】
X線粉末回折パターンの16.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜77のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項79】
X線粉末回折パターンの18.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜78のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項80】
X線粉末回折パターンの20.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜79のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項81】
X線粉末回折パターンの22.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜80のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項82】
X線粉末回折パターンの24.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜81のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項83】
X線粉末回折パターンの26.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜82のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項84】
図13と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜83のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項85】
DSCを使用して測定されるとき、216℃〜220℃のTmによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜84のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項86】
5%〜95%相対湿度、25℃における、約4%重量増加によって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜85のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項87】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも約6ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項36、37、または74〜86のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項88】
ss13C−NMRパターンの161.7ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜87のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項89】
ss13C−NMRパターンの159.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜88のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項90】
ss13C−NMRパターンの157.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜89のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項91】
ss13C−NMRパターンの153.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜90のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項92】
ss13C−NMRパターンの146.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜91のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項93】
ss13C−NMRパターンの140.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜92のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項94】
ss13C−NMRパターンの133.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜93のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項95】
ss13C−NMRパターンの132.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜94のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項96】
ss13C−NMRパターンの130.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜95のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項97】
ss13C−NMRパターンの127.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜96のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項98】
ss13C−NMRパターンの125.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜97のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項99】
ss13C−NMRパターンの125.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜98のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項100】
ss13C−NMRパターンの122.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜99のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項101】
ss13C−NMRパターンの119.4ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜100のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項102】
ss13C−NMRパターンの117.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜101のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項103】
ss13C−NMRパターンの107.4ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜102のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項104】
ss13C−NMRパターンの39.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜103のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項105】
ss13C−NMRパターンの38.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜104のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項106】
ss13C−NMRパターンの15.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜105のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項107】
図17と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または74〜106のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項108】
X線粉末回折パターンの8.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36または37のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項109】
X線粉末回折パターンの9.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項110】
X線粉末回折パターンの11.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜109のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項111】
X線粉末回折パターンの13.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜110のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項112】
X線粉末回折パターンの16.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜111のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項113】
X線粉末回折パターンの16.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜112のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項114】
X線粉末回折パターンの17.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜113のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項115】
X線粉末回折パターンの19.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜114のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項116】
X線粉末回折パターンの19.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜115のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項117】
X線粉末回折パターンの19.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜116のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項118】
X線粉末回折パターンの21.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜117のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項119】
X線粉末回折パターンの21.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜118のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項120】
X線粉末回折パターンの22.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜119のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項121】
X線粉末回折パターンの24.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜120のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項122】
X線粉末回折パターンの26.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜121のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項123】
図18と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜122のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項124】
DSCを使用して測定されるとき、205℃のTmによって特徴付けられる、請求項36、37、または108〜123のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノエシレート。
【請求項125】
1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項126】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項127】
X線粉末回折パターンの8.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項128】
X線粉末回折パターンの10.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または127に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項129】
X線粉末回折パターンの11.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜128のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項130】
X線粉末回折パターンの12.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜129のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項131】
X線粉末回折パターンの13.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜130のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項132】
X線粉末回折パターンの15.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜131のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項133】
X線粉末回折パターンの16.4度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜132のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項134】
X線粉末回折パターンの17.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜133のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項135】
X線粉末回折パターンの20.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜134のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項136】
X線粉末回折パターンの21.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜135のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項137】
X線粉末回折パターンの21.9度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜136のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項138】
X線粉末回折パターンの24.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜137のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項139】
X線粉末回折パターンの27.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜138のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項140】
X線粉末回折パターンの30.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜139のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項141】
X線粉末回折パターンの33.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜140のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項142】
図21と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項126〜141のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項143】
DSCを使用して測定されるとき、215℃のTmによって特徴付けられる、請求項126〜142のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項144】
5%〜95%相対湿度、25℃における、4.6%重量増加によって特徴付けられる、請求項126〜143のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項145】
pH 4.4において12mg/mlより高い水溶解度を有する、請求項126〜144のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項146】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項126〜145のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項147】
結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレートが、40℃/75%相対湿度で、少なくとも1ヶ月の間、化学的に安定なままである、請求項126〜146のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項148】
ss13C−NMRパターンの161.7ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜147のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項149】
ss13C−NMRパターンの159.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜148のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項150】
ss13C−NMRパターンの157.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜149のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項151】
ss13C−NMRパターンの153.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜150のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項152】
ss13C−NMRパターンの146.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜151のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項153】
ss13C−NMRパターンの140.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜152のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項154】
ss13C−NMRパターンの133.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜153のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項155】
ss13C−NMRパターンの132.6ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜154のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項156】
ss13C−NMRパターンの130.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜155のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項157】
ss13C−NMRパターンの127.9ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜156のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項158】
ss13C−NMRパターンの125.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜157のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項159】
ss13C−NMRパターンの125.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜158のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項160】
ss13C−NMRパターンの122.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜159のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項161】
ss13C−NMRパターンの119.4におけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜160のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項162】
ss13C−NMRパターンの117.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜161のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項163】
ss13C−NMRパターンの107.4ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜162のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項164】
ss13C−NMRパターンの39.5ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜163のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項165】
ss13C−NMRパターンの38.0ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜164のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項166】
ss13C−NMRパターンの15.8ppmにおけるピークによって特徴付けられる、請求項126〜165のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項167】
図27と実質的に同様であるss13C−NMRパターンによって特徴付けられる、請求項126〜166のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項168】
P21/n空間群を有する、請求項126〜167のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項169】
以下の単位セル次元:
a=14.3Å
b=8.8Å
c=17.0Å
を有する、請求項126〜168のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項170】
X線粉末回折パターンの7.0度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項171】
X線粉末回折パターンの13.3度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170に記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項172】
X線粉末回折パターンの14.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜171のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項173】
X線粉末回折パターンの14.7度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜172のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項174】
X線粉末回折パターンの16.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜173のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項175】
X線粉末回折パターンの18.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜174のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項176】
X線粉末回折パターンの19.5度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜175のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項177】
X線粉末回折パターンの20.8度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜176のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項178】
X線粉末回折パターンの21.2度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜177のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項179】
X線粉末回折パターンの23.1度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜178のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項180】
X線粉末回折パターンの23.6度におけるピークによって特徴付けられる、請求項126または170〜179のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項181】
図28と実質的に同様であるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項126または170〜180のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【請求項182】
DSCを使用して測定される場合に、235℃のTmによって特徴付けられる、請求項126または170〜181のいずれかに記載の結晶性1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア・モノメシレート。
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図1】
【図25】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図1】
【図25】
【公表番号】特表2011−506341(P2011−506341A)
【公表日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−537107(P2010−537107)
【出願日】平成20年12月5日(2008.12.5)
【国際出願番号】PCT/US2008/085673
【国際公開番号】WO2009/076200
【国際公開日】平成21年6月18日(2009.6.18)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年12月5日(2008.12.5)
【国際出願番号】PCT/US2008/085673
【国際公開番号】WO2009/076200
【国際公開日】平成21年6月18日(2009.6.18)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]