説明

変異Fc領域

本発明は、ポリペプチド、特に治療用抗体を提供し、これらは新規な変異Fc領域を含む。更に、本発明は、改変したエフェクター機能、又は、作動可能に付着されたポリペプチドにおいて改変した血清半減期を示す変異Fc領域を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
母体Fc領域の変異体又はその部分を含むポリペプチドであって、変異Fc領域又はその部分は、該母体Fc領域に存在するアミノ酸と比較して、Fc領域のアミノ酸位279、341、343、又は373の1又は複数においてアミノ酸置換を含むポリペプチド。
【請求項2】
母体Fc領域の変異体を含むポリペプチドであって、変異Fc領域は、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むポリペプチド。
235G、235R、236F、236R、236Y、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、244L、245R、247A、247D、247E、247F、247M、247N、247Q、247R、247S、247T、247W、247Y、248F、248P、248Q、248W、249L、249M、249N、249P、249Y、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254L、254M、254N、254P、254Q、254R、254V、254W、254Y、255K、255N、256H、256I、256K、256L、256V、256W、256Y、257A、257I、257M、257N、257S、258D、260S、262L、264S、265K、265S、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、271T、272H、272K、272L、272R、279A、279D、279F、279G、279H、279I、279K、279L、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、280T、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283M、283P、283R、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、292E、292F、292G、292I、292L、293S、293V、301W、304E、307E、307M、312P、315F、315K、315L、315P、315R、316F、316K、317P、317T、318N、318P、318T、332F、332G、332L、332M、332S、332V、332W、339D、339E、339F、339G、339H、339I、339K、339L、339M、339N、339Q、339R、339S、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343A、343D、343E、343F、343G、343H、343I、343K、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343V、343W、343Y、373D、373E、373F、373G、373H、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373S、373T、373V、373W、375R、376E、376F、376G、376H、376I、376L、376M、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、376W、376Y、377G、377K、377P、378N、379N、379Q、379S、379T、380D、380N、380S、380T、382D、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382P、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、385E、385P、386K、423N、424H、424M、424V、426D、426L、427N、429A、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430Q、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431K、431P、432R、432S、438G、438K、438L、438T、438W、439E、439H、439Q、440D、440E、440F、440G、440H、440I、440K、440L、440M、440Q、440T、440V、又は442K。
【請求項3】
前記変異Fc領域が、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項2に記載のポリペプチド。
235G、236F、236R、236Y、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、245R、247A、247D、247E、247F、247M、247N、247Q、247R、247T、247W、247Y、248F、248P、248Q、248W、249L、249M、249N、249P、249Y、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254L、254M、254N、254P、254Q、254R、254V、254W、254Y、255K、255N、256H、256I、256K、256L、256W、257A、257I、257M、257N、257S、258D、260S、262L、264S、265K、265S、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、271T、272H、272K、272R、279A、279D、279G、279H、279N、279Q、279S、279T、279W、279Y、280T、283F、283H、283K、283M、283R、283W、285N、286F、288N、288P、292E、292G、292I、301W、304E、307E、307M、312P、315F、315L、315P、316F、317P、317T、318N、318P、318T、332L、332M、332R、332S、332W、339D、339F、339I、339K、339M、339N、339Q、339R、339S、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343D、343E、343G、343H、343K、343N、343Q、343R、343S、343T、343W、343Y、373D、373E、373G、373H、373I、373K、373L、373M、373Q、373R、373S、373T、373W、375R、376G、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、376W、376Y、377G、377K、377P、378D、378N、379N、379Q、379T、380N、380S、380T、382D、382F、382I、382K、382L、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、385E、386K、423N、424H、424M、424V、426D、426L、427N、429A、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430Q、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431K、431P、432R、432S、438K、438L、438T、438W、439E、440D、440I、又は440L。
【請求項4】
前記母体Fc領域が、天然のFc領域である請求項1〜3のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項5】
前記母体Fc領域が、IgGのFc領域、実質的にIgGのFc領域、又はその部分である請求項1〜4のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項6】
前記母体Fc領域が、IgG1、IgG3、もしくはIgG4のFc領域であり、実質的にIgG1、IgG3、もしくはIgG4のFc領域、又はその部分である請求項5に記載のポリペプチド。
【請求項7】
前記ポリペプチドがモノクローナル抗体である請求項1〜6のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項8】
前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒトのモノクローナル抗体である請求項12に記載のモノクローナル抗体。
【請求項9】
前記モノクローナル抗体が、全長抗体又は単鎖のモノクローナル抗体である請求項12又は13に記載のモノクローナル抗体。
【請求項10】
母体Fc領域の変異体を含むモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含み、その変異Fc領域を含むモノクローナル抗体は、該母体Fc領域を含むモノクローナル抗体に比べて増大したADCCを呈するモノクローナル抗体。
247A、247F、247M、247T、247V、247Y、249E、249Y、254F、254M、254Y、256A、258D、279A、283A、283I、283K、283M、283R、288N、292A、311A、311D、311N、311T、311V、311Y、315L、318N、318P、318T、318V、332T、332V、339D、339F、339G、339I、339K、339M、339N、339Q、339R、339S、339T、376A、376V、377G、377K、379N、380N、380S、382A、382I、385E、427N、429M、434W、436I、440G、440H、440I、又は440L。
【請求項11】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項10に記載のモノクローナル抗体。
247A、247F、247M、247T、247V、247Y、254F、254Y、258D、279A、283M、288N、292A、311D、311N、311T、315L、318N、318P、318T、318V、339D、339I、339K、339M、339N、339Q、339R、339S、376A、376V、377K、379N、380N、382A、440I、又は440L。
【請求項12】
母体Fc領域の変異体を含むモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含み、その変異Fc領域を含むモノクローナル抗体は、該母体Fc領域を含むモノクローナル抗体に比べて減少したADCCを呈するモノクローナル抗体。
235Q、235R、235S、236F、236R、236Y、237E、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、247G、247R、249L、249P、250K、250M、250R、251H、251I、251W、252Y、254L、254P、254Q、254T、254V、256V、257A、257I、257M、257N、257S、257V、260S、262L、264S、265H、265K、265S、267G、267H、267I、267K、269N、269Q、270A、270G、270K、270N、271T、272H、272K、272L、272N、272R、279D、279F、279K、279L、279W、283D、283F、283G、283H、283L、283T、283W、283Y、285N、288P、292E、292F、292G、292I、293S、293V、301W、304E、307A、307E、307M、311F、311I、311K、311S、312P、314F、314I、314V、314W、315F、315P、316F、317P、327T、328V、329Y、332G、332K、332L、332R、332W、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341W、341Y、343A、343D、343E、343F、343G、343H、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343V、343W、343Y、373A、373D、373E、373F、373G、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373S、373T、373V、373W、375R、376A、376E、376F、376G、376H、376W、376Y、379Q、382D、382S、430H、430K、430N、430Q、430R、430W、432R、432S、434I、440D、440T、440V、又は442K。
【請求項13】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項12に記載のモノクローナル抗体。
235R、236F、236Y、237E、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、247R、250K、251H、254T、257I、257M、257N、257S、257V、265H、265K、265S、267G、267H、267I、267K、269N、269Q、270A、270G、270K、270M、270N、271T、272N、272R、288P、292E、301W、304E、316F、317P、327T、328V、329Y、332K、332R、341F、341I、341M、341P、341Q、341R、341T、341W、341Y、343W、373A、373E、373G、373S、376W、432R、又は432S。
【請求項14】
母体Fc領域の変異体を含むモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含み、その変異Fc領域を含むモノクローナル抗体は、該母体Fc領域を含むモノクローナル抗体に比べて増大したFcRn結合親和性を呈するモノクローナル抗体。
238L、244L、245R、249P、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、258D、260S、262L、270K、272L、272R、279A、279D、279G、279H、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、283A、283D、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283N、283P、283Q、283R、283S、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、293V、307E、307M、311A、311I、311K、311L、311M、311V、311W、312P、316K、317P、318N、318T、332F、332H、332K、332L、332M、332R、332S、332W、339N、339T、339W、341P、343E、343H、343K、343Q、343R、343T、343Y、375R、376G、376I、376M、376P、376T、376V、377K、378D、378N、380N、380S、380T、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430T、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、436T、438K、438L、438T、438W、440K、又は442K。
【請求項15】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項14に記載のモノクローナル抗体。
245R、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、279A、279D、279G、279H、279N、279Q、279S、279T、279W、279Y、283F、283H、283K、283R、285N、286F、307E、307M、311I、311K、311M、312P、318N、318T、332S、339W、343E、343H、343K、343Q、343R、375R、377K、378D、378N、380S、380T、382F、382K、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430H、430I、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430V、430Y、431H、431K,434F、434G、434H、4342、434Y、436I、436L、438K、438L、又は438W。
【請求項16】
母体Fc領域に変異体を含むモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含み、その変異Fc領域を含むモノクローナル抗体は、該母体Fc領域を含むモノクローナル抗体に比べて減少したFcRn結合親和性を呈するモノクローナル抗体。
235Q、236Y、237K、237R、238E、238G、238H、238W、247A、247D、247E、247F、247G、247H、247I、247L、247M、247N、247Q、247R、247S、247W、247Y、248A、248F、248P、248Q、248W、249E、249L、249M、249Y、251F、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254L、254M、254N、254P、254Q、254R、254T、254V、254W、254Y、255K、255N、256F、256H、256I、256K、256M、256R、256W、256Y、264S、265S、265Y、267G、267I、268D、268K、270A、270M、279I、279K、279L、280T、292E、292F、292G、292I、292L、311D、311E、311F、311G、311N、311R、311Y、315F、315K、315P、316F、317T、326W、327T、339E、339G、339L、339R、341D、341E、341F、341I、341K、341L、341M、341N、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343M、343V、343W、373D、373G、373A、373D、373G、373K、373L、373M、373N、373Q、373S、373T、373V、373W、376H、376L、376W、376Y、424M、424V、426D、429A、429F、429M、430D、430W、431P、432R、432S、439Q、440A、440D、440E、440F、又は440M。
【請求項17】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項16に記載のモノクローナル抗体。
237R、247D、247E、247F、247H、247I、247L、247M、247N、247Q、247W、247Y、248A、248F、248P、248Q、248W、249L、249M、249Y、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254M、254N、254P、254Q、254R、254T、254V、254W、254Y、255K、255N、256F、256H、256K、256M、256R、256W、265Y、280T、292G、292I、311D、311E、311G、311N、315F、315P、316T、317T、327T、341D、341E、341F、341I、341L、341Y、343W、373A、373G、373M、373Q、376W、376Y、424M、424V、430D、430W、431P、又は432S。
【請求項18】
母体Fc領域の変異体を含むモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含み、その変異Fc領域を含むモノクローナル抗体は、該母体Fc領域を含むモノクローナル抗体に比べて増大したCDCを呈するモノクローナル抗体。
236Y、244L、247A、247D、247E、247G、247N、247Q、247R、247S、247W、248F、248P、248Q、248W、249E、249L、249M、249N、249P、249Y、251F、251H、251I、251W、254A、254F、254K、254L、254M、254R、254Y、255K、256A、256G、256I、256L、256M、256P、256Q、256W、256Y、260S、268D、279Q、279S、279W、279Y、280K、280T、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283M、283N、283P、283R、283S、283W、292L、307A、307M、311F、311I、311K、311L、311M、311T、311V、311W、311Y、312P、314F、314I、314V、314W 314Y、315F、315K、315L、315P、315R、316K、317P、317T、318N、318T、332A、332D、332E、332F、332G、332L、332M、332Q、332S、332T、332V、332W、332Y、339D、339F、339G、339H、339I、339K、339N、339Q、339R、339S、339T、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343A、343D、343E、343G、343H、343K、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343W、343Y、373D、373E、373F、373H、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373T、373V、373W、375R、376A、376F、376G、376H、376L、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、377P、379N、379Q、379S、379T、380A、380N、380S、380T、382I、382L、382Q、382V、386K、426D、426L、429A、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431P、432R、432S、438L、438W、434Y、438L、438W、440Q、又は440Y。
【請求項19】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項18に記載のモノクローナル抗体。
236Y、248F、248P、248Q、248W、249E、249L、249M、249N、249Y、251H、251I、251W、254F、254K、254L、254M、254R、254Y、255K、256A、256G、256I、256L、256M、256P、256Q、256W、260S、280K、283W、307M、311F、311I、311K、311L、311M、311T、311V、311W、311Y、314I、314V、314W、314Y、315P、317P、332D、332L、332M、332S、332W、339D、339F、339I、339K、339N、339S、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343D、343E、343G、343H、343K、343N、343Q、343R、343S、343T、343W、343Y、373E、373F、373H、373I、373K、373L、373Q、373R、373T、373W、376A、376G、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、377P、379N、379Q、379T、382I、382L、386K、426D、426L、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431P、434Y、438L、又は440Y。
【請求項20】
母体Fc領域の変異体を含むモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含み、その変異Fc領域を含むモノクローナル抗体は、該母体Fc領域を含むモノクローナル抗体に比べて減少したCDCを呈するモノクローナル抗体。
235G、236R、235S、237K、237E、237K、237N、237R、238A、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、245R、247H、247I、247L、247T、247Y、250M、252Y、254D、254E、254I、254P、254Q、254T、254V、255N、257A、257I、257M、257N、257S、257V、262L、264S、265H、265Y、267G、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、270G、270M、270N、271T、272H、272L、272N、292A、293S、301W、307E、311E、311S、316F、318P、327T、328V、329Y、330K、330R、332E、332M、343I、373S、378D、380D、382D、382F、382N、382P、382R、382S、382W、382Y、385E、385P、423N、424H、424M、又は427N。
【請求項21】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項20に記載のモノクローナル抗体。
235G、235S、236R、237E、237K、237N、237R、238A、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、245R、247I、247L、247T、250M、257A、257I、257M、262L、264S、267G、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、270G、270M、270N、271T、272H、301W、311S、327T、329Y、330K、378D、385E、423N、又は424H。
【請求項22】
前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトのモノクローナル抗体である請求項10〜21のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
【請求項23】
前記モノクローナル抗体が、全長抗体又は単鎖のモノクローナル抗体である請求項10〜22のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
【請求項24】
前記抗体が、CD3、CD20、CD25、TNFα、Her2/neu、CD33、CD52、EGFR、EpCAM、MUC1、GD3、CEA、CA125、HLA−DR、TGFβ、VEGF、GDF8、GDF11、グレリン、又はそれらの前駆体又は機能性フラグメントからなる群から選択されるヒト標的抗原に特異的に結合する請求項7〜23のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
【請求項25】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換を少なくとも1つ含み、前記ポリペプチドが、母体Fc領域を含むポリペプチドに比べて増大した血清半減期を呈する変異Fc領域を含む請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチド
238L、244L、245R、249P、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、270K、272L、272R、279A、279D、279G、279H、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、283A、283D、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283N、283P、283Q 283R、283S、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、293V、307E、307M、311A、311I、311K、311L、311M、311V、311W、312P、316K、317P、318N、318T、332F、332H、332K、332L、332M、332R、332S、332W、339N、339T、339W、341P、343E、343H、343K、343Q、343R、343T、343Y、375R、376G、376I、376M、376P、376T、376V、377K、378D、378N、380N、380S、380T、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430T、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、436T、438K、438L、438T、438W、440K、又は442K。
【請求項26】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項25に記載のポリペプチド。
245R、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、279A、279D、279G、279H、279N、279Q、279S、279T、279W、279Y、283F、283H、283K、283R、285N、286F、307E、307M、311I、311K、311L、311M、312P、318N、318T、332S、339W、343E、343H、343K、343Q、343R、375R、377K、378D、378N、380S、380T、382F、382K、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430H、430I、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、438K、438L、又は438W。
【請求項27】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換を少なくとも1つ含み、前記ポリペプチドが、母体Fc領域を含むポリペプチドに比べて減少した血清半減期を呈する変異Fc領域を含む請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチド。
235Q、236Y、237K、237R、238E、238G、238H、238W、247A、247D、247E、247F、247G、247H、247I、247L、247M、247N、247Q、247R、247S、247W、247Y、248A、248F、248P、248Q、248W、249E、249L、249M、249Y、251F、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254L、254M、254N、254P、254Q、254R、254T、254V、254W、254Y、255K、255N、256F、256H、256I、256K、256M、246R、256W、256Y、264S、265S、265Y、267G、267I、268D、268K、270A、270M、279I、279K、279L、280T、292E、292F、292G、292I、292L、311D、311E、311F、311G、311N、311R、311Y、315F、315K、315P、316F、317T、326W、327T、339E、339G、339L、339R、341D、341E、341F、341I、341K、341L、341M、341N、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343M、343V、343W、373A、373D、373G、373K、373L、373M、373N、373Q、373S、373T、373V、373W、376H、376L、376W、376Y、424M、424V、426D、429A、429F、429M、430D、430W、431P、432R、432S、439Q、440D、440E、440F、又は440M。
【請求項28】
前記Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む請求項27に記載のポリペプチド。
237R、247D、247E、247F、247H、247L、247M、247N、247Q、247W、247Y、248A、248F、248P、248Q、248W、249L、249M、249Y、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254M、254N、254P、254Q、254R、254T、254V、254W、254Y、255K、255N、256F、256H、256K、256M、256R. 256W、265Y、280T、292G、292I、311D、311E、311G、311N、315F、315P、316T、317T、327T、341D、341E、341F、341I、341L、341Y、343W、373A、373G、373M、373Q、376W、376Y、424M、424V、430D、430W、431P、又は432S。
【請求項29】
変異モノクローナル抗体の母体モノクローナル抗体に比べて増大したADCC反応を呈する前記変異モノクローナル抗体を生成する方法であって、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むように前記母体モノクローナル抗体のFc領域を設計することを含む方法。
247A、247F、247H、247I、247L、247M、247T、247Y、249E、249Y、251F、254F、254M、254Y、256A、256M、258D、268D、268E、279A、280A、280K、283A、283I、283K、283M、283R、288N、292A、311A、311D、311N、311T、311V、311Y、315L、318N、318P、318T、318V、330K、332T、332V、339D、339F、339G、339I、339K、339M、339N、339Q、339R、339S、339T、376A、376V、377G、377K、379N、380N、380S、382A、382I、385E、427N、429M、434W、436I、440G、440H、440I、又は440L。
【請求項30】
請求項29の方法によって生成される変異モノクローナル抗体。
【請求項31】
変異モノクローナル抗体の母体モノクローナル抗体に比べて減少したADCC反応を呈する前記変異モノクローナル抗体を生成する方法であって、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むように前記母体モノクローナル抗体のFc領域を設計することを含む方法。
235Q、235R、235S、236F、236R、236Y、237E、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、247G、247R、249L、249P、250K、250M、250R、251H、251I、251W、252Y、254L、254P、254Q、254T、254V、256V、257A、257I、257M、257N、257S、257V、260S、262L、264S、265K、265S、267G、267H、267I、267K、269N、269Q、270A、270G、270K、270M、270N、271T、272H、272K、272L、272N、272R、279D、279F、279K、279L、279W、283D、283F、283G、283H、283L、283T、283W、283Y、285N、288P、292E、292F、292G、292I、293S、293V、301W、304E、307A、307E、307M、311F、311I、311K、311S、312P、314F、314I、314V、314W、315F、315P、316F、317P、327T、328V、329Y、332G、332K、332L、332R、332W、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341W、341Y、343A、343D、343E、343F、343G、343H、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343V、343W、343Y、373A、373D、373E、373F、373G、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373S、373T、373V、373W、375R、376A、376E、376F、376G、376H、376W、376Y、379Q、382D、382S、429A、429F、430H、430K、430N、430Q、430R、430W、432R、432S、434I、440D、440T、440V、又は442K。
【請求項32】
請求項31の方法によって生成される変異モノクローナル抗体。
【請求項33】
変異モノクローナル抗体の母体モノクローナル抗体に比べて増大したFcRn結合親和性を有する前記変異モノクローナル抗体を生成する方法であって、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むように前記母体モノクローナル抗体のFc領域を設計することを含む方法。
238L、244L、245R、249P、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、270K、272L、272R、279A、279D、279G、279H、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、283A、283D、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283N、283P、283Q、283R、283S、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、293V、307A、307E、307M、311A、311I、311K、311L、311M、311V、311W、312P、316K、317P、318N、318T、332F、332H、332K、332L、332M、332R、332S、332W、339N、339T、339W、341P、343E、343H、343K、343Q、343R、343T、343Y、375R、376G、376I、376M、376P、376T、376V、377K、378D、378N、380N、380S、380T、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430T、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、436T、438K、438L、438T、438W、440K、又は442K。
【請求項34】
請求項33の方法によって生成される変異モノクローナル抗体。
【請求項35】
前記変異モノクローナル抗体の母体モノクローナル抗体に比べて減少したFcRn結合親和性を有する変異モノクローナル抗体を生成する方法であって、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むように前記母体モノクローナル抗体のFc領域を設計することを含む方法。
238L、244L、245R、249P、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、270K、272L、272R、279A、279D、279G、279H、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、283A、283D、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283N、283P、283Q、283R、283S、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、293V、307A、307E、307M、311A、311I、311K、311L、311M、311V、311W、312P、316K、317P、318N、318T、332F、332H、332K、332L、332M、332R、332S、332W、339N、339T、339W、341P、343E、343H、343K、343Q、343R、343T、343Y、375R、376G、376I、376M、376P、376T、376V、377K、378D、378N、380N、380S、380T、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430T、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、436T、438K、438L、438T、438W、440K、又は442K。
【請求項36】
請求項35の方法によって生成される変異モノクローナル抗体。
【請求項37】
変異モノクローナル抗体の母体モノクローナル抗体に比べて増大したCDC反応を有する前記変異モノクローナル抗体を生成する方法であって、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むように前記母体モノクローナル抗体のFc領域を設計することを含む方法。
236Y、244L、247A、247D、247E、247g、247N、247Q、247R、247S、247W、248F、248P、248Q、248W、249E、249L、249M、249N、249P、249Y、250K、250R、251F、251H、251I、251W、254A、254F、254K、254L、254M、254R、254Y、255K、256A、256G、256I、256L、256M、256P、256Q、256W、256Y、260S、268D、279Q、279S、279W、279Y、280K、280T、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283M、283N、283P、283R、283S、283W、292L、307A、307M、311F、311I、311K、311L、311M、311T、311V、311W、311Y、312P、314F、314I、314V、314W、315F、315K、315L、315P、315R、316K、317P、317T、318N、318T、332A、332D、332E、332F、332G、332H、332L、332M、332N、332Q、332S、332T、332V、332W、332Y、339D、339F、339G、339H、339I、339K、339N、339Q、339R、339S、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343A、343D、343E、343G、343H、343K、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343W、343Y、373D、373E、373F、373H、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373T、373V、373W、375R、376A、376F、376G、376H、376L、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、377P、379N、379Q、379S、379T、380A、380N、380S、380T、382I、382L、382Q、382V、386K、426D、426L、429A、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431P、432R、432S、434W、434Y、438L、438W、440Q、又は440Y。
【請求項38】
請求項37の方法によって生成される変異モノクローナル抗体。
【請求項39】
変異モノクローナル抗体の母体モノクローナル抗体に比べて減少したCDC反応を有する前記変異モノクローナル抗体を生成する方法であって、以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むように前記母体モノクローナル抗体のFc領域を設計することを含む方法。
235G、235S、236R、237E、237K、237N、237R、238A、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、245R、247H、247I、247L、247T、247Y、250M、252Y、254D、254E、254I、254P、254Q、254T、254V、255N、257A、257I、257M、257N、257S、257V、262L、264S、265H、265Y、267G、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、270G、270M、270N、271T、272H、272L、272N、292A、293S、301W、307E、311E、311S、316F、318P、327T、328V、329Y、330K、330R、332K、339E、339M、343I、373S、378D、380D、382D、382F、382N、382P、382R、382S、382W、382Y、385E、385P、423N、424H、424M、又は427N。
【請求項40】
請求項39の方法によって生成される変異モノクローナル抗体。
【請求項41】
変異ポリペプチドの母体ポリペプチドに比べて増大した血清半減期を有する前記変異ポリペプチドを生成する方法であって、
a)以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むFc領域をコードする核酸分子に作動可能に結合された前記母体ポリペプチドをコードする核酸分子から、前記変異ポリペプチドを発現することと、
b)前記変異ポリペプチドを単離して精製することと、を含む方法。
238L、244L、245R、249P、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、270K、272L、272R、279A、279D、279G、279H、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、283A、283D、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283N、283P、283Q、283R、283S、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、293V、307A、307E、307M、311A、311I、311K、311L、311M、311V、311W、312P、316K、317P、318N、318T、332F、332H、332K、332L、332M、332R、332S、332W、339N、339T、339W、341P、343E、343H、343K、343Q、343R、343T、343Y、375R、376G、376I、376M、376P、376T、376V、377K、378D、378N、380N、380S、380T、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430T、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、436T、438K、438L、438T、438W、440K、又は442K。
【請求項42】
請求項41の方法によって生成される変異ポリペプチド。
【請求項43】
変異ポリペプチドの母体ポリペプチドに比べて減少した血清半減期を有する前記変異ポリペプチドを生成する方法であって、
a)以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含むFc領域をコードする核酸分子に作動可能に結合された前記母体ポリペプチドをコードする核酸分子から、前記変異ポリペプチドを発現することと、
b)前記変異ポリペプチドを単離して精製することと、を含む方法。
238L、244L、245R、249P、252Y、256P、257A、257I、257M、257N、257S、257V、258D、260S、262L、270K、272L、272R、279A、279D、279G、279H、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、283A、283D、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283N、283P、283Q、283R、283S、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、293V、307A、307E、307M、311A、311I、311K、311L、311M、311V、311W、312P、316K、317P、318N、318T、332F、332H、332K、332L、332M、332R、332S、332W、339N、339T、339W、341P、343E、343H、343K、343Q、343R、343T、343Y、375R、376G、376I、376M、376P、376T、376V、377K、378D、378N、380N、380S、380T、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、423N、427N、430A、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430Q、430R、430S、430T、430V、430Y、431H、431K、434F、434G、434H、434W、434Y、436I、436L、436T、438K、438L、438T、438W、440K、又は442。
【請求項44】
請求項43の方法によって生成される変異ポリペプチド。
【請求項45】
Fc領域に以下のアミノ酸置換の少なくとも1つを含む変異Fc領域をコードする核酸分子を含む単離核酸分子。
235G、235R、236F、236R、236Y、237K、237N、237R、238E、238G、238H、238I、238L、238V、238W、238Y、244L、245R、247A、247D、247E、247F、247M、247N、247Q、247R、247S、247T、247W、247Y、248F、248P、248Q、248W、249L、249M、249N、249P、249Y、251H、251I、251W、254D、254E、254F、254G、254H、254I、254K、254L、254M、254N、254P、254Q、254R、254V、254W、254Y、255K、255N、256H、256I、256K、256L、256V、256W、256Y、257A、257I、257M、257N、257S、258D、260S、262L、264S、265K、265S、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、271T、272H、272K、272L、272R、279A、279D、279F、279G、279H、279I、279K、279L、279M、279N、279Q、279R、279S、279T、279W、279Y、280T、283F、283G、283H、283I、283K、283L、283M、283P、283R、283T、283W、283Y、285N、286F、288N、288P、292E、292F、292G、292I、292L、293S、293V、301W、304E、307E、307M、312P、315F、315K、315L、315P、315R、316F、316K、317P、317T、318N、318P、318T、332F、332G、332L、332M、332S、332V、332W、339D、339E、339F、339G、339H、339I、339K、339L、339M、339N、339Q、339R、339S、339W、339Y、341D、341E、341F、341H、341I、341K、341L、341M、341N、341P、341Q、341R、341S、341T、341V、341W、341Y、343A、343D、343E、343F、343G、343H、343I、343K、343L、343M、343N、343Q、343R、343S、343T、343V、343W、343Y、373D、373E、373F、373G、373H、373I、373K、373L、373M、373N、373Q、373R、373S、373T、373V、373W、375R、376E、376F、376G、376H、376I、376L、376M、376N、376P、376Q、376R、376S、376T、376V、376W、376Y、377G、377K、377P、378N、379N、379Q、379S、379T、380D、380N、380S、380T、382D、382F、382H、382I、382K、382L、382M、382N、382P、382Q、382R、382S、382T、382V、382W、382Y、385E、385P、386K、423N、424H、424M、424V、426D、426L、427N、429A、429F、429M、430A、430D、430F、430G、430H、430I、430K、430L、430M、430N、430P、430Q、430R、430S、430T、430V、430W、430Y、431H、431K、431P、432R、432S、438G、438K、438L、438T、438W、439E、439H、439Q、440D、440E、440F、440G、440H、440I、440K、440L、440M、440Q、440T、440V、又は442K。
【請求項46】
請求項45に記載の単離核酸分子を含むベクター。
【請求項47】
前記ベクターが、発現ベクターである請求項46に記載のベクター。
【請求項48】
請求項47に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項49】
前記宿主細胞型が、CHO、COS、SP2/0、NSO、酵母、E.coli、及び任意の好ましい細胞種の誘導体又は子孫からなる群より選択される請求項48に記載の宿主細胞。
【請求項50】
請求項1〜7、25〜28、42、又は44のいずれかに記載の変異ポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項51】
請求項8〜24、30、32、35、36、又は38のいずれかに記載の変異モノクローナル抗体を含む医薬組成物。
【請求項52】
抗CD20抗体であって、
(a)配列番号13からなる軽鎖可変領域アミノ酸配列と、
(b)配列番号14からなる重鎖可変領域アミノ酸配列と、
(c)変異Fc領域が、247I/339Q、247I/339D、及び378Dから なる群から選択されるアミノ酸置換を含む母体Fc領域の変異体
を含む抗体。
【請求項53】
Fc異性体が、247I/339Qである請求項52に記載の抗CD20抗体。
【請求項54】
Fc異性体が、247I/339Dである請求項52に記載の抗CD20抗体。
【請求項55】
Fc異性体が、378Dである請求項52に記載の抗CD20抗体。
【請求項56】
配列番号29からなる軽鎖アミノ酸配列と、配列番号31からなる重鎖アミノ酸配列と、を含む請求項53に記載の抗CD20抗体。
【請求項57】
配列番号29からなる軽鎖アミノ酸配列と、配列番号33からなる重鎖アミノ酸配列と、を含む請求項54に記載の抗CD20抗体。
【請求項58】
配列番号29からなる軽鎖アミノ酸配列と、配列番号35からなる重鎖アミノ酸配列と、を含む請求項55に記載の抗CD20抗体。
【請求項59】
請求項52〜58のいずれかに記載の抗CD20抗体を含む医薬組成物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6−1】
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【図6−2】
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【図6−3】
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【公表番号】特表2008−511292(P2008−511292A)
【公表日】平成20年4月17日(2008.4.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−524825(P2007−524825)
【出願日】平成17年7月18日(2005.7.18)
【国際出願番号】PCT/US2005/025276
【国際公開番号】WO2006/020114
【国際公開日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【出願人】(501061858)アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】Applied Molecular Evolution,Inc.
【Fターム(参考)】