外分泌障害処置剤
【課題】新規化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式（ＩＩ）：
［式中、Ｌはオキソ、Ｍは水素;Ａは−ＣＯＯＨまたはその塩、エーテル、エステルもしくはアミド、;Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−;Ｚはオキソ;Ｘ１およびＸ２はフッ素原子;Ｒ１は２価の炭素原子数６の脂肪族炭化水素基;Ｒ２は単結合；およびＲ３は炭素原子数４のアルキル基である］で示される化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式（ＩＩ）：
［式中、Ｌはオキソ、Ｍは水素;Ａは−ＣＯＯＨまたはその塩、エーテル、エステルもしくはアミド、;Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−;Ｚはオキソ;Ｘ１およびＸ２はフッ素原子;Ｒ１は２価の炭素原子数６の脂肪族炭化水素基;Ｒ２は単結合；およびＲ３は炭素原子数４のアルキル基である］で示される化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外分泌障害の処置のための組成物、特にドライアイを含む涙液分泌障害およびドライマウスを含む唾液分泌障害の処置のための組成物に関する。本発明はさらに、外分泌障害の処置のための方法および、外分泌障害の処置のための医薬組成物の製造のための所定化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
外分泌とは、腺細胞から直接、または導管等を通じて体表面もしくは管腔内に出される分泌物をいう。涙液および唾液が典型的な外分泌であり、鼻粘膜および気道粘膜からの分泌、胃または腸からの分泌、膣からの分泌、汗等も含まれる。外分泌の障害から生じる疾患としては、「ドライアイ」(眼乾燥症)、「ドライマウス」(口腔乾燥症)、「ドライノーズ」(鼻乾燥症)、「ドライスキン」(皮膚乾燥症)および「ドライバジャイナ」(膣乾燥症)等の乾燥症状;および外分泌の低下による慢性膵炎、慢性胃炎および慢性気管支炎等の、体の種々の部分の乾燥が挙げられる。
【０００３】
自己免疫疾患である「シェーングレン症候群」は、外分泌障害の要因となる可能性がある種々の公知および非公知の病的要因の一つである。シェーングレン症候群は、外分泌腺の腺房および導管周囲への炎症性細胞の浸潤、これに続く腺房および導管上皮細胞の破壊・萎縮により乾燥症状を呈することによって特徴付けられている。典型的な症状としては、眼および口腔の乾燥化が挙げられるが、皮膚、鼻、咽頭、気管支、陰門や膣の乾燥化も含まれる。例えば気道の乾燥は肺感染症を招き、ときには致死的肺炎に至る等、重篤な障害を導くものである。また、別の大きな病因としては、加齢も挙げられる。外分泌障害は前記のような重篤な疾患を引き起こす可能性があるにも関わらず、これらの外分泌障害に対しては、現在のところ、人工的な水分補給等の対症療法が行われているに過ぎない。それゆえ、低下した外分泌を改善するための根本的な処置法の開発が望まれている。
【０００４】
近年、医療および製薬分野で特に関心の高まっている外分泌障害により引き起こされる疾患の一つに、ドライアイを含む涙液分泌障害が挙げられる。
ドライアイとは、「涙液の量の低下または質に異常を来した状態で、角膜および結膜の障害の有無は問わない」(Yamada, et al.,GANKI, 43, 1289-1293(1992))と定義されている。涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーングレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジェンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患にみられるドライアイ、白内障術後のドライアイ、アレルギー性結膜炎等に伴うドライアイ、および加齢に関連するドライアイが挙げられる。さらに、長期間のディスプレー端末(ＶＤＴ)作業、冷暖房による部屋の乾燥等により引き起こされる涙液減少疾患等において観察される症状等も挙げられる。
【０００５】
ドライアイの病因は、上記以外に不明のものも含め様々である。しかし現在のところ、その処置には、人工涙液の投与により結膜嚢内の貯留涙液量の増加をはかり、それにより患者の自覚症状の緩和を図る方法や乾燥から眼を守る方法等の対症療法が行われているに過ぎない。涙液分泌低下の改善といった抜本的な処置を成し得る組成物の提供が望まれている。
涙液の分泌は、涙液基礎分泌と涙液反射分泌に分けられる。涙液基礎分泌とは、開瞼時の通常状態における涙液の分泌で、主に副涙腺(Krause腺、Wolfring腺など)に由来すると考えられている。一方、涙液反射分泌とは、角結膜表面、鼻粘膜などに何らかの刺激が加わった場合や悲しみ・喜びなどの精神的変化に伴う分泌である。これは主涙腺由来と考えられている。ドライアイの症状を考慮すると、開瞼時の通常状態における涙液の分泌である涙液基礎分泌低下の改善が特に重要となる。
【０００６】
さらに、外分泌障害により引き起こされる障害には唾液分泌障害が挙げられ、これは時にドライマウス(口腔乾燥症)を伴う可能性がある。ドライマウスの患者では、唾液の分泌量が減少することにより、唇・口腔が乾燥し、口渇感、口腔粘膜乾燥、灼熱感、咀嚼障害、嚥下障害等の様々な障害を引起こす。また、ドライマウスの患者では、口腔内に食物が残存し易く、虫歯の増殖を招く可能性もある。
ドライマウスの原因としては様々な要因が挙げられる。例えば、全身的要因としては、熱性疾患、脱水症、内分泌異常(粘液水腫、バセドー病、尿崩症等)、代謝障害(糖尿病、尿毒症、肝硬変等)、ビタミンＡ，Ｂ欠乏症、自己免疫疾患(シェーングレン症候群、進行性強皮症等)、貧血、出血、加齢、種々の薬剤(鎮静剤、副交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤等)等が挙げられる。局所的要因としては、唾液腺炎、唾液腺萎縮、放射線処置後の後遺症および先天異常(外胚葉形成異常等)等が挙げられる。
【０００７】
この様にドライマウスの原因は公知のものおよび不明のものも含め様々である。しかし、現在のところ、その処置法としては、一日中液体を少しずつ飲む方法、チューインガム等を噛む方法、人工唾液を使用する方法等の対処療法が行われているに過ぎない。唾液分泌の減少を改善する為の抜本的な処置を確立し得る組成物の提供が切望されている。
通常、唾液の分泌は、健常人では左右一対の大唾液腺(耳下腺、顎下線、舌下腺)と小唾液腺(口唇腺、舌腺、口蓋腺、頬腺)から１日１〜１．５Ｌ程度行われる。唾液は、食物の咀嚼および嚥下に際して潤滑的に作用する他、人体に有毒な刺激性物質に反応して分泌され、これを希釈したり、生理的ｐＨの維持を営む作用も有する。更に、唾液は食物を溶解したり味覚を成立させる作用を有する他、口腔内の湿潤により言語をも円滑にする作用もある。唾液には２タイプある。特別な分泌刺激がなくても絶えず少量の分泌が持続する固有唾液と、食物刺激、顎運動、味覚等によって生じる反射唾液とがある。いずれにしても唾液の分泌は重要な生理機能の１つであり、ドライマウスの処置においては、特に唾液分泌低下の改善が重要となる。
【０００８】
従来、脂肪酸のいくつかは必須脂肪酸とされ、栄養学的観点からその十分な摂取量が必要とされてきた。近年、種々の脂肪酸の生理作用について研究が行われており、例えば、リノール酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)やドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)の生理作用に注目が集まっている。生体内では、リノール酸はジ-ホモ−γ−リノレン酸さらにはアラキドン酸に変換され、α−リノレン酸はエイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)を経てさらにドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)に変換され、ジ-ホモ−γ−リノレン酸は１型のプロスタグランジン(ＰＧ１)に、アラキドン酸は２型のプロスタグランジン(ＰＧ２)または４型のロイコトリエン(ＬＴ４)に、エイコサペンタエン酸は３型のプロスタグランジンまたは５型のロイコトリエン(ＬＴ５)に、それぞれ変換される。
【０００９】
プロスタグランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとして示す)はヒトおよびほとんどの他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類(天然ＰＧ)は一般に、式(Ａ)に示すプロスタン酸骨格を有する。
【００１０】
【化１】
【００１１】
一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３型、
下付１；１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２；５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３；５,６−、１３,１４−および１７,１８−トリ不飽和−1５−ＯＨ
に分類される。
【００１２】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα型(水酸基がα配置である)およびβ型(水酸基がβ配置である)に分類される。
また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)−プロスタグランジン類および１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類は、天然ＰＧのインビボの代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として知られている。１５−ケト−ＰＧ類は、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９(特開平１−１０４０４０号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０(特開昭６４−５２７５３号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８９３４９(特開平１−１５１５５２号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０４５３１２７(特開平５−５８９９２号に対応)およびヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９(特開平８−４８６６５号に対応)に開示されている。上記文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる。
【００１３】
例えば、脂肪酸誘導体であるＰＧＥ２やＰＧＦ２α等の天然型ＰＧをその刺激性により結膜充血が発現する程度の高用量点眼投与した場合、結膜充血と共に流涙が発現する場合があることは知られている。しかしながら、ＰＧ化合物等の脂肪酸誘導体が結膜充血を発現しない低用量の投与において、涙液分泌にどのような影響を与えるか、あるいは刺激等に影響されない涙液基礎分泌にどのような影響を与えるか、さらには唾液分泌にどのような影響を与えるか等、外分泌への影響については、全く知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この発明は、外分泌障害の処置のための組成物および方法、特に涙液分泌障害、ドライアイ、唾液分泌障害およびドライマウスから選ばれる少なくとも１つの疾患の処置に有効な組成物および方法を提供することを目的とする。
本発明者は、いかなる結膜充血をも発現しない低用量にて脂肪酸誘導体が涙液分泌を改善すること、刺激等に影響されない涙液基礎分泌を改善すること、およびドライアイ症状を改善し得ることを見出した。さらに本発明者は、脂肪酸誘導体が唾液分泌を改善すること、およびドライマウス症状を改善することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、この発明は、脂肪酸誘導体を有効成分として含む、外分泌障害の処置のための、特に涙液分泌障害、ドライアイ、唾液分泌障害、またはドライマウス処置のための組成物を提供するものである。
【００１６】
この発明はまた、外分泌障害の処置を必要としている患者に有効量の脂肪酸を投与することを含む、外分泌障害の処置のための方法を提供するものである。
この発明はさらに、外分泌障害の処置のための医薬組成物を製造するための脂肪酸誘導体の使用を提供するものである。
この発明によれば、「脂肪酸」とは、前述のリノール酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)やドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)のみならず、二重結合、環基または、置換基の存否、炭素原子の数、二重結合の位置または数、鎖上部分の変形に関わり無く、少なくとも１カ所のカルボン酸部分を含む化合物を意味する。加えて、脂肪酸誘導体とは、上記脂肪酸のみならず、該脂肪酸から誘導されるＰＧ類を含むプロスタグランジン様化合物、ロイコトリエン様化合物、トロンボキサン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸またはその誘導体を包含する。
【００１７】
さらに本発明において、脂肪酸誘導体はさらに、二重結合、環基または置換基の存否、炭素原子の数、二重結合の位置または数、または鎖部分の変形に関わり無く、末端炭素原子に少なくとも−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨまたはそれらの官能基性誘導体(塩、エステル、エーテル、アミドなど)を有する化合物を包含するする。
この発明において、「プロスタグランジン様化合物」(以下、「ＰＧ様化合物」と略称する)とは、５員環の構造、α鎖またはω鎖中の二重結合の数、水酸基およびオキソ基の有無、その他の置換基の存否およびあらゆる他の変形に関わり無く、プロスタン酸骨格を基本とする化合物のあらゆる誘導体または置換誘導体を包含する。この発明のＰＧ様化合物はひとつの特性としてＰＧレセプター(例えばＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰまたはＤＰレセプター)アゴニストとしての作用を有する。したがって、この発明の「ＰＧ様化合物」とは、その構造にかかわりなく、ＰＧレセプターアゴニストとして作用するあらゆる化合物を包含する。
【００１８】
この発明のＰＧ様化合物の命名に際しては、上記式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格を示すが、本発明のＰＧ様化合物は、同数の炭素原子を有するものには限定されない。式(Ａ)では、ＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している。炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、炭素原子数がα鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、炭素原子数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記式(Ａ)の基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１９】
該して、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦのそれぞれは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−または１１−デヒドロキシ化合物と称する。
【００２０】
前述のように、この発明ではＰＧ様化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。しかし、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合には、「ＰＧ」の略名をも利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−(２−カルボキシエチル)−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−(４−カルボキシブチル)−ＰＧ化合物と、また、ω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２１】
この発明で使用するＰＧ様化合物は、あらゆるＰＧの誘導体を包含してよい。従って、例えば１３−１４位に二重結合を有し、１５位に水酸基を有するＰＧ１化合物、さらに５−６位にもう一つの二重結合を有するＰＧ２化合物、さらに１７−１８位に二重結合を有するＰＧ３化合物、１５位の水酸基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物、１５位の水酸基の代わりに水素を有する１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物、あるいはこれらの１３−１４位の二重結合が単結合となった１３,１４−ジヒドロ−ＰＧ化合物もしくは１３−１４位の二重結合が三重結合となった１３,１４−ジデヒドロ−ＰＧ化合物のいずれであってもよい。また、置換体または誘導体の例としては、上記化合物のα鎖の末端カルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、α鎖またはω鎖の炭素数が減少あるいは延長された化合物、α鎖またはω鎖上に側鎖(例えば炭素数１〜３)を有する化合物、５員環上にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルおよびオキソ等の置換基あるいは二重結合を有する化合物、α鎖上にハロゲン、オキソ、アリールおよび複素環基等の置換基を有する化合物、ω鎖上にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環および複素環‐オキシ基等の置換基を有する化合物、ω鎖が通常のプロスタン酸より短い化合物のω鎖末端に低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基および複素環−オキシ基等の置換基を有する化合物などが挙げられる。
【００２２】
この発明に使用される好ましい化合物は、式(Ｉ)：
【化２】
[式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素または酸素原子、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい);
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｚは、
【００２３】
【化３】
(Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ(低級)アルキル、(ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない));
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環−オキシ基]で表される化合物である。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、一般式(II)：
【００２４】
【化４】
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい);
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｚは
【００２５】
【化５】
(Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ(低級)アルキル(ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない));
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン;および、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環−オキシ基]で表される化合物である。
この発明に使用される他の好ましい化合物は、式(III)：
【００２６】
【化６】
[式中、Ｑ１およびＱ２は、水素または低級アルキル、またはＱ１およびＱ２は共に結合して-(ＣＨ２)ｎ-を形成し、このときｎは１、２または０である、および６員環は少なくとも一つの二重結合を有していてもよい;
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｚは
【００２７】
【化７】
(Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキル(ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない));
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環-オキシ基;および、
６員環は、１またはそれ以上の二重結合を有していてもよく、および共役系を形成していてもよい]で表される化合物である。
【００２８】
上記化合物(III)のうち、好ましい化合物は６員環がベンゼン環タイプの化合物である。
上式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間に、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位の二重結合および５位の二重結合または三重結合である。
【００２９】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖(ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい)を有する炭化水素を意味する。好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、より好ましくは１〜８の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、より好ましくは１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００３０】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００３１】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
「シクロ(低級)アルキルオキシ」の語は、式シクロアルキル−Ｏ−(ここでシクロアルキルは前記の意味)で示される基を意味する。
【００３２】
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭化水素基(好ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、トリルおよびキシリルを含む。この場合の置換基としては、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−(ここで、Ａｒは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
【００３３】
「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘテロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ましくは単環複素環基を含む。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基(ここでハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
【００３４】
「複素環−オキシ」の語は、式ＨｃＯ−、ここでＨｃは前記の複素環基である、により表される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、およびカフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩およびリジン塩等)、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３５】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテルおよびリノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテルおよびプロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエーテル、メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル、フェニルエーテル、トシルエーテル、t−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテルおよび、ベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３６】
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステルおよびアリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステルおよびプロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステルおよび、ベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルが挙げられる。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミドおよびジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００３７】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシおよびオキソであり、特に好ましくはＭがヒドロキシでありＬがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡ基の例は−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルおよびアミドである。
式(I)および(II)において、Ｂは好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３,１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
式(III)において、Ｂは好ましくは単結合である。
【００３８】
式(I)および(II)において、Ｚは好ましくは＝Ｏであり、いわゆるケトタイプと称される構造を有するものである。
式(III)において、Ｚは好ましくはヒドロキシである。
Ｘ１およびＸ２の好ましい例は、少なくとも一方がハロゲンであり、より好ましくは両方がハロゲン、特にフッ素であり、いわゆる１６,１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１は炭素数２〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数４〜８の炭化水素である。
【００３９】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、
など。
【００４０】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、より好ましくは炭素数１〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
上記式(I)中、環およびα−および／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然型の配置を有する化合物および非天然型の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明の典型的な化合物の例は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物またはその誘導体である。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において１３,１４位が飽和している場合、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４１】
このような互変異性体が存在する場合、両互変体異性体の存在比率は分子他の部分の構造または存在する置換基の種類により変動する。場合によっては一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、この発明においてはこれら両者を含むものとする。さらにこのような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって本発明の化合物を表わすことがあるが、これはヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではないことに注意すべきである。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体はいずれも、同じ目的に使用することが可能である。
【００４２】
この発明に使用する化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９(特開昭６４−０５２７５３号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０(特開平１−１０４０４０号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８９３４９(特開平１−１５１５１９号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０４５３１２７(特開平５−５８９９２号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９(特開平８−４８６６５号に対応)または米国特許第５３６９１２７等に記載の方法によって製造し得る。これらの文献はいずれも引用形態で本願明細書に含まれる。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。
【００４３】
前述の如く、この発明のＰＧ様化合物の１つの特性としてはＰＧレセプター(例えばＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰおよびＤＰレセプター)アゴニスト作用が挙げられる。従って、この発明に使用されるＰＧ様化合物とは、その構造に関わりなく、ＰＧレセプターアゴニスト作用を有するあらゆる化合物を包含するものとする。
【００４４】
本発明の上記脂肪酸誘導体は、外分泌障害の処置、特に涙液基礎分泌に関する障害を含む涙液分泌障害の処置ならびにドライアイ症状(涙液分泌低下並びにそれに伴う角膜障害等)の改善および処置に関して有効である。さらに該化合物は唾液分泌障害に対する改善並びにドライマウス症状の改善および処置に関して有効である。それゆえ、外分泌障害の処置、特に涙液基礎分泌を含む涙液分泌における疾患および／またはドライアイ症状または唾液分泌障害および／またはドライマウス症状の処置のために有用である。
ここにいう「処置」または「処置すること」には、予防、処置、症状の軽減、および症状の減退または進行停止等、あらゆる管理手段が含まれる。
【００４５】
本発明の方法により処置される対象としては、ドライアイ(眼乾燥症)、ドライマウス(口腔乾燥症)、ドライノーズ(鼻乾燥症)、ドライスキン(皮膚乾燥症)、ドライバジャイナ(膣乾燥症)等の乾燥症状;および外分泌の低下による慢性膵炎、慢性胃炎、および慢性気管支炎等を含む外分泌の障害に罹患している者である。特にドライアイが認められる疾患としては、涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーングレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患、白内障術後やアレルギー性結膜炎等が挙げられる。さらには加齢、長期のＶＤＴ、冷暖房による部屋の乾燥等によって引き起こされる可能性のあるドライアイを伴うものも挙げられる。
【００４６】
また、ドライマウスが認められる全身性の要因としては、熱性疾患、脱水症、内分泌異常(粘液水腫、バセドー病、尿崩症等)、代謝障害(糖尿病、尿毒症、肝硬変等)、ビタミンＡ，Ｂ欠乏症、自己免疫疾患(シェーングレン症候群、進行性強皮症等)、貧血、出血、加齢、種々の薬物(鎮静剤、副交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤等)等が挙げられる。また、局所的要因として、唾液腺炎、唾液腺萎縮、放射腺処置後の後遺症、先天異常(外胚葉形成異常等)等が挙げられる。
外分泌障害とは、何らかの原因により引き起こされる外分泌の異常(低下あるいは停止)意味し、特に涙液基礎分泌を含む涙液分泌の異常、および唾液分泌の異常が挙げられる。
【００４７】
本発明の方法は、脂肪酸誘導体を活性成分として含む組成物を患者に、経口または非経口のいずれかで投与することにより実施することができる。組成物の投与形態は、点眼剤、眼局所用軟膏、舌下剤、トローチ、咀嚼可能錠剤、うがい剤、スプレー、軟膏、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、坐薬および膣坐薬であってよい。局所適用のための投与製剤、例えば点眼剤、眼局所用軟膏、舌下剤および軟膏が好ましい。これらの投与製剤は、常套法により調製することができる。
【００４８】
本発明の組成物へ、医薬上許容される適当な添加剤を含有させてもよい。本明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤および機能性剤(例えばシクロデキストリンおよび生体内分解高分子など)など本発明の不飽和脂肪酸誘導体と共に使用される化合物を総称して用いる。これらの添加剤は、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
さらに本発明の組成物には、本発明の目的に反しない限り、別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
【００４９】
本発明において、脂肪酸誘導体の「有効量」は、用いられる脂肪酸の種類、および処置されるべき症状、患者の年齢および体重、投与形態、処置期間、所望の処置効果等により異なる。例えば処置に用いられる組成物を点眼剤として調製するのであれば、脂肪酸誘導体を０.０００００１〜１０.０重量％、好ましくは０.００００１〜１.０重量％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜６回、１眼あたり数滴、好ましくは１〜４滴投与することができる。また、舌下剤として調製するのであれば、脂肪酸誘導体を０．０００００１〜１０.０重量％、好ましくは０．００００１〜１.０重量％含有する製剤を、１日数回、好ましくは１〜６回、口腔中に投与することができる。また、軟膏剤として調製するのであれば、脂肪酸誘導体を０.０００００１〜１０.０重量％、好ましくは０.００００１〜１.０重量％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜６回局所投与することにより、通常十分な効果が得られる。
【００５０】
実施例
以下、この発明を試験例により、さらに詳細な説明をする。これらはこの発明を限定するものではない。
試験例１:正常ウサギの涙液全分泌量に及ぼす影響
(１)供試動物
日本白色種雄性家兎(Ｓｔｄ:ＪＷ／ＣＳＫ)を使用した。
(２)投与方法
本発明の有効成分として０．００１％の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を含む眼局所用溶液を調製し、被験組成物とした。対照としては、有効成分を除いた該溶液の基剤を用いた。
各組成物３０μＬ／眼を８眼に対して単回点眼した。投与後、経時的な涙液全分泌量の変化を以下の方法に従い検査した。
【００５１】
(３)検査
涙液全分泌量
点眼開始前(０時間)、点眼後０.５、２、４および６時間目に涙液全分泌量を測定した。
無麻酔下で、シルメル試験紙(昭和薬品化工株式会社、Lot No.70080)の先端を、各供試動物の結膜嚢内に挟んだ。１分後、試験紙を取り出し、試験紙上の目盛りから試験紙の濡れの長さを読みとり、涙液全分泌量とした。
【００５２】
４)結果
涙液全分泌量検査の結果を表１に示す。また、被験群および対照群のいずれの群においても、点眼後、前眼部に発赤等の刺激反応は全く観察されなかった。
これらのデータを、統計学的解析結果と併せて示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
以上の結果より、本発明の化合物を有効成分とする被験群は、前眼部に発赤等の刺激反応を全く示さない投与量において、有意に涙液全分泌量を増加した。従って、本発明の化合物は、刺激反応を有することなく、涙液分泌量を増加させる作用を有することが明らかとなった。
【００５５】
試験例２:三叉神経切断によるウサギドライアイモデルにおける、涙液全分泌量低下、涙液基礎分泌量低下および角結膜上皮障害に及ぼす化合物の影響
(１)供試動物
日本白色種雄性家兎(Ｓｔｄ:ＪＷ／ＣＳＫ)１５匹を使用した。
【００５６】
(２)三叉神経切断によるウサギドライアイモデルの作成
i)手術方法
麻酔後頭部を剃毛した家兎に、ウレタン(ＡＬＤＲＩＣＨ)を１ｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した。
剃毛部を消毒後、前頭骨から耳根部までの正中部より皮膚を切開し、同部の骨膜および側頭骨、下顎関節突起周辺の筋肉組織を剥離した。剥離後、手術用顕微鏡(株式会社コーナン、ＰＭＯ−５０)下で、頭頂部正中から側頭部にかけ、骨ドリル(浦和工業株式会社、ＭＩＮＩＴＯＲ.Ｃ−１３０)により２×１.５ｃｍの骨窓を形成した。続いて側頭骨と脳硬膜の間に脱脂綿を挿入しつつ、硬膜を頭蓋骨より剥離した。剥離が脳底まで達した後、さらに頭蓋腔内の側頭骨椎体部内側縁に向かって剥離を進め、椎体部内の三叉神経を確認した。その後、半月神経節鼻側約１〜２mｍの脳硬膜を切開した。切開後、三叉神経第１枝(眼神経)および第２枝(上顎神経)の２枝の神経束を側方に牽引し、剪刀で切断した。切断直後に同側眼が縮瞳することを確認した後、留置した脱脂綿を取除き、頭部皮膚を縫合した。手術終了後、抗生物質(マイシンゾル:明治)を０.１ｍＬ／ｋｇの投与量にて筋肉内投与した。
三叉神経切断は、左眼側として右眼側の三叉神経の切断および擬似手術（ｓｈａｍ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）は行わなかった。
手術後状態の安定した家兎について涙液全分泌量、涙液基礎分泌量の低下および角結膜上皮障害を認めたウサギを本試験に供試した。
【００５７】
(３)投与方法
本発明の有効成分として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を用い、０.０００１％および０.００１％の該化合物を含む被験点眼剤を調製した。対照薬物としては、有効成分を除いた点眼液の基剤を用いた。
各組成物を３０μＬ／眼で１日２回(１０:００および１８:００)、２週間連続点眼した。被験群ならびに対照群、各５眼を処置し、次いで涙液全分泌量、涙液基礎分泌量および角結膜上皮障害を以下のように検査した。
【００５８】
(４)検査
i)涙液全分泌量(Ｓｃｈｉｒｍｅｒ’ｓ Ｔｅｓｔ)
点眼開始前(０週)、点眼１週目、点眼２週目および点眼３週目において、それぞれの検査日における第１回目の点眼２時間後に涙液全分泌量を測定した。
無麻酔下で、シルメル試験紙(昭和薬品化株式会社、Lot No.70080)の先端を各供試動物の結膜嚢内に挟んだ。１分後、試験紙を取り出し、試験紙上の目盛から試験紙の濡れの長さを読み取り、涙液全分泌量とした。
【００５９】
ii)涙液基礎分泌量
点眼開始前(０週)、点眼１週目、点眼２週目および点眼３週目において、それぞれの検査日における第１回目の点眼２時間後に涙液基礎分泌量を測定した。
４％リドカイン[キシロカイン(登録商標)４％点眼液用:藤沢薬品工業]で角結膜を点眼麻酔し、約５分後に眼瞼周囲の点眼液および涙液を拭き取り、Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ型知覚計で角結膜の知覚が無くなったことを確認した。次いでシルメル試験紙の先端を結膜嚢内に挟み、５分間置いた。試験紙上の目盛から試験紙の濡れの長さを読み取った。
涙液基礎分泌量は、結膜嚢内に貯留していると考えられる涙液量を除くため、５分間のシルマーテスト値から最初の１分間の値を差引いた４分間の値から算出される１分間当たりの平均値により表した。
【００６０】
iii)角結膜上皮障害
点眼開始前(０週)、点眼１週目、点眼２週目および点眼３週目において、それぞれの検査日の１回目点眼２時間後に角結膜上皮障害を調べた。
ウサギをステンレス製固定器に入れ、１％ローズベンガルおよび１％フルオレセイン混合色素液５０μＬを点眼し、角結膜上皮の生体染色を行った。染色された面積、即ち障害の範囲を表２に示すスコアにより評価した。
【００６１】
【表２】
【００６２】
(５)結果
涙液全分泌量検査の結果を表３に、涙液基礎分泌量検査の結果を表４に、角結膜上皮障害検査の結果を表５に示す。統計学的解析結果も併せて示す。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
以上の結果より、本発明の化合物を有効成分とする被験薬物投与群は、ドライアイモデルにおいて、低下した涙液全分泌量および涙液基礎分泌量ならびに涙液分泌低下に伴う角結膜上皮障害を有意に改善した。従って、本発明の組成物は、涙液基礎分泌障害を含む涙液分泌障害の処置並びにドライアイ症状(涙液分泌障害およびそれに伴う角結膜障害)の処置に有用であることが明らかである。
【００６７】
試験例３:唾液分泌亢進作用
本発明の組成物の唾液分泌亢進作用について調べた。
(１)供試動物
雌雄性ラット(Ｃｒｊ:ＣＤ系)を使用した。被験群および対照群それぞれ１６匹とした。
(２)投与方法
本発明の有効成分として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロＰＧＥ１を用いて、０.２ｍｇ／ｍｌの該化合物を含む被検薬物を調製した。
５ｍｌ／ｋｇ(１ｍｇ／ｋｇの化合物)の溶液を１日１回、強制的に経口投与した。対照群のラットには、活性成分を含まない５ｍｌ／ｋｇの基剤を１日１回投与した。投与は、４週間続けた。
【００６８】
(３)検査
被験群および対照群の唾液量を毎日目視観察した。
(４)結果
本発明の脂肪酸誘導体投与群において、投与開始後１０日目に１６例中８例に唾液分泌亢進が認められ、その後日が経つにつれてこの唾液亢進を示すラットが増加した。投与開始後２２日以降では、組成物を投与した１６匹のラット全例につき唾液分泌亢進が認められた。一方、対照群では、全例において全投与期間にわたって正常な唾液分泌が認められた。
【００６９】
試験例４:唾液分泌亢進作用
本発明の組成物の唾液分泌亢進作用について調べた。
(１)供試動物
雄性ラット(ＳＤ系)を使用した。被験群および対照群それぞれ８匹とした。
(２)投与方法
本発明の有効成分として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ-ＰＧＥ１を用いて、０.２ｍｇ／ｍｌの該化合物を含む被検溶液を調製した。
５ｍｌ／ｋｇの溶液(１．０ｍｇ／ｋｇの化合物)を１日１回、強制的に経口投与した。対照群のラットには、５ｍｌ／ｋｇの１％ポリソルベートを１日１回投与した。投与は、１０日間続けた。
【００７０】
(３)検査
１０日目の投与１時間後に、被験群および対照群それぞれの唾液量を測定した。濾紙(シルメル試験紙、昭和薬品化工株式会社)の先端を、下歯肉と下顎骨の間に挟んだ。３分後、濾紙を取り出し、唾液の重量を以下の式より計測した。
唾液の重量＝(唾液を含む濾紙の重量)−(濾紙のみの重量)
【００７１】
(４)結果
唾液分泌の結果を表６に示す。
【表６】
本発明の脂肪酸誘導体を投与したラットの群において、唾液分泌が対照群と比較して有意に増加した。
【００７２】
試験例５:正常ウサギの涙液全分泌量に及ぼす影響
(１)供試動物
日本白色種雄性家兎を使用した。
(２)投与方法
本発明の有効成分を含む眼局所用溶液を調製し、被験組成物とした。
各組成物を３０μＬ／眼、単回点眼した。
【００７３】
(３)検査
涙液全分泌量
点眼開始前(０時間)、点眼後２時間目に涙液全分泌量を測定した。
無麻酔下で、シルメル試験紙(昭和薬品化工株式会社)の先端を、各供試動物の結膜嚢内に挟んだ。１分後、試験紙を取り出し、試験紙上の目盛りから試験紙の濡れの長さを読みとり、涙液全分泌量とした。
点眼開始前(０時間)と比較して、点眼後２時間で増加した涙液全分泌量の割合(％)を算出した。
４)結果
涙液全分泌量検査の結果を表７に示す。表中のデータに加えて、被験化合物の投与後、前眼部に発赤等の刺激反応は全く観察されなかった。
【００７４】
【表７】
化合物１：１５-デヒドロキシ-１３,１４-ジヒドロ-１４,１５-デヒドロ-１６-ケト-１７,１７-ジフルオロ-ＰＧＥ１-メチルエステル
化合物２：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-２０-エチル-ＰＧＥ１
化合物３：２-デカルボキシ-２-(２-カルボキシエチル)-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ１
化合物４：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧ２α-メチルエステル
化合物５：１１-デヒドロキシ-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ１
化合物６：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-ＰＧＥ１
化合物７：２-デカルボキシ-２-(２-カルボキシエチル)-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-２０-エチル-ＰＧＥ１-イソプロピルエステル
化合物８：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ２
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外分泌障害の処置のための組成物、特にドライアイを含む涙液分泌障害およびドライマウスを含む唾液分泌障害の処置のための組成物に関する。本発明はさらに、外分泌障害の処置のための方法および、外分泌障害の処置のための医薬組成物の製造のための所定化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
外分泌とは、腺細胞から直接、または導管等を通じて体表面もしくは管腔内に出される分泌物をいう。涙液および唾液が典型的な外分泌であり、鼻粘膜および気道粘膜からの分泌、胃または腸からの分泌、膣からの分泌、汗等も含まれる。外分泌の障害から生じる疾患としては、「ドライアイ」(眼乾燥症)、「ドライマウス」(口腔乾燥症)、「ドライノーズ」(鼻乾燥症)、「ドライスキン」(皮膚乾燥症)および「ドライバジャイナ」(膣乾燥症)等の乾燥症状;および外分泌の低下による慢性膵炎、慢性胃炎および慢性気管支炎等の、体の種々の部分の乾燥が挙げられる。
【０００３】
自己免疫疾患である「シェーングレン症候群」は、外分泌障害の要因となる可能性がある種々の公知および非公知の病的要因の一つである。シェーングレン症候群は、外分泌腺の腺房および導管周囲への炎症性細胞の浸潤、これに続く腺房および導管上皮細胞の破壊・萎縮により乾燥症状を呈することによって特徴付けられている。典型的な症状としては、眼および口腔の乾燥化が挙げられるが、皮膚、鼻、咽頭、気管支、陰門や膣の乾燥化も含まれる。例えば気道の乾燥は肺感染症を招き、ときには致死的肺炎に至る等、重篤な障害を導くものである。また、別の大きな病因としては、加齢も挙げられる。外分泌障害は前記のような重篤な疾患を引き起こす可能性があるにも関わらず、これらの外分泌障害に対しては、現在のところ、人工的な水分補給等の対症療法が行われているに過ぎない。それゆえ、低下した外分泌を改善するための根本的な処置法の開発が望まれている。
【０００４】
近年、医療および製薬分野で特に関心の高まっている外分泌障害により引き起こされる疾患の一つに、ドライアイを含む涙液分泌障害が挙げられる。
ドライアイとは、「涙液の量の低下または質に異常を来した状態で、角膜および結膜の障害の有無は問わない」(Yamada, et al.,GANKI, 43, 1289-1293(1992))と定義されている。涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーングレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジェンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患にみられるドライアイ、白内障術後のドライアイ、アレルギー性結膜炎等に伴うドライアイ、および加齢に関連するドライアイが挙げられる。さらに、長期間のディスプレー端末(ＶＤＴ)作業、冷暖房による部屋の乾燥等により引き起こされる涙液減少疾患等において観察される症状等も挙げられる。
【０００５】
ドライアイの病因は、上記以外に不明のものも含め様々である。しかし現在のところ、その処置には、人工涙液の投与により結膜嚢内の貯留涙液量の増加をはかり、それにより患者の自覚症状の緩和を図る方法や乾燥から眼を守る方法等の対症療法が行われているに過ぎない。涙液分泌低下の改善といった抜本的な処置を成し得る組成物の提供が望まれている。
涙液の分泌は、涙液基礎分泌と涙液反射分泌に分けられる。涙液基礎分泌とは、開瞼時の通常状態における涙液の分泌で、主に副涙腺(Krause腺、Wolfring腺など)に由来すると考えられている。一方、涙液反射分泌とは、角結膜表面、鼻粘膜などに何らかの刺激が加わった場合や悲しみ・喜びなどの精神的変化に伴う分泌である。これは主涙腺由来と考えられている。ドライアイの症状を考慮すると、開瞼時の通常状態における涙液の分泌である涙液基礎分泌低下の改善が特に重要となる。
【０００６】
さらに、外分泌障害により引き起こされる障害には唾液分泌障害が挙げられ、これは時にドライマウス(口腔乾燥症)を伴う可能性がある。ドライマウスの患者では、唾液の分泌量が減少することにより、唇・口腔が乾燥し、口渇感、口腔粘膜乾燥、灼熱感、咀嚼障害、嚥下障害等の様々な障害を引起こす。また、ドライマウスの患者では、口腔内に食物が残存し易く、虫歯の増殖を招く可能性もある。
ドライマウスの原因としては様々な要因が挙げられる。例えば、全身的要因としては、熱性疾患、脱水症、内分泌異常(粘液水腫、バセドー病、尿崩症等)、代謝障害(糖尿病、尿毒症、肝硬変等)、ビタミンＡ，Ｂ欠乏症、自己免疫疾患(シェーングレン症候群、進行性強皮症等)、貧血、出血、加齢、種々の薬剤(鎮静剤、副交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤等)等が挙げられる。局所的要因としては、唾液腺炎、唾液腺萎縮、放射線処置後の後遺症および先天異常(外胚葉形成異常等)等が挙げられる。
【０００７】
この様にドライマウスの原因は公知のものおよび不明のものも含め様々である。しかし、現在のところ、その処置法としては、一日中液体を少しずつ飲む方法、チューインガム等を噛む方法、人工唾液を使用する方法等の対処療法が行われているに過ぎない。唾液分泌の減少を改善する為の抜本的な処置を確立し得る組成物の提供が切望されている。
通常、唾液の分泌は、健常人では左右一対の大唾液腺(耳下腺、顎下線、舌下腺)と小唾液腺(口唇腺、舌腺、口蓋腺、頬腺)から１日１〜１．５Ｌ程度行われる。唾液は、食物の咀嚼および嚥下に際して潤滑的に作用する他、人体に有毒な刺激性物質に反応して分泌され、これを希釈したり、生理的ｐＨの維持を営む作用も有する。更に、唾液は食物を溶解したり味覚を成立させる作用を有する他、口腔内の湿潤により言語をも円滑にする作用もある。唾液には２タイプある。特別な分泌刺激がなくても絶えず少量の分泌が持続する固有唾液と、食物刺激、顎運動、味覚等によって生じる反射唾液とがある。いずれにしても唾液の分泌は重要な生理機能の１つであり、ドライマウスの処置においては、特に唾液分泌低下の改善が重要となる。
【０００８】
従来、脂肪酸のいくつかは必須脂肪酸とされ、栄養学的観点からその十分な摂取量が必要とされてきた。近年、種々の脂肪酸の生理作用について研究が行われており、例えば、リノール酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)やドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)の生理作用に注目が集まっている。生体内では、リノール酸はジ-ホモ−γ−リノレン酸さらにはアラキドン酸に変換され、α−リノレン酸はエイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)を経てさらにドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)に変換され、ジ-ホモ−γ−リノレン酸は１型のプロスタグランジン(ＰＧ１)に、アラキドン酸は２型のプロスタグランジン(ＰＧ２)または４型のロイコトリエン(ＬＴ４)に、エイコサペンタエン酸は３型のプロスタグランジンまたは５型のロイコトリエン(ＬＴ５)に、それぞれ変換される。
【０００９】
プロスタグランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとして示す)はヒトおよびほとんどの他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類(天然ＰＧ)は一般に、式(Ａ)に示すプロスタン酸骨格を有する。
【００１０】
【化１】
【００１１】
一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３型、
下付１；１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２；５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３；５,６−、１３,１４−および１７,１８−トリ不飽和−1５−ＯＨ
に分類される。
【００１２】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα型(水酸基がα配置である)およびβ型(水酸基がβ配置である)に分類される。
また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)−プロスタグランジン類および１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類は、天然ＰＧのインビボの代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として知られている。１５−ケト−ＰＧ類は、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９(特開平１−１０４０４０号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０(特開昭６４−５２７５３号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８９３４９(特開平１−１５１５５２号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０４５３１２７(特開平５−５８９９２号に対応)およびヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９(特開平８−４８６６５号に対応)に開示されている。上記文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる。
【００１３】
例えば、脂肪酸誘導体であるＰＧＥ２やＰＧＦ２α等の天然型ＰＧをその刺激性により結膜充血が発現する程度の高用量点眼投与した場合、結膜充血と共に流涙が発現する場合があることは知られている。しかしながら、ＰＧ化合物等の脂肪酸誘導体が結膜充血を発現しない低用量の投与において、涙液分泌にどのような影響を与えるか、あるいは刺激等に影響されない涙液基礎分泌にどのような影響を与えるか、さらには唾液分泌にどのような影響を与えるか等、外分泌への影響については、全く知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この発明は、外分泌障害の処置のための組成物および方法、特に涙液分泌障害、ドライアイ、唾液分泌障害およびドライマウスから選ばれる少なくとも１つの疾患の処置に有効な組成物および方法を提供することを目的とする。
本発明者は、いかなる結膜充血をも発現しない低用量にて脂肪酸誘導体が涙液分泌を改善すること、刺激等に影響されない涙液基礎分泌を改善すること、およびドライアイ症状を改善し得ることを見出した。さらに本発明者は、脂肪酸誘導体が唾液分泌を改善すること、およびドライマウス症状を改善することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、この発明は、脂肪酸誘導体を有効成分として含む、外分泌障害の処置のための、特に涙液分泌障害、ドライアイ、唾液分泌障害、またはドライマウス処置のための組成物を提供するものである。
【００１６】
この発明はまた、外分泌障害の処置を必要としている患者に有効量の脂肪酸を投与することを含む、外分泌障害の処置のための方法を提供するものである。
この発明はさらに、外分泌障害の処置のための医薬組成物を製造するための脂肪酸誘導体の使用を提供するものである。
この発明によれば、「脂肪酸」とは、前述のリノール酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)やドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)のみならず、二重結合、環基または、置換基の存否、炭素原子の数、二重結合の位置または数、鎖上部分の変形に関わり無く、少なくとも１カ所のカルボン酸部分を含む化合物を意味する。加えて、脂肪酸誘導体とは、上記脂肪酸のみならず、該脂肪酸から誘導されるＰＧ類を含むプロスタグランジン様化合物、ロイコトリエン様化合物、トロンボキサン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸またはその誘導体を包含する。
【００１７】
さらに本発明において、脂肪酸誘導体はさらに、二重結合、環基または置換基の存否、炭素原子の数、二重結合の位置または数、または鎖部分の変形に関わり無く、末端炭素原子に少なくとも−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨまたはそれらの官能基性誘導体(塩、エステル、エーテル、アミドなど)を有する化合物を包含するする。
この発明において、「プロスタグランジン様化合物」(以下、「ＰＧ様化合物」と略称する)とは、５員環の構造、α鎖またはω鎖中の二重結合の数、水酸基およびオキソ基の有無、その他の置換基の存否およびあらゆる他の変形に関わり無く、プロスタン酸骨格を基本とする化合物のあらゆる誘導体または置換誘導体を包含する。この発明のＰＧ様化合物はひとつの特性としてＰＧレセプター(例えばＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰまたはＤＰレセプター)アゴニストとしての作用を有する。したがって、この発明の「ＰＧ様化合物」とは、その構造にかかわりなく、ＰＧレセプターアゴニストとして作用するあらゆる化合物を包含する。
【００１８】
この発明のＰＧ様化合物の命名に際しては、上記式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格を示すが、本発明のＰＧ様化合物は、同数の炭素原子を有するものには限定されない。式(Ａ)では、ＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している。炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、炭素原子数がα鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、炭素原子数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記式(Ａ)の基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１９】
該して、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦのそれぞれは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−または１１−デヒドロキシ化合物と称する。
【００２０】
前述のように、この発明ではＰＧ様化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。しかし、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合には、「ＰＧ」の略名をも利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−(２−カルボキシエチル)−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−(４−カルボキシブチル)−ＰＧ化合物と、また、ω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２１】
この発明で使用するＰＧ様化合物は、あらゆるＰＧの誘導体を包含してよい。従って、例えば１３−１４位に二重結合を有し、１５位に水酸基を有するＰＧ１化合物、さらに５−６位にもう一つの二重結合を有するＰＧ２化合物、さらに１７−１８位に二重結合を有するＰＧ３化合物、１５位の水酸基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物、１５位の水酸基の代わりに水素を有する１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物、あるいはこれらの１３−１４位の二重結合が単結合となった１３,１４−ジヒドロ−ＰＧ化合物もしくは１３−１４位の二重結合が三重結合となった１３,１４−ジデヒドロ−ＰＧ化合物のいずれであってもよい。また、置換体または誘導体の例としては、上記化合物のα鎖の末端カルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、α鎖またはω鎖の炭素数が減少あるいは延長された化合物、α鎖またはω鎖上に側鎖(例えば炭素数１〜３)を有する化合物、５員環上にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルおよびオキソ等の置換基あるいは二重結合を有する化合物、α鎖上にハロゲン、オキソ、アリールおよび複素環基等の置換基を有する化合物、ω鎖上にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環および複素環‐オキシ基等の置換基を有する化合物、ω鎖が通常のプロスタン酸より短い化合物のω鎖末端に低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基および複素環−オキシ基等の置換基を有する化合物などが挙げられる。
【００２２】
この発明に使用される好ましい化合物は、式(Ｉ)：
【化２】
[式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素または酸素原子、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい);
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｚは、
【００２３】
【化３】
(Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ(低級)アルキル、(ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない));
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環−オキシ基]で表される化合物である。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、一般式(II)：
【００２４】
【化４】
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい);
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｚは
【００２５】
【化５】
(Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシ(低級)アルキル(ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない));
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン;および、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環−オキシ基]で表される化合物である。
この発明に使用される他の好ましい化合物は、式(III)：
【００２６】
【化６】
[式中、Ｑ１およびＱ２は、水素または低級アルキル、またはＱ１およびＱ２は共に結合して-(ＣＨ２)ｎ-を形成し、このときｎは１、２または０である、および６員環は少なくとも一つの二重結合を有していてもよい;
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｚは
【００２７】
【化７】
(Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキル(ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない));
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環-オキシ基;および、
６員環は、１またはそれ以上の二重結合を有していてもよく、および共役系を形成していてもよい]で表される化合物である。
【００２８】
上記化合物(III)のうち、好ましい化合物は６員環がベンゼン環タイプの化合物である。
上式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間に、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位の二重結合および５位の二重結合または三重結合である。
【００２９】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖(ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい)を有する炭化水素を意味する。好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、より好ましくは１〜８の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、より好ましくは１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００３０】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００３１】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
「シクロ(低級)アルキルオキシ」の語は、式シクロアルキル−Ｏ−(ここでシクロアルキルは前記の意味)で示される基を意味する。
【００３２】
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭化水素基(好ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、トリルおよびキシリルを含む。この場合の置換基としては、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−(ここで、Ａｒは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
【００３３】
「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘテロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ましくは単環複素環基を含む。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基(ここでハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
【００３４】
「複素環−オキシ」の語は、式ＨｃＯ−、ここでＨｃは前記の複素環基である、により表される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、およびカフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩およびリジン塩等)、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３５】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテルおよびリノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテルおよびプロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエーテル、メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル、フェニルエーテル、トシルエーテル、t−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテルおよび、ベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３６】
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステルおよびアリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステルおよびプロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステルおよび、ベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルが挙げられる。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミドおよびジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００３７】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシおよびオキソであり、特に好ましくはＭがヒドロキシでありＬがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡ基の例は−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルおよびアミドである。
式(I)および(II)において、Ｂは好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３,１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
式(III)において、Ｂは好ましくは単結合である。
【００３８】
式(I)および(II)において、Ｚは好ましくは＝Ｏであり、いわゆるケトタイプと称される構造を有するものである。
式(III)において、Ｚは好ましくはヒドロキシである。
Ｘ１およびＸ２の好ましい例は、少なくとも一方がハロゲンであり、より好ましくは両方がハロゲン、特にフッ素であり、いわゆる１６,１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１は炭素数２〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数４〜８の炭化水素である。
【００３９】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２-ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、
など。
【００４０】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、より好ましくは炭素数１〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
上記式(I)中、環およびα−および／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然型の配置を有する化合物および非天然型の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明の典型的な化合物の例は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物またはその誘導体である。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において１３,１４位が飽和している場合、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４１】
このような互変異性体が存在する場合、両互変体異性体の存在比率は分子他の部分の構造または存在する置換基の種類により変動する。場合によっては一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、この発明においてはこれら両者を含むものとする。さらにこのような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって本発明の化合物を表わすことがあるが、これはヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではないことに注意すべきである。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体はいずれも、同じ目的に使用することが可能である。
【００４２】
この発明に使用する化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９(特開昭６４−０５２７５３号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０(特開平１−１０４０４０号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０２８９３４９(特開平１−１５１５１９号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０４５３１２７(特開平５−５８９９２号に対応)、ヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９(特開平８−４８６６５号に対応)または米国特許第５３６９１２７等に記載の方法によって製造し得る。これらの文献はいずれも引用形態で本願明細書に含まれる。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。
【００４３】
前述の如く、この発明のＰＧ様化合物の１つの特性としてはＰＧレセプター(例えばＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰおよびＤＰレセプター)アゴニスト作用が挙げられる。従って、この発明に使用されるＰＧ様化合物とは、その構造に関わりなく、ＰＧレセプターアゴニスト作用を有するあらゆる化合物を包含するものとする。
【００４４】
本発明の上記脂肪酸誘導体は、外分泌障害の処置、特に涙液基礎分泌に関する障害を含む涙液分泌障害の処置ならびにドライアイ症状(涙液分泌低下並びにそれに伴う角膜障害等)の改善および処置に関して有効である。さらに該化合物は唾液分泌障害に対する改善並びにドライマウス症状の改善および処置に関して有効である。それゆえ、外分泌障害の処置、特に涙液基礎分泌を含む涙液分泌における疾患および／またはドライアイ症状または唾液分泌障害および／またはドライマウス症状の処置のために有用である。
ここにいう「処置」または「処置すること」には、予防、処置、症状の軽減、および症状の減退または進行停止等、あらゆる管理手段が含まれる。
【００４５】
本発明の方法により処置される対象としては、ドライアイ(眼乾燥症)、ドライマウス(口腔乾燥症)、ドライノーズ(鼻乾燥症)、ドライスキン(皮膚乾燥症)、ドライバジャイナ(膣乾燥症)等の乾燥症状;および外分泌の低下による慢性膵炎、慢性胃炎、および慢性気管支炎等を含む外分泌の障害に罹患している者である。特にドライアイが認められる疾患としては、涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーングレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患、白内障術後やアレルギー性結膜炎等が挙げられる。さらには加齢、長期のＶＤＴ、冷暖房による部屋の乾燥等によって引き起こされる可能性のあるドライアイを伴うものも挙げられる。
【００４６】
また、ドライマウスが認められる全身性の要因としては、熱性疾患、脱水症、内分泌異常(粘液水腫、バセドー病、尿崩症等)、代謝障害(糖尿病、尿毒症、肝硬変等)、ビタミンＡ，Ｂ欠乏症、自己免疫疾患(シェーングレン症候群、進行性強皮症等)、貧血、出血、加齢、種々の薬物(鎮静剤、副交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤等)等が挙げられる。また、局所的要因として、唾液腺炎、唾液腺萎縮、放射腺処置後の後遺症、先天異常(外胚葉形成異常等)等が挙げられる。
外分泌障害とは、何らかの原因により引き起こされる外分泌の異常(低下あるいは停止)意味し、特に涙液基礎分泌を含む涙液分泌の異常、および唾液分泌の異常が挙げられる。
【００４７】
本発明の方法は、脂肪酸誘導体を活性成分として含む組成物を患者に、経口または非経口のいずれかで投与することにより実施することができる。組成物の投与形態は、点眼剤、眼局所用軟膏、舌下剤、トローチ、咀嚼可能錠剤、うがい剤、スプレー、軟膏、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、坐薬および膣坐薬であってよい。局所適用のための投与製剤、例えば点眼剤、眼局所用軟膏、舌下剤および軟膏が好ましい。これらの投与製剤は、常套法により調製することができる。
【００４８】
本発明の組成物へ、医薬上許容される適当な添加剤を含有させてもよい。本明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤および機能性剤(例えばシクロデキストリンおよび生体内分解高分子など)など本発明の不飽和脂肪酸誘導体と共に使用される化合物を総称して用いる。これらの添加剤は、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
さらに本発明の組成物には、本発明の目的に反しない限り、別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
【００４９】
本発明において、脂肪酸誘導体の「有効量」は、用いられる脂肪酸の種類、および処置されるべき症状、患者の年齢および体重、投与形態、処置期間、所望の処置効果等により異なる。例えば処置に用いられる組成物を点眼剤として調製するのであれば、脂肪酸誘導体を０.０００００１〜１０.０重量％、好ましくは０.００００１〜１.０重量％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜６回、１眼あたり数滴、好ましくは１〜４滴投与することができる。また、舌下剤として調製するのであれば、脂肪酸誘導体を０．０００００１〜１０.０重量％、好ましくは０．００００１〜１.０重量％含有する製剤を、１日数回、好ましくは１〜６回、口腔中に投与することができる。また、軟膏剤として調製するのであれば、脂肪酸誘導体を０.０００００１〜１０.０重量％、好ましくは０.００００１〜１.０重量％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜６回局所投与することにより、通常十分な効果が得られる。
【００５０】
実施例
以下、この発明を試験例により、さらに詳細な説明をする。これらはこの発明を限定するものではない。
試験例１:正常ウサギの涙液全分泌量に及ぼす影響
(１)供試動物
日本白色種雄性家兎(Ｓｔｄ:ＪＷ／ＣＳＫ)を使用した。
(２)投与方法
本発明の有効成分として０．００１％の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を含む眼局所用溶液を調製し、被験組成物とした。対照としては、有効成分を除いた該溶液の基剤を用いた。
各組成物３０μＬ／眼を８眼に対して単回点眼した。投与後、経時的な涙液全分泌量の変化を以下の方法に従い検査した。
【００５１】
(３)検査
涙液全分泌量
点眼開始前(０時間)、点眼後０.５、２、４および６時間目に涙液全分泌量を測定した。
無麻酔下で、シルメル試験紙(昭和薬品化工株式会社、Lot No.70080)の先端を、各供試動物の結膜嚢内に挟んだ。１分後、試験紙を取り出し、試験紙上の目盛りから試験紙の濡れの長さを読みとり、涙液全分泌量とした。
【００５２】
４)結果
涙液全分泌量検査の結果を表１に示す。また、被験群および対照群のいずれの群においても、点眼後、前眼部に発赤等の刺激反応は全く観察されなかった。
これらのデータを、統計学的解析結果と併せて示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
以上の結果より、本発明の化合物を有効成分とする被験群は、前眼部に発赤等の刺激反応を全く示さない投与量において、有意に涙液全分泌量を増加した。従って、本発明の化合物は、刺激反応を有することなく、涙液分泌量を増加させる作用を有することが明らかとなった。
【００５５】
試験例２:三叉神経切断によるウサギドライアイモデルにおける、涙液全分泌量低下、涙液基礎分泌量低下および角結膜上皮障害に及ぼす化合物の影響
(１)供試動物
日本白色種雄性家兎(Ｓｔｄ:ＪＷ／ＣＳＫ)１５匹を使用した。
【００５６】
(２)三叉神経切断によるウサギドライアイモデルの作成
i)手術方法
麻酔後頭部を剃毛した家兎に、ウレタン(ＡＬＤＲＩＣＨ)を１ｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した。
剃毛部を消毒後、前頭骨から耳根部までの正中部より皮膚を切開し、同部の骨膜および側頭骨、下顎関節突起周辺の筋肉組織を剥離した。剥離後、手術用顕微鏡(株式会社コーナン、ＰＭＯ−５０)下で、頭頂部正中から側頭部にかけ、骨ドリル(浦和工業株式会社、ＭＩＮＩＴＯＲ.Ｃ−１３０)により２×１.５ｃｍの骨窓を形成した。続いて側頭骨と脳硬膜の間に脱脂綿を挿入しつつ、硬膜を頭蓋骨より剥離した。剥離が脳底まで達した後、さらに頭蓋腔内の側頭骨椎体部内側縁に向かって剥離を進め、椎体部内の三叉神経を確認した。その後、半月神経節鼻側約１〜２mｍの脳硬膜を切開した。切開後、三叉神経第１枝(眼神経)および第２枝(上顎神経)の２枝の神経束を側方に牽引し、剪刀で切断した。切断直後に同側眼が縮瞳することを確認した後、留置した脱脂綿を取除き、頭部皮膚を縫合した。手術終了後、抗生物質(マイシンゾル:明治)を０.１ｍＬ／ｋｇの投与量にて筋肉内投与した。
三叉神経切断は、左眼側として右眼側の三叉神経の切断および擬似手術（ｓｈａｍ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）は行わなかった。
手術後状態の安定した家兎について涙液全分泌量、涙液基礎分泌量の低下および角結膜上皮障害を認めたウサギを本試験に供試した。
【００５７】
(３)投与方法
本発明の有効成分として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を用い、０.０００１％および０.００１％の該化合物を含む被験点眼剤を調製した。対照薬物としては、有効成分を除いた点眼液の基剤を用いた。
各組成物を３０μＬ／眼で１日２回(１０:００および１８:００)、２週間連続点眼した。被験群ならびに対照群、各５眼を処置し、次いで涙液全分泌量、涙液基礎分泌量および角結膜上皮障害を以下のように検査した。
【００５８】
(４)検査
i)涙液全分泌量(Ｓｃｈｉｒｍｅｒ’ｓ Ｔｅｓｔ)
点眼開始前(０週)、点眼１週目、点眼２週目および点眼３週目において、それぞれの検査日における第１回目の点眼２時間後に涙液全分泌量を測定した。
無麻酔下で、シルメル試験紙(昭和薬品化株式会社、Lot No.70080)の先端を各供試動物の結膜嚢内に挟んだ。１分後、試験紙を取り出し、試験紙上の目盛から試験紙の濡れの長さを読み取り、涙液全分泌量とした。
【００５９】
ii)涙液基礎分泌量
点眼開始前(０週)、点眼１週目、点眼２週目および点眼３週目において、それぞれの検査日における第１回目の点眼２時間後に涙液基礎分泌量を測定した。
４％リドカイン[キシロカイン(登録商標)４％点眼液用:藤沢薬品工業]で角結膜を点眼麻酔し、約５分後に眼瞼周囲の点眼液および涙液を拭き取り、Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ型知覚計で角結膜の知覚が無くなったことを確認した。次いでシルメル試験紙の先端を結膜嚢内に挟み、５分間置いた。試験紙上の目盛から試験紙の濡れの長さを読み取った。
涙液基礎分泌量は、結膜嚢内に貯留していると考えられる涙液量を除くため、５分間のシルマーテスト値から最初の１分間の値を差引いた４分間の値から算出される１分間当たりの平均値により表した。
【００６０】
iii)角結膜上皮障害
点眼開始前(０週)、点眼１週目、点眼２週目および点眼３週目において、それぞれの検査日の１回目点眼２時間後に角結膜上皮障害を調べた。
ウサギをステンレス製固定器に入れ、１％ローズベンガルおよび１％フルオレセイン混合色素液５０μＬを点眼し、角結膜上皮の生体染色を行った。染色された面積、即ち障害の範囲を表２に示すスコアにより評価した。
【００６１】
【表２】
【００６２】
(５)結果
涙液全分泌量検査の結果を表３に、涙液基礎分泌量検査の結果を表４に、角結膜上皮障害検査の結果を表５に示す。統計学的解析結果も併せて示す。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
以上の結果より、本発明の化合物を有効成分とする被験薬物投与群は、ドライアイモデルにおいて、低下した涙液全分泌量および涙液基礎分泌量ならびに涙液分泌低下に伴う角結膜上皮障害を有意に改善した。従って、本発明の組成物は、涙液基礎分泌障害を含む涙液分泌障害の処置並びにドライアイ症状(涙液分泌障害およびそれに伴う角結膜障害)の処置に有用であることが明らかである。
【００６７】
試験例３:唾液分泌亢進作用
本発明の組成物の唾液分泌亢進作用について調べた。
(１)供試動物
雌雄性ラット(Ｃｒｊ:ＣＤ系)を使用した。被験群および対照群それぞれ１６匹とした。
(２)投与方法
本発明の有効成分として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロＰＧＥ１を用いて、０.２ｍｇ／ｍｌの該化合物を含む被検薬物を調製した。
５ｍｌ／ｋｇ(１ｍｇ／ｋｇの化合物)の溶液を１日１回、強制的に経口投与した。対照群のラットには、活性成分を含まない５ｍｌ／ｋｇの基剤を１日１回投与した。投与は、４週間続けた。
【００６８】
(３)検査
被験群および対照群の唾液量を毎日目視観察した。
(４)結果
本発明の脂肪酸誘導体投与群において、投与開始後１０日目に１６例中８例に唾液分泌亢進が認められ、その後日が経つにつれてこの唾液亢進を示すラットが増加した。投与開始後２２日以降では、組成物を投与した１６匹のラット全例につき唾液分泌亢進が認められた。一方、対照群では、全例において全投与期間にわたって正常な唾液分泌が認められた。
【００６９】
試験例４:唾液分泌亢進作用
本発明の組成物の唾液分泌亢進作用について調べた。
(１)供試動物
雄性ラット(ＳＤ系)を使用した。被験群および対照群それぞれ８匹とした。
(２)投与方法
本発明の有効成分として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ-ＰＧＥ１を用いて、０.２ｍｇ／ｍｌの該化合物を含む被検溶液を調製した。
５ｍｌ／ｋｇの溶液(１．０ｍｇ／ｋｇの化合物)を１日１回、強制的に経口投与した。対照群のラットには、５ｍｌ／ｋｇの１％ポリソルベートを１日１回投与した。投与は、１０日間続けた。
【００７０】
(３)検査
１０日目の投与１時間後に、被験群および対照群それぞれの唾液量を測定した。濾紙(シルメル試験紙、昭和薬品化工株式会社)の先端を、下歯肉と下顎骨の間に挟んだ。３分後、濾紙を取り出し、唾液の重量を以下の式より計測した。
唾液の重量＝(唾液を含む濾紙の重量)−(濾紙のみの重量)
【００７１】
(４)結果
唾液分泌の結果を表６に示す。
【表６】
本発明の脂肪酸誘導体を投与したラットの群において、唾液分泌が対照群と比較して有意に増加した。
【００７２】
試験例５:正常ウサギの涙液全分泌量に及ぼす影響
(１)供試動物
日本白色種雄性家兎を使用した。
(２)投与方法
本発明の有効成分を含む眼局所用溶液を調製し、被験組成物とした。
各組成物を３０μＬ／眼、単回点眼した。
【００７３】
(３)検査
涙液全分泌量
点眼開始前(０時間)、点眼後２時間目に涙液全分泌量を測定した。
無麻酔下で、シルメル試験紙(昭和薬品化工株式会社)の先端を、各供試動物の結膜嚢内に挟んだ。１分後、試験紙を取り出し、試験紙上の目盛りから試験紙の濡れの長さを読みとり、涙液全分泌量とした。
点眼開始前(０時間)と比較して、点眼後２時間で増加した涙液全分泌量の割合(％)を算出した。
４)結果
涙液全分泌量検査の結果を表７に示す。表中のデータに加えて、被験化合物の投与後、前眼部に発赤等の刺激反応は全く観察されなかった。
【００７４】
【表７】
化合物１：１５-デヒドロキシ-１３,１４-ジヒドロ-１４,１５-デヒドロ-１６-ケト-１７,１７-ジフルオロ-ＰＧＥ１-メチルエステル
化合物２：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-２０-エチル-ＰＧＥ１
化合物３：２-デカルボキシ-２-(２-カルボキシエチル)-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ１
化合物４：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧ２α-メチルエステル
化合物５：１１-デヒドロキシ-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ１
化合物６：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-ＰＧＥ１
化合物７：２-デカルボキシ-２-(２-カルボキシエチル)-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-２０-エチル-ＰＧＥ１-イソプロピルエステル
化合物８：１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ２
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）：
【化１】
［式中、Ｌはオキソ、Ｍは水素;
Ａは−ＣＯＯＨまたはその塩、エーテル、エステルもしくはアミド、;
Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−;
Ｚはオキソ;
Ｘ１およびＸ２はフッ素原子;
Ｒ１は２価の炭素原子数６の脂肪族炭化水素基;
Ｒ２は単結合；および
Ｒ３は炭素原子数４のアルキル基である］
で示される化合物。
【請求項２】
１１-デヒドロキシ-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）：
【化１】
［式中、Ｌはオキソ、Ｍは水素;
Ａは−ＣＯＯＨまたはその塩、エーテル、エステルもしくはアミド、;
Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−;
Ｚはオキソ;
Ｘ１およびＸ２はフッ素原子;
Ｒ１は２価の炭素原子数６の脂肪族炭化水素基;
Ｒ２は単結合；および
Ｒ３は炭素原子数４のアルキル基である］
で示される化合物。
【請求項２】
１１-デヒドロキシ-１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１６,１６-ジフルオロ-ＰＧＥ１である、請求項１記載の化合物。
【公開番号】特開２００９−７３６０（Ｐ２００９−７３６０Ａ）
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１６４２５２（Ｐ２００８−１６４２５２）
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【分割の表示】特願２００１−５１０４４５（Ｐ２００１−５１０４４５）の分割
【原出願日】平成１２年７月１３日（２０００．７．１３）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【分割の表示】特願２００１−５１０４４５（Ｐ２００１−５１０４４５）の分割
【原出願日】平成１２年７月１３日（２０００．７．１３）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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