外用医薬組成物
【課題】ジクロフェナクまたは塩を抗炎症成分として含有する鎮痛用の外用医薬組成物であって、その鎮痛効果が向上されることで優れた鎮痛効果を発揮する外用医薬組成物を提供する。
【解決手段】ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％配合して外用医薬組成物を調製するか、またはこれらの組成にさらに温感成分を配合して外用医薬組成物を調製する。
【解決手段】ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％配合して外用医薬組成物を調製するか、またはこれらの組成にさらに温感成分を配合して外用医薬組成物を調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は外用医薬組成物、具体的には消炎鎮痛用途に用いられる外用医薬組成物に関する。より詳細には、非ステロイド性消炎鎮痛成分であるジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする鎮痛効果に優れた外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナク及びその薬学的に許容される塩は、非ステロイド系の優れた消炎鎮痛剤である。以前は、内服剤又は坐剤として使用されていたが、経口あるいは直腸に投与した場合、副作用として胃腸、腎臓または肝臓障害が生じる場合があり、特に胃腸に関してはしばしば重篤な副作用を呈することから、最近では外用剤としての適用が増えている。
【０００３】
しかし、ジクロフェナク及びその薬学的に許容される塩は、皮膚からの吸収が悪く、内服以上の治療効果が得られていないのが実情であり、種々の成分を組み合わせることで、例えば経皮吸収性を向上させて、鎮痛効果を向上させようとする試みが検討されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩にゲル化剤をアルキルアミンで中和して得られるゲル基剤を組み合わせることでジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の経皮吸収性が向上し、これにメントールを併用することでさらに経皮吸収性が向上することが記載されている。
【０００５】
また特許文献２には、ジクロフェナクナトリウム等の非ステロイド性抗炎症成分に、ベルガモットなどの精油及びノニル酸ワニリルアミドなどの温感誘発成分を配合することで、肩や首の凝りに対して、塗って直ぐに効果が実感でき、高い治療効果が発揮できることが記載されている。
【０００６】
また特許文献３には、非ステロイド系抗炎症剤とともに、０．０００１〜５重量％の温感付与物質および０．１重量％以上の清涼化剤を、重量比で温感付与物質：清涼化剤＝１：０．１〜１：０．０００１の割合で併用した外用医薬組成物が、温感付与物質および清涼化剤をそれぞれ単独で使用する場合よりも少ない配合量でその効果が実感でき、これにより皮膚刺激性が低減できるため、使用感および安全性に優れていることが記載されている。
【０００７】
また特許文献４には、インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選択される非ステロイド系抗炎症剤０．１〜５重量％に、カプサイシン及び／又はノニル酸バニリルアミドを０．００１〜０．１重量％組み合わせることで、炎症に対する治療効果が飛躍的に改善することが記載されており、さらにこれにメントールを配合してもよいことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平７−２６７８５４号公報
【特許文献２】特開２００４−１７５７２３号公報
【特許文献３】特開平１１−１９９５２２号公報
【特許文献４】特開平５−１０６５６２８公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ジクロフェナクまたは薬学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛用の外用医薬組成物であって、その鎮痛効果が向上されることで優れた鎮痛効果を発揮する外用医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、特定量のジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩に清涼化剤を特定量組み合わせて用いて外用医薬組成物として、特に液剤として調製することで、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果がより向上すること、また当該組成にさらに温感成分を特定の割合で配合することで、さらにジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果がより一層向上することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩に特定量の清涼化剤と温感成分を含有する本発明の外用医薬組成物は、塗布直後に清涼感が生じ、その後徐々に灼熱感が生じることで、効き目感を実感することができる。
【００１１】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の態様を有する。
【００１２】
（Ｉ）外用医薬組成物
（I-1）．ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で含有することを特徴とする外用医薬組成物。
（I-2）．さらに温感成分を含有することを特徴とする（I-1）に記載する外用医薬組成物。
（I-3）．温感成分を０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．００３〜０．１重量％の割合で含有することを特徴とする、（I-1）または（I-2）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-4）．清涼化剤がｌ−メントールであることを特徴とする（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-5）．温感成分がノナン酸バニリルアミドであることを特徴とする（I-3）乃至（I-4）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-6）．鎮痛用途で用いられる（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-7）．液剤である（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-8）．塗布形態を有するものである（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【００１３】
（II）外用医薬組成物の鎮痛作用の向上方法
（II-1）．ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする外用医薬組成物の鎮痛効果を向上する方法であって、外用医薬組成物にジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で配合することを特徴とする方法。
（II-2）．さらに温感成分を配合することを特徴とする（II-1）に記載する方法。
（II-3）．外用医薬組成物中に温感成分を０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．００３〜０．１重量％の割合で配合することを特徴とする、（II-1）または（II-2）のいずれかに記載する方法。
（II-4）．清涼化剤がｌ−メントールであることを特徴とする（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する方法。
（II-5）．温感成分がノナン酸バニリルアミドであることを特徴とする（II-2）乃至（II-4）のいずれかに記載する方法。
（II-6）．外用医薬組成物が液剤である（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する方法。
（II-7）．外用医薬組成物が塗布形態を有するものである（II-1）乃至（II-6）のいずれかに記載する方法。
【発明の効果】
【００１４】
特定量のジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩と特定量の清涼化剤を組み合わせてなる本発明の外用医薬組成物によれば、特にこれを液剤として調製することで、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果を向上させることができ、肩こり、腰痛または筋肉痛等に優れた鎮痛効果を発揮する外用医薬組成物として提供することができる。
【００１５】
また当該組成にさらに温感成分を特定の割合で配合することで、さらにジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果をより一層向上させることができる。かかる外用医薬組成物は、塗布直後に清涼感が生じ、その後徐々に灼熱感が生じることで、鎮痛感を軽減させるとともに、使用者に即効性と持続性の両面で効き目感を実感させることができ、使用感に優れた外用医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
Ｉ．外用医薬組成物およびその調製方法
本発明の外用医薬組成物は、（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩（以下、「（ａ）成分」ともいう）、および（ｂ）清涼化剤（以下、「（ｂ）成分」ともいう）を特定の割合で含有することを特徴とする。
【００１７】
（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩
本発明の外用医薬組成物が有効成分として含有するジクロフェナク〔2-(2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル)酢酸〕は、消炎鎮痛作用を有する非ステロイド系の化合物である。
【００１８】
本発明ではジクロフェナクそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩としてはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルキルアミンとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンおよびトリイソプロパノールアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミとの塩を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。これらの塩は任意に組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ａ）成分の割合は、０．５重量％未満であれば、組成物自体の鎮痛効果が弱くなり、また１．５重量％を超えると、（ｂ）成分を配合することによる鎮痛効果の相乗的な向上がみられなくなることから、通常０．５〜１．５重量％である。好ましくは０．５〜１．２重量％であり、より好ましくは０．５〜１．０重量％である。
【００２０】
（ｂ）清涼化剤
本発明の外用医薬組成物において、上記ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される清涼化剤としては、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウィキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油、およびクールミント等を挙げることができる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
好ましくは、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）、およびクールミントであり、より好ましくはメントール、特にｌ−メントールである。
【００２２】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｂ）成分の割合は、５重量％未満であれば、特定量の（ａ）成分と組み合わせても鎮痛効果の相乗的な向上がみられず、また、１５重量％を超えると、清涼化剤の配合単位量あたりの鎮痛効果が抑制されたり、皮膚刺激が強くなったりすることから、通常５〜１５重量％である。とくに鎮痛効果と皮膚刺激のバランスの点から、好ましくは５〜１０重量％であり、より好ましくは６〜８重量％である。
【００２３】
なお、当該（ｂ）成分の割合は、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分に対する割合を考慮して設定することが好ましい。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｂ）成分の割合が通常３〜２０重量部の範囲になるように設定され、好ましくは４〜１５重量部、より好ましくは５〜１０重量部である。
【００２４】
（ｃ）温感成分
本発明の外用医薬組成物において、上記ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩（（ａ）成分）および清涼化剤（（ｂ）成分）と組み合わせて、さらに温感成分（以下「（ｃ）成分」ともいう）を含有させることができる。
【００２５】
本発明において使用される温感成分としては、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノシド、ジヒドロキシカプサイシン、およびカプサイシン等のカプサイシン類；トウガラシエキス、トウガラシチンキ、およびトウガラシ末等のトウガラシ類；ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルワニルアミド、およびノナン酸バニリルアミド等を挙げることができる。これらの温感成分は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくはノナン酸バニリルアミドである。
【００２６】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｃ）成分の割合は、外用医薬組成物に含まれる（ａ）成分や（ｂ）成分の割合によって異なるものの、通常０．００２〜０．２重量％の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量％、より好ましくは０．００３〜０．０５重量％、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量％、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量％である。この範囲内であれば、特定量の（ａ）成分および（ｂ）成分を含む外用医薬組成物において特に優れた鎮痛効果を発揮することができる。
【００２７】
なお、当該（ｃ）成分の割合は、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｃ）成分の割合が通常０．００２〜０．２重量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量部、より好ましくは０．００３〜０．０５重量部、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量部、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量部である。
【００２８】
また、外用医薬組成物中に含まれる（ｂ）成分との配合割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ｂ）成分と（ｃ）成分との割合（重量比）が２５：１〜７５００：１の範囲になるように設定され、好ましくは１００：１〜３５００：１、より好ましくは４００：１〜８００：１である。
【００２９】
（ｄ）他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他、他成分として薬効補助剤を配合することも可能である。かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリルなどの抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロールなどの血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、などの生薬などが挙げられる。
【００３０】
本発明の外用医薬組成物には、上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用医薬組成物に使用される添加剤を適宜配合することができる。
【００３１】
（ｅ）形態および製造方法
本発明の外用医薬組成物は、その形態を特に制限するものではないが、（ａ）成分に（ｂ）成分、またさらに（ｃ）成分を組み合わせることによる鎮痛効果の相乗効果の点から、貼付剤ではなく、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤などの塗布型の形態を有することが好ましい。より好ましくは液剤である。
【００３２】
本発明の外用医薬組成物は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）清涼化剤、またはこれらの成分に加えて（ｃ）温感成分を、下記に説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤を加えて溶解または分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５〜８．５、好ましくはｐＨ４〜８、より好ましくは４〜７．５になるように調整される。
【００３３】
例えば、本発明の外用医薬組成物を液剤として調製する場合は、（ａ）成分に、（ｂ）清涼化剤、または（ｂ）成分に加えて（ｃ）温感成分を配合し、これに炭素数1〜６の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、水、および必要により乳化剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤が好ましい）を配合することにより調製することができる。
【００３４】
またゲル剤とする場合は、（ａ）成分に、（ｂ）清涼化剤、または（ｂ）成分に加えて（ｃ）温感成分を配合し、これに炭素数1〜６の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、水、および所望によりセルロース系水溶性高分子化合物等を配合することにより調製することができる。
【００３５】
またクリーム剤または軟膏剤とする場合は、（ａ）成分に、（ｂ）清涼化剤、または（ｂ）成分に加えて（ｃ）温感成分を配合し、これに液状油状物質（例えば流動パラフィン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、オクチルドデカノール等の高級アルコール）、グリコール類（上述したものと同じ）、乳化剤（上述したものと同じ）、及び水よりなるクリーム基剤を配合することにより調製することができる。
【００３６】
本発明の外用医薬組成物中の（ａ）〜（ｃ）成分以外の他成分の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、低級アルコールの配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中０〜９０重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは５０〜８０重量％；グリコール類の配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中０〜３０重量％、好ましくは５〜１５重量％；水の配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中０〜７５重量％、好ましくは５〜５０重量％を挙げることができる。
【００３７】
本発明の外用医薬組成物は、好ましくは前述する塗布形態の外用剤（液剤、フォーム剤、ゲル剤、クリーム剤、または軟膏剤）として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明の外用医薬組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分である（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の１回あたりの塗布投与量が０．２〜５ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
【００３８】
本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘など）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛などの痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。
【００３９】
II．外用医薬組成物の鎮痛作用の向上方法
本発明の方法は、外用医薬組成物中に、（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で配合することによって実施することができる。
【００４０】
ここで対象とする（ａ）成分および（ｂ）成分については、前記（Ｉ）に記載する通りである。ジクロフェナクの薬学的に許容される塩として好ましくはジクロフェナクナトリウムまたはカリウムであり、より好ましくはジクロフェナクナトリウムである。（ｂ）成分として好ましくはメントール、特にｌ−メントールである。
【００４１】
外用医薬組成物に配合する（ａ）成分の割合は前述の通りであるが、好ましくは０．５〜１．２重量％であり、より好ましくは０．５〜１重量％である。また外用医薬組成物に配合する（ｂ）成分の割合も前述の通りであるが、好ましくは５〜１０重量％であり、より好ましくは６〜８重量％である。
【００４２】
なお、当該（ｂ）成分の割合は、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分に対する割合を考慮して設定することが好ましい。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｂ）成分の割合が通常３重量部より多く２０重量部未満の範囲になるように設定される。好ましくは４〜１５重量部、より好ましくは５〜１０重量部である。
【００４３】
また本発明の方法において、その効果をより高く実施できる方法は、外用医薬組成物に、上記（ａ）成分および（ｂ）成分に加えて、さらに（ｃ）温感成分を配合する方法である。（ｃ）成分も前記（Ｉ）に記載する通りであり、好ましい（ｃ）温感成分はノナン酸バニリルアミドである。
【００４４】
外用医薬組成物に配合する（ｃ）成分の割合は、外用医薬組成物に含まれる（ａ）成分や（ｂ）成分の割合によって異なるものの、通常０．００２〜０．２重量％の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量％、より好ましくは０．００３〜０．０５重量％、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量％、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量％である。
【００４５】
また、外用医薬組成物中に含まれる（ａ）成分との配合割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｃ）成分の割合が通常０．００２〜０．２重量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量部、より好ましくは０．００３〜０．０５重量部、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量部、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量部である。
【００４６】
また外用医薬組成物中に含まれる（ｂ）成分との配合割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ｂ）成分と（ｃ）成分との割合（重量比）が２５：１〜７５００：１の範囲になるように設定され、好ましくは１００：１〜３５００：１、より好ましくは４００：１〜８００：１である。
【００４７】
本発明の方法によれば、（ａ）成分と（ｂ）成分を上記特定の配合割合で組み合わせて使用することにより、（ａ）成分の鎮痛効果を相乗的に向上させることができる。また上記（ａ）成分と（ｂ）成分に加えて、（ｃ）成分を組み合わせて使用することにより、（ａ）成分に（ｂ）成分を組み合わせた際に得られる鎮痛効果をより一層向上させることができる。ゆえに本発明の方法は、鎮痛効果に優れた外用医薬組成物、特に塗布形態、好ましくは液剤形態を有する外用医薬組成物を提供するために有効に利用することができる。
【実施例】
【００４８】
以下、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は「重量％」を示す。
【００４９】
実験例１ ラットを用いた鎮痛評価試験
表１〜３に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物（合計１００重量％）を調製した（実施例１および２、比較例１〜７）。また比較実験のため、表２および３に示すように、ジクロフェナクナトリウムに代えて、インドメタシンおよびフェルビナクをそれぞれ用いて、同様にして液剤を調製した（比較例２〜７）。
【００５０】
（１）試験方法
得られた液剤を、下記に説明するランダルセリット鎮痛試験に供して、各液剤の鎮痛作用を評価した。
【００５１】
＜ランダルセリット鎮痛試験＞
ラットの右後肢足蹠に圧刺激鎮痛効果測定装置（ＴＫ−２０１、室町機械株式会社）を用い、圧負荷を掛け、回避反応閾値圧を測定した。
【００５２】
Ｗｉｓｔａｒ系の雄性ラット（日本エスエルシー株式会社、８匹／群）の右後肢足蹠皮下に起炎剤であるｙｅａｓｔ ｄｒｉｅｄを０．１ｍＬ／ａｎｉｍａｌの容量で投与した。
【００５３】
その直後に、実施例１および２、比較例１〜７の外用医薬組成物を同足蹠部にマイクロピペットを用いて１１０μＬ（約１００ｍｇ相当量）を塗布した後、直ちにラップフイルムを被い密封し、伸縮包帯で被服保護し、また、経口摂取を避けるためプラスチック製の首枷（エリザベスカラー、バイオリサーチセンター株式会社）を取り付け、個別ケージに収容する。
【００５４】
回避反応閾値圧を、ｙｅａｓｔ ｄｒｉｅｄの投与から４時間後に３回ずつ測定し、平均値を算出した。測定した圧力が大きければ鎮痛効果が高く、小さければ鎮痛効果が低いと判断した。
【００５５】
消炎鎮痛成分として、ジクロフェナクナトリウムを用いた場合は比較例１の測定値、インドメタシンを用いた場合は比較例２の測定値、フェルビナクを用いた場合は比較例４の測定値をそれぞれ「１００」（％）としたときの、各実施例および比較例の測定値についての相対値を算出し、下記の基準に従って各鎮痛作用を評価した。
【００５６】
＜評価基準＞
○：１５０％以上
×：１５０％未満。
【００５７】
（２）試験結果
結果を表１〜３に合わせて示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
表１において、比較例１と実施例１との対比から、ジクロフェナクナトリウム１重量％に対してｌ−メントールが６重量％となるような割合で配合することで、ジクロフェナクナトリウムを１重量％に対してｌ−メントールを３重量％の割合で含有する比較例１の液剤よりも鎮痛効果が格段に向上することが判明した。
【００６２】
表２に示す比較例２と３、及び表３に示す比較例４〜７の結果からわかるように、かかるジクロフェナクナトリウムにおける効果は、特定量のジクロフェナクナトリウムに特定量のｌ−メントールを併用することによって得られる特有のものである。
【００６３】
さらに実施例１〜２の結果から、ジクロフェナクナトリウム１重量％、およびｌ−メントール６重量％に、さらにノナン酸バニリルアミドを配合した実施例２は、ジクロフェナクナトリウムを１重量％、ｌ−メントールを６重量％の割合で含有する実施例１よりも、さらに鎮痛効果が顕著に向上することが判明した。
【００６４】
実験例２ ラットを用いた鎮痛評価試験
上記実験例１の結果をうけて、外用医薬組成物（合計１００重量％）に配合するジクロフェナクナトリウムに対する清涼化剤の割合を変えて、実験例１と同様にして各液剤の鎮痛作用を評価した。
【００６５】
具体的には表４に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物を調製した（実施例３〜６、比較例１および８）。これらを実験例１と同様にランダルセリット鎮痛試験に供して、得られた結果から、比較例１の測定値を「１００」（％）としたときの、各実施例および比較例の測定値についての相対値を算出した。また、算出した値をｌ−メントールの配合量で除算し、清涼化剤１重量％あたりの鎮痛効果を「メントール単位量あたりの鎮痛効果」として算出した。結果を表４に併せて示す。
【００６６】
【表４】
【００６７】
この結果から、ジクロフェナクナトリウム１重量％に対してｌ−メントールを５〜１５重量％配合すると、非常に優れた鎮痛効果を示し、また、l−メントール単位量あたりの鎮痛効果を格段に向上させることが判明した。l−メントール単位量あたりの鎮痛効果の結果から、特にｌ−メントールの配合割合がジクロフェナクナトリウム１重量％に対して５〜１０重量％となるように調整することで、鎮痛効果がより向上することが判明した。一方、ジクロフェナクナトリウム１重量％に対してｌ−メントールを３重量％配合した比較例１については、鎮痛効果が低く実用において満足のいくものではなかった。また、l−メントールを１５重量％超えて配合すると、l−メントール１重量％あたりの鎮痛効果が抑制されてしまい鎮痛効果の向上がみられにくく、また皮膚刺激が強くなることが判明した。
【００６８】
実験例３ ラットを用いた鎮痛評価試験
上記実験例２の結果をうけて、外用医薬組成物（合計１００重量％）に配合するジクロフェナクナトリウムの割合を変えて、実験例１と同様にして各液剤の鎮痛作用を評価した。
【００６９】
具体的には表５に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物を調製した（実施例１、７〜８、比較例９〜１５）。これらを実験例１と同様にランダルセリット鎮痛試験に供して、得られた結果から、ジクロフェナクナトリウムのみを含む液剤（比較例９〜１２、１４）について得られた測定値を「１００」（％）としたときの、それに対する各組成物（実施例１、７、８、比較例１３、１５）の測定値についての相対値を算出し、上記基準に従って各鎮痛作用を評価した。結果を表５に併せて示す。
【００７０】
【表５】
【００７１】
この結果から、外用医薬組成物中のジクロフェナクナトリウムの配合量が０．５〜１．５重量％のときに、ｌ−メントール配合による鎮痛効果の相乗効果が顕著であることが確認された（実施例１、実施例７および８）。一方、外用医薬組成物中のジクロフェナクナトリウムの配合量が１．５重量％を超えると、ジクロフェナクナトリウムのみに起因する鎮痛効果は濃度依存的に増加するものの、ｌ−メントール配合による鎮痛効果の相乗効果は認められなかった（比較例１３、１５）。また結果は示していないが、外用医薬組成物中のジクロフェナクナトリウムの配合量を０．５重量％未満に減少させると、鎮痛効果そのものが低く実用性がないと判断された。
【００７２】
実験例４ ヒトを用いた鎮痛評価試験
表６に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物（合計１００重量％）を調製した（実施例１、２、９〜１７）。
【００７３】
これをロール型容器に詰めたものを、つらい肩こりを有する被験者１０名の肩に塗布し、塗布後の肩こりに対する鎮痛効果を下記の５段階で評価してもらった。各組成物に対する被験者１０名の評価点を合算して、その値を各組成物についての鎮痛効果とした。結果を表６に併せて示す。
【００７４】
＜鎮痛効果＞
５点：鎮痛効果があった
４点：鎮痛効果がややあった
３点：どちらともいえない
２点：鎮痛効果があまりなかった
１点：鎮痛効果がなかった。
【００７５】
【表６】
【００７６】
この結果から、外用医薬組成物のジクロフェナクナトリウムと清涼化剤に加えて、温感成分を配合することで、さらにジクロフェナクナトリウムと清涼化剤との併用で得られた鎮痛効果が、より一層向上することが判明した。特に、外用医薬組成物中に温感成分を０．００３〜０．１重量％の割合で配合することで、ジクロフェナクナトリウムとｌ−メントールとを併用することで得られる鎮痛効果の向上効果が顕著になることが確認された（実施例１０〜１７）。なお、ｌ−メントールおよび／またはノナン酸バニリルアミドを配合しない外用医薬組成物では鎮痛効果がなかった。
【００７７】
処方例１〜４８（液剤）、処方例４９〜５３（ゲル剤）および処方例５４（軟膏剤）
表７〜１１に記載の処方例に従い、常法通り調製した。これらにおいても実施例と同様に良好な鎮痛効果を示した。
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】
【表９】
【００８１】
【表１０】
【００８２】
【表１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は外用医薬組成物、具体的には消炎鎮痛用途に用いられる外用医薬組成物に関する。より詳細には、非ステロイド性消炎鎮痛成分であるジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする鎮痛効果に優れた外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナク及びその薬学的に許容される塩は、非ステロイド系の優れた消炎鎮痛剤である。以前は、内服剤又は坐剤として使用されていたが、経口あるいは直腸に投与した場合、副作用として胃腸、腎臓または肝臓障害が生じる場合があり、特に胃腸に関してはしばしば重篤な副作用を呈することから、最近では外用剤としての適用が増えている。
【０００３】
しかし、ジクロフェナク及びその薬学的に許容される塩は、皮膚からの吸収が悪く、内服以上の治療効果が得られていないのが実情であり、種々の成分を組み合わせることで、例えば経皮吸収性を向上させて、鎮痛効果を向上させようとする試みが検討されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩にゲル化剤をアルキルアミンで中和して得られるゲル基剤を組み合わせることでジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の経皮吸収性が向上し、これにメントールを併用することでさらに経皮吸収性が向上することが記載されている。
【０００５】
また特許文献２には、ジクロフェナクナトリウム等の非ステロイド性抗炎症成分に、ベルガモットなどの精油及びノニル酸ワニリルアミドなどの温感誘発成分を配合することで、肩や首の凝りに対して、塗って直ぐに効果が実感でき、高い治療効果が発揮できることが記載されている。
【０００６】
また特許文献３には、非ステロイド系抗炎症剤とともに、０．０００１〜５重量％の温感付与物質および０．１重量％以上の清涼化剤を、重量比で温感付与物質：清涼化剤＝１：０．１〜１：０．０００１の割合で併用した外用医薬組成物が、温感付与物質および清涼化剤をそれぞれ単独で使用する場合よりも少ない配合量でその効果が実感でき、これにより皮膚刺激性が低減できるため、使用感および安全性に優れていることが記載されている。
【０００７】
また特許文献４には、インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選択される非ステロイド系抗炎症剤０．１〜５重量％に、カプサイシン及び／又はノニル酸バニリルアミドを０．００１〜０．１重量％組み合わせることで、炎症に対する治療効果が飛躍的に改善することが記載されており、さらにこれにメントールを配合してもよいことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平７−２６７８５４号公報
【特許文献２】特開２００４−１７５７２３号公報
【特許文献３】特開平１１−１９９５２２号公報
【特許文献４】特開平５−１０６５６２８公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ジクロフェナクまたは薬学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛用の外用医薬組成物であって、その鎮痛効果が向上されることで優れた鎮痛効果を発揮する外用医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、特定量のジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩に清涼化剤を特定量組み合わせて用いて外用医薬組成物として、特に液剤として調製することで、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果がより向上すること、また当該組成にさらに温感成分を特定の割合で配合することで、さらにジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果がより一層向上することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩に特定量の清涼化剤と温感成分を含有する本発明の外用医薬組成物は、塗布直後に清涼感が生じ、その後徐々に灼熱感が生じることで、効き目感を実感することができる。
【００１１】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の態様を有する。
【００１２】
（Ｉ）外用医薬組成物
（I-1）．ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で含有することを特徴とする外用医薬組成物。
（I-2）．さらに温感成分を含有することを特徴とする（I-1）に記載する外用医薬組成物。
（I-3）．温感成分を０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．００３〜０．１重量％の割合で含有することを特徴とする、（I-1）または（I-2）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-4）．清涼化剤がｌ−メントールであることを特徴とする（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-5）．温感成分がノナン酸バニリルアミドであることを特徴とする（I-3）乃至（I-4）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-6）．鎮痛用途で用いられる（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-7）．液剤である（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-8）．塗布形態を有するものである（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【００１３】
（II）外用医薬組成物の鎮痛作用の向上方法
（II-1）．ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする外用医薬組成物の鎮痛効果を向上する方法であって、外用医薬組成物にジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で配合することを特徴とする方法。
（II-2）．さらに温感成分を配合することを特徴とする（II-1）に記載する方法。
（II-3）．外用医薬組成物中に温感成分を０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．００３〜０．１重量％の割合で配合することを特徴とする、（II-1）または（II-2）のいずれかに記載する方法。
（II-4）．清涼化剤がｌ−メントールであることを特徴とする（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する方法。
（II-5）．温感成分がノナン酸バニリルアミドであることを特徴とする（II-2）乃至（II-4）のいずれかに記載する方法。
（II-6）．外用医薬組成物が液剤である（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する方法。
（II-7）．外用医薬組成物が塗布形態を有するものである（II-1）乃至（II-6）のいずれかに記載する方法。
【発明の効果】
【００１４】
特定量のジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩と特定量の清涼化剤を組み合わせてなる本発明の外用医薬組成物によれば、特にこれを液剤として調製することで、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果を向上させることができ、肩こり、腰痛または筋肉痛等に優れた鎮痛効果を発揮する外用医薬組成物として提供することができる。
【００１５】
また当該組成にさらに温感成分を特定の割合で配合することで、さらにジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の鎮痛効果をより一層向上させることができる。かかる外用医薬組成物は、塗布直後に清涼感が生じ、その後徐々に灼熱感が生じることで、鎮痛感を軽減させるとともに、使用者に即効性と持続性の両面で効き目感を実感させることができ、使用感に優れた外用医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
Ｉ．外用医薬組成物およびその調製方法
本発明の外用医薬組成物は、（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩（以下、「（ａ）成分」ともいう）、および（ｂ）清涼化剤（以下、「（ｂ）成分」ともいう）を特定の割合で含有することを特徴とする。
【００１７】
（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩
本発明の外用医薬組成物が有効成分として含有するジクロフェナク〔2-(2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル)酢酸〕は、消炎鎮痛作用を有する非ステロイド系の化合物である。
【００１８】
本発明ではジクロフェナクそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩としてはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルキルアミンとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンおよびトリイソプロパノールアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミとの塩を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。これらの塩は任意に組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ａ）成分の割合は、０．５重量％未満であれば、組成物自体の鎮痛効果が弱くなり、また１．５重量％を超えると、（ｂ）成分を配合することによる鎮痛効果の相乗的な向上がみられなくなることから、通常０．５〜１．５重量％である。好ましくは０．５〜１．２重量％であり、より好ましくは０．５〜１．０重量％である。
【００２０】
（ｂ）清涼化剤
本発明の外用医薬組成物において、上記ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される清涼化剤としては、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウィキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油、およびクールミント等を挙げることができる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
好ましくは、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）、およびクールミントであり、より好ましくはメントール、特にｌ−メントールである。
【００２２】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｂ）成分の割合は、５重量％未満であれば、特定量の（ａ）成分と組み合わせても鎮痛効果の相乗的な向上がみられず、また、１５重量％を超えると、清涼化剤の配合単位量あたりの鎮痛効果が抑制されたり、皮膚刺激が強くなったりすることから、通常５〜１５重量％である。とくに鎮痛効果と皮膚刺激のバランスの点から、好ましくは５〜１０重量％であり、より好ましくは６〜８重量％である。
【００２３】
なお、当該（ｂ）成分の割合は、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分に対する割合を考慮して設定することが好ましい。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｂ）成分の割合が通常３〜２０重量部の範囲になるように設定され、好ましくは４〜１５重量部、より好ましくは５〜１０重量部である。
【００２４】
（ｃ）温感成分
本発明の外用医薬組成物において、上記ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩（（ａ）成分）および清涼化剤（（ｂ）成分）と組み合わせて、さらに温感成分（以下「（ｃ）成分」ともいう）を含有させることができる。
【００２５】
本発明において使用される温感成分としては、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノシド、ジヒドロキシカプサイシン、およびカプサイシン等のカプサイシン類；トウガラシエキス、トウガラシチンキ、およびトウガラシ末等のトウガラシ類；ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルワニルアミド、およびノナン酸バニリルアミド等を挙げることができる。これらの温感成分は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくはノナン酸バニリルアミドである。
【００２６】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｃ）成分の割合は、外用医薬組成物に含まれる（ａ）成分や（ｂ）成分の割合によって異なるものの、通常０．００２〜０．２重量％の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量％、より好ましくは０．００３〜０．０５重量％、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量％、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量％である。この範囲内であれば、特定量の（ａ）成分および（ｂ）成分を含む外用医薬組成物において特に優れた鎮痛効果を発揮することができる。
【００２７】
なお、当該（ｃ）成分の割合は、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｃ）成分の割合が通常０．００２〜０．２重量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量部、より好ましくは０．００３〜０．０５重量部、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量部、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量部である。
【００２８】
また、外用医薬組成物中に含まれる（ｂ）成分との配合割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ｂ）成分と（ｃ）成分との割合（重量比）が２５：１〜７５００：１の範囲になるように設定され、好ましくは１００：１〜３５００：１、より好ましくは４００：１〜８００：１である。
【００２９】
（ｄ）他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他、他成分として薬効補助剤を配合することも可能である。かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリルなどの抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロールなどの血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、などの生薬などが挙げられる。
【００３０】
本発明の外用医薬組成物には、上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用医薬組成物に使用される添加剤を適宜配合することができる。
【００３１】
（ｅ）形態および製造方法
本発明の外用医薬組成物は、その形態を特に制限するものではないが、（ａ）成分に（ｂ）成分、またさらに（ｃ）成分を組み合わせることによる鎮痛効果の相乗効果の点から、貼付剤ではなく、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤などの塗布型の形態を有することが好ましい。より好ましくは液剤である。
【００３２】
本発明の外用医薬組成物は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）清涼化剤、またはこれらの成分に加えて（ｃ）温感成分を、下記に説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤を加えて溶解または分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５〜８．５、好ましくはｐＨ４〜８、より好ましくは４〜７．５になるように調整される。
【００３３】
例えば、本発明の外用医薬組成物を液剤として調製する場合は、（ａ）成分に、（ｂ）清涼化剤、または（ｂ）成分に加えて（ｃ）温感成分を配合し、これに炭素数1〜６の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、水、および必要により乳化剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤が好ましい）を配合することにより調製することができる。
【００３４】
またゲル剤とする場合は、（ａ）成分に、（ｂ）清涼化剤、または（ｂ）成分に加えて（ｃ）温感成分を配合し、これに炭素数1〜６の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、水、および所望によりセルロース系水溶性高分子化合物等を配合することにより調製することができる。
【００３５】
またクリーム剤または軟膏剤とする場合は、（ａ）成分に、（ｂ）清涼化剤、または（ｂ）成分に加えて（ｃ）温感成分を配合し、これに液状油状物質（例えば流動パラフィン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、オクチルドデカノール等の高級アルコール）、グリコール類（上述したものと同じ）、乳化剤（上述したものと同じ）、及び水よりなるクリーム基剤を配合することにより調製することができる。
【００３６】
本発明の外用医薬組成物中の（ａ）〜（ｃ）成分以外の他成分の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、低級アルコールの配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中０〜９０重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは５０〜８０重量％；グリコール類の配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中０〜３０重量％、好ましくは５〜１５重量％；水の配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中０〜７５重量％、好ましくは５〜５０重量％を挙げることができる。
【００３７】
本発明の外用医薬組成物は、好ましくは前述する塗布形態の外用剤（液剤、フォーム剤、ゲル剤、クリーム剤、または軟膏剤）として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明の外用医薬組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分である（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩の１回あたりの塗布投与量が０．２〜５ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
【００３８】
本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘など）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛などの痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。
【００３９】
II．外用医薬組成物の鎮痛作用の向上方法
本発明の方法は、外用医薬組成物中に、（ａ）ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で配合することによって実施することができる。
【００４０】
ここで対象とする（ａ）成分および（ｂ）成分については、前記（Ｉ）に記載する通りである。ジクロフェナクの薬学的に許容される塩として好ましくはジクロフェナクナトリウムまたはカリウムであり、より好ましくはジクロフェナクナトリウムである。（ｂ）成分として好ましくはメントール、特にｌ−メントールである。
【００４１】
外用医薬組成物に配合する（ａ）成分の割合は前述の通りであるが、好ましくは０．５〜１．２重量％であり、より好ましくは０．５〜１重量％である。また外用医薬組成物に配合する（ｂ）成分の割合も前述の通りであるが、好ましくは５〜１０重量％であり、より好ましくは６〜８重量％である。
【００４２】
なお、当該（ｂ）成分の割合は、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分に対する割合を考慮して設定することが好ましい。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｂ）成分の割合が通常３重量部より多く２０重量部未満の範囲になるように設定される。好ましくは４〜１５重量部、より好ましくは５〜１０重量部である。
【００４３】
また本発明の方法において、その効果をより高く実施できる方法は、外用医薬組成物に、上記（ａ）成分および（ｂ）成分に加えて、さらに（ｃ）温感成分を配合する方法である。（ｃ）成分も前記（Ｉ）に記載する通りであり、好ましい（ｃ）温感成分はノナン酸バニリルアミドである。
【００４４】
外用医薬組成物に配合する（ｃ）成分の割合は、外用医薬組成物に含まれる（ａ）成分や（ｂ）成分の割合によって異なるものの、通常０．００２〜０．２重量％の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量％、より好ましくは０．００３〜０．０５重量％、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量％、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量％である。
【００４５】
また、外用医薬組成物中に含まれる（ａ）成分との配合割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ａ）成分１重量部に対して、（ｃ）成分の割合が通常０．００２〜０．２重量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．１重量部、より好ましくは０．００３〜０．０５重量部、さらに好ましくは０．００５〜０．０２重量部、とくに好ましくは０．０１〜０．０１５重量部である。
【００４６】
また外用医薬組成物中に含まれる（ｂ）成分との配合割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用医薬組成物中に含まれる上記（ｂ）成分と（ｃ）成分との割合（重量比）が２５：１〜７５００：１の範囲になるように設定され、好ましくは１００：１〜３５００：１、より好ましくは４００：１〜８００：１である。
【００４７】
本発明の方法によれば、（ａ）成分と（ｂ）成分を上記特定の配合割合で組み合わせて使用することにより、（ａ）成分の鎮痛効果を相乗的に向上させることができる。また上記（ａ）成分と（ｂ）成分に加えて、（ｃ）成分を組み合わせて使用することにより、（ａ）成分に（ｂ）成分を組み合わせた際に得られる鎮痛効果をより一層向上させることができる。ゆえに本発明の方法は、鎮痛効果に優れた外用医薬組成物、特に塗布形態、好ましくは液剤形態を有する外用医薬組成物を提供するために有効に利用することができる。
【実施例】
【００４８】
以下、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は「重量％」を示す。
【００４９】
実験例１ ラットを用いた鎮痛評価試験
表１〜３に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物（合計１００重量％）を調製した（実施例１および２、比較例１〜７）。また比較実験のため、表２および３に示すように、ジクロフェナクナトリウムに代えて、インドメタシンおよびフェルビナクをそれぞれ用いて、同様にして液剤を調製した（比較例２〜７）。
【００５０】
（１）試験方法
得られた液剤を、下記に説明するランダルセリット鎮痛試験に供して、各液剤の鎮痛作用を評価した。
【００５１】
＜ランダルセリット鎮痛試験＞
ラットの右後肢足蹠に圧刺激鎮痛効果測定装置（ＴＫ−２０１、室町機械株式会社）を用い、圧負荷を掛け、回避反応閾値圧を測定した。
【００５２】
Ｗｉｓｔａｒ系の雄性ラット（日本エスエルシー株式会社、８匹／群）の右後肢足蹠皮下に起炎剤であるｙｅａｓｔ ｄｒｉｅｄを０．１ｍＬ／ａｎｉｍａｌの容量で投与した。
【００５３】
その直後に、実施例１および２、比較例１〜７の外用医薬組成物を同足蹠部にマイクロピペットを用いて１１０μＬ（約１００ｍｇ相当量）を塗布した後、直ちにラップフイルムを被い密封し、伸縮包帯で被服保護し、また、経口摂取を避けるためプラスチック製の首枷（エリザベスカラー、バイオリサーチセンター株式会社）を取り付け、個別ケージに収容する。
【００５４】
回避反応閾値圧を、ｙｅａｓｔ ｄｒｉｅｄの投与から４時間後に３回ずつ測定し、平均値を算出した。測定した圧力が大きければ鎮痛効果が高く、小さければ鎮痛効果が低いと判断した。
【００５５】
消炎鎮痛成分として、ジクロフェナクナトリウムを用いた場合は比較例１の測定値、インドメタシンを用いた場合は比較例２の測定値、フェルビナクを用いた場合は比較例４の測定値をそれぞれ「１００」（％）としたときの、各実施例および比較例の測定値についての相対値を算出し、下記の基準に従って各鎮痛作用を評価した。
【００５６】
＜評価基準＞
○：１５０％以上
×：１５０％未満。
【００５７】
（２）試験結果
結果を表１〜３に合わせて示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
表１において、比較例１と実施例１との対比から、ジクロフェナクナトリウム１重量％に対してｌ−メントールが６重量％となるような割合で配合することで、ジクロフェナクナトリウムを１重量％に対してｌ−メントールを３重量％の割合で含有する比較例１の液剤よりも鎮痛効果が格段に向上することが判明した。
【００６２】
表２に示す比較例２と３、及び表３に示す比較例４〜７の結果からわかるように、かかるジクロフェナクナトリウムにおける効果は、特定量のジクロフェナクナトリウムに特定量のｌ−メントールを併用することによって得られる特有のものである。
【００６３】
さらに実施例１〜２の結果から、ジクロフェナクナトリウム１重量％、およびｌ−メントール６重量％に、さらにノナン酸バニリルアミドを配合した実施例２は、ジクロフェナクナトリウムを１重量％、ｌ−メントールを６重量％の割合で含有する実施例１よりも、さらに鎮痛効果が顕著に向上することが判明した。
【００６４】
実験例２ ラットを用いた鎮痛評価試験
上記実験例１の結果をうけて、外用医薬組成物（合計１００重量％）に配合するジクロフェナクナトリウムに対する清涼化剤の割合を変えて、実験例１と同様にして各液剤の鎮痛作用を評価した。
【００６５】
具体的には表４に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物を調製した（実施例３〜６、比較例１および８）。これらを実験例１と同様にランダルセリット鎮痛試験に供して、得られた結果から、比較例１の測定値を「１００」（％）としたときの、各実施例および比較例の測定値についての相対値を算出した。また、算出した値をｌ−メントールの配合量で除算し、清涼化剤１重量％あたりの鎮痛効果を「メントール単位量あたりの鎮痛効果」として算出した。結果を表４に併せて示す。
【００６６】
【表４】
【００６７】
この結果から、ジクロフェナクナトリウム１重量％に対してｌ−メントールを５〜１５重量％配合すると、非常に優れた鎮痛効果を示し、また、l−メントール単位量あたりの鎮痛効果を格段に向上させることが判明した。l−メントール単位量あたりの鎮痛効果の結果から、特にｌ−メントールの配合割合がジクロフェナクナトリウム１重量％に対して５〜１０重量％となるように調整することで、鎮痛効果がより向上することが判明した。一方、ジクロフェナクナトリウム１重量％に対してｌ−メントールを３重量％配合した比較例１については、鎮痛効果が低く実用において満足のいくものではなかった。また、l−メントールを１５重量％超えて配合すると、l−メントール１重量％あたりの鎮痛効果が抑制されてしまい鎮痛効果の向上がみられにくく、また皮膚刺激が強くなることが判明した。
【００６８】
実験例３ ラットを用いた鎮痛評価試験
上記実験例２の結果をうけて、外用医薬組成物（合計１００重量％）に配合するジクロフェナクナトリウムの割合を変えて、実験例１と同様にして各液剤の鎮痛作用を評価した。
【００６９】
具体的には表５に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物を調製した（実施例１、７〜８、比較例９〜１５）。これらを実験例１と同様にランダルセリット鎮痛試験に供して、得られた結果から、ジクロフェナクナトリウムのみを含む液剤（比較例９〜１２、１４）について得られた測定値を「１００」（％）としたときの、それに対する各組成物（実施例１、７、８、比較例１３、１５）の測定値についての相対値を算出し、上記基準に従って各鎮痛作用を評価した。結果を表５に併せて示す。
【００７０】
【表５】
【００７１】
この結果から、外用医薬組成物中のジクロフェナクナトリウムの配合量が０．５〜１．５重量％のときに、ｌ−メントール配合による鎮痛効果の相乗効果が顕著であることが確認された（実施例１、実施例７および８）。一方、外用医薬組成物中のジクロフェナクナトリウムの配合量が１．５重量％を超えると、ジクロフェナクナトリウムのみに起因する鎮痛効果は濃度依存的に増加するものの、ｌ−メントール配合による鎮痛効果の相乗効果は認められなかった（比較例１３、１５）。また結果は示していないが、外用医薬組成物中のジクロフェナクナトリウムの配合量を０．５重量％未満に減少させると、鎮痛効果そのものが低く実用性がないと判断された。
【００７２】
実験例４ ヒトを用いた鎮痛評価試験
表６に記載する成分を混合し、ｐＨを７に調整して、液状の外用医薬組成物（合計１００重量％）を調製した（実施例１、２、９〜１７）。
【００７３】
これをロール型容器に詰めたものを、つらい肩こりを有する被験者１０名の肩に塗布し、塗布後の肩こりに対する鎮痛効果を下記の５段階で評価してもらった。各組成物に対する被験者１０名の評価点を合算して、その値を各組成物についての鎮痛効果とした。結果を表６に併せて示す。
【００７４】
＜鎮痛効果＞
５点：鎮痛効果があった
４点：鎮痛効果がややあった
３点：どちらともいえない
２点：鎮痛効果があまりなかった
１点：鎮痛効果がなかった。
【００７５】
【表６】
【００７６】
この結果から、外用医薬組成物のジクロフェナクナトリウムと清涼化剤に加えて、温感成分を配合することで、さらにジクロフェナクナトリウムと清涼化剤との併用で得られた鎮痛効果が、より一層向上することが判明した。特に、外用医薬組成物中に温感成分を０．００３〜０．１重量％の割合で配合することで、ジクロフェナクナトリウムとｌ−メントールとを併用することで得られる鎮痛効果の向上効果が顕著になることが確認された（実施例１０〜１７）。なお、ｌ−メントールおよび／またはノナン酸バニリルアミドを配合しない外用医薬組成物では鎮痛効果がなかった。
【００７７】
処方例１〜４８（液剤）、処方例４９〜５３（ゲル剤）および処方例５４（軟膏剤）
表７〜１１に記載の処方例に従い、常法通り調製した。これらにおいても実施例と同様に良好な鎮痛効果を示した。
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】
【表９】
【００８１】
【表１０】
【００８２】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で含有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項２】
さらに温感成分を含有することを特徴とする請求項１記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
温感成分を０．００２〜０．２重量％の割合で含有することを特徴とする請求項１または２に記載する外用医薬組成物。
【請求項４】
清涼化剤がｌ−メントールであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項５】
温感成分がノナン酸バニリルアミドであることを特徴とする請求項２乃至４のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項６】
鎮痛用途で用いられる請求項１乃至５のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項７】
液剤である請求項１乃至６のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項８】
塗布形態を有するものである請求項１乃至７のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項１】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で含有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項２】
さらに温感成分を含有することを特徴とする請求項１記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
温感成分を０．００２〜０．２重量％の割合で含有することを特徴とする請求項１または２に記載する外用医薬組成物。
【請求項４】
清涼化剤がｌ−メントールであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項５】
温感成分がノナン酸バニリルアミドであることを特徴とする請求項２乃至４のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項６】
鎮痛用途で用いられる請求項１乃至５のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項７】
液剤である請求項１乃至６のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項８】
塗布形態を有するものである請求項１乃至７のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【公開番号】特開２０１１−７４０３２（Ｐ２０１１−７４０３２Ａ）
【公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２９０２８（Ｐ２００９−２２９０２８）
【出願日】平成２１年９月３０日（２００９．９．３０）
【出願人】（０００１８６５８８）小林製薬株式会社 (518)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月３０日（２００９．９．３０）
【出願人】（０００１８６５８８）小林製薬株式会社 (518)
【Ｆターム（参考）】
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