多型
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの結晶形、それらの調製方法および医薬組成物におけるそれらの使用に関する。式（Ｉ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの結晶形、それらの調製方法および医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分である有機化合物に、製造プロセス中に操作上の困難性があったり、最終医薬または投与形態に望ましくない特性が与えられるかもしれないとの事実によって、多くの医薬の製造方法が妨げられている。加えて、製造プロセスを通して、活性医薬成分の多型を制御することが困難であることがある。
【０００３】
活性成分が１以上の多型で存在しうる医薬には、その活性成分の製造方法が一定の多型純度を有する単一で純粋な多型を供給することを保証することが、特に重要である。もし、その製造プロセスで多型純度が変化する多型が生成すれば、および／または、そのプロセスが多型変換を制御しない場合は、その活性成分を含有する最終医薬組成物には、溶解および／またはバイオアベイラビリティに重大な問題が生じうる。
【０００４】
ボリノスタットは、構造式（Ｉ）で表され、化学的にＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミドまたはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）と称され、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物の大きな分類の一種である。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）は、エピジェネティックな活動に対して広いスペクトルを有しており、ゾリンザ（登録商標）の商標名で、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）と呼ばれる皮膚ガンの一種の治療のために販売されている。他の医薬での治療の間またはその後に、その疾患が持続し、悪化しまたは再発した場合に用いることで、ボリノスタットが承認されている。ボリノスタットは、またセザリー病の治療にも用いられており、さらに、再発多形性膠芽腫に対して幾分かの活性を所有している。
【０００５】
【化１】
【０００６】
ボリノスタットは、米国特許第５３６９１０８号に初めて記載されたが、多型データについては言及されていなかった。それぞれＩ型〜Ｖ型と呼ばれる、ボリノスタットの５つの結晶形は、文献ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に開示されていた。しかし、これら文献に開示された５つの結晶形には、それらを医薬開発のための理想的な結晶形にはさせない、いくつかの不利な点がある。特に、先行技術のＩ型〜Ｖ型に伴われる不利な点には、変色、多型不純物および不安定性が含まれる。Ｉ型〜Ｖ型、特にＩＩＩ型、を調製する先行技術の方法には、再現が一定せず、困難であるとの不利な点があり、その方法では多型的に不純な製品が製造される。先行技術の方法は、特に大量スケールの製造には不都合である。
【０００７】
もし、結晶形が多型不純物を含んで製造されれば、これによって不安定になったり、他の多型への著しい変換が加速されうる。従って、この変換を避けるために、非常に高い多型純度を有する結晶形を製造することが、重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ガン治療のためのボリノスタットによって獲得された重要性を考慮すると、代替的で、相対的に単純で、経済的でかつ商業的に実現可能で、商業的に許容可能な収率と高い多型純度と多型安定性とを有する、ボリノスタットの結晶形の合成方法を開発することが、非常に必要とされている。
【０００９】
従って、本発明の目的は、製造しやすく、製剤開発のためにおよび販売される医薬組成物として適した改良された特性を有している、ボリノスタットの新規な結晶形を提供することにある。付加的な目的は、ボリノスタットの既存の多型の公知の調製方法を改良すること、および既存の多型の多型純度を改良することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の先行技術で報告された多型に伴われる問題を回避する改良された特性を有し、ＶＩ型と呼ばれるボリノスタットの新規な多型を、本発明者らは驚くべきことに開発した。
【００１１】
非常に再現性があり、ボリノスタットのＩＩＩ型およびボリノスタットのＶＩ型を非常に高い多型純度で製造する条件での、ボリノスタットのＩＩＩ型およびボリノスタットの新規なＶＩ型の簡便な調製方法をも、本発明者らは開発した。
【００１２】
従って、本発明の第一の側面によって、５．０１、７．５０、９．２３、９．９２、１０．５１、１２．４６、１４．９０、１７．３２、１９．３５、１９．８６、２２．３６、２３．８５、２４．２０、２４．７４、２５．８１、２６．９３、２７．８５±０．２°の２θの３以上（好ましくは４以上、好ましくは５以上、好ましくは６以上、好ましくは７以上、好ましくは８以上、好ましくは９以上、好ましくは１０以上、好ましくは１２以上、好ましくは１５以上、または好ましくは１７すべて）の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる、ボリノスタットのＶＩ型結晶が提供される。好ましくは、本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００１３】
本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、約１４８．２±２．０℃および約１６３．５±２．０℃に吸熱ピークを、好ましくは約１４８．１８±２．０℃および約１６３．４６±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で、さらに特徴付けることができる。好ましくは、本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、実質的に図２に示されるＤＳＣの図を有する。
【００１４】
好ましくは、本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、実質的に図３に示されるＴＧＡの図を有する。
【００１５】
本発明の第二の側面によって、以下の工程：
（ａ）有機溶媒およびアンモニア水溶液の中に、ボリノスタットまたはその塩を混合する工程；および
（ｂ）その混合物からボリノスタットのＶＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００１６】
好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ニトリル、エステル、ケトン、アミドまたはこれらの混合物から選択される。
【００１７】
好ましくは、有機溶媒は、アルコール、好ましくは直鎖、分岐鎖または環状のＣ１〜Ｃ６のアルコールである。より好ましくは、アルコールは、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される。
【００１８】
好ましくは、有機溶媒は、ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトンまたはこれらの混合物から選択される。
【００１９】
好ましくは、有機溶媒は、アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される。
【００２０】
好ましくは、有機溶媒は、エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸メチルまたはこれらの混合物から選択される。
【００２１】
好ましくは、有機溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、またはこれらの混合物から選択される。
【００２２】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法で用いられるアンモニア水溶液の濃度は、１０〜５０％（ｗ／ｗ）の間である。より好ましくは、アンモニア水溶液の濃度は、約２５％（ｗ／ｗ）である。
【００２３】
好ましくは、工程（ａ）で用いられる有機溶媒：アンモニア水の比は、５：１〜３：１であり、好ましくは、工程（ａ）で用いられる有機溶媒：アンモニア水の比は、約１０：３である。
【００２４】
好ましくは、工程（ａ）において、ボリノスタット１ｇ当たり、約３０〜５０ｍｌの溶媒（有機溶媒およびアンモニア水を一緒に）、好ましくは約３５〜５０ｍｌの溶媒、好ましくは約３９ｍｌの溶媒が用いられる。
【００２５】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、混合物を加熱して、ボリノスタットまたはその塩を溶解させる。好ましくは、混合物を４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱する。
【００２６】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、ボリノスタットのＶＩ型を単離する前に、混合物を冷却する。好ましくは、混合物を５〜３０℃の間に、より好ましくは約２５℃に冷却する。
【００２７】
本発明の第三の側面によって、本発明の第二の側面の方法で調製されるボリノスタットのＶＩ型結晶が提供される。
【００２８】
好ましくは、本発明の第一または第三の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは０．５％未満、および最も好ましくは０．２％未満を、他の多型の形態で含む。
【００２９】
本発明の第四の側面によって、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの１０％未満を他の多型の形態で含む、好ましくはボリノスタットの５％未満を他の多型の形態で含む、より好ましくはボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で含む、さらにより好ましくはボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で含む、および最も好ましくはボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、ボリノスタットのＶＩ型結晶が提供される。
【００３０】
好ましくは、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、好ましくはＨＰＬＣの測定によって、少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の、より好ましくは少なくとも９９．５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９．８％の、および最も好ましくは少なくとも９９．９％の、化学純度を有する。
【００３１】
好ましくは、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、ＩＩＩ型等のボリノスタットの既存の多型を含む、ボリノスタットの他の多型を調製するために用いることができる。
【００３２】
好ましくは、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、医薬における使用のために、好ましくはガンの治療のために、好ましくは皮膚ガンの治療のために、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために、用いることができる。
【００３３】
本発明の第五の側面によって、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤をさらに含有する。好ましくは、本発明の第五の側面の医薬組成物は、ガンの治療に、好ましくは皮膚ガンの治療に、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に適している。
【００３４】
本発明の第六の側面によって、ガンの治療のための医薬の製造における、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶の使用、または本発明の第五の側面の医薬組成物の使用が提供される。好ましくは、この医薬は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。
【００３５】
本発明の第七の側面によって、治療上有効な量の本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶、または治療上有効な量の本発明の第五の側面の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法が提供される。好ましくは、この方法は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００３６】
本発明の第八の側面によって、
（ａ）エタノールまたはアセトニトリルの一方およびアンモニア水の中に、ボリノスタットのＶＩ型を混合して、スラリーを生成させる工程；および
（ｂ）生成したボリノスタットのＩＩＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００３７】
明細書および請求の範囲を通してここに記載されている、用語“ボリノスタットのＩＩＩ型”は、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に記載され、特徴付けられたボリノスタットのＩＩＩ型を指す。好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型は、波長1.54ÅのＣｕ放射線源を備えた、Siemens D500 Automated Power Diffractometerで測定した時、１０．１、１２．１、１３．８、１５．１、１７．７、１８．５、１８．８、１９．６、２０．２、２０．９、２１．７、２３．８、２４．５、２５．０、２５．４、２６．１、２６．８、３５．６、３７．１、４０．９、４２．４、４４．８±０．２°の２θの３以上（好ましくは４以上、好ましくは５以上、好ましくは６以上、好ましくは７以上、好ましくは８以上、好ましくは９以上、好ましくは１０以上、好ましくは１２以上、好ましくは１５以上、好ましくは２０以上、または好ましくは２２すべて）の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる。好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型は、るつぼとして標準のアルミニウムの皿と蓋を用いて、５０℃から観測される融点の３０℃上までの温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentを用いて測定した時、約１２３．５℃±２．０℃および約１４８．９℃±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で、特徴付けられる。
【００３８】
好ましくは、本発明の第八の側面の方法で用いられるアンモニア水の濃度は、１０〜５０％（ｗ／ｗ）の間である。より好ましくは、アンモニア水溶液の濃度は、約２５％（ｗ／ｗ）である。
【００３９】
好ましくは、工程（ａ）で用いられるエタノールまたはアセトニトリル：アンモニア水の比は、５：１〜３：１であり、好ましくは、工程（ａ）で用いられるエタノールまたはアセトニトリル：アンモニア水の比は、約１０：３である。
【００４０】
好ましくは、工程（ａ）において、ボリノスタット１ｇ当たり、約１０〜３０ｍｌの溶媒（有機溶媒およびアンモニア水を一緒に）、好ましくは約１０〜２５ｍｌの溶媒、好ましくは約１９．５ｍｌの溶媒が用いられる。
【００４１】
好ましくは、スラリーを加熱して、ボリノスタットを溶解させる。好ましくは、スラリーを４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱する。
【００４２】
好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型を単離する前に、スラリーを冷却する。より好ましくは、スラリーを５〜３０℃の間に、最も好ましくは約２５℃に冷却する。
【００４３】
本発明の第九の側面によって、本発明の第八の側面の方法で調製されるボリノスタットのＩＩＩ型結晶が提供される。
【００４４】
好ましくは、本発明の第九の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶は、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの２％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．２％未満、および最も好ましくは０．１％未満を他の多型の形態で含む。
【００４５】
本発明の第十の側面によって、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの２％未満を他の多型の形態で含む、好ましくはボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で含む、より好ましくはボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で含む、さらにより好ましくはボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、および最も好ましくはボリノスタットの０．１％未満を他の多型の形態で含む、ボリノスタットのＩＩＩ型結晶が提供される。
【００４６】
好ましくは、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶は、好ましくはＨＰＬＣの測定によって、少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の、より好ましくは少なくとも９９．５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９．８％の、および最も好ましくは少なくとも９９．９％の、化学純度を有する。
【００４７】
好ましくは、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶は、医薬における使用のために、好ましくはガンの治療のため、好ましくは皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために、用いることができる。
【００４８】
本発明の第十一の側面によって、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤をさらに含有する。本発明の第十一の側面の医薬組成物は、ガンの治療に、好ましくは皮膚ガンの治療に、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に適している。
【００４９】
本発明の第十二の側面によって、ガンの治療のための医薬の製造における、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶の使用、または本発明の第十一の側面の医薬組成物の使用が提供される。好ましくは、この医薬は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。
【００５０】
本発明の第十三の側面によって、治療上有効な量の本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶、または治療上有効な量の本発明の第十一の側面の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法が提供される。好ましくは、この方法は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ボリノスタットのＶＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図２】ボリノスタットのＶＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図である。
【図３】ボリノスタットのＶＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）の図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
概要を上述した通り、本発明によって、吸湿性がなく、多型的に純粋および安定であり、従来技術の結晶形に伴われる問題を回避する有利な特性を有する、ボリノスタットの新規な結晶形、ＶＩ型が提供される。
【００５３】
加えて、ＩＩＩ型を非常に高い多型純度で製造できる、新規なボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法が開発された。
【００５４】
本発明の方法の好ましい態様を、以下に記述する。
本発明の第二の側面の方法の好ましい態様において、１またはそれ以上の有機溶媒およびアンモニア水溶液（〜２５％ｗ／ｗ）と、ボリノスタットを混合する。結果として生じる懸濁液を、好ましくは約６０℃で約１時間、攪拌しながら加熱する。その後、透明な反応混合物を、好ましくは約２５℃に冷却して、ろ過する。得られたボリノスタットのＶＩ型結晶を、好ましくは、重量が一定になるまで、真空下、約６０℃で乾燥する。
【００５５】
好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ニトリル、エステル、ケトン、アミドまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、好ましくは直鎖、分岐鎖または環状のＣ１〜Ｃ６のアルコールである。より好ましくは、アルコールは、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトンまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸メチルまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、またはこれらの混合物から選択される。
【００５６】
本発明の主たる有利な点は、その新規な多型を得る方法における再現可能な条件、ならびにボリノスタットのＶＩ型の多型的な純度および安定性である。本発明の多型によって、ボリノスタットをより簡便に精製でき、非常に高い化学純度で得ることも可能にする。
【００５７】
加えて、本発明者らは驚くべきことに、ボリノスタットの新規なＶＩ型結晶を用いることでボリノスタットのＩＩＩ型等の他の既知の結晶形を調製することができること、また、特に驚くべきことに、得られるＩＩＩ型が非常に高い多型純度で特徴付けられることを、見出した。
【００５８】
ボリノスタットのＩＩＩ型の好ましい調製方法は、エタノール（またはアセトニトリル）およびアンモニア水にボリノスタットのＶＩ型を混合する工程、約６０℃にスラリーを加熱する工程、冷却する工程、ならびに生成するボリノスタットのＩＩＩ型をろ過する工程を含む。その後、好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型を一定の重量まで乾燥する。
【００５９】
好ましくは、得られたボリノスタットのＶＩ型およびＩＩＩ型を、水分含量が約１％未満、好ましくは約０．５％未満になるまで乾燥する。
【００６０】
本発明の第五および第十一の側面の医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１またはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００６２】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロース、メタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、ボリノスタットの投与量が０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるように、ボリノスタットを１ｍｇ〜５００ｍｇの量含有する単位投与形態である。
【００６４】
好ましくは、本発明の第五および第十一の側面の医薬組成物は、ガンの治療において、好ましくは皮膚ガンの治療において、最も好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療において使用するためのものである。
【００６５】
本発明の詳細、その目的および有利な点を、制限をしない実施例によって、以下により詳細に説明する。
【実施例】
【００６６】
すべてのＸＲＰＤ分析は、波長1.54ÅのＣｕ放射線源を備えた、Brucker D8 Advanced instrumentで行った。
【００６７】
すべてのＤＳＣ分析は、るつぼとして小さな穴を有する閉じたアルミニウムの皿を用いて、２５℃〜２５０℃の温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentで行った。
【００６８】
すべてのＴＧＡ分析は、るつぼとして開放じたセラミックの皿を用いて、２５℃〜２５０℃の温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentで行った。
【００６９】
すべてのＤｒｉｆｔ ＩＲ分析は、ＫＢｒを用いて、２５℃の温度で、Perkin Elmer instrumentで行った。
【００７０】
実施例１：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
メタノール（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝７．５ｇ（７５％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７１】
実施例２：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
アセトン（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝８．１ｇ（８１％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７２】
実施例３：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
アセトニトリル（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝８．３ｇ（８３％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７３】
実施例４：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
酢酸エチル（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝７．８ｇ（７８％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７４】
実施例５：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝７．９ｇ（７９％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７５】
実施例１〜５で得られた生成物のＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析データを、図１および２にそれぞれ示す。これらから、得られた生成物がボリノスタットの新規な多型であったことが確かめられた。ＴＧＡ分析データを、図３に示す。
【００７６】
得られた新規な多型、ＶＩ型結晶は、他の結晶形が観測されず、実質的に多型的に純粋（＞９９．７％多型的に純粋）であった。特に、調製されたＶＩ型結晶形は、Ｉ型およびＩＩＩ型を含まないことがＤｒｉｆｔ ＩＲで確かめられ、ＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型を含まないことがＸＲＰＤデータおよびＤＳＣデータで確かめられた。
【００７７】
ＶＩ型結晶は、６ケ月間、４０℃±２℃の温度で７５％±５％の相対湿度で保存したとき、他の多型への経時的変換が無く、非常に多型的に安定であることも、見出された。
【００７８】
実施例６：ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製
エタノール（１５０ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，４５ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタットのＶＩ型（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、ろ過した。固体生成物を一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝６．２ｇ（６２％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７９】
実施例７：ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製
アセトニトリル（１５０ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，４５ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタットのＶＩ型（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、ろ過した。固体生成物を一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝６．４ｇ（６４％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００８０】
実施例６および７で得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析によって、ボリノスタットの生成が示された。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析データから、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に開示されたデータに従って、得られた生成物がボリノスタットのＩＩＩ型であったことが確かめられた。
【００８１】
実施例６および７で調製されたボリノスタットのＩＩＩ型結晶のサンプルは、他の結晶形が観測されず、実質的に多型的に純粋（＞９９．７％多型的に純粋）であることがＸＲＰＤデータおよびＤＳＣデータで確かめられ、見出された。
【００８２】
調製されたボリノスタットのＩＩＩ型結晶のサンプルは、６ケ月間、４０℃±２℃の温度で７５％±５％の相対湿度で保存したとき、他の多型への経時的変換が無く、非常に多型的に安定であることも、見出された。
【００８３】
以上、本発明について説明してきたが、これは例示でしかないことが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さまざまな改変および態様は、以下の請求項のみによって規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに実現できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの結晶形、それらの調製方法および医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分である有機化合物に、製造プロセス中に操作上の困難性があったり、最終医薬または投与形態に望ましくない特性が与えられるかもしれないとの事実によって、多くの医薬の製造方法が妨げられている。加えて、製造プロセスを通して、活性医薬成分の多型を制御することが困難であることがある。
【０００３】
活性成分が１以上の多型で存在しうる医薬には、その活性成分の製造方法が一定の多型純度を有する単一で純粋な多型を供給することを保証することが、特に重要である。もし、その製造プロセスで多型純度が変化する多型が生成すれば、および／または、そのプロセスが多型変換を制御しない場合は、その活性成分を含有する最終医薬組成物には、溶解および／またはバイオアベイラビリティに重大な問題が生じうる。
【０００４】
ボリノスタットは、構造式（Ｉ）で表され、化学的にＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミドまたはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）と称され、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物の大きな分類の一種である。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）は、エピジェネティックな活動に対して広いスペクトルを有しており、ゾリンザ（登録商標）の商標名で、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）と呼ばれる皮膚ガンの一種の治療のために販売されている。他の医薬での治療の間またはその後に、その疾患が持続し、悪化しまたは再発した場合に用いることで、ボリノスタットが承認されている。ボリノスタットは、またセザリー病の治療にも用いられており、さらに、再発多形性膠芽腫に対して幾分かの活性を所有している。
【０００５】
【化１】
【０００６】
ボリノスタットは、米国特許第５３６９１０８号に初めて記載されたが、多型データについては言及されていなかった。それぞれＩ型〜Ｖ型と呼ばれる、ボリノスタットの５つの結晶形は、文献ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に開示されていた。しかし、これら文献に開示された５つの結晶形には、それらを医薬開発のための理想的な結晶形にはさせない、いくつかの不利な点がある。特に、先行技術のＩ型〜Ｖ型に伴われる不利な点には、変色、多型不純物および不安定性が含まれる。Ｉ型〜Ｖ型、特にＩＩＩ型、を調製する先行技術の方法には、再現が一定せず、困難であるとの不利な点があり、その方法では多型的に不純な製品が製造される。先行技術の方法は、特に大量スケールの製造には不都合である。
【０００７】
もし、結晶形が多型不純物を含んで製造されれば、これによって不安定になったり、他の多型への著しい変換が加速されうる。従って、この変換を避けるために、非常に高い多型純度を有する結晶形を製造することが、重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ガン治療のためのボリノスタットによって獲得された重要性を考慮すると、代替的で、相対的に単純で、経済的でかつ商業的に実現可能で、商業的に許容可能な収率と高い多型純度と多型安定性とを有する、ボリノスタットの結晶形の合成方法を開発することが、非常に必要とされている。
【０００９】
従って、本発明の目的は、製造しやすく、製剤開発のためにおよび販売される医薬組成物として適した改良された特性を有している、ボリノスタットの新規な結晶形を提供することにある。付加的な目的は、ボリノスタットの既存の多型の公知の調製方法を改良すること、および既存の多型の多型純度を改良することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の先行技術で報告された多型に伴われる問題を回避する改良された特性を有し、ＶＩ型と呼ばれるボリノスタットの新規な多型を、本発明者らは驚くべきことに開発した。
【００１１】
非常に再現性があり、ボリノスタットのＩＩＩ型およびボリノスタットのＶＩ型を非常に高い多型純度で製造する条件での、ボリノスタットのＩＩＩ型およびボリノスタットの新規なＶＩ型の簡便な調製方法をも、本発明者らは開発した。
【００１２】
従って、本発明の第一の側面によって、５．０１、７．５０、９．２３、９．９２、１０．５１、１２．４６、１４．９０、１７．３２、１９．３５、１９．８６、２２．３６、２３．８５、２４．２０、２４．７４、２５．８１、２６．９３、２７．８５±０．２°の２θの３以上（好ましくは４以上、好ましくは５以上、好ましくは６以上、好ましくは７以上、好ましくは８以上、好ましくは９以上、好ましくは１０以上、好ましくは１２以上、好ましくは１５以上、または好ましくは１７すべて）の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる、ボリノスタットのＶＩ型結晶が提供される。好ましくは、本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００１３】
本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、約１４８．２±２．０℃および約１６３．５±２．０℃に吸熱ピークを、好ましくは約１４８．１８±２．０℃および約１６３．４６±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で、さらに特徴付けることができる。好ましくは、本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、実質的に図２に示されるＤＳＣの図を有する。
【００１４】
好ましくは、本発明の第一の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、実質的に図３に示されるＴＧＡの図を有する。
【００１５】
本発明の第二の側面によって、以下の工程：
（ａ）有機溶媒およびアンモニア水溶液の中に、ボリノスタットまたはその塩を混合する工程；および
（ｂ）その混合物からボリノスタットのＶＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００１６】
好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ニトリル、エステル、ケトン、アミドまたはこれらの混合物から選択される。
【００１７】
好ましくは、有機溶媒は、アルコール、好ましくは直鎖、分岐鎖または環状のＣ１〜Ｃ６のアルコールである。より好ましくは、アルコールは、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される。
【００１８】
好ましくは、有機溶媒は、ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトンまたはこれらの混合物から選択される。
【００１９】
好ましくは、有機溶媒は、アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される。
【００２０】
好ましくは、有機溶媒は、エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸メチルまたはこれらの混合物から選択される。
【００２１】
好ましくは、有機溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、またはこれらの混合物から選択される。
【００２２】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法で用いられるアンモニア水溶液の濃度は、１０〜５０％（ｗ／ｗ）の間である。より好ましくは、アンモニア水溶液の濃度は、約２５％（ｗ／ｗ）である。
【００２３】
好ましくは、工程（ａ）で用いられる有機溶媒：アンモニア水の比は、５：１〜３：１であり、好ましくは、工程（ａ）で用いられる有機溶媒：アンモニア水の比は、約１０：３である。
【００２４】
好ましくは、工程（ａ）において、ボリノスタット１ｇ当たり、約３０〜５０ｍｌの溶媒（有機溶媒およびアンモニア水を一緒に）、好ましくは約３５〜５０ｍｌの溶媒、好ましくは約３９ｍｌの溶媒が用いられる。
【００２５】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、混合物を加熱して、ボリノスタットまたはその塩を溶解させる。好ましくは、混合物を４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱する。
【００２６】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、ボリノスタットのＶＩ型を単離する前に、混合物を冷却する。好ましくは、混合物を５〜３０℃の間に、より好ましくは約２５℃に冷却する。
【００２７】
本発明の第三の側面によって、本発明の第二の側面の方法で調製されるボリノスタットのＶＩ型結晶が提供される。
【００２８】
好ましくは、本発明の第一または第三の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは０．５％未満、および最も好ましくは０．２％未満を、他の多型の形態で含む。
【００２９】
本発明の第四の側面によって、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの１０％未満を他の多型の形態で含む、好ましくはボリノスタットの５％未満を他の多型の形態で含む、より好ましくはボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で含む、さらにより好ましくはボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で含む、および最も好ましくはボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、ボリノスタットのＶＩ型結晶が提供される。
【００３０】
好ましくは、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、好ましくはＨＰＬＣの測定によって、少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の、より好ましくは少なくとも９９．５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９．８％の、および最も好ましくは少なくとも９９．９％の、化学純度を有する。
【００３１】
好ましくは、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、ＩＩＩ型等のボリノスタットの既存の多型を含む、ボリノスタットの他の多型を調製するために用いることができる。
【００３２】
好ましくは、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶は、医薬における使用のために、好ましくはガンの治療のために、好ましくは皮膚ガンの治療のために、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために、用いることができる。
【００３３】
本発明の第五の側面によって、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤をさらに含有する。好ましくは、本発明の第五の側面の医薬組成物は、ガンの治療に、好ましくは皮膚ガンの治療に、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に適している。
【００３４】
本発明の第六の側面によって、ガンの治療のための医薬の製造における、本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶の使用、または本発明の第五の側面の医薬組成物の使用が提供される。好ましくは、この医薬は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。
【００３５】
本発明の第七の側面によって、治療上有効な量の本発明の第一、第三または第四の側面のボリノスタットのＶＩ型結晶、または治療上有効な量の本発明の第五の側面の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法が提供される。好ましくは、この方法は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００３６】
本発明の第八の側面によって、
（ａ）エタノールまたはアセトニトリルの一方およびアンモニア水の中に、ボリノスタットのＶＩ型を混合して、スラリーを生成させる工程；および
（ｂ）生成したボリノスタットのＩＩＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００３７】
明細書および請求の範囲を通してここに記載されている、用語“ボリノスタットのＩＩＩ型”は、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に記載され、特徴付けられたボリノスタットのＩＩＩ型を指す。好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型は、波長1.54ÅのＣｕ放射線源を備えた、Siemens D500 Automated Power Diffractometerで測定した時、１０．１、１２．１、１３．８、１５．１、１７．７、１８．５、１８．８、１９．６、２０．２、２０．９、２１．７、２３．８、２４．５、２５．０、２５．４、２６．１、２６．８、３５．６、３７．１、４０．９、４２．４、４４．８±０．２°の２θの３以上（好ましくは４以上、好ましくは５以上、好ましくは６以上、好ましくは７以上、好ましくは８以上、好ましくは９以上、好ましくは１０以上、好ましくは１２以上、好ましくは１５以上、好ましくは２０以上、または好ましくは２２すべて）の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる。好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型は、るつぼとして標準のアルミニウムの皿と蓋を用いて、５０℃から観測される融点の３０℃上までの温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentを用いて測定した時、約１２３．５℃±２．０℃および約１４８．９℃±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で、特徴付けられる。
【００３８】
好ましくは、本発明の第八の側面の方法で用いられるアンモニア水の濃度は、１０〜５０％（ｗ／ｗ）の間である。より好ましくは、アンモニア水溶液の濃度は、約２５％（ｗ／ｗ）である。
【００３９】
好ましくは、工程（ａ）で用いられるエタノールまたはアセトニトリル：アンモニア水の比は、５：１〜３：１であり、好ましくは、工程（ａ）で用いられるエタノールまたはアセトニトリル：アンモニア水の比は、約１０：３である。
【００４０】
好ましくは、工程（ａ）において、ボリノスタット１ｇ当たり、約１０〜３０ｍｌの溶媒（有機溶媒およびアンモニア水を一緒に）、好ましくは約１０〜２５ｍｌの溶媒、好ましくは約１９．５ｍｌの溶媒が用いられる。
【００４１】
好ましくは、スラリーを加熱して、ボリノスタットを溶解させる。好ましくは、スラリーを４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱する。
【００４２】
好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型を単離する前に、スラリーを冷却する。より好ましくは、スラリーを５〜３０℃の間に、最も好ましくは約２５℃に冷却する。
【００４３】
本発明の第九の側面によって、本発明の第八の側面の方法で調製されるボリノスタットのＩＩＩ型結晶が提供される。
【００４４】
好ましくは、本発明の第九の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶は、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの２％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．２％未満、および最も好ましくは０．１％未満を他の多型の形態で含む。
【００４５】
本発明の第十の側面によって、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの２％未満を他の多型の形態で含む、好ましくはボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で含む、より好ましくはボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で含む、さらにより好ましくはボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、および最も好ましくはボリノスタットの０．１％未満を他の多型の形態で含む、ボリノスタットのＩＩＩ型結晶が提供される。
【００４６】
好ましくは、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶は、好ましくはＨＰＬＣの測定によって、少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の、より好ましくは少なくとも９９．５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９．８％の、および最も好ましくは少なくとも９９．９％の、化学純度を有する。
【００４７】
好ましくは、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶は、医薬における使用のために、好ましくはガンの治療のため、好ましくは皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために、用いることができる。
【００４８】
本発明の第十一の側面によって、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤をさらに含有する。本発明の第十一の側面の医薬組成物は、ガンの治療に、好ましくは皮膚ガンの治療に、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に適している。
【００４９】
本発明の第十二の側面によって、ガンの治療のための医薬の製造における、本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶の使用、または本発明の第十一の側面の医薬組成物の使用が提供される。好ましくは、この医薬は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。
【００５０】
本発明の第十三の側面によって、治療上有効な量の本発明の第九または第十の側面のボリノスタットのＩＩＩ型結晶、または治療上有効な量の本発明の第十一の側面の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法が提供される。好ましくは、この方法は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ボリノスタットのＶＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図２】ボリノスタットのＶＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図である。
【図３】ボリノスタットのＶＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）の図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
概要を上述した通り、本発明によって、吸湿性がなく、多型的に純粋および安定であり、従来技術の結晶形に伴われる問題を回避する有利な特性を有する、ボリノスタットの新規な結晶形、ＶＩ型が提供される。
【００５３】
加えて、ＩＩＩ型を非常に高い多型純度で製造できる、新規なボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法が開発された。
【００５４】
本発明の方法の好ましい態様を、以下に記述する。
本発明の第二の側面の方法の好ましい態様において、１またはそれ以上の有機溶媒およびアンモニア水溶液（〜２５％ｗ／ｗ）と、ボリノスタットを混合する。結果として生じる懸濁液を、好ましくは約６０℃で約１時間、攪拌しながら加熱する。その後、透明な反応混合物を、好ましくは約２５℃に冷却して、ろ過する。得られたボリノスタットのＶＩ型結晶を、好ましくは、重量が一定になるまで、真空下、約６０℃で乾燥する。
【００５５】
好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ニトリル、エステル、ケトン、アミドまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、好ましくは直鎖、分岐鎖または環状のＣ１〜Ｃ６のアルコールである。より好ましくは、アルコールは、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトンまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸メチルまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、有機溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、またはこれらの混合物から選択される。
【００５６】
本発明の主たる有利な点は、その新規な多型を得る方法における再現可能な条件、ならびにボリノスタットのＶＩ型の多型的な純度および安定性である。本発明の多型によって、ボリノスタットをより簡便に精製でき、非常に高い化学純度で得ることも可能にする。
【００５７】
加えて、本発明者らは驚くべきことに、ボリノスタットの新規なＶＩ型結晶を用いることでボリノスタットのＩＩＩ型等の他の既知の結晶形を調製することができること、また、特に驚くべきことに、得られるＩＩＩ型が非常に高い多型純度で特徴付けられることを、見出した。
【００５８】
ボリノスタットのＩＩＩ型の好ましい調製方法は、エタノール（またはアセトニトリル）およびアンモニア水にボリノスタットのＶＩ型を混合する工程、約６０℃にスラリーを加熱する工程、冷却する工程、ならびに生成するボリノスタットのＩＩＩ型をろ過する工程を含む。その後、好ましくは、ボリノスタットのＩＩＩ型を一定の重量まで乾燥する。
【００５９】
好ましくは、得られたボリノスタットのＶＩ型およびＩＩＩ型を、水分含量が約１％未満、好ましくは約０．５％未満になるまで乾燥する。
【００６０】
本発明の第五および第十一の側面の医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１またはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００６２】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロース、メタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、ボリノスタットの投与量が０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるように、ボリノスタットを１ｍｇ〜５００ｍｇの量含有する単位投与形態である。
【００６４】
好ましくは、本発明の第五および第十一の側面の医薬組成物は、ガンの治療において、好ましくは皮膚ガンの治療において、最も好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療において使用するためのものである。
【００６５】
本発明の詳細、その目的および有利な点を、制限をしない実施例によって、以下により詳細に説明する。
【実施例】
【００６６】
すべてのＸＲＰＤ分析は、波長1.54ÅのＣｕ放射線源を備えた、Brucker D8 Advanced instrumentで行った。
【００６７】
すべてのＤＳＣ分析は、るつぼとして小さな穴を有する閉じたアルミニウムの皿を用いて、２５℃〜２５０℃の温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentで行った。
【００６８】
すべてのＴＧＡ分析は、るつぼとして開放じたセラミックの皿を用いて、２５℃〜２５０℃の温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentで行った。
【００６９】
すべてのＤｒｉｆｔ ＩＲ分析は、ＫＢｒを用いて、２５℃の温度で、Perkin Elmer instrumentで行った。
【００７０】
実施例１：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
メタノール（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝７．５ｇ（７５％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７１】
実施例２：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
アセトン（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝８．１ｇ（８１％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７２】
実施例３：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
アセトニトリル（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝８．３ｇ（８３％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７３】
実施例４：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
酢酸エチル（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝７．８ｇ（７８％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７４】
実施例５：ボリノスタットのＶＩ型結晶の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，９０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えて、その懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を２５℃に冷却して、ろ過することで、固体生成物を得た。これを一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝７．９ｇ（７９％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７５】
実施例１〜５で得られた生成物のＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析データを、図１および２にそれぞれ示す。これらから、得られた生成物がボリノスタットの新規な多型であったことが確かめられた。ＴＧＡ分析データを、図３に示す。
【００７６】
得られた新規な多型、ＶＩ型結晶は、他の結晶形が観測されず、実質的に多型的に純粋（＞９９．７％多型的に純粋）であった。特に、調製されたＶＩ型結晶形は、Ｉ型およびＩＩＩ型を含まないことがＤｒｉｆｔ ＩＲで確かめられ、ＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型を含まないことがＸＲＰＤデータおよびＤＳＣデータで確かめられた。
【００７７】
ＶＩ型結晶は、６ケ月間、４０℃±２℃の温度で７５％±５％の相対湿度で保存したとき、他の多型への経時的変換が無く、非常に多型的に安定であることも、見出された。
【００７８】
実施例６：ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製
エタノール（１５０ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，４５ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタットのＶＩ型（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、ろ過した。固体生成物を一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝６．２ｇ（６２％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７９】
実施例７：ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製
アセトニトリル（１５０ｍｌ）およびアンモニア水（〜２５％ｗ／ｗ，４５ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタットのＶＩ型（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、ろ過した。固体生成物を一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
収量＝６．４ｇ（６４％）。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００８０】
実施例６および７で得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析によって、ボリノスタットの生成が示された。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析データから、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に開示されたデータに従って、得られた生成物がボリノスタットのＩＩＩ型であったことが確かめられた。
【００８１】
実施例６および７で調製されたボリノスタットのＩＩＩ型結晶のサンプルは、他の結晶形が観測されず、実質的に多型的に純粋（＞９９．７％多型的に純粋）であることがＸＲＰＤデータおよびＤＳＣデータで確かめられ、見出された。
【００８２】
調製されたボリノスタットのＩＩＩ型結晶のサンプルは、６ケ月間、４０℃±２℃の温度で７５％±５％の相対湿度で保存したとき、他の多型への経時的変換が無く、非常に多型的に安定であることも、見出された。
【００８３】
以上、本発明について説明してきたが、これは例示でしかないことが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さまざまな改変および態様は、以下の請求項のみによって規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに実現できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．０１、７．５０、９．２３、９．９２、１０．５１、１２．４６、１４．９０、１７．３２、１９．３５、１９．８６、２２．３６、２３．８５、２４．２０、２４．７４、２５．８１、２６．９３、２７．８５±０．２°の２θの３以上の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる、ボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２】
約１４８．２±２．０℃および約１６３．５±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で特徴付けられる、請求項１記載のボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項３】
以下の工程：
（ａ）有機溶媒およびアンモニア水溶液の中に、ボリノスタットまたはその塩を混合する工程；および
（ｂ）その混合物からボリノスタットのＶＩ型を単離する工程を含む、
請求項１または２記載のボリノスタットのＶＩ型結晶の調製方法。
【請求項４】
有機溶媒が、アルコール、ニトリル、エステル、ケトン、アミドまたはこれらの混合物から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒がアルコールである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
アルコールが、直鎖、分岐鎖または環状のＣ１〜Ｃ６のアルコールである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
アルコールは、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がケトンである、請求項４記載の方法。
【請求項９】
ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトンまたはこれらの混合物から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒がアミドである、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
アミドが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒がエステルである、請求項４記載の方法。
【請求項１３】
エステルが、酢酸エチル、酢酸メチルまたはこれらの混合物から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒がニトリルである、請求項４記載の方法。
【請求項１５】
ニトリルが、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはこれらの混合物から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
アンモニア水溶液の濃度が、１０〜５０％（ｗ／ｗ）の間である、請求項３〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
アンモニア水溶液の濃度が、約２５％（ｗ／ｗ）である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）において、ボリノスタットまたはその塩を溶解させるために、混合物を加熱する、請求項３〜１７のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
混合物を４０〜１００℃の間に加熱する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
混合物を約６０℃に加熱する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ボリノスタットのＶＩ型を単離する前に、混合物を冷却する、請求項３〜２０のいずれか記載の方法。
【請求項２２】
混合物を５〜３０℃の間に冷却する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
混合物を約２５℃に冷却する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項３〜２３のいずれか記載の方法で調製される、ボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２５】
（ａ）ボリノスタットの１０％未満を他の多型の形態で；または
（ｂ）ボリノスタットの５％未満を他の多型の形態で；または
（ｃ）ボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で；または
（ｄ）ボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で；または
（ｅ）ボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、
ボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２６】
医薬における使用のための、請求項１、２、２４または２５のいずれか記載のボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２７】
請求項１、２、２４または２５のいずれか記載のボリノスタットのＶＩ型結晶を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
ガンの治療のための、請求項２６記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
皮膚ガンの治療のための、請求項２８記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項３０】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための、請求項２９記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項３１】
ガンの治療のための医薬の製造における、請求項２６記載のボリノスタットのＶＩ型結晶の使用、または請求項２７記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
皮膚ガンの治療のための医薬の製造における、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための医薬の製造における、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
治療上有効な量の、請求項２６記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または請求項２６記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法。
【請求項３５】
方法が皮膚ガンの治療のためのものである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
方法が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
患者が哺乳動物である、請求項３４〜３６のいずれか記載の方法。
【請求項３８】
哺乳動物がヒトである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）エタノールおよびアンモニア水の中に、ボリノスタットのＶＩ型を混合する工程；および
（ｂ）生成したボリノスタットのＩＩＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法。
【請求項４０】
（ａ）アセトニトリルおよびアンモニア水の中に、ボリノスタットのＶＩ型を混合する工程；および
（ｂ）生成したボリノスタットのＩＩＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法。
【請求項４１】
混合物を４０〜１００℃の間に加熱する、請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４２】
混合物を約６０℃に加熱する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ボリノスタットのＩＩＩ型を単離する前に、混合物を冷却する、請求項３９〜４２のいずれか記載の方法。
【請求項４４】
混合物を５〜３０℃の間に冷却する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
混合物を約２５℃に冷却する、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
請求項３９〜４５のいずれか記載の方法で調製された、ボリノスタットのＩＩＩ型結晶。
【請求項４７】
（ａ）ボリノスタットの２％未満を他の多型の形態で；または
（ｂ）ボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で；または
（ｃ）ボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で；または
（ｄ）ボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で；または
（ｅ）ボリノスタットの０．１％未満を他の多型の形態で含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶。
【請求項４８】
医薬における使用のための、請求項４６または４７記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶。
【請求項４９】
請求項４６〜４８のいずれか記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶を含有する医薬組成物。
【請求項５０】
ガンの治療のための、請求項４８記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５１】
皮膚ガンの治療のための、請求項５０記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項５２】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための、請求項５１記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項５３】
ガンの治療のための医薬の製造における、請求項４８記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶の使用、または請求項４９記載の医薬組成物の使用。
【請求項５４】
皮膚ガンの治療のための医薬の製造における、請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための医薬の製造における、請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
治療上有効な量の、請求項４８記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または請求項４９記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンを治療する方法。
【請求項５７】
方法が皮膚ガンを治療するためのものである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
方法が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療するためのものである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
患者が哺乳動物である、請求項５６〜５８のいずれか記載の方法。
【請求項６０】
哺乳動物がヒトである、請求項５９記載の方法。
【請求項１】
５．０１、７．５０、９．２３、９．９２、１０．５１、１２．４６、１４．９０、１７．３２、１９．３５、１９．８６、２２．３６、２３．８５、２４．２０、２４．７４、２５．８１、２６．９３、２７．８５±０．２°の２θの３以上の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる、ボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２】
約１４８．２±２．０℃および約１６３．５±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で特徴付けられる、請求項１記載のボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項３】
以下の工程：
（ａ）有機溶媒およびアンモニア水溶液の中に、ボリノスタットまたはその塩を混合する工程；および
（ｂ）その混合物からボリノスタットのＶＩ型を単離する工程を含む、
請求項１または２記載のボリノスタットのＶＩ型結晶の調製方法。
【請求項４】
有機溶媒が、アルコール、ニトリル、エステル、ケトン、アミドまたはこれらの混合物から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒がアルコールである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
アルコールが、直鎖、分岐鎖または環状のＣ１〜Ｃ６のアルコールである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
アルコールは、メタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がケトンである、請求項４記載の方法。
【請求項９】
ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトンまたはこれらの混合物から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒がアミドである、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
アミドが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒がエステルである、請求項４記載の方法。
【請求項１３】
エステルが、酢酸エチル、酢酸メチルまたはこれらの混合物から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒がニトリルである、請求項４記載の方法。
【請求項１５】
ニトリルが、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはこれらの混合物から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
アンモニア水溶液の濃度が、１０〜５０％（ｗ／ｗ）の間である、請求項３〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
アンモニア水溶液の濃度が、約２５％（ｗ／ｗ）である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）において、ボリノスタットまたはその塩を溶解させるために、混合物を加熱する、請求項３〜１７のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
混合物を４０〜１００℃の間に加熱する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
混合物を約６０℃に加熱する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ボリノスタットのＶＩ型を単離する前に、混合物を冷却する、請求項３〜２０のいずれか記載の方法。
【請求項２２】
混合物を５〜３０℃の間に冷却する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
混合物を約２５℃に冷却する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項３〜２３のいずれか記載の方法で調製される、ボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２５】
（ａ）ボリノスタットの１０％未満を他の多型の形態で；または
（ｂ）ボリノスタットの５％未満を他の多型の形態で；または
（ｃ）ボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で；または
（ｄ）ボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で；または
（ｅ）ボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、
ボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２６】
医薬における使用のための、請求項１、２、２４または２５のいずれか記載のボリノスタットのＶＩ型結晶。
【請求項２７】
請求項１、２、２４または２５のいずれか記載のボリノスタットのＶＩ型結晶を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
ガンの治療のための、請求項２６記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
皮膚ガンの治療のための、請求項２８記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項３０】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための、請求項２９記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項３１】
ガンの治療のための医薬の製造における、請求項２６記載のボリノスタットのＶＩ型結晶の使用、または請求項２７記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
皮膚ガンの治療のための医薬の製造における、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための医薬の製造における、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
治療上有効な量の、請求項２６記載のボリノスタットのＶＩ型結晶または請求項２６記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法。
【請求項３５】
方法が皮膚ガンの治療のためのものである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
方法が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
患者が哺乳動物である、請求項３４〜３６のいずれか記載の方法。
【請求項３８】
哺乳動物がヒトである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）エタノールおよびアンモニア水の中に、ボリノスタットのＶＩ型を混合する工程；および
（ｂ）生成したボリノスタットのＩＩＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法。
【請求項４０】
（ａ）アセトニトリルおよびアンモニア水の中に、ボリノスタットのＶＩ型を混合する工程；および
（ｂ）生成したボリノスタットのＩＩＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶の調製方法。
【請求項４１】
混合物を４０〜１００℃の間に加熱する、請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４２】
混合物を約６０℃に加熱する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ボリノスタットのＩＩＩ型を単離する前に、混合物を冷却する、請求項３９〜４２のいずれか記載の方法。
【請求項４４】
混合物を５〜３０℃の間に冷却する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
混合物を約２５℃に冷却する、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
請求項３９〜４５のいずれか記載の方法で調製された、ボリノスタットのＩＩＩ型結晶。
【請求項４７】
（ａ）ボリノスタットの２％未満を他の多型の形態で；または
（ｂ）ボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で；または
（ｃ）ボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で；または
（ｄ）ボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で；または
（ｅ）ボリノスタットの０．１％未満を他の多型の形態で含む、
ボリノスタットのＩＩＩ型結晶。
【請求項４８】
医薬における使用のための、請求項４６または４７記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶。
【請求項４９】
請求項４６〜４８のいずれか記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶を含有する医薬組成物。
【請求項５０】
ガンの治療のための、請求項４８記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５１】
皮膚ガンの治療のための、請求項５０記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項５２】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための、請求項５１記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項５３】
ガンの治療のための医薬の製造における、請求項４８記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶の使用、または請求項４９記載の医薬組成物の使用。
【請求項５４】
皮膚ガンの治療のための医薬の製造における、請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための医薬の製造における、請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
治療上有効な量の、請求項４８記載のボリノスタットのＩＩＩ型結晶または請求項４９記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンを治療する方法。
【請求項５７】
方法が皮膚ガンを治療するためのものである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
方法が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療するためのものである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
患者が哺乳動物である、請求項５６〜５８のいずれか記載の方法。
【請求項６０】
哺乳動物がヒトである、請求項５９記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５０９９２９（Ｐ２０１２−５０９９２９Ａ）
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８０５３（Ｐ２０１１−５３８０５３）
【出願日】平成２１年１１月２５日（２００９．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１５９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６１２１９
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２５日（２００９．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１５９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６１２１９
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
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