多発性硬化症を治療するためのテリフルノミド及び酢酸ガラティラメルを組み合わせた使用
本発明は、多発性硬化症を治療するためにテリフルノミド又はその薬学的に許容しうる塩及び酢酸ガラティラメルを組み合わせた使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性硬化症を治療するためのテリフルノミド及び酢酸ガラティラメル（glatiramer acetate）を組み合わせた使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経性系の脱髄を特徴とする消耗性、炎症性、神経学的疾病である。疾患は、主に若年成人女性により高い発病率で影響を及ぼす。疾患の症状としては、疲労、麻痺、振戦、刺痛、知覚不全、視覚障害、めまい、認知障害、泌尿器機能障害、可動性低下及び抑うつが含まれる。疾患の臨床パターンは、４つのタイプ：再発寛解型、二次進行型、一次進行型及び進行再発型に分類される（非特許文献１）。
【０００３】
ＭＳの正確な病因は、わかっていない。しかしながら、疾患に特有の脱髄は、おそらく環境傷害、例えばウイルス感染によって引き起こされる自己免疫反応の結果であるという疑いが強い。具体的には、ＭＳは、Ｔ細胞が介在する自己免疫炎症反応によって生じると仮定される。自己免疫の根拠は、ＭＳ患者の血清及び脳脊髄液中にミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に特異的な抗体が見出され、そしてこれらの抗体がＭＢＰ及び他のミエリンプロテオリピドに反応性であるＴ細胞と共に疾患活性に伴って増加するという事実によって強く支持されている。さらにまた、細胞レベルでは、Ｔ細胞増殖及び他の細胞的事象、例えばＢ細胞及びマクロファージの活性化並びに血液脳関門の破綻に付随するサイトカインの分泌は、ミエリン及び希突起神経膠細胞を破壊することがあると推測される（非特許文献２）。進行型ＭＳ（一次及び二次）は、脱髄に伴って生じる神経変性過程に基づくことがある。
【０００４】
多発性硬化症を治療するための（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４'−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（別名テリフルノミド、式Ｉ）
【化１】
の使用は、特許文献１に開示されている。前述の特許は、テリフルノミドを、多発性硬化症の治療に有効であることが知られている別の化合物と組み合わせて疾患を治療しうる可能性を開示しているが、しかしながら、多発性硬化症の治療におけるこのような有効性及び安全性を示す具体的な組み合わせは開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６,７９４,４１０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】S.L. Hauser and D.E. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419
【非特許文献２】R.A. Adams, M.V. Victor and A.H. Ropper eds, Principles of Neurology, Mc Graw-Hill, New York, 1997, pp.903-921
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメル（glatiramer acetate）の薬学的有効量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上に、そして本発明の説明を通して用いられるように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される：
【０００９】
「臨床的に立証された有効な」とは、臨床試験の結果が統計的に有意であり、すなわち、臨床試験の結果は、０．０５未満のアルファ水準で偶然起こらない可能性があることを意味する。
【００１０】
「ＩＴＴ母集団（population）」は、無作為化されて少なくとも１用量の研究薬物を摂取したすべての患者を意味する。
【００１１】
「患者」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００１２】
「薬学的有効量」は、所望の治療効果を生じるのに有効な本発明による化合物／組成物の量を意味する。
【００１３】
「酢酸ガラティラメルの安定用量」は、例えば、１日当たり酢酸ガラティラメル約２０ｍｇを、特に１日１回約２０ｍｇの皮下注射によって投与することを意味する。
【００１４】
「治療する」又は「治療」は、症状を緩和する、一時的若しくは永続的基準のいずれかにおいて症状の原因を取り除く、又は明記された障害若しくは状態の症状の発現を予防する若しくは遅らせることを意味する。
【００１５】
本発明の１つの特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法である。
【００１６】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法である。
【００１７】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００１８】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００１９】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ及び１日当たり酢酸ガラティラメル約２０ｍｇを患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２０】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ及び１日当たり酢酸ガラティラメル約２０ｍｇを患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２１】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミドが経口投与される、再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２２】
本発明の別の特定の実施態様は、酢酸ガラティラメルが皮下投与される、再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２３】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法に関する。
【００２４】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法に関する。
【００２５】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させるために臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００２６】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させるために臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００２７】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約７ｍｇ又は１４ｍｇ又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に同等量、及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、多発性硬化症に罹患した患者における、Ｔ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも、患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数がより減少する、前記方法に関する。
【００２８】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変数がより減少する前記方法に関する。
【００２９】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約６４％〜約７０．２％減少する前記方法に関する。
【００３０】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約４６．６％〜約５３．６％減少する前記方法に関する。
【００３１】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法に関する。
【００３２】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法に関する。
【００３３】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法に関する。
【００３４】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００３５】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００３６】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量によって治療された患者よりも本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が減少する前記方法に関する。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が減少する前記方法に関する。
【００３８】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が約４０．４％〜約５５．６％減少する前記方法に関する。
【００３９】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が約７３．０％〜約７３．１％減少する前記方法に関する。
【００４０】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約２４週間の治療後、患者の約８１．６％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法に関する。
【００４１】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約４８週間の治療後、患者の約７８．９％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法。
【００４２】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率（annualized relapse rate）を低下させる方法に関する。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法に関する。
【００４４】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者が酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも低い年間再発率を有する前記方法に関する。
【００４５】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者の年間再発率が、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して約３４．５％〜約３７．８％低下する前記方法に関する。
【００４６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて患者に投与される前記使用に関する。
【００４７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が安定量の酢酸ガラティラメルと組み合わせて１日１回患者に投与される使用に関する。
【００４８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が安定量の酢酸ガラティラメルを併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００４９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回投与される前記使用に関する。
【００５０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者１日１回を投与される前記使用に関する。
【００５１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００５２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００５５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における、Ｔ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記方法に関する。
【００５７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約６４％〜約７０．２％減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約４６．６％〜約５３．６％減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００６４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積がより低下するように前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積がより低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変容積が約４０．４％〜約５５．６％低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変容積が約７３．０％〜約７３．１％低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、約２４週間の治療後、患者の約８１．６％がＴ１−Ｇｄ病変なしであるように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、約４８週間の治療後、患者の約７８．９％がＴ１−Ｇｄ病変なしであるように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００７０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００７１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００７２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者がより低い年間再発率を有するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００７３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して患者の年間再発率が約３４．５％〜約３７．８％低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と同時に１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００７４】
ここで、酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると安全性及び忍容性に関する懸念を増やすことなく、ＭＲＩ活性に関して、酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善されることが見出された。
【００７５】
実施例
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってより良好に理解することができ、それらは本発明の例である。しかしながら、それらはいかなる場合も、発明の幅広い範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【００７６】
実施例１
酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している再発寛解型多発性硬化症患者においてプラセボ対照、二重盲検、無作為研究を実施した。酢酸ガラティラメルの用量は、１日当たり皮下に２０ｍｇであった。
【００７７】
各治療群において約４０人の患者を治療した（プラセボ：４１人、７ｍｇ：４２人及び１４ｍｇ：４０人）。人口統計学的及び疾患ベースライン（baseline）特性は、一般に比較できる量の３つの治療群であった。研究母集団の平均年齢は、４１．４歳であった。患者の大部分は女性（７８．９％）であり、そして再発寛解型ＭＳ（９４．３％）を有し、約８年前からＭＳと診断され、そして患者の約４１％は、その前年に再発していない。総合障害評価尺度（Expanded Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）のベースラインスコアは、治療群間で類似していた（約２．５）。７ｍｇ群（２８．６％）では、プラセボ（１４．６％）及び１４ｍｇ（１２．８％）群よりも数人多い患者がベースラインでの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）疾患活性（少なくとも１つのＴ１−Ｇｄ病変）を有した。
【００７８】
方法：
安全性は、報告された治療下で発現した有害事象（Treatment Emergent Adverse Events）（ＴＥＡＥ）、身体的検査（８週間ごと）、実験室データ（例えば肝機能検査、２週間ごと）、生命兆候（８週間ごと）、ＥＣＧ及び腹部超音波検査（ベースライン及び２４週に）により評価した。セントラルリーディング（central reading）によるＴ１−ガドリニウム（Ｔ１−Ｇｄ）病変を含む脳ＭＲＩ活性を８週間ごとに記録し、ＥＤＳＳスコアは、ベースライン及び２４週に記録し、疲労衝撃スケール（Fatigue impact scale）を８週間ごとに評価し、そして来診ごとに再発を評価した。
【００７９】
結果
安全性：酢酸ガラティラメルと組み合わせた各テリフルノミド用量の忍容性及び安全性は、２４週間の研究中に許容しうるものであった（ＴＥＡＥ発生率：プラセボ：７８．０％、７ｍｇ：８３．３％、１４ｍｇ：８７．５％）。治療中止に至るＴＥＡＥを有する患者数は、プラセボでは０人；７ｍｇでは３人（７．１％）；そして１４ｇでは４人（１０％）であった。患者の約９０％は、２４週間の治療期間を完了した（プラセボ：９５．１％、７ｍｇ：８８．１％及び１４ｍｇ：８５．０％）。
【００８０】
３ＵＬＮ（中央検査室の正常範囲の上限より上の３倍）を超えるＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）を有する患者の比率は低く、そして治療群全体で類似していた（プラセボ：１人；７ｍｇ：０人；１４ｍｇ：１人）。肝臓障害に関連したＴＥＡＥを有する患者の比率は、他の群と比較して１４ｍｇ群ではわずかにより高く（プラセボ：１２．５％、７ｍｇ：９．５％及び１４ｍｇ：１２．２％）、そして用量効果は示さなかった。ＡＬＴ＞３ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２ＵＬＮにおける同時増加の場合は、観察されなかった。
【００８１】
免疫抑制に関連する可能性のあるＴＥＡＥを有する患者の比率は、プラセボ（４４％）及び７ｍｇ群（４３％）についてはバランスが保たれており、１４ｍｇ群（３８％）では頻度がわずかに低かった。ＷＢＣ（白血球）数及び好中球（ＰＣＳＡ）減少が発生した患者の比率は、２つのテリフルノミド群においてわずかにより高かった。
【００８２】
本研究において、死亡した患者はいなかった。
【００８３】
有効性：
ベースラインＭＲＩスキャンにおいて少なくとも１つのＴ１−Ｇｄ病変を有する患者の比率は、群によって異なり、７ｍｇ群中のＴ１−Ｇｄ活性を有する患者数は、プラセボ及び１４ｍｇ群よりも多く（プラセボでは１４．６％、６ｍｇでは２８．６％、そして１４ｍｇでは１２．８％）、これは患者当たりの病変数（ベースライン−スキャン）（プラセボでは０．２２０、７ｍｇでは０．７３８、そして１４ｍｇでは０．３３３）であった。
【００８４】
表１に示すように、２４週間にわたって、スキャン当たりの未調整の病変数（unadjusted number of lesions）は、両テリフルノミド群では減少し、そしてプラセボでは増加した（プラセボでは０．４６１、７ｍｇでは０．３２１、そして１４ｍｇでは０．２６２）。また、これは患者当たり病変の平均数（「スキャン当たりの患者のＧｄ増強Ｔ１病変（Patient Gd-enhancing T1-lesions per scan）」）においても見られた。
【００８５】
同様に共変数として病変の部位及びベースライン数を用いるポアソンモデルを用いた２４週間にわたるＴ１−Ｇｄ病変数における主要分析は、７ｍｇで７０．２％（ｐ＝０．０１１０）及び１４ｍｇで５３．６％（ｐ＝０．１１５７）の相対リスク低下を示した。
【００８６】
この薬物効果は、１４ｍｇで２４週間にわたるＧｄ増強病変なしの患者数の増加に反映された（プラセボでは７３．２％、そして１４ｍｇでは８１．６％）。７ｍｇ群のより高いベースライン活性は、観察された活性なしの患者数の減少（６１．０％）に寄与している可能性がある。
【００８７】
並べ替え検定（permutation test）を用いたＭＲＩスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の全容積（ｍｌ）の分析は、７ｍｇ（ｐ＝０．０８８６、プラセボに対して相対的に減少：５５．６％）、そして１４ｍｇ（ｐ＝０．０３９５、プラセボに対して相対的に減少：７３．０％）でＴ１−Ｇｄ病変容積が減少したことを示した（表２）。
【００８８】
２９人の患者は、全部で３０回の確認された再発を経験した。治療中止後に２人の再発が起こった（１人のプラセボ患者では１日、１人の７ｍｇ患者では４１日）。従って、分析には、２７人の患者で起こった２８回の確認された再発が含まれる（表３）。
【００８９】
プラセボでは１０回、７ｍｇ群では６回、そして１４ｍｇ群では１２回の再発が観察され、プラセボでは患者につき年間０．５３５、テリフルノミド７ｍｇでは０．３３７、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．７１０の未調整の年間再発率（ＡＲＲ）に相当する。ポアソン回帰モデルから調整されたＡＲＲは、プラセボでは０．４７５、テリフルノミド７ｍｇでは０．３１１、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．６４７であった。これは、プラセボに対して７ｍｇでＡＲＲにおける３４．５％の相対的な減少、そして１４ｍｇで３６．２％増加を表わす。
【００９０】
結論：
酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると、Ｔ１−Ｇｄ ＭＲＩ活性によって評価されるように、２４週間の治療にわたって許容しうる安全性及び忍容性を伴って酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善された。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】
実施例２
設計／方法：
実施例１において最初の６ヵ月間の研究治療に無作為化された１２３人（プラセボ：４０人；７ｍｇ：４２人；１４ｍｇ：４１人）の患者のうちの９６人は、この６ヵ月の期間を終え、そしてさらに６ヵ月の期間、薬物適用の継続を受け入れた（プラセボ：３７人、７ｍｇ：３０人、１４ｍｇ：２９人）。９６人の治療患者のうち、５人の患者は、研究治療から早期に離脱した（プラセボ：３人、７ｍｇ：０人、そして１４ｍｇ：２人）。安全性は、ＴＥＡＥ、身体検査（６週間ごと）、実験室データ（６週間ごと）、生命兆候（６週間ごと）、ＥＣＧ（通院終了時）、膵臓超音波検査（通院終了時）及び脳ＭＲＩ（通院終了時）から評価した。再発を記録し、そして６週間ごとにＥＤＳＳを実施した。年間再発率（ＡＲＲ）は、反応変数として無作為化日と最終服用日との間に確認された再発発症の総数、共変数として治療及び部位、そしてオフセット変数としてログ変換された標準化された研究期間を用いたポアソンモデルによって分析した。以下の結果は、全４８週間の二重盲検治療期間を報告する。
【００９７】
結果：
安全性：酢酸ガラティラメルと組み合わせたテリフルノミドの各用量の忍容性及び安全性は、４８週間の研究中、許容しうるものであり、そして管理可能であった（ＴＥＡＥ発生率：プラセボ：９７．５％、７ｍｇ：９５．２％、１４ｍｇ：９２．７％）。治療中止に至るＴＥＡＥを有する患者数は、プラセボでは２人（５．０％）、７ｍｇでは３人（７．１％）、そして１４ｍｇでは５（１２．２％）であった。重篤なＴＥＡＥを経験した患者数は、プラセボでは６人（１５．０％）、７ｍｇでは５人（１１．９％）、そして２人（４．９％）であった。３×ＵＬＮを超えるＡＬＴを有する患者の比率は、治療群全体で低く、そして類似していた（プラセボ：１人；７ｍｇ：０人；１４ｍｇ：１人）。肝臓障害に関連したＴＥＡＥを有する患者の比率は、一般に群間でバランスが保たれていた（プラセボ：１２．５％、７ｍｇ：９．５％、そして１４ｍｇ：１２．２％）、そして用量効果は示さなかった。
【００９８】
免疫抑制に関連する可能性があるＴＥＡＥ（すべての感染症及び血液学的障害の分類）を有する患者の比率は、２つのテリフルノミド群（７ｍｇでは５２．４％、そして１４ｍｇでは５１．２％）よりもプラセボ群（６７．５％）においてより高かった。白血球及び好中球数（ＰＣＳＡ）減少が発生した患者の比率は、２つのテリフルノミド群においてわずかにより高かった。
【００９９】
過敏症に関連するＴＥＡＥを経験した患者の比率は、プラセボ群（１０．０％）と比較して２つのテリフルノミド群（７ｍｇでは１４．３％、そして１４ｍｇでは２４．４％）においてより高く、明らかに用量効果があった。
【０１００】
４人の患者は、高血圧に関連するＴＥＡＥを経験した；プラセボでは０人、７ｍｇでは２人、そして１４ｍｇでは２人。
【０１０１】
有効性：ＩＴＴ母集団について（ガドリニウム）Ｇｄ増強Ｔ１病変の総数の概要を表４に示す。１人の患者（１４ｍｇ群）は、本研究に１日参加し、そして有効なベースラインＭＲＩデータがなかった。他の２人の患者、７ｍｇで１人及び１４ｍｇで１人は、本研究を早期に中止し、そしてポストベースライン（post baseline）ＭＲＩを得られなかった。ベースラインＭＲＩスキャンにおいて少なくとも１つのＧｄ−Ｔ１病変を有する患者の比率は、群間で異なり、７ｍｇ群におけるＴ１−Ｇｄ活性を有する患者数は、プラセボ及び１４ｍｇ群よりも多く（プラセボでは１４．６％、７ｍｇでは２８．６％、そして１４ｍｇでは１２．８％）、これは患者当たりの病変の平均数（ベースライン−スキャン）である（プラセボでは０．２２０、７ｍｇでは０．７３８、そして１４ｍｇでは０．３３３）。
【０１０２】
４８週間にわたって、スキャン当たりの未調整の病変数は、両テリフルノミド群では減少し、そしてプラセボでは増加した（プラセボでは０．３９２、７ｍｇでは０．３１７、そして１４ｍｇでは０．２３３）。また、これは患者当たりの平均病変数（「患者のスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変」）でも見られた。
【０１０３】
同様に、共変数として部位及び病変のベースライン数でポアソンモデルを用いた４８週間にわたるＴ１−Ｇｄ数における主要分析は、７ｍｇで６４％（ｐ＝０．０３０６）、そして１４ｍｇで４６．６％（ｐ＝０．１９３１）の相対リスク低下を示した。
【０１０４】
また、この薬物効果は、１４ｍｇでの４８週間にわたるＧｄ増強病変なしの患者数がより多いことに反映された（プラセボでは６８．３％、そして１４ｍｇでは７８．９％）。７ｍｇにおけるより高いベースライン活性は、観察された活性なしの患者数がより少ないことに寄与している可能性がある（５６．１％）。
【０１０５】
並べ替え検定を用いたＭＲＩスキャン当たりＧｄ増強Ｔ１病変の全容積（ｍｌ）の分析は、７ｍｇ（ｐ＝０．１３４０、プラセボに対する相対的な低下：４０．４％）そして１４ｍｇ（ｐ＝０．０３８１、プラセボに対する相対的な低下：７３．１％）でＴ１−Ｇｄ病変容積が減少したことを示した（表５）。
【０１０６】
研究治療期間中、少なくとも１回の再発があった患者が３８人おり（プラセボでは１５人、７ｍｇでは８人、そして１４ｍｇでは１５人、表６参照）、プラセボで患者当たり年間０．４７３、テリフルノミド７ｍｇでは０．２８１、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．５４６の未調整の年間再発率（ＡＲＲ）に相当する。ポアソン回帰モデルから調整されたＡＲＲは、プラセボでは０．４２０、テリフルノミド７ｍｇでは０．２６２、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．４９７である。これは、プラセボに対して７ｍｇでのＡＲＲにおける３７．８％の相対的な減少、そして１４ｍｇでの１８．３％の相対的な増加を表している。
【０１０７】
結論
この１年の研究において、酢酸ガラティラメルにテリフルノミドを加える安全性は、管理可能であると考えられ、治療２４週からは、さらなる不安はなかった。Ｔ１−Ｇｄ病変で測定されたようにこの第ＩＩ相安全性研究延長では疾患活性の制御における有益性への傾向があった。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
【表８】
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性硬化症を治療するためのテリフルノミド及び酢酸ガラティラメル（glatiramer acetate）を組み合わせた使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経性系の脱髄を特徴とする消耗性、炎症性、神経学的疾病である。疾患は、主に若年成人女性により高い発病率で影響を及ぼす。疾患の症状としては、疲労、麻痺、振戦、刺痛、知覚不全、視覚障害、めまい、認知障害、泌尿器機能障害、可動性低下及び抑うつが含まれる。疾患の臨床パターンは、４つのタイプ：再発寛解型、二次進行型、一次進行型及び進行再発型に分類される（非特許文献１）。
【０００３】
ＭＳの正確な病因は、わかっていない。しかしながら、疾患に特有の脱髄は、おそらく環境傷害、例えばウイルス感染によって引き起こされる自己免疫反応の結果であるという疑いが強い。具体的には、ＭＳは、Ｔ細胞が介在する自己免疫炎症反応によって生じると仮定される。自己免疫の根拠は、ＭＳ患者の血清及び脳脊髄液中にミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に特異的な抗体が見出され、そしてこれらの抗体がＭＢＰ及び他のミエリンプロテオリピドに反応性であるＴ細胞と共に疾患活性に伴って増加するという事実によって強く支持されている。さらにまた、細胞レベルでは、Ｔ細胞増殖及び他の細胞的事象、例えばＢ細胞及びマクロファージの活性化並びに血液脳関門の破綻に付随するサイトカインの分泌は、ミエリン及び希突起神経膠細胞を破壊することがあると推測される（非特許文献２）。進行型ＭＳ（一次及び二次）は、脱髄に伴って生じる神経変性過程に基づくことがある。
【０００４】
多発性硬化症を治療するための（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４'−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（別名テリフルノミド、式Ｉ）
【化１】
の使用は、特許文献１に開示されている。前述の特許は、テリフルノミドを、多発性硬化症の治療に有効であることが知られている別の化合物と組み合わせて疾患を治療しうる可能性を開示しているが、しかしながら、多発性硬化症の治療におけるこのような有効性及び安全性を示す具体的な組み合わせは開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６,７９４,４１０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】S.L. Hauser and D.E. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419
【非特許文献２】R.A. Adams, M.V. Victor and A.H. Ropper eds, Principles of Neurology, Mc Graw-Hill, New York, 1997, pp.903-921
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメル（glatiramer acetate）の薬学的有効量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上に、そして本発明の説明を通して用いられるように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される：
【０００９】
「臨床的に立証された有効な」とは、臨床試験の結果が統計的に有意であり、すなわち、臨床試験の結果は、０．０５未満のアルファ水準で偶然起こらない可能性があることを意味する。
【００１０】
「ＩＴＴ母集団（population）」は、無作為化されて少なくとも１用量の研究薬物を摂取したすべての患者を意味する。
【００１１】
「患者」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００１２】
「薬学的有効量」は、所望の治療効果を生じるのに有効な本発明による化合物／組成物の量を意味する。
【００１３】
「酢酸ガラティラメルの安定用量」は、例えば、１日当たり酢酸ガラティラメル約２０ｍｇを、特に１日１回約２０ｍｇの皮下注射によって投与することを意味する。
【００１４】
「治療する」又は「治療」は、症状を緩和する、一時的若しくは永続的基準のいずれかにおいて症状の原因を取り除く、又は明記された障害若しくは状態の症状の発現を予防する若しくは遅らせることを意味する。
【００１５】
本発明の１つの特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法である。
【００１６】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法である。
【００１７】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００１８】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００１９】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ及び１日当たり酢酸ガラティラメル約２０ｍｇを患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２０】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ及び１日当たり酢酸ガラティラメル約２０ｍｇを患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２１】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミドが経口投与される、再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２２】
本発明の別の特定の実施態様は、酢酸ガラティラメルが皮下投与される、再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
【００２３】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法に関する。
【００２４】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法に関する。
【００２５】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させるために臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００２６】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させるために臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００２７】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約７ｍｇ又は１４ｍｇ又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に同等量、及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、多発性硬化症に罹患した患者における、Ｔ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも、患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数がより減少する、前記方法に関する。
【００２８】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変数がより減少する前記方法に関する。
【００２９】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約６４％〜約７０．２％減少する前記方法に関する。
【００３０】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約４６．６％〜約５３．６％減少する前記方法に関する。
【００３１】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法に関する。
【００３２】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法に関する。
【００３３】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法に関する。
【００３４】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００３５】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法に関する。
【００３６】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量によって治療された患者よりも本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が減少する前記方法に関する。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が減少する前記方法に関する。
【００３８】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が約４０．４％〜約５５．６％減少する前記方法に関する。
【００３９】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が約７３．０％〜約７３．１％減少する前記方法に関する。
【００４０】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約２４週間の治療後、患者の約８１．６％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法に関する。
【００４１】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約４８週間の治療後、患者の約７８．９％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法。
【００４２】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率（annualized relapse rate）を低下させる方法に関する。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法に関する。
【００４４】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者が酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも低い年間再発率を有する前記方法に関する。
【００４５】
本発明の別の特定の実施態様は、１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者の年間再発率が、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して約３４．５％〜約３７．８％低下する前記方法に関する。
【００４６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて患者に投与される前記使用に関する。
【００４７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が安定量の酢酸ガラティラメルと組み合わせて１日１回患者に投与される使用に関する。
【００４８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が安定量の酢酸ガラティラメルを併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００４９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回投与される前記使用に関する。
【００５０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者１日１回を投与される前記使用に関する。
【００５１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００５２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００５５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における、Ｔ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記方法に関する。
【００５７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約６４％〜約７０．２％減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変数が約４６．６％〜約５３．６％減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００５９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００６４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積がより低下するように前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積がより低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変容積が約４０．４％〜約５５．６％低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のＴ１−Ｇｄ病変容積が約７３．０％〜約７３．１％低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、約２４週間の治療後、患者の約８１．６％がＴ１−Ｇｄ病変なしであるように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００６９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約１４ｍｇの使用であって、約４８週間の治療後、患者の約７８．９％がＴ１−Ｇｄ病変なしであるように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００７０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００７１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００７２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者がより低い年間再発率を有するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に１日１回投与される前記使用に関する。
【００７３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約７ｍｇの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して患者の年間再発率が約３４．５％〜約３７．８％低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と同時に１日１回患者に投与される前記使用に関する。
【００７４】
ここで、酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると安全性及び忍容性に関する懸念を増やすことなく、ＭＲＩ活性に関して、酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善されることが見出された。
【００７５】
実施例
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってより良好に理解することができ、それらは本発明の例である。しかしながら、それらはいかなる場合も、発明の幅広い範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【００７６】
実施例１
酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している再発寛解型多発性硬化症患者においてプラセボ対照、二重盲検、無作為研究を実施した。酢酸ガラティラメルの用量は、１日当たり皮下に２０ｍｇであった。
【００７７】
各治療群において約４０人の患者を治療した（プラセボ：４１人、７ｍｇ：４２人及び１４ｍｇ：４０人）。人口統計学的及び疾患ベースライン（baseline）特性は、一般に比較できる量の３つの治療群であった。研究母集団の平均年齢は、４１．４歳であった。患者の大部分は女性（７８．９％）であり、そして再発寛解型ＭＳ（９４．３％）を有し、約８年前からＭＳと診断され、そして患者の約４１％は、その前年に再発していない。総合障害評価尺度（Expanded Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）のベースラインスコアは、治療群間で類似していた（約２．５）。７ｍｇ群（２８．６％）では、プラセボ（１４．６％）及び１４ｍｇ（１２．８％）群よりも数人多い患者がベースラインでの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）疾患活性（少なくとも１つのＴ１−Ｇｄ病変）を有した。
【００７８】
方法：
安全性は、報告された治療下で発現した有害事象（Treatment Emergent Adverse Events）（ＴＥＡＥ）、身体的検査（８週間ごと）、実験室データ（例えば肝機能検査、２週間ごと）、生命兆候（８週間ごと）、ＥＣＧ及び腹部超音波検査（ベースライン及び２４週に）により評価した。セントラルリーディング（central reading）によるＴ１−ガドリニウム（Ｔ１−Ｇｄ）病変を含む脳ＭＲＩ活性を８週間ごとに記録し、ＥＤＳＳスコアは、ベースライン及び２４週に記録し、疲労衝撃スケール（Fatigue impact scale）を８週間ごとに評価し、そして来診ごとに再発を評価した。
【００７９】
結果
安全性：酢酸ガラティラメルと組み合わせた各テリフルノミド用量の忍容性及び安全性は、２４週間の研究中に許容しうるものであった（ＴＥＡＥ発生率：プラセボ：７８．０％、７ｍｇ：８３．３％、１４ｍｇ：８７．５％）。治療中止に至るＴＥＡＥを有する患者数は、プラセボでは０人；７ｍｇでは３人（７．１％）；そして１４ｇでは４人（１０％）であった。患者の約９０％は、２４週間の治療期間を完了した（プラセボ：９５．１％、７ｍｇ：８８．１％及び１４ｍｇ：８５．０％）。
【００８０】
３ＵＬＮ（中央検査室の正常範囲の上限より上の３倍）を超えるＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）を有する患者の比率は低く、そして治療群全体で類似していた（プラセボ：１人；７ｍｇ：０人；１４ｍｇ：１人）。肝臓障害に関連したＴＥＡＥを有する患者の比率は、他の群と比較して１４ｍｇ群ではわずかにより高く（プラセボ：１２．５％、７ｍｇ：９．５％及び１４ｍｇ：１２．２％）、そして用量効果は示さなかった。ＡＬＴ＞３ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２ＵＬＮにおける同時増加の場合は、観察されなかった。
【００８１】
免疫抑制に関連する可能性のあるＴＥＡＥを有する患者の比率は、プラセボ（４４％）及び７ｍｇ群（４３％）についてはバランスが保たれており、１４ｍｇ群（３８％）では頻度がわずかに低かった。ＷＢＣ（白血球）数及び好中球（ＰＣＳＡ）減少が発生した患者の比率は、２つのテリフルノミド群においてわずかにより高かった。
【００８２】
本研究において、死亡した患者はいなかった。
【００８３】
有効性：
ベースラインＭＲＩスキャンにおいて少なくとも１つのＴ１−Ｇｄ病変を有する患者の比率は、群によって異なり、７ｍｇ群中のＴ１−Ｇｄ活性を有する患者数は、プラセボ及び１４ｍｇ群よりも多く（プラセボでは１４．６％、６ｍｇでは２８．６％、そして１４ｍｇでは１２．８％）、これは患者当たりの病変数（ベースライン−スキャン）（プラセボでは０．２２０、７ｍｇでは０．７３８、そして１４ｍｇでは０．３３３）であった。
【００８４】
表１に示すように、２４週間にわたって、スキャン当たりの未調整の病変数（unadjusted number of lesions）は、両テリフルノミド群では減少し、そしてプラセボでは増加した（プラセボでは０．４６１、７ｍｇでは０．３２１、そして１４ｍｇでは０．２６２）。また、これは患者当たり病変の平均数（「スキャン当たりの患者のＧｄ増強Ｔ１病変（Patient Gd-enhancing T1-lesions per scan）」）においても見られた。
【００８５】
同様に共変数として病変の部位及びベースライン数を用いるポアソンモデルを用いた２４週間にわたるＴ１−Ｇｄ病変数における主要分析は、７ｍｇで７０．２％（ｐ＝０．０１１０）及び１４ｍｇで５３．６％（ｐ＝０．１１５７）の相対リスク低下を示した。
【００８６】
この薬物効果は、１４ｍｇで２４週間にわたるＧｄ増強病変なしの患者数の増加に反映された（プラセボでは７３．２％、そして１４ｍｇでは８１．６％）。７ｍｇ群のより高いベースライン活性は、観察された活性なしの患者数の減少（６１．０％）に寄与している可能性がある。
【００８７】
並べ替え検定（permutation test）を用いたＭＲＩスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の全容積（ｍｌ）の分析は、７ｍｇ（ｐ＝０．０８８６、プラセボに対して相対的に減少：５５．６％）、そして１４ｍｇ（ｐ＝０．０３９５、プラセボに対して相対的に減少：７３．０％）でＴ１−Ｇｄ病変容積が減少したことを示した（表２）。
【００８８】
２９人の患者は、全部で３０回の確認された再発を経験した。治療中止後に２人の再発が起こった（１人のプラセボ患者では１日、１人の７ｍｇ患者では４１日）。従って、分析には、２７人の患者で起こった２８回の確認された再発が含まれる（表３）。
【００８９】
プラセボでは１０回、７ｍｇ群では６回、そして１４ｍｇ群では１２回の再発が観察され、プラセボでは患者につき年間０．５３５、テリフルノミド７ｍｇでは０．３３７、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．７１０の未調整の年間再発率（ＡＲＲ）に相当する。ポアソン回帰モデルから調整されたＡＲＲは、プラセボでは０．４７５、テリフルノミド７ｍｇでは０．３１１、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．６４７であった。これは、プラセボに対して７ｍｇでＡＲＲにおける３４．５％の相対的な減少、そして１４ｍｇで３６．２％増加を表わす。
【００９０】
結論：
酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると、Ｔ１−Ｇｄ ＭＲＩ活性によって評価されるように、２４週間の治療にわたって許容しうる安全性及び忍容性を伴って酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善された。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】
実施例２
設計／方法：
実施例１において最初の６ヵ月間の研究治療に無作為化された１２３人（プラセボ：４０人；７ｍｇ：４２人；１４ｍｇ：４１人）の患者のうちの９６人は、この６ヵ月の期間を終え、そしてさらに６ヵ月の期間、薬物適用の継続を受け入れた（プラセボ：３７人、７ｍｇ：３０人、１４ｍｇ：２９人）。９６人の治療患者のうち、５人の患者は、研究治療から早期に離脱した（プラセボ：３人、７ｍｇ：０人、そして１４ｍｇ：２人）。安全性は、ＴＥＡＥ、身体検査（６週間ごと）、実験室データ（６週間ごと）、生命兆候（６週間ごと）、ＥＣＧ（通院終了時）、膵臓超音波検査（通院終了時）及び脳ＭＲＩ（通院終了時）から評価した。再発を記録し、そして６週間ごとにＥＤＳＳを実施した。年間再発率（ＡＲＲ）は、反応変数として無作為化日と最終服用日との間に確認された再発発症の総数、共変数として治療及び部位、そしてオフセット変数としてログ変換された標準化された研究期間を用いたポアソンモデルによって分析した。以下の結果は、全４８週間の二重盲検治療期間を報告する。
【００９７】
結果：
安全性：酢酸ガラティラメルと組み合わせたテリフルノミドの各用量の忍容性及び安全性は、４８週間の研究中、許容しうるものであり、そして管理可能であった（ＴＥＡＥ発生率：プラセボ：９７．５％、７ｍｇ：９５．２％、１４ｍｇ：９２．７％）。治療中止に至るＴＥＡＥを有する患者数は、プラセボでは２人（５．０％）、７ｍｇでは３人（７．１％）、そして１４ｍｇでは５（１２．２％）であった。重篤なＴＥＡＥを経験した患者数は、プラセボでは６人（１５．０％）、７ｍｇでは５人（１１．９％）、そして２人（４．９％）であった。３×ＵＬＮを超えるＡＬＴを有する患者の比率は、治療群全体で低く、そして類似していた（プラセボ：１人；７ｍｇ：０人；１４ｍｇ：１人）。肝臓障害に関連したＴＥＡＥを有する患者の比率は、一般に群間でバランスが保たれていた（プラセボ：１２．５％、７ｍｇ：９．５％、そして１４ｍｇ：１２．２％）、そして用量効果は示さなかった。
【００９８】
免疫抑制に関連する可能性があるＴＥＡＥ（すべての感染症及び血液学的障害の分類）を有する患者の比率は、２つのテリフルノミド群（７ｍｇでは５２．４％、そして１４ｍｇでは５１．２％）よりもプラセボ群（６７．５％）においてより高かった。白血球及び好中球数（ＰＣＳＡ）減少が発生した患者の比率は、２つのテリフルノミド群においてわずかにより高かった。
【００９９】
過敏症に関連するＴＥＡＥを経験した患者の比率は、プラセボ群（１０．０％）と比較して２つのテリフルノミド群（７ｍｇでは１４．３％、そして１４ｍｇでは２４．４％）においてより高く、明らかに用量効果があった。
【０１００】
４人の患者は、高血圧に関連するＴＥＡＥを経験した；プラセボでは０人、７ｍｇでは２人、そして１４ｍｇでは２人。
【０１０１】
有効性：ＩＴＴ母集団について（ガドリニウム）Ｇｄ増強Ｔ１病変の総数の概要を表４に示す。１人の患者（１４ｍｇ群）は、本研究に１日参加し、そして有効なベースラインＭＲＩデータがなかった。他の２人の患者、７ｍｇで１人及び１４ｍｇで１人は、本研究を早期に中止し、そしてポストベースライン（post baseline）ＭＲＩを得られなかった。ベースラインＭＲＩスキャンにおいて少なくとも１つのＧｄ−Ｔ１病変を有する患者の比率は、群間で異なり、７ｍｇ群におけるＴ１−Ｇｄ活性を有する患者数は、プラセボ及び１４ｍｇ群よりも多く（プラセボでは１４．６％、７ｍｇでは２８．６％、そして１４ｍｇでは１２．８％）、これは患者当たりの病変の平均数（ベースライン−スキャン）である（プラセボでは０．２２０、７ｍｇでは０．７３８、そして１４ｍｇでは０．３３３）。
【０１０２】
４８週間にわたって、スキャン当たりの未調整の病変数は、両テリフルノミド群では減少し、そしてプラセボでは増加した（プラセボでは０．３９２、７ｍｇでは０．３１７、そして１４ｍｇでは０．２３３）。また、これは患者当たりの平均病変数（「患者のスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変」）でも見られた。
【０１０３】
同様に、共変数として部位及び病変のベースライン数でポアソンモデルを用いた４８週間にわたるＴ１−Ｇｄ数における主要分析は、７ｍｇで６４％（ｐ＝０．０３０６）、そして１４ｍｇで４６．６％（ｐ＝０．１９３１）の相対リスク低下を示した。
【０１０４】
また、この薬物効果は、１４ｍｇでの４８週間にわたるＧｄ増強病変なしの患者数がより多いことに反映された（プラセボでは６８．３％、そして１４ｍｇでは７８．９％）。７ｍｇにおけるより高いベースライン活性は、観察された活性なしの患者数がより少ないことに寄与している可能性がある（５６．１％）。
【０１０５】
並べ替え検定を用いたＭＲＩスキャン当たりＧｄ増強Ｔ１病変の全容積（ｍｌ）の分析は、７ｍｇ（ｐ＝０．１３４０、プラセボに対する相対的な低下：４０．４％）そして１４ｍｇ（ｐ＝０．０３８１、プラセボに対する相対的な低下：７３．１％）でＴ１−Ｇｄ病変容積が減少したことを示した（表５）。
【０１０６】
研究治療期間中、少なくとも１回の再発があった患者が３８人おり（プラセボでは１５人、７ｍｇでは８人、そして１４ｍｇでは１５人、表６参照）、プラセボで患者当たり年間０．４７３、テリフルノミド７ｍｇでは０．２８１、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．５４６の未調整の年間再発率（ＡＲＲ）に相当する。ポアソン回帰モデルから調整されたＡＲＲは、プラセボでは０．４２０、テリフルノミド７ｍｇでは０．２６２、そしてテリフルノミド１４ｍｇでは０．４９７である。これは、プラセボに対して７ｍｇでのＡＲＲにおける３７．８％の相対的な減少、そして１４ｍｇでの１８．３％の相対的な増加を表している。
【０１０７】
結論
この１年の研究において、酢酸ガラティラメルにテリフルノミドを加える安全性は、管理可能であると考えられ、治療２４週からは、さらなる不安はなかった。Ｔ１−Ｇｄ病変で測定されたようにこの第ＩＩ相安全性研究延長では疾患活性の制御における有益性への傾向があった。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
【表８】
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された安全かつ有効な方法。
【請求項２】
テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法。
【請求項３】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された安全かつ有効な方法。
【請求項４】
テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の数及び容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が減少する前記方法。
【請求項５】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変数が減少する前記方法。
【請求項６】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が約６４％〜約７０．２％減少する前記方法。
【請求項７】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が約４６．６％〜約５３．６％減少する前記方法。
【請求項８】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法。
【請求項９】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法。
【請求項１０】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変容積が減少する前記方法。
【請求項１１】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者のＴ１−Ｇｄ病変の容積が減少する前記方法。
【請求項１２】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療される患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が約４０．４％〜約５５．６％減少する前記方法。
【請求項１３】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変容積が約７３．０％〜約７３．１％減少する前記方法。
【請求項１４】
１日１回テリフルノミド１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含むその必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約２４週間の治療後、患者の約８１．６％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法。
【請求項１５】
１日１回テリフルノミド１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約４８週間の治療後、患者の約７８．９％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法。
【請求項１６】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法。
【請求項１７】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者は、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりもより低い年間再発率を有する前記方法。
【請求項１８】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者の年間再発率が、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して約３４．５％〜約３７．８％低下する前記方法。
【請求項１９】
酢酸ガラティラメルの安定用量は、１日につき酢酸ガラティラメル約２０ｍｇであり、そしてテリフルノミドと共に同時に投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
テリフルノミドが経口投与され、そして酢酸ガラティラメルが皮下投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された安全かつ有効な方法。
【請求項２】
テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法。
【請求項３】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された安全かつ有効な方法。
【請求項４】
テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の数及び容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が減少する前記方法。
【請求項５】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変数が減少する前記方法。
【請求項６】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が約６４％〜約７０．２％減少する前記方法。
【請求項７】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者におけるＴ１−Ｇｄ病変数が約４６．６％〜約５３．６％減少する前記方法。
【請求項８】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法。
【請求項９】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法。
【請求項１０】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変容積が減少する前記方法。
【請求項１１】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者のＴ１−Ｇｄ病変の容積が減少する前記方法。
【請求項１２】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療される患者におけるＴ１−Ｇｄ病変容積が約４０．４％〜約５５．６％減少する前記方法。
【請求項１３】
１日１回テリフルノミド約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者においてＴ１−Ｇｄ病変容積が約７３．０％〜約７３．１％減少する前記方法。
【請求項１４】
１日１回テリフルノミド１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含むその必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約２４週間の治療後、患者の約８１．６％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法。
【請求項１５】
１日１回テリフルノミド１４ｍｇ及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約４８週間の治療後、患者の約７８．９％がＴ１−Ｇｄ病変なしである前記方法。
【請求項１６】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法。
【請求項１７】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者は、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりもより低い年間再発率を有する前記方法。
【請求項１８】
１日１回テリフルノミド約７ｍｇ、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者の年間再発率が、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して約３４．５％〜約３７．８％低下する前記方法。
【請求項１９】
酢酸ガラティラメルの安定用量は、１日につき酢酸ガラティラメル約２０ｍｇであり、そしてテリフルノミドと共に同時に投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
テリフルノミドが経口投与され、そして酢酸ガラティラメルが皮下投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０８３７２（Ｐ２０１３−５０８３７２Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５２４２（Ｐ２０１２−５３５２４２）
【出願日】平成２２年１０月１３日（２０１０．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５２４２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９７９２
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０７３６３８６４）サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１３日（２０１０．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５２４２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９７９２
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０７３６３８６４）サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー (8)
【Ｆターム（参考）】
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