多量体の磁気共鳴造影剤
本発明は、式（Ｉ）及び（II）の新規化合物、式（II）の化合物を含む組成物、並びに磁気共鳴（ＭＲ）イメージング（ＭＲＩ）及びＭＲ分光法（ＭＲＳ）における造影剤としてのそれの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）及び（II）の新規化合物、式（II）の化合物を含む組成物、並びに磁気共鳴（ＭＲ）イメージング（ＭＲＩ）及びＭＲ分光法（ＭＲＳ）における造影剤としてのそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＲ画像信号は多数のパラメーターの影響を受けるが、これらのパラメーターは２つの一般的カテゴリーに分類できる。即ち、固有の組織パラメーター及びユーザー選択可能なイメージングパラメーターである。特定組織のＭＲ信号強度に影響を及ぼす固有の組織パラメーターは、主として、該組織のプロトン密度（即ち、水素原子核密度）並びにそれの固有Ｔ１及びＴ２緩和時間である。信号強度はまた、流れのような他の因子による影響も受ける。２種の隣接した組織（例えば、腫瘍及び正常組織）間のコントラストは、２種の組織間の信号の差に依存する。この差は、ユーザー選択可能なパラメーターの適正な使用によって最大化することができる。ＭＲ画像コントラストに影響を及ぼし得るユーザー選択可能なパラメーターには、パルスシーケンスの選択、フリップ角、エコー時間、繰返し時間及び造影剤の使用がある。
【０００３】
ＭＲＩでは、画像コントラストを高めるために造影剤がしばしば使用される。造影剤は、Ｔ１、Ｔ２及び／又はＴ２＊緩和時間を変化させ、それにより画像のコントラストに影響を及ぼすことで作用する。造影剤の動的挙動を観察することで、灌流、透過性及び細胞密度並びに他の生理学的パラメーターに関する情報を得ることができる。
【０００４】
ＭＲＩでは、いくつかの種類の造影剤が使用されてきた。水溶性の常磁性金属キレート（例えば、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）のようなガドリニウムキレート）は、広く使用されているＭＲ造影剤である。これらは、分子量が小さいので、血管系に投与した場合に細胞外スペース（即ち、血液及び間質組織）中に急速に分布する。これらはまた、生体から比較的急速に排出される。
【０００５】
他方、血液プールＭＲ造影剤（例えば、超常磁性酸化鉄粒子）は、長時間にわたって血管系内に保持される。これらは、肝臓内のコントラストを高めるばかりでなく、毛細血管の透過性異常（例えば、腫瘍血管形成の結果として生じる腫瘍の「漏出性」毛細血管壁）を検出するために極めて有用であることが判明している。
【０００６】
ＭＲ造影剤として使用される既存の常磁性金属キレートは、今日のＭＲスキャナーの大部分において標準的である１．５Ｔの磁場において低い緩和度を有している。将来の市場では恐らく主流となるか或いは少なくとも実質的な部分を占めることになる３Ｔシステムでは、固有のコントラストは低くなり、すべてのＴ１値は高くなり、ハードウェアは高速になるであろう。したがって、３Ｔで良好な性能を有する造影剤の必要性は大きい。一般に、造影剤の縦緩和度（ｒ１）は、最新のＭＲスキャナーの高い磁場（即ち、１．５Ｔ、３Ｔ又はそれ以上）において低下する。これは、溶液中における小さい分子の高速回転ブラウン運動が水分子に対する常磁性金属イオンの磁場結合を予想より弱めるためである。
【０００７】
各種ポリマーのような大きい分子中に常磁性金属キレートを組み込むことで高い緩和度を有する造影剤を製造するため、多くの試みが行われてきた。これらの試みは、高速内部回転又はセグメント回転のために限られた成功しか収めなかった。別のアプローチは、タンパク質に結合され又は結合する常磁性金属キレートである。しかし、かかる化合物は、長い排泄時間又はタンパク質結合薬物との相互作用の危険性のような薬理学的又は薬物動態学的欠点を有する。さらに、正常な内皮を通って間質組織中に漏出する量もやはり多い。
【０００８】
本発明は、高い磁場（即ち、１．５Ｔを超える磁場）においてＭＲ造影剤としての良好な性能を示す新規化合物を提供する。かかる新規化合物は、ゆっくりと回転する結合を有し、加えて高い水交換速度を示す三量体の剛性構造体である。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／０２６５２３６号は、自由回転を示す結合を含む三量体の大環状置換ベンゼン誘導体を開示している。詳しくは、これらの化合物の側鎖中には、化合物を自由に回転させる１以上のメチレン基が存在している。かかる三量体の大環状置換ベンゼン誘導体は、自由回転を示す結合の存在のため、本発明の化合物に比べて低下した緩和度を有する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２６５２３６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０７４５２３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５４３４８２号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２８５６６８９号明細書
【非特許文献１】ＲＡＮＧＡＮＡＴＨＡＮ Ｒ Ｓ ＥＴ ＡＬ：“ＮＥＷ ＭＵＬＴＩＭＥＴＩＣ ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ ＩＭＡＧＩＮＧ ＡＧＥＮＴＳ”，ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＶＥ ＲＡＤＩＯＬＯＧＹ，ｖｏｌ．３３，ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９８，ｐａｇｅｓ ７７９−７９７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今回、本発明者らは、特に高い磁場強度（例えば、１．５Ｔ、３Ｔ又はそれを超える磁場強度）の下で実施されるＭＲイメージング及びＭＲ分光法で使用するための高い緩和度を有する造影剤を開発した。
【００１１】
かくして第１の態様では、本発明は、コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ)ｎ （Ｉ）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸとの共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘは同一又は異なるものであり、キレーターを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
「キレーター」という用語は、金属イオンを結合（錯化）してキレートを形成する化学的実在物を表す。金属イオンが常磁性金属イオンであれば、かかる化学的実在物（即ち、前記常磁性金属イオン及び前記キレーターによって形成された錯体）は「常磁性キレート」といわれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ’基からなる下記式（II）の化合物である。
【００１４】
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ’)ｎ （II）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸ’との共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘ’は同一又は異なるものであり、キレーターＸ及び常磁性金属イオンＭからなる常磁性キレートを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
前記好ましい実施形態では、前記常磁性キレートＸ’はキレーターＸ及び常磁性金属イオンＭからなり、前記キレーターＸ及び常磁性金属イオンＭは常磁性キレートといわれる錯体を形成する。
【００１５】
以下、例えばＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’中又は式中で使用される「…Ｘ／Ｘ’」という用語は、示された記述又は式がキレーターＸ又は常磁性キレートＸ’を含む化合物又は残基に等しく適用されることを意味する。
【００１６】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、剛性コアＡを含むので剛性化合物である。有機化学では、この基準を満たし得る各種の分子が知られている。好ましくは、Ａは非重合体の剛性コアである。別の好ましい実施形態では、Ａは３個又は４個のＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’基が結合された環状コア又は炭素原子である。前記炭素原子に３個のＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’基が結合された場合、第４の原子価は水素或いはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択される基であればよい。
【００１７】
一実施形態では、Ａは好ましくは３以上の炭素原子及び任意には１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを含む飽和又は不飽和の芳香族又は脂肪族環であり、前記環はＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’基のためにｎ個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている。好ましくは、Ａはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン又はシクロヘキサンのような脂肪族の飽和又は不飽和３〜１０員環であり、これは１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含むと共に、Ｒ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’ペンダント基のために３個又は４個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている。別法として、Ａは、１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含むと共に、１以上の環内炭素原子がカルボニル基である脂肪族の３〜１０員環である。
【００１８】
別の好ましい実施形態では、Ａは１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含む芳香族の単独又は縮合５〜１０員環である。かかる環の例は、例えば、ベンゼン又はナフタレンである。上述の環は、Ｒ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’ペンダント基のために３個又は４個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている。
【００１９】
さらに、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉ）及び（II）中のＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’ペンダント基がコアＡとＲとの共有結合及び／又は（Ｌが存在するときは）ＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸ／Ｘ’との共有結合及び／又は（Ｌが存在しないときは）ＲとＸ／Ｘ’との共有結合に対して回転の制限を及ぼす結果、これらの基が好ましくは３７℃で１０７回／秒未満の速度で回転するので剛性化合物である。
【００２０】
式（Ｉ）及び（II）の化合物では、Ｒは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸ／Ｘ’との共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸ’との共有結合の回転に対する障害となる部分を表す。これは様々なやり方で達成できる。例えば、ａ）緩速回転部分である部分Ｒを選択すること、或いはｂ）コア及び／又は（存在するときは）Ｌ及び／又はＸ／Ｘ’及び／又は他のＲ基との立体相互作用によってその回転が妨げられる部分Ｒを選択することで達成できる。
【００２１】
ａ）に関しては、「緩速回転部分」という用語は０．１μｓを超えるコンホメーショナル寿命を有する部分を表す。好ましい緩速回転部分、したがって好ましいＲは、Ｎ−メチルアニリドのような置換芳香族アミドである。
【００２２】
ｂ）に関しては、かかる立体相互作用は、Ｒが少なくとも５員の炭素環式又は複素環式環或いは二環式又は多環式環のようにバルキーな部分である場合に起こる。かかる立体相互作用は、例えば、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）で置換された上述のバルキーな部分のようなバルキーな部分Ｒを使用することでさらに促進できる。かかるバルキーな部分Ｒは、１以上の他のＲ基及び／又はＴ及び／又はＸ／Ｘ’及び／又は（存在するときは）Ｌとの相互作用によってＲ基の回転を妨げる。
【００２３】
好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００２４】
前の段落で「…の残基」という用語が選択されているのは、ＲがＡ及び（Ｌが存在すれば）Ｌ又は（Ｌが存在しないときは）Ｘ／Ｘ’に結合しているからである。したがって、Ｒは残基と見なすべきである。
【００２５】
特に好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基であり、好ましくはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基である。
【００２６】
Ｒは、単一の共有結合又は複数の共有結合を介してコアＡに結合している。前者はただ１つの単結合を表す一方、後者はＲが２以上の単結合によってコアＡに結合している場合を表す。これは、ＲがコアＡに対して２つの結合点を有する環状部分（即ち、コアＡに縮合している環状部分）である場合である。これは、Ａが縮合環の形態で結合された３つのＲ（太字）を有するフェニルコアである下記式（IIIａ）で例示される。
【００２７】
【化１】
別法として、Ｒは下記式（IIIｂ）の部分を介してＡに結合される。
【００２８】
【化２】
式中、ＲｂはＨ或いは１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルを表す。
【００２９】
好ましくは、ＲはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）を表す。
【００３０】
式（IIIｂ）では、窒素原子又はカルボニル基をコアＡに結合することができる。好ましくは、カルボニル基がコアＡに結合される。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、すべてのＲは同一である。
【００３２】
式（Ｉ）及び（II）の化合物中で、Ｌは存在しても存在しなくてもよい。Ｌが存在しない場合、Ｒは共有結合によってＸ（式（Ｉ）の化合物）又はＸ’（式（II）の化合物）に直接結合される。Ｌが存在する場合、各Ｌは同一又は異なるものであり、リンカー部分（即ち、ＡとＸ／Ｘ’及びＲとＸ／Ｘ’をそれぞれ結合し得る部分）を表す。
【００３３】
Ｌの好ましい例は下記の通りである。
【００３４】
リンカー部分−(ＣＺ１Ｚ２)ｍ−
（式中、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立に水素原子、ヒドロキシル基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のように）ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基で任意に置換され及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨのように）任意にオキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表す。）、
さらに好ましいリンカー部分であるリンカー部分−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有し、
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。）、
リンカー部分＊−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し（即ち、Ｒは前記リンカー部分の炭素原子又は窒素原子に結合する。）、
Ｒｂは上記のような意味を有する。）、
リンカー部分−ＣＯ−ＣＺ１Ｚ２−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有し、
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。）、並びに
アミノ酸残基であるリンカー部分−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ(Ｚ３)ＣＯ−ＮＨ−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、
Ｚ３は天然に存在するα−アミノ酸の側基を表す。）。
【００３５】
Ｌのそれ以外の好ましい例は、ベンゼン又はＮ−複素環式化合物（例えば、イミダゾール類、トリアゾール類、ピラジノン類及びピペリジン類）の残基であるか又はそれを含む。この場合、Ｒは前記複素環式化合物中の窒素原子の１つ或いは前記複素環式化合物又はベンゼン中の炭素原子に結合する。
【００３６】
Ｌが上述の残基の１つ（即ち、ベンゼン又は複素環式化合物）を含む場合、Ｌは好ましくは下記のものである。
＊−Ｎ−複素環式化合物−(ＣＺ１Ｚ２)ｍ−又は＊−ベンゼン−(ＣＺ１Ｚ２)ｍ−
（式中、
Ｒは前記複素環式化合物中の窒素原子の１つ又は前記ベンゼン中の炭素原子に結合し、
Ｚ１、Ｚ２及びｍは上記に定義した通りである。）
かかるリンカー部分Ｌの好ましい例は下記の通りである。
【００３７】
【化３】
式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、＃は前記リンカー部分に対するＸ／Ｘ’の結合を表し、ｍは１又は２である。
【００３８】
好ましくは、存在する場合、すべてのＬは同一のものである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物中で、Ｘは同一又は異なるものであり、キレーターを表す。式（II）の化合物の好ましい実施形態では、Ｘは常磁性キレートを表すＸ’（即ち、常磁性金属イオンＭとの錯体を形成するキレーターＸ）である。当技術分野では、常磁性金属イオンＭとの錯体を形成する多数のキレーターＸが知られている。好ましくは、Ｘは下記式（IV）の環状キレーターである。
【００４０】
【化４】
（式中、
＊はＬ（存在する場合）又はコア（Ｌが存在しない場合）の結合を表し、
Ｅ１〜Ｅ４は互いに独立に、Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ３及びＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２から選択され、
Ｇ１〜Ｇ４は互いに独立に、Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ３及びＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２から選択され、
Ｄ１〜Ｄ３は互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
Ｊ１〜Ｊ３は互いに独立に、ＣＯＯＨ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ３、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｐｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ２Ｐｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ３、ＯＨ及びＨから選択される。）
好ましいキレーターＸは、ジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−グリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−グルタミン酸（ＤＴＰＡ−Ｇｌｕ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−リシン（ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［カルボキシメチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ］エチル］グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）のようなＤＴＰＡのモノ−又はビス−アミド誘導体、４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３（ＢＯＰＴＡ）、ＤＴＰＡ ＢＯＰＴＡ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＤＯ３Ａ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、エチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）、２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＭＣＴＡ）、テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＭＡ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリ酢酸（ＰＣＴＡ）、ＰＣＴＡ１２、シクロ−ＰＣＴＡ１２、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ'”−テトラ酢酸（ＴＲＩＴＡ）、１，１２−ジカルボニル，１５−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロヘキサデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ酢酸（ＨＥＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ'”−テトラ酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（ＤＯＴＡ−ＮＨＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＴＥＴＡ−ＮＨＳ）、［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］酢酸（Ｍ４ＤＯＴＡ）、［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７−ビス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］酢酸（Ｍ４ＤＯ３Ａ）、（Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］プロピオン酸（Ｍ４ＤＯＴＭＡ）、１０−ホスホメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＭＰＤＯ３Ａ）、ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン−ジ酢酸（ＨＢＥＤ）及びＮ，Ｎ’−エチレンビス［２−（ｏ−ヒドロキシフェノーリック）グリシン］（ＥＨＰＧ）の残基である。
【００４１】
前の段落で「…の残基」という用語が選択されているのは、キレーターが式（Ｉ）及び（II）の化合物を表す分子の残部に結合しており、したがってＸは残基と見なすべきだからである。式（Ｉ）及び（II）の化合物を表す分子の前記残部に対するＸの結合点は、任意適宜の点であってよい。例えば、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ及びＤＯＴＡのようなキレーター中のＣＯＯＨ基又はＤＴＰＡ−Ｌｙｓのようなキレーター中のアミノ基のような官能基であってもよいし、ＤＯＴＡのようなキレーター中のメチレン基のような非官能基であってもよい。
【００４２】
好適なキレーターＸ及びそれの合成法は、例えば、欧州特許出願公開第０７１５６４号、欧州特許出願公開第４４８１９１号、国際公開第０２／４８１１９号、米国特許第６，３９９，０４３号、国際公開第０１／５１０９５号、欧州特許出願公開第２０３９６２号、欧州特許出願公開第２９２６８９号、欧州特許出願公開第４２５５７１号、欧州特許出願公開第２３０８９３号、欧州特許出願公開第４０５７０４号、欧州特許出願公開第２９００４７号、米国特許第６，１２３，９２０号、米国特許出願公開第２００２／００９０３４２号、米国特許第６，４０３，０５５号、国際公開第０２／４００６０号、米国特許第６，４５８，３３７号、米国特許第６，２６４，９１４号、米国特許第６，２２１，３３４号、国際公開第９５／３１４４４号、米国特許第５，５７３，７５２号、米国特許第５，３５８，７０４号及び米国特許出願公開第２００２／０１２７１８１号に記載されている。これらの開示内容は、援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００４４】
特に好ましい実施形態では、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。
【００４５】
上述の通り、Ｘの好ましい実施形態（即ち、Ｘ’）では、キレーターＸは常磁性金属イオンＭとの錯体（即ち、常磁性キレート）を形成する。好適には、Ｍは遷移金属又はランタニド金属（即ち、原子番号２１〜２９、４２、４３、４４又は５７〜７１の金属）の常磁性イオンである。さらに好ましくは、ＭはＭｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｍ又はＹｂの常磁性イオンであり、特に好ましくはＭｎ、Ｆｅ、Ｅｕ、Ｇｄ又はＤｙの常磁性イオンである。最も好ましくは、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００４６】
理論的方法及び計算技法（分子モデリング）を用いて式（Ｉ）又は（II）の化合物の挙動をモデル化又は模倣する場合、好ましい実施形態では、ＭＭ３分子力場理論方法に基づく分子モデル化ソフトウェア（例えば、Ｓｐａｒｔａｎソフトウェア）を使用する際にこれらの化合物を直径２〜３．５ｎｍの球（好ましくは直径２〜２．５ｎｍの球）に内接させることができると共に、これらの化合物は真空中でモデル化される。
【００４７】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）の好ましい化合物は、シアヌル酸コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（Ｖ）及び（VI）の化合物である。
【００４８】
【化５】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りであり、すべてのＲ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は同一である。
【００４９】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）である。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００５０】
さらに好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基（例えば、ベンジル）であり、好ましくはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基（例えば、ベンジル又はエチルフェニル）である。
【００５１】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、ＬはＮ−複素環式化合物（例えば、イミダゾール、トリアゾール、ピラジノン及びピペリジン）の残基である。この場合、Ｒは前記Ｎ−複素環式化合物中の窒素原子の１つに結合する。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分の１つである。
【００５４】
【化６】
式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、＃は前記リンカー部分に対するＸ／Ｘ’の結合を表し、ｍは１又は２である。
【００５５】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００５６】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００５７】
式（VI）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００５８】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＲは同一であり、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００５９】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、フェニルコア（Ｔが水素でなければ置換フェニルコア）及び前記コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（VII）及び（VIII）の化合物である。
【００６０】
【化７】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りであり、Ｔは同一又は異なるものであり、単一の原子又は小さい基を表す。
【００６１】
Ｔが小さい基である場合、それは好ましくは１００Ｄａ未満の分子量を有する小さい有機基である。さらに好ましい実施形態では、Ｔは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）から選択される。Ｔが単一の原子である場合、それは好ましくはＨ、Ｆ及びＣｌから選択される。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、すべてのＴは同一である。
【００６３】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）である。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００６４】
さらに好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基（例えば、ベンジル）であり、或いはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基（例えば、ベンジル又はエチルフェニル）である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ｒは下記式（IIIｂ）の部分を介して置換フェニルコアに結合している。
【００６６】
【化８】
式中、ＲｂはＨ或いは１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、好ましくはＨ或いはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）であり、さらに好ましくはメチルである。
【００６７】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００６８】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００６９】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００７０】
式（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００７１】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＴは同一であり、すべてのＲは同一であり、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００７２】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、フェニルコアと該コアに結合したＲ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（IX）及び（Ｘ）の化合物である。この場合、Ｒは前記フェニルコアに縮合した環状部分であり、Ｌ−Ｘ基は炭素原子１又は２に関してＲに結合している。
【００７３】
【化９】
（式中、
Ｑａは同一又は異なるものであり、Ｃ(Ｒｃ)２、ＣＨ２Ｓ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｃ（式中、Ｒｃは水素及び（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣ２Ｈ４ＯＣＨ３のように）１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル））から選択される。）を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りである。）
好ましい実施形態では、Ｑａは同一であり、好ましくはＣ(Ｒｃ)２を表す。式中、Ｒｃは好ましくは水素及び（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣ２Ｈ４ＯＣＨ３のように）１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル））から選択される。
【００７４】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するコアの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００７５】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００７６】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００７７】
式（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００７８】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００７９】
式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、炭素原子コアにｎ個のベンゼン残基Ｒが結合しかつＲにｎ個の−Ｌ−Ｘ基が結合してなる下記式（XI）及び（XII）の化合物である。
【００８０】
【化１０】
式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ’及びｎは上記に定義した通りである。
【００８１】
ｎが３であれば、第４の原子価は好ましくは水素又はアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、さらに好ましくは水素又はヒドロキシルである。
【００８２】
式（XI）及び（XII）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００８３】
式（XI）及び（XII）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００８４】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００８５】
式（XII）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００８６】
式（XI）及び（XII）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００８７】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、ヒドロキシル置換シクロヘキシルコア及びそれに結合したＲ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（XIII）及び（XIV）の化合物である。
【００８８】
【化１１】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りである。
【００８９】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）である。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基（例えば、ベンジル）であり、或いはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基（例えば、ベンジル又はエチルフェニル）である。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、Ｒは下記式（IIIｂ）の部分を介して置換シクロヘキシルコアに結合している。
【００９２】
【化１２】
式中、ＲｂはＨ或いは１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、好ましくはＨ或いはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）であり、さらに好ましくはメチルである。
【００９３】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００９４】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００９５】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００９６】
式（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００９７】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＲは同一であり、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００９８】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、当業者にとって公知であるいくつかの合成経路により、商業的に入手できる出発材料から合成できる。
【００９９】
一般に、２つの使用可能な経路が存在する。即ち、経路１は構成ブロック及び段階的合成に基づいている一方、経路２は適当に置換された単量体の重合及びそれに続く段階的合成に基づいている。
【０１００】
経路１に関しては、Ｒの結合を可能にするｎ個の反応性基で置換されたコアを第１の構成ブロックとして使用する。別法として、式（IX）及び（Ｘ）の化合物並びに式（XI）及び（XII）の化合物に関しては、第１の構成ブロックは、コアと該コアに縮合又は結合しかつＬの結合を可能にする３つの反応性基で置換されたＲからなっている。反応性基の例は、例えば、活性化酸官能基（例えば、酸塩化物基）を含む基又はアミン基であり、第１の構成ブロック中にこれらの反応性基を導入するための方法は当技術分野で公知である。Ｒ／Ｌ又はＲ／Ｌの前駆体を置換された第１の構成ブロックと反応させることで、コア及びＲ又はコア、Ｒ及びＬからなる第２の構成ブロックを形成する。この反応のためには、Ｒ／Ｌは、第１の構成ブロックの反応性基と反応して第１の構成ブロックにＲ／Ｌを結合することができる反応性基を含んでいる。式（Ｉ）又は（II）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は第２の構成ブロックに対するＲの結合を可能にする反応性基で置換されている。同じくＲは、Ｌ又はＬの前駆体と反応することで、Ｌを結合して第３の構成ブロックを形成できる反応性基を含んでいる。次の段階では、Ｘ又はＸ’或いはそれの前駆体を第３の構成ブロック又は（式（IX）又は（Ｘ）の化合物の場合には）第２の構成ブロックに結合して式（Ｉ）又は（II）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような反応性基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合があり、適当な保護基は当技術分野で公知である。別法として、Ｘ又はＸの前駆体を第２又は第３の構成ブロックに結合して式（Ｉ）の化合物を生成し、次いでこれを次の段階で式（II）の化合物に転化させる。かかる次の段階は、（Ｘを保護形態で使用した場合には）Ｘの任意の脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含んでいる。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’或いはそれの前駆体からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを第２の構成ブロック又は（上述した式（IX）又は（Ｘ）の化合物の場合には）第１の構成ブロックに結合して式（Ｉ）又は（II）の化合物を生成する。この場合にも、Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合があり、好適な保護基は当技術分野で公知である。別法として、Ｘ又はそれの前駆体を第２の構成ブロックに結合して式（Ｉ）の化合物を生成し、次いでこれを次の段階で式（II）の化合物に転化させる。かかる次の段階は、（Ｘを保護形態で使用した場合には）Ｘの任意の脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含んでいる。
【０１０２】
かくして、本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒの結合を可能にする反応性基で置換されたコアＡを第１の構成ブロックとして使用する段階、
ｂ）Ｒ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する段階、
ｃ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第２の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第３の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｄ）Ｘ又はそれの前駆体を第２又は第３の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０３】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒの結合を可能にする反応性基で置換されたコアＡを第１の構成ブロックとして使用する段階、
ｂ）Ｒ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｃ）Ｌ−Ｘ又はそれの前駆体からなる構成ブロックを第２の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０４】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）コアＡ及びＡに縮合又は結合したＲからなる第１の構成ブロックであって、ＲがＬ又はＸの結合を可能にする反応性基で置換されている第１の構成ブロックを使用する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第２の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を第１又は第２の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０５】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）コアＡ及びＡに縮合又は結合したＲからなる第１の構成ブロックであって、ＲがＬの結合を可能にする反応性基で置換されている第１の構成ブロックを使用する段階、並びに
ｂ）Ｌ−Ｘ又はそれの前駆体からなる構成ブロックを第１の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０６】
上述した本発明の方法は、適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む後続の段階を使用すれば、式（II）の化合物を製造するためにも適している。
【０１０７】
経路２に関しては、適宜に置換された単量体が重合される。即ち、三量体化又は四量体化により、三量体（ｎ＝３）又は四量体（ｎ＝４）の形態を有する中間体が前記単量体から合成され、前記重合に続いて段階的な合成が実施される。好適には、単量体は重合後にＡを形成する部分を含んでいる。さらに単量体は、Ｌが存在するときはＬ又はそれの前駆体の結合或いはＸ／Ｘ’又はそれの前駆体の結合を可能にする反応性部分又はそれの前駆体を含むＲを含んでいる。かかる反応性部分の例はアミノ基であり得ると共に、それの前駆体はそれ自体では反応性をもたないニトロ基であり得る（即ち、ニトロ基は重合反応中で反応しない。）。重合後、ニトロ基を還元して反応性アミノ基にすることができる。他の反応性基又はそれの前駆体（例えば、カルボキシル基及びそれの可能な前駆体としてのエステル）も当技術分野で公知である。重合及び前駆体から反応性基への任意の転化後、Ｌ又はＬの前駆体（最終反応混合物中に存在する場合）を、単量体の三量体化又は四量体化で得られた中間体と反応させる。次の段階では、Ｘ又はＸ’を結合して式（Ｉ）又は（II）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような反応性基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合があり、適当な保護基は当技術分野で公知である。別法として、Ｘを結合して式（Ｉ）の化合物を生成し、次いでこれを次の段階で式（II）の化合物に転化させる。かかる次の段階は、（Ｘを保護形態で使用した場合には）Ｘの任意の脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含んでいる。
【０１０８】
かくして、本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）三量体化又は四量体化後にＡを形成する部分を含む単量体であって、さらにはＬが存在するときはＬ又はそれの前駆体の結合或いはＸ又はそれの前駆体の結合を可能にする反応性部分又はそれの前駆体を含むＲを含む単量体の三量体化又は四量体化を行って中間体を生成する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を前記中間体と反応させる段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を中間体又は段階ｂ）の反応生成物と反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０９】
上述した本発明の方法は、適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む後続の段階を使用すれば、式（II）の化合物を製造するためにも適している。
【０１１０】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、経路１又は２によって、好ましくは経路２によって合成できる。前記経路２の第１の段階は、４−ニトロフェニルイソシアネート又は（２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート１のような）それの誘導体の三量体化を行って、シアヌル酸コア及びベンゼン残基又は置換ベンゼン残基Ｒからなる中間体を得る。この場合のＲは、２（１，３，５−トリス（４−ニトロ−２−メチルフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン）に示す通り、３（１，３，５−トリス（４−アミノ−２−メチルフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン）に示すようにＬ又はＸ／Ｘ’の結合を可能にする反応性基（アミノ基）の前駆体であるニトロ基を含んでいる。
【０１１１】
【化１３】
出発化合物１は、２−メチル−４−ニトロアニリンとホスゲンとの反応で得ることができる。密封容器内で三量体化を実施することにより、良好な収率が得られる。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の溶媒混合物中で水素添加を実施して３を得ることにより、短い反応時間及び高い収率を達成できる。
【０１１２】
かくして、もう１つの態様では、本発明は、密封容器内での２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネートの三量体化並びにテトラヒドロフラン及び水の溶媒混合物中における得られた三量体の水素添加による１，３，５−トリス（４−アミノ−２−メチルフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンの改良された製造方法を提供する。好ましくは、水素添加はＰｄ／Ｃを触媒として用いて実施される。
【０１１３】
３のアミノ基に対するＬの結合は、当技術分野で知られているようにして実施できる。好ましい実施形態では、ＬはＮ−複素環式化合物の残基（好ましくはトリアゾール残基、ピラジノン残基又はイミダゾール残基）からなるリンカー部分である。
【０１１４】
Ｌがイミダゾール残基からなる場合、中間体３を好ましくはＪ．Ｓｉｓｉｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１５１６−１５２４に記載されているようにトシルメチルイソシアニドと反応させて４を得る。
【０１１５】
【化１４】
反応生成物４は、Ｘ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＯ３Ａ）と容易に反応して式（Ｉ）の化合物を与えるメシレート基を含んでいる。かかる式（Ｉ）の化合物は、Ｘの脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む次の段階で式（II）の化合物に転化できる。
【０１１６】
Ｌがピラジノン残基からなる場合、中間体３を好ましくはＣｈｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｇ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３７（２），１９７３，３２７−３３４に記載されているようにジケトン及びセリン誘導体と反応させて５を得る。
【０１１７】
【化１５】
反応生成物５は、Ｘ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＯ３Ａ）と容易に反応して式（Ｉ）の化合物を与えるメシレート基に容易に転化できるヒドロキシル基を含んでいる。かかる式（Ｉ）の化合物は、Ｘの脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む次の段階で式（II）の化合物に転化できる。
【０１１８】
Ｌがトリアゾール残基からなる場合、かかるトリアゾール環は、Ｖｓｅｖｏｌｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１（１４），１５９６−１５９９に記載されているように、有機アジ化物及び末端アセチレンのＣｕ(Ｉ)触媒環化で容易に得られる。しかし、有機アジ化物は激しく分解することがあるので、それの取扱いは特に大規模では面倒である。したがって、好ましい実施形態では、標準的なジアゾ化条件の使用及びそれに続くアジ化ナトリウムの添加により、中間体３をワンポット反応でアジ化物に転化させる。反応の完了後、反応生成物を中和し、Ｃｕ(Ｉ)源と共にプロパルギルアルコールを添加して６を得る。
【０１１９】
【化１６】
反応生成物６は、Ｘ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＯ３Ａ）と容易に反応して式（Ｉ）の化合物を与えるメシレート基に容易に転化できるヒドロキシル基を含んでいる。かかる式（Ｉ）の化合物は、Ｘの脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む次の段階で式（II）の化合物に転化できる。
【０１２０】
式（VII）及び（VIII）の化合物は、経路１又は２によって合成できる。経路１に関しては、第１の段階は第１の構成ブロック（即ち、Ｒの結合を可能にする３つの反応性基で置換されたコア）の合成である。
【０１２１】
Ｔが水素であれば、商業的に入手できる化合物の１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（トリメシン酸）を出発化合物として使用できる。トリメシン酸は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＰＣｌ５との反応）によって酸塩化物に転化できる。１，３，５−ベンゼントリカルボン酸塩化物は第１の構成ブロックであり、３つの反応性基（即ち、カルボン酸塩化物基）で置換された非置換フェニルコアからなっている。前記基は、例えばアミノ基を含む基Ｒと反応させることができ、それによりカルボン酸塩化物基との反応後には−ＣＯ−ＮＨ−基を形成できる。
【０１２２】
ＴがＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル）であれば、第１の構成ブロックは、１，３，５−トリ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルベンゼン（例えば、１，３，５−トリメチルベンゼン又は１，３，５−トリイソプロピルベンゼン）を出発化合物として使用し、実施例４〜７に記載されるように反応を進めることで合成できる。
【０１２３】
Ｔがハロゲン（例えば、Ｃｌ）であれば、第１の構成ブロックは、Ｋ．Ｓｈｏｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６２，１９８９，２０９６−２０９８に記載されているように、１，３，５−トリメチルベンゼンを出発化合物として使用し、前記出発化合物を１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリクロロベンゼンに転化させることで合成できる。続く酸化によって２，４，６−トリクロロベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸が得られるが、これを塩化チオニルとの反応で反応性の酸塩化物に転化できる。
【０１２４】
式（VII）及び（VIII）の化合物を合成するための経路２の第１の段階は、トリフリック酸の存在下で単量体Ｒ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３の三量体化を行って、置換基Ｒを有するフェニルコアからなる中間体を得ることである。かかる単量体の例は４−アセトアミド−２−メチルアセトフェノンであり、前記単量体の三量体化はフェニルコア及びトルエンの残基であるＲからなる中間体７を生じる。この場合、Ｒは反応性基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３で置換されており、これはＸ／Ｘ’を結合するためのリンカー又はリンカー前駆体に転化できる。かかる合成法は実施例２に詳しく記載される。
【０１２５】
【化１７】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物は、経路１又は２によって合成できる。経路２に従えば、好ましくは、ＱａがＣＨ２又はＣ(Ｒｃ)２（式中、Ｒｃは１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキルである。）であるか或いはＱａがＳ、ＳＯ又はＳＯ２である式（IX）及び（Ｘ）の化合物が合成される。
【０１２６】
ＱａがＣＨ２又はＣ(Ｒｃ)２（式中、Ｒｃは１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキルである。）であれば、式（IX）又は（Ｘ）の化合物は、２−インダノン又は１−(Ｒｃ)２−２−インダノンの酸触媒三量体化で容易に合成できる。
【０１２７】
ＱａがＳであれば、式（IX）又は（Ｘ）の化合物は、Ｄａｇｌｉｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１０（１９４５）及びＰｒｏｅｔｚｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３１Ｂ，５２９（１９７６）に記載されているように、３（２Ｈ）ベンゾチオフェノンの三量体化で合成できる。
【０１２８】
ＱａがＳＯ又はＳＯ２であれば、式（IX）又は（Ｘ）の化合物は前の段落に記載されているようにして合成すればよく、Ｓは当技術分野で公知の方法で酸化することができる。酸化はまた、前記三量体化で得られる中間体の溶解度を高める。
【０１２９】
３（２Ｈ）ベンゾチオフェノンの三量体化は溶解度の低い中間体を生じるので、合成中の初期に溶解度を高めることが好ましい。可能な経路を下記反応図式１に示す。
【０１３０】
【化１８】
このアプローチを使用すれば、反応性基（即ち、アミノ基）は分子中に既に導入されており、次いでこれをＣ原子１に対するＬ又はＸ（Ｌが存在しない場合）の結合のために使用できる。
【０１３１】
ＱａがＮＲｃであれば、式（IX）及び（Ｘ）の化合物は、Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３６，１４３９（１９８０）に記載されているように、Ｎ−置換２−ヨードインドール（例えば、Ｒｃがメチルであれば２−ヨード−Ｎ−メチルインドール）のウルマンカップリングで合成できる。
【０１３２】
中間体を合成した後、前記中間体は、−Ｌ−Ｘ基をどこに結合すべきかに応じてＣ原子１又は２の位置に適当な反応性基を導入することで活性化される。Ｃ原子１の位置で中間体を活性化するためには、前記反応性基を既に含む化合物の三量体化で中間体を合成するのが好都合である。例えば、反応図式１に示すように、ニトロ基を含む分子を三量体化し、前記ニトロ基を還元すればよい。或いは、ブロモ基を含む分子（例えば、６−ブロモ−１−インダノン）を三量体化してＣ原子１の位置に反応性ブロモ基を含むトルキセン中間体を得ればよい（Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，２１０７−２１１４を参照されたい）。Ｃ原子２の位置で中間体を活性化するためには、Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，２１０７−２１１４に記載されているように、前記中間体を分子状臭素と反応させてＣ原子２の位置に反応性ブロモ基を含む活性化中間体を得ればよい。別法として、中間体をニトロ化し、ニトロ基を還元することで、Ｃ原子２の位置に反応性アミノ基を含む活性化中間体を得ることができる。
【０１３３】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は、中間体に対する結合を可能にする反応性基で置換されている。Ｌ又はＬの前駆体を、当技術分野で公知の方法で前記中間体と反応させる。次の段階において、Ｘ又はＸ’を結合することで式（IX）又は（Ｘ）の化合物を生成する。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを上述の中間体と反応させることで式（IX）又は（Ｘ）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合がある。好適な保護基は当技術分野で公知である。Ｘは、任意の脱保護反応及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成によってＸ’に転化できる。
【０１３５】
式（XI）及び（XII）の化合物は、経路１に従って合成できる。第１の構成ブロック（即ち、反応性アミノ基を含むｎ個のＲ基を結合したコア）は、Ｌ．Ｍ．Ｗｅｒｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９，１９６４，９６７−９６８に記載されているようにして合成できるか、或いは商業的に入手可能である。簡単に述べれば、第１の構成ブロックは下記のようにして合成できる。
【０１３６】
【化１９】
式（XI）及び（XII）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は第１の構成ブロックへの結合を可能にする反応性基で置換されている。Ｌ又はＬの前駆体を、当技術分野で公知の方法で第１の構成ブロックと反応させる。次の段階において、Ｘ又はＸ’を結合することで式（XI）又は（XII）の化合物を生成する。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを上述の第１の構成ブロックと反応させることで式（XI）又は（XII）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合がある。好適な保護基は当技術分野で公知である。Ｘは、任意の脱保護反応及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成によってＸ’に転化できる。
【０１３８】
式（XIII）及び（XIV）の化合物は、経路１に従って合成できる。第１の構成ブロック（即ち、３つの反応性基（例えば、アミノ基）を結合したヒドロキシル置換シクロヘキシルコア）は、下記のようにして合成できる。
【０１３９】
【化２０】
Ｒ又はＲの反応性前駆体を上記の第１の構成ブロックと反応させることで、ヒドロキシル置換シクロヘキシルコア及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する。式（XIII）及び（XIV）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は第２の構成ブロックへの結合を可能にする反応性基で置換されている。Ｌ又はＬの前駆体を、当技術分野で公知の方法で第２の構成ブロックと反応させる。次の段階において、Ｘ又はＸ’を結合することで式（XIII）又は（XIV）の化合物を生成する。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを上述の第２の構成ブロックと反応させることで式（XIII）又は（XIV）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合がある。好適な保護基は当技術分野で公知である。Ｘは、任意の脱保護反応及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成によってＸ’に転化できる。
【０１４１】
本発明は、本明細書の対応するセクションにおいて実施例により例証される。
【０１４２】
式（II）の化合物及びそれの好ましい実施形態は、ＭＲ造影剤として使用できる。この目的のためには、式（II）の化合物は、水性担体（例えば、水及び緩衝液）のような通常の生理学的に許容し得る担体及び任意の賦形剤と配合される。
【０１４３】
したがって、さらに別の態様では、本発明は、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物を提供する。
【０１４４】
さらに別の態様では、本発明は、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物であって、ＭＲイメージング剤又はＭＲ分光剤として使用するための組成物を提供する。
【０１４５】
ヒト又はヒト以外の動物の生体のＭＲイメージング又は分光分析用の薬剤として使用するためには、前記組成物は前記生体への投与に適することが必要である。好適には、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態並びに任意の製剤学的に許容し得る賦形剤及び添加剤を１種以上の生理学的に許容し得る担体（例えば、水又は緩衝液）中に懸濁又は溶解すればよい。好適な添加剤には、例えば、トロメタミン塩酸塩のような生理学的に適合性の緩衝剤、ＤＴＰＡやＤＴＰＡ−ＢＭＡや式（Ｉ）の化合物又はそれの好ましい実施形態のようなキレーター、（カルシウムキレート（例えば、ＤＴＰＡカルシウム、ＣａＮａＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＸがＣａ２＋と錯体を形成している式（Ｉ）の化合物又はそれの好ましい実施形態、或いは式（Ｉ）の化合物又はそれの好ましい実施形態のＣａＮａ塩）のような）生理学的に許容し得るイオンの弱い錯体、及び（塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウムのような）カルシウム又はナトリウム塩がある。賦形剤及び添加剤は、例えば、国際公開第９０／０３８０４号、欧州特許出願公開第４６３６４４号、欧州特許出願公開第２５８６１６号及び米国特許第５，８７６，６９５号に一層詳しく記載されており、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０１４６】
本発明のもう１つの態様は、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物の、ＭＲイメージング造影剤又はＭＲ分光剤としての使用である。
【０１４７】
本発明のさらに別の態様は、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物を被験体に投与し、被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法である。
【０１４８】
好ましい実施形態では、被験体はヒト又はヒト以外の動物の生体である。
【０１４９】
さらに別の好ましい実施形態では、組成物はコントラスト増強効果のある量（即ち、ＭＲ処置に際してコントラストを増強させるのに適した量）で投与される。
【０１５０】
好ましい実施形態では、被験体はヒト又はヒト以外の動物の生体であり、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法はＭＲ血管造影法であり、さらに好ましくはＭＲ末梢血管造影法、腎血管造影法、上大動脈血管造影法、頭蓋内血管造影法又は肺血管造影法である。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、被験体はヒト又はヒト以外の動物の生体であり、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法はＭＲ腫瘍検出方法又は腫瘍輪郭イメージング方法である。
【０１５２】
もう１つの態様では、本発明は、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物を予め投与した被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法を提供する。
【０１５３】
「予め投与した」という用語は、上述の方法が前記被験体に対する前記組成物の投与段階を含まないことを意味する。組成物の投与は、上述の方法に先立って、即ち本発明に係るＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法を開始する前に実施されている。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：式（Ｉ）の化合物である１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２２）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（２３）の製造
１ａ）２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート（１４）の製造
【０１５５】
【化２１】
２−メチル−４−ニトロアニリン（３５．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を（酢酸エチルｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ホスゲン（１８０ｍｌ、トルエン中２０％）を３０分間滴下したところ、直ちに白色の塩が沈殿した。最後の添加後、温度をゆっくりと室温に上昇させ、次いで反応混合物を還流させた（約１００℃）。２時間３０分の還流後、２００ｍｌの溶媒を留去してから温度を８０℃に低下させ、ホスゲン（１４０ｍｌ、トルエン中２０％）を滴下した。最後の添加後、反応溶液を３時間還流し、室温まで放冷し、濃縮乾固した。褐色／黄色の物質をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、濃縮して淡褐色の粉末（３６ｇ、８８％）を得た。
【０１５６】
１ｂ）１，３，５−トリス（４−ニトロ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１５）の製造
２５０ｍｌフラスコ内の２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート（３６．０ｇ）にＤＭＳＯ（５０ｍｌ）を添加し、プラスチッククリップで所定の位置に保持したガラス栓でフラスコを密封した。直ちにフラスコを８５℃に加熱した油浴内に降下させ、暗褐色の反応溶液を１６時間３０分加熱した。油浴を取り除き、反応溶液を室温まで放冷してから水（８００ｍｌ）中に注ぎ込み、音波処理し、沈殿を濾別した。濾過ケークをエタノール（５００ｍｌ）に添加して４時間還流し、次いで室温まで放冷し、生成物を濾別してオフホワイトの粉末（２８．１ｇ、７８％）を得た。
【０１５７】
１ｃ）１，３，５−トリス（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１６）の製造
１，３，５−トリス（４−ニトロ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２．８６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（４．５ｍｌ、６Ｍ）、Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％）を添加した。反応容器を排気し、３回のサイクルでアルゴンを満たした後、Ｐａｒｒ水素添加装置上で水素添加した（６０ｐｓｉ）。２時間後、膜ポンプで過剰の水素を排気し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を濾別した。透明な反応溶液をＴＨＦが残留しなくなるまで濃縮し、 ＮａＨＣＯ３（約３．７ｇ）ｐＨを７に調整した。水性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の粉末を得た。粗生成物をメタノールから再結晶することで、生成物をオフホワイトの粉末（１．９ｇ、８０％）として得た。
【０１５８】
１ｄ）１，３，５−トリス（４−ホルムアミド−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１７）の製造
【０１５９】
【化２２】
氷冷した５００ｍＬ丸底フラスコにギ酸（１７５ｍＬ）を入れた。無水酢酸（１５ｍＬ、０．１６モル）を添加し、黄色の溶液をアルゴン下において０℃で１時間撹拌した。この溶液にトリアミン１６（８．７ｇ、０．０２０モル）を添加し、氷浴を取り除いた。アルゴン下において室温で３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、褐色の粘着性残留物をＨ２Ｏ中に懸濁して濾別した。次に、Ｈ２Ｏで十分に洗浄することですべての酸を確実に除去した。生成物は淡褐色の固体（１０．２ｇ、９９％）であった。
【０１６０】
１ｅ）１，３，５−トリス（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１８）の製造
【０１６１】
【化２３】
すべてのガラス器具はオーブン内で注意深く乾燥し、ＤＭＦは４Åモレキュラーシーブ上で乾燥した。
【０１６２】
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、１７（１０．２ｇ、０．０１９３モル）のＤＭＦ溶液（１１５ｍＬ）にＬｉ(Ｍｅ３Ｓｉ)２Ｎ（１１６ｍＬ、０．１１６モル、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。淡褐色の溶液から赤れんが色のスラリーに変わった反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１２．２ｍＬ、０．１９６モル）を添加し、反応混合物を２時間又はＨＰＬＣでメチル化の完了が示されるまで撹拌した。次に、回転蒸発器でヘキサンを除去し、激しく撹拌しながら残留物をＮａＨ２ＰＯ４溶液（１３００ｍＬ、１００ｍＭ）中に注ぎ込んだ。生成した１８の沈殿を淡色の固体（６．７ｇ、６０％）として濾別した。
【０１６３】
１ｆ）１，３，５−トリス（Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１９）の製造
【０１６４】
【化２４】
ジオキサン（５２ｍＬ）、ＨＣｌ（５２ｍＬ、６Ｍ）及び１８（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で混合して淡色のスラリーを得た。反応混合物をアルゴン下で３０分間加熱還流した。黄色になった溶液を室温まで放冷し、次に回転蒸発器で溶媒を除去した。次いで、橙色の残留物を５００ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、激しく撹拌しながらＮａＨＣＯ３溶液（飽和）で中和した。生成した沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏで数回洗浄して淡色の固体（４．７ｇ、８４％）を得た。
【０１６５】
１ｇ）１，３，５−トリス（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２０）の製造
【０１６６】
【化２５】
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、１９（４．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解し、クロロアセチルクロリド（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加した。反応混合物をアルゴン下において室温で３０分間又はＨＰＬＣがクロロアセチル化の完了を示すまで撹拌した。次に、機械的に激しく撹拌しながら、水（５００ｍＬ）を入れた大形ビーカー内にスラリーを注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、０．３ｍｂａｒの真空中で乾燥した（６．３ｇ）。淡色の固体を７０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、機械的に激しく撹拌しながら５００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、デシケーター内に放置して乾燥した（６．１ｇ、８９％）。
【０１６７】
１ｈ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２１）の製造
【０１６８】
【化２６】
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２０（０．５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９１０μｌ、５．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）と共に懸濁した。音波処理後、ＬＣ／ＭＳがカップリングの完了を示すまで、反応混合物をアルゴン下において７５℃で撹拌した。次に、回転蒸発器で溶媒を除去し、粗生成物（２．９ｇ）を次の反応で使用した。
【０１６９】
１ｉ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２２）の製造
【０１７０】
【化２７】
２１の粗生成物（１．９ｇ）をＴＦＡ（１３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下において５０℃で撹拌した。溶液を１時間又はＬＣ／ＭＳが脱保護の完了を示すまで撹拌した。次に、回転蒸発器で溶媒を除去し、残留物を真空中で１晩乾燥した。次に、粗生成物（２．４ｇ）を次の段階で使用した。
【０１７１】
１ｊ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンのガドリニウム誘導体（２３）の製造
【０１７２】
【化２８】
２２の粗生成物（２．４ｇ）を水に溶解し、撹拌しながらＧｄ(ＯＡｃ)３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、真空（０．３ｍｂａｒ）を加え、ＬＣ／ＭＳで反応を連続的に監視した。錯化の完了が検出されたならば、溶媒を真空中で除去した。次に、３．１ｇの組成物を分取用ＨＰＬＣで精製した（４１０ｍｇ、２０から４２％）。
【０１７３】
化合物２３をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２５Ｔでは、１０．７のｒ１が測定され、
１．５Ｔでは、１１．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
２．３５Ｔでは、１０．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
３Ｔでは、９．９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
【０１７４】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０１７５】
実施例２：式（Ｉ）の化合物である１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（６）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（７）の製造
２ａ）１，３，５−トリス（４−アセトアミド−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（１）の製造
【０１７６】
【化２９】
開放形丸底フラスコ内において、４−アセトアミド−２−メチルアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を１８０℃で溶融した。撹拌した均質溶液にトリフリック酸（Ｆｌｕｋａ社、２５０μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらに２５０μｌのトリフリック酸を添加した。濃厚な褐色の混合物を５時間かけて放冷した。生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に５７０ｍｇ（収率４％）を得た。その構造をＮＭＲ分析で確認した。
【０１７７】
２ｂ）１，３，５−トリス（４−アセトアミド−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（２）の製造
【０１７８】
【化３０】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における１（６５４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社、７．５６ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な褐色の溶液から濃厚な褐色のスラリーに変わった反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（Ｆｌｕｋａ社、０．９５６ｍｌ、１５．３６ｍｍｏｌ）を添加したところ、溶液は透明になり、丸底フラスコの回りにアルミニウム箔を巻き付けて露光を防止した。反応は２時間後に完了した。溶媒を（回転蒸発器で）蒸発させた。生成混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、蒸発させて７００ｍｇ（収率９９％）を得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１７９】
２ｃ）１，３，５−トリス（Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（３）の製造
【０１８０】
【化３１】
２（７００ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）及び６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（８０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射によって１２０℃で３０分間加熱した。激しく撹拌しながら、酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。生成した沈殿を濾別し、水で数回洗浄して淡色の固体を得た。生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、１３０ｍｇ（収率２４％）を得た。
【０１８１】
２ｄ）１，３，５−トリス（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（４）の製造
【０１８２】
【化３２】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中における３（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に２−クロロアセチルクロリド（Ｆｌｕｋａ社、０．０７ｍｌ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物をアルゴン下において室温で３０分間撹拌した。溶媒を（回転蒸発器で）蒸発させ、生成混合物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した。１０９ｍｇ（収率６５％）の生成物を得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１８３】
２ｅ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（５）の製造
【０１８４】
【化３３】
乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中における４（９９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル（５３２ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（Ｆｌｕｋａ社、０．１８９ｍｌ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。音波処理後、反応混合物をアルゴン下において７５℃で７時間撹拌した。溶媒を（回転蒸発器で）蒸発させ、粗生成物を次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ分析によって構造を確認した。
【０１８５】
２ｆ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（６）の製造
【０１８６】
【化３４】
粗生成物５をギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。３．５時間後に脱保護が完了した。溶液を（回転蒸発器で）蒸発させた。粗生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１８７】
２ｇ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼンのガドリニウム誘導体（７）の製造
【０１８８】
【化３５】
水（１５ｍｌ）に溶解した粗生成物６に酢酸ガドリニウム（III）水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３２９ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、生成混合物を分取用ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に１９０ｍｇ（３つの段階を通じて収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳによる分析で構造を確認した。
【０１８９】
化合物７をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．４７Ｔでは、１０．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、９．４ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０１９０】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０１９１】
実施例３：式（II）の化合物であるベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（１３）の製造
３ａ）ベンゼン−１，３，５−トリス［（３−ニトロ−アミドフェニル）−カルボキサミド］（１０）の製造
【０１９２】
【化３６】
アセトニトリル（９０ｍｌ）中における９（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌しながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中における８（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、回転蒸発器で溶媒を除去した。粗残留物を水中に懸濁し、濾別し、水で数回洗浄した。黄色の沈殿をジエチルエーテルで数回洗浄してすべての残留物２を除去することで、１０を淡色の固体（５．６ｇ、８７％）として得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９３】
３ｂ）ベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（３−ニトロ−アミドフェニル）−カルボキサミド］（１１）の製造
【０１９４】
【化３７】
すべてのガラス器具をオーブン内で乾燥し、無水ＴＨＦを使用した。反応はアルゴン下で実施した。ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中における１０（５．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｌｉ(Ｍｅ３Ｓｉ)２（５９ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。アニオンの生成下で懸濁液は溶液に変わる。３０分後、ヨウ化メチル（７．３ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、回転蒸発器で溶媒を除去した。残留物を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、１Ｍ ＨＣｌで中和した。生成した沈殿を濾別し、水で３回洗浄した。１１の淡色沈殿を換気フード内で１晩乾燥した（５．７ｇ、９５％）。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９５】
３ｃ）ベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（３−アニリン−アミドフェニル）−カルボキサミド］（１２）の製造
【０１９６】
【化３８】
５００ｍｌ反応フラスコ内で、メタノール（２００ｍｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％）、ＨＣｌ（４．２ｍｌ、３２％）及び１１（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を混合した。Ｐａｒｒ装置装置上において、混合物を６０ｐｓｉで水素添加した。Ｈ２が完全に消費された後、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を添加し、触媒を濾別した。次に、回転蒸発器でメタノールを除去し、得られた水溶液を１００ｍｌに希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。生成した沈殿を濾別することで、１２を淡褐色の固体（１．４ｇ、８２％）として得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９７】
３ｄ）ベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−３−（Ｎ’−メチルアミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（１３）の製造
【０１９８】
【化３９】
１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼンのガドリニウム誘導体（７）の合成（実施例２）で報告したものと同じ反応条件を用いて、化合物１２をベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−３−（Ｎ’−メチルアミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（１３）に変換した。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９９】
化合物１３をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
１．５Ｔでは、９．２ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
２．３５Ｔでは、９．５ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９．０ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２００】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２０１】
実施例４：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（３５）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（３６）の製造
４ａ）１，３，５−トリス（ブロモメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（２５）の製造
【０２０２】
【化４０】
メシチレン２４（４４．５ｇ、０．３７モル）及びｐ−ホルムアルデヒド（３６．６ｇ、１．２２モル）に氷酢酸（１８５ｍＬ）及び臭化水素酸（酢酸中３３％、２６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、９５℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、激しく撹拌した。生成した沈殿を濾別し、水で十分に洗浄することで、化合物２５を白色の粉末（１３１．２ｇ、８９％）として得た。
【０２０３】
４ｂ）１，３，５−トリス（アセトキシメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（２６）の製造
【０２０４】
【化４１】
化合物２５（１５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）にＮａＯＡｃ（１７．６ｇ、０．２１モル）を添加し、次いで氷酢酸（３５０ｍＬ）を添加した。銅線で固定されるゴム隔膜を用いて反応器を密封した。撹拌した反応混合物を１４０℃で１８時間加熱した後、反応混合物を濃縮して橙褐色の固体を得た。固体残留物を水（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。次に、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで水（１５０ｍＬ）で抽出した。次に、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、濾過した。溶媒を除去して橙色の粉末を得、これをイソプロパノールから結晶化した。得られた結晶を濾別し、冷メタノールで洗浄することで、トリアセテート２６を白色の粉末（８．３ｇ、６５％）として得た。
【０２０５】
４ｃ）１，３，５−トリス（ヒドロキシメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（２７）の製造
【０２０６】
【化４２】
エタノール（３１０ｍＬ）中における化合物２６（１５．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）のスラリーにＬｉＯＨ一水和物（７．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間還流した後、溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾別し、水（２００ｍＬ）で洗浄することで、化合物２７を白色の粉末（９．０ｇ、９４％）として得た。
【０２０７】
４ｄ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸（２８）の製造
【０２０８】
【化４３】
硫酸の撹拌溶液（２１．４ｍＬ、１８Ｍ）に酸化クロム（VI）（２１．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加することで、酸化試薬を別途に調製した。褐色になったスラリーを氷浴中で冷却し、水（６４ｍＬ）をゆっくりと添加して赤色の溶液を得た。このクロム試薬を、アセトン（２７８ｍＬ）中における化合物２７（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで３０分かけて室温まで戻し、次いで３０℃の油浴中に１０分間浸した。次に、反応混合物を水（５５０ｍＬ）中に注ぎ込み、エーテル（２００ｍＬ）で３回抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物２８（４．２ｇ）を得た。粗生成物２８の白色結晶を水（７０ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１Ｍ）の添加でｐＨを７に調整した。透明になった溶液をイオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ ５０×８、寸法：Ｄ＝３ｃｍ、Ｌ＝７ｃｍ）に通し、水（１５０ｍＬ）で溶出させた。溶出液を凍結乾燥して白色の粉末を得、これを還流酢酸（１００ｍＬ）中で結晶化した。冷却後、結晶を濾別し、酢酸で洗浄することで化合物２８を白色の粉末（３．２ｇ、５３％）として得た。
【０２０９】
４ｅ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸塩化物（２９）の製造
【０２１０】
【化４４】
トルエン（１０ｍＬ）中における２８（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ５（８．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のスラリーを還流した。１時間後、トルエン及び過剰のＰＣｌ５を常圧で留去した。次に、油浴の温度が決して１５５℃を超えないようにしながら、低真空（膜ポンプ）を加えてＰＯＣｌ３を留去した。冷却後に凝固した溶融物（Ｍｐ：１２５℃）を室温まで放冷した。次に、粗反応混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、濾過し、次いで濃縮することで２９を白色の粉末（１．１ｇ、９４％）として得た。
【０２１１】
４ｆ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（Ｎ−（３−ニトロフェニル））カルボキサミド］（３１）の製造
【０２１２】
【化４５】
化合物２９（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びニトロアニリン３０（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでアルゴン雰囲気下で還流した。３時間後、反応混合物を放冷し、次いで激しく撹拌したＨＣｌ（水）溶液（５００ｍＬ、１．６Ｍ）に滴下した。生成した沈殿を濾別し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。沈殿をＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＣＮ（５０／１ｍＬ）中で音波処理して微細な懸濁液を得、これを濾別して化合物３１（０．８４ｇ、６５％）を得た。
【０２１３】
４ｇ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル））カルボキサミド］（３２）の製造
【０２１４】
【化４６】
化合物３１（０．８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。リチウムヘキサメチルジシラジド（８．２ｍＬ、１Ｍ）を滴下し、５分後にＭｅＩ（１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を濃縮し、次いで音波処理でＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中に懸濁した。スラリーをＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）の添加で酸性化した後、微細な懸濁液は大きな粒子を形成した。これを濾別することで、化合物３２を微細なオリーブグリーン色の粉末（０．７９ｇ、８８％）として得た。
【０２１５】
４ｈ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（３−クロロアセトアミドフェニル）カルボキサミド］（３３）の製造
【０２１６】
【化４７】
化合物３２（１．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）にＦｅＳＯ４七水和物（３．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びエタノール／水（６０ｍＬ、比４／１）を添加した。生成したスラリーを８０℃で撹拌し、亜鉛粉末（０．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を放冷し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で音波処理してスラリーを得、これを濾過した。濾液にクロロアセチルクロリド（０．７３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した後、スラリーが生成された。３０分後、反応混合物を濾過し、モノ−、ビス−及びトリス−アセチル化アニリンの混合物を含む沈殿をＤＭＡ（ジメチルアセトアミド、２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にクロロアセチルクロリド（１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２種の溶液（アセトニトリル及びＤＭＡ）を合わせ、水（７５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、追加の水で洗浄して化合物３３（０．８２ｇ、６８％）を得た。
【０２１７】
４ｉ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（３４）の製造
【０２１８】
【化４８】
化合物３３（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＯ３Ａ(ｔ−Ｂｕ)３（２．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１９時間還流した後、溶媒を除去することで３４を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２１９】
４ｊ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（３５）の製造
【０２２０】
【化４９】
化合物３４（０．８１ｇの３３に由来する粗反応混合物）をギ酸（２５ｍＬ）に溶解し、１時間還流した後、溶媒を除去することで化合物３５を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２２１】
４ｋ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（３６）の製造
【０２２２】
【化５０】
（０．８１ｇの３３に由来する）３５を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を撹拌した反応混合物に室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを５に調整した。真空を定期的に加えて生成した酢酸を除去すると共に、追加のＨ２Ｏを添加して反応混合物の体積を維持した。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物３６をオフホワイトの粉末（０．９ｇ、３つの段階を通じて４１％）として得た。
【０２２３】
化合物３６をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、９．３ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、８．８ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、７．３ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して８．５ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２２４】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２２５】
実施例５：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−（３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３９）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（４０）の製造
５ａ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−クロロプロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３７）の製造
【０２２６】
【化５１】
化合物３２（０．２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）にＦｅＳＯ４七水和物（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びエタノール／水（２０ｍＬ、比４／１）を添加した。生成したスラリーを８０℃で撹拌し、亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を放冷し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で音波処理してスラリーを得、これを濾過し、追加のアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈した。２−プロピオニルクロリド（０．４２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した後、スラリーが生成された。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、水（７５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を音波処理し、濾別し、追加の水で洗浄して化合物３７（０．２５ｇ、７０％）を得た。
【０２２７】
５ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−プロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３８）の製造
【０２２８】
【化５２】
化合物３７（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＯ３Ａ(ｔ−Ｂｕ)３（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を７２時間還流した後、溶媒を除去することで３８を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２２９】
５ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３９）の製造
【０２３０】
【化５３】
化合物３８（０．２１ｇの３７に由来する粗反応混合物）をギ酸（８ｍＬ）に溶解し、１時間還流した後、溶媒を除去することで化合物３９を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２３１】
５ｄ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（４０）の製造
【０２３２】
【化５４】
（０．２１ｇの３７に由来する）３９を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を撹拌した反応混合物に室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを５に調整した。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物４０を白色の粉末として得た。このバッチを第２のバッチと合わせることで、０．９６ｇの３７に由来する化合物４０（０．４３ｇ、３つの段階を通じて１７％）を得た。
【０２３３】
化合物４０をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、１０．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、８．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、９．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２３４】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２３５】
実施例６：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（４２）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（４３）の製造
６ａ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４１）の製造
【０２３６】
【化５５】
（０．５０ｇの３３に由来する）粗化合物３４を音波処理によってＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。ＭｅＩ（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％、０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、追加のＭｅＩ（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％、０．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加のＮａＨ（６０％、０．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮して褐色の発泡体を得、それにＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％、１００ｍＬ）を添加した。機械的摩砕及び音波処理によって微細なスラリーを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して抽出した。次に、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、１．６ｇの４１を褐色がかった微細粉末として得た。これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２３７】
６ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４２）の製造
【０２３８】
【化５６】
化合物４１（０．５０ｇの３７に由来する粗反応混合物）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、９０分間還流した後、溶媒を除去することで化合物４２を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２３９】
６ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（４３）の製造
【０２４０】
【化５７】
（０．５０ｇの３７に由来する）４２を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを４に調整した。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、水相を濾過（ＰＡＬＬ、０．４５μＰＴＦＥ ＡＣＲＯＤＩＳＣ ＣＲ）して透明な褐色がかった溶液を得た。溶液を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物４３をオフホワイトの粉末（０．５３ｇ、４つの段階を通じて３８％）として得た。
【０２４１】
化合物４３をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、１２ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、１０．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して８．２ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２４２】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２４３】
実施例７：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４５）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（４３）の製造
７a）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４４）の製造
【０２４４】
【化５８】
化合物３８（０．４５ｇの３７に由来する粗反応混合物）にＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を添加し、音波処理を施して沈殿を含む黄色がかった溶液を得た。反応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ＭｅＩ（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１２０分後、追加のＭｅＩ（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５０分後、追加のＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。２００分後、反応混合物を濃縮してジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機相をＨＣＯＯＨ（０．５％、２００ｍＬ）次いで水（２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２４５】
７ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４５）の製造
【０２４６】
【化５９】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した化合物４４（０．４５ｇの３７に由来する粗反応混合物）に、アルゴン雰囲気下でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間還流した後、溶媒を除去することで化合物４５を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２４７】
７ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（４６）の製造
【０２４８】
【化６０】
（０．４５ｇの３７に由来する）４５を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌した反応混合物に室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを５に調整した。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物４６を白色の粉末（０．１７ｇ、４つの段階を通じて１４％）として得た。
【０２４９】
化合物４６をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、１０．９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、１０．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、８．９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２５０】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２５１】
実施例８：式（Ｉ）の化合物である２，７，１２−トリス（ＤＯＴＡ−アミド）−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（５１）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（５２）の製造
８ａ）５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（４８）の製造
【０２５２】
【化６１】
化合物４７（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。次に、ｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ）を添加し、反応混合物を周囲温度に達するまで放置する。次に、クロロメチルメチルエーテル（３．６６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物をブライン及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥して濃縮する。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ）を添加し、反応混合物を周囲温度に達するまで放置する。次に、クロロメチルメチルエーテル（３．６６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物をブライン及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して化合物４８（８．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を得る。
【０２５３】
８ｂ）２，７，１２−トリニトロ−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（４９）の製造
【０２５４】
【化６２】
化合物４８（８．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を発煙ＨＮＯ３（５０ｍＬ）及び無水酢酸（８．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物にゆっくりと添加する。温度が決して５℃を超えないように注意する。次に、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、沈殿を濾別して化合物４９を得る。
【０２５５】
８ｃ）２，７，１２−トリアミノ−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（５０）の製造
【０２５６】
【化６３】
化合物４９（１０．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％）を添加する。高圧反応器内で、反応混合物を激しく撹拌しながら１０バールの分子状水素に暴露する。３時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して化合物５０を得る。
【０２５７】
８ｄ）２，７，１２−トリス（ＤＯＴＡ−アミド）−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（５１）の製造
【０２５８】
【化６４】
Ｈｅｐｐｅｌａｅｒ，Ａ；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９９，５，１９７４−１９８１に記載されたようにして得られる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−アセテートの４，７，１０−トリカルボキシメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＯＴＡ(ｔＢｕ)３）（３３．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１８．３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）（８．２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中で予備保温する。１０分後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した化合物５０及びＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、ギ酸（１００ｍＬ）に溶解する。得られた溶液を１時間還流し、次いで濃縮して化合物５１を得る。
【０２５９】
８ｅ）２，７，１２−トリス（ＤＯＴＡ−アミド）−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセンのガドリニウム誘導体（５２）の製造
【０２６０】
【化６５】
化合物５１（２６．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を水に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（１６．１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣで精製することで化合物５２を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）及び（II）の新規化合物、式（II）の化合物を含む組成物、並びに磁気共鳴（ＭＲ）イメージング（ＭＲＩ）及びＭＲ分光法（ＭＲＳ）における造影剤としてのそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＲ画像信号は多数のパラメーターの影響を受けるが、これらのパラメーターは２つの一般的カテゴリーに分類できる。即ち、固有の組織パラメーター及びユーザー選択可能なイメージングパラメーターである。特定組織のＭＲ信号強度に影響を及ぼす固有の組織パラメーターは、主として、該組織のプロトン密度（即ち、水素原子核密度）並びにそれの固有Ｔ１及びＴ２緩和時間である。信号強度はまた、流れのような他の因子による影響も受ける。２種の隣接した組織（例えば、腫瘍及び正常組織）間のコントラストは、２種の組織間の信号の差に依存する。この差は、ユーザー選択可能なパラメーターの適正な使用によって最大化することができる。ＭＲ画像コントラストに影響を及ぼし得るユーザー選択可能なパラメーターには、パルスシーケンスの選択、フリップ角、エコー時間、繰返し時間及び造影剤の使用がある。
【０００３】
ＭＲＩでは、画像コントラストを高めるために造影剤がしばしば使用される。造影剤は、Ｔ１、Ｔ２及び／又はＴ２＊緩和時間を変化させ、それにより画像のコントラストに影響を及ぼすことで作用する。造影剤の動的挙動を観察することで、灌流、透過性及び細胞密度並びに他の生理学的パラメーターに関する情報を得ることができる。
【０００４】
ＭＲＩでは、いくつかの種類の造影剤が使用されてきた。水溶性の常磁性金属キレート（例えば、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）のようなガドリニウムキレート）は、広く使用されているＭＲ造影剤である。これらは、分子量が小さいので、血管系に投与した場合に細胞外スペース（即ち、血液及び間質組織）中に急速に分布する。これらはまた、生体から比較的急速に排出される。
【０００５】
他方、血液プールＭＲ造影剤（例えば、超常磁性酸化鉄粒子）は、長時間にわたって血管系内に保持される。これらは、肝臓内のコントラストを高めるばかりでなく、毛細血管の透過性異常（例えば、腫瘍血管形成の結果として生じる腫瘍の「漏出性」毛細血管壁）を検出するために極めて有用であることが判明している。
【０００６】
ＭＲ造影剤として使用される既存の常磁性金属キレートは、今日のＭＲスキャナーの大部分において標準的である１．５Ｔの磁場において低い緩和度を有している。将来の市場では恐らく主流となるか或いは少なくとも実質的な部分を占めることになる３Ｔシステムでは、固有のコントラストは低くなり、すべてのＴ１値は高くなり、ハードウェアは高速になるであろう。したがって、３Ｔで良好な性能を有する造影剤の必要性は大きい。一般に、造影剤の縦緩和度（ｒ１）は、最新のＭＲスキャナーの高い磁場（即ち、１．５Ｔ、３Ｔ又はそれ以上）において低下する。これは、溶液中における小さい分子の高速回転ブラウン運動が水分子に対する常磁性金属イオンの磁場結合を予想より弱めるためである。
【０００７】
各種ポリマーのような大きい分子中に常磁性金属キレートを組み込むことで高い緩和度を有する造影剤を製造するため、多くの試みが行われてきた。これらの試みは、高速内部回転又はセグメント回転のために限られた成功しか収めなかった。別のアプローチは、タンパク質に結合され又は結合する常磁性金属キレートである。しかし、かかる化合物は、長い排泄時間又はタンパク質結合薬物との相互作用の危険性のような薬理学的又は薬物動態学的欠点を有する。さらに、正常な内皮を通って間質組織中に漏出する量もやはり多い。
【０００８】
本発明は、高い磁場（即ち、１．５Ｔを超える磁場）においてＭＲ造影剤としての良好な性能を示す新規化合物を提供する。かかる新規化合物は、ゆっくりと回転する結合を有し、加えて高い水交換速度を示す三量体の剛性構造体である。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／０２６５２３６号は、自由回転を示す結合を含む三量体の大環状置換ベンゼン誘導体を開示している。詳しくは、これらの化合物の側鎖中には、化合物を自由に回転させる１以上のメチレン基が存在している。かかる三量体の大環状置換ベンゼン誘導体は、自由回転を示す結合の存在のため、本発明の化合物に比べて低下した緩和度を有する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２６５２３６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０７４５２３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５４３４８２号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２８５６６８９号明細書
【非特許文献１】ＲＡＮＧＡＮＡＴＨＡＮ Ｒ Ｓ ＥＴ ＡＬ：“ＮＥＷ ＭＵＬＴＩＭＥＴＩＣ ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ ＩＭＡＧＩＮＧ ＡＧＥＮＴＳ”，ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＶＥ ＲＡＤＩＯＬＯＧＹ，ｖｏｌ．３３，ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９８，ｐａｇｅｓ ７７９−７９７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今回、本発明者らは、特に高い磁場強度（例えば、１．５Ｔ、３Ｔ又はそれを超える磁場強度）の下で実施されるＭＲイメージング及びＭＲ分光法で使用するための高い緩和度を有する造影剤を開発した。
【００１１】
かくして第１の態様では、本発明は、コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ)ｎ （Ｉ）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸとの共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘは同一又は異なるものであり、キレーターを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
「キレーター」という用語は、金属イオンを結合（錯化）してキレートを形成する化学的実在物を表す。金属イオンが常磁性金属イオンであれば、かかる化学的実在物（即ち、前記常磁性金属イオン及び前記キレーターによって形成された錯体）は「常磁性キレート」といわれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ’基からなる下記式（II）の化合物である。
【００１４】
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ’)ｎ （II）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸ’との共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘ’は同一又は異なるものであり、キレーターＸ及び常磁性金属イオンＭからなる常磁性キレートを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
前記好ましい実施形態では、前記常磁性キレートＸ’はキレーターＸ及び常磁性金属イオンＭからなり、前記キレーターＸ及び常磁性金属イオンＭは常磁性キレートといわれる錯体を形成する。
【００１５】
以下、例えばＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’中又は式中で使用される「…Ｘ／Ｘ’」という用語は、示された記述又は式がキレーターＸ又は常磁性キレートＸ’を含む化合物又は残基に等しく適用されることを意味する。
【００１６】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、剛性コアＡを含むので剛性化合物である。有機化学では、この基準を満たし得る各種の分子が知られている。好ましくは、Ａは非重合体の剛性コアである。別の好ましい実施形態では、Ａは３個又は４個のＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’基が結合された環状コア又は炭素原子である。前記炭素原子に３個のＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’基が結合された場合、第４の原子価は水素或いはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択される基であればよい。
【００１７】
一実施形態では、Ａは好ましくは３以上の炭素原子及び任意には１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを含む飽和又は不飽和の芳香族又は脂肪族環であり、前記環はＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’基のためにｎ個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている。好ましくは、Ａはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン又はシクロヘキサンのような脂肪族の飽和又は不飽和３〜１０員環であり、これは１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含むと共に、Ｒ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’ペンダント基のために３個又は４個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている。別法として、Ａは、１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含むと共に、１以上の環内炭素原子がカルボニル基である脂肪族の３〜１０員環である。
【００１８】
別の好ましい実施形態では、Ａは１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含む芳香族の単独又は縮合５〜１０員環である。かかる環の例は、例えば、ベンゼン又はナフタレンである。上述の環は、Ｒ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’ペンダント基のために３個又は４個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている。
【００１９】
さらに、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉ）及び（II）中のＲ−Ｌ−Ｘ／Ｘ’ペンダント基がコアＡとＲとの共有結合及び／又は（Ｌが存在するときは）ＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸ／Ｘ’との共有結合及び／又は（Ｌが存在しないときは）ＲとＸ／Ｘ’との共有結合に対して回転の制限を及ぼす結果、これらの基が好ましくは３７℃で１０７回／秒未満の速度で回転するので剛性化合物である。
【００２０】
式（Ｉ）及び（II）の化合物では、Ｒは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸ／Ｘ’との共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸ’との共有結合の回転に対する障害となる部分を表す。これは様々なやり方で達成できる。例えば、ａ）緩速回転部分である部分Ｒを選択すること、或いはｂ）コア及び／又は（存在するときは）Ｌ及び／又はＸ／Ｘ’及び／又は他のＲ基との立体相互作用によってその回転が妨げられる部分Ｒを選択することで達成できる。
【００２１】
ａ）に関しては、「緩速回転部分」という用語は０．１μｓを超えるコンホメーショナル寿命を有する部分を表す。好ましい緩速回転部分、したがって好ましいＲは、Ｎ−メチルアニリドのような置換芳香族アミドである。
【００２２】
ｂ）に関しては、かかる立体相互作用は、Ｒが少なくとも５員の炭素環式又は複素環式環或いは二環式又は多環式環のようにバルキーな部分である場合に起こる。かかる立体相互作用は、例えば、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）で置換された上述のバルキーな部分のようなバルキーな部分Ｒを使用することでさらに促進できる。かかるバルキーな部分Ｒは、１以上の他のＲ基及び／又はＴ及び／又はＸ／Ｘ’及び／又は（存在するときは）Ｌとの相互作用によってＲ基の回転を妨げる。
【００２３】
好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００２４】
前の段落で「…の残基」という用語が選択されているのは、ＲがＡ及び（Ｌが存在すれば）Ｌ又は（Ｌが存在しないときは）Ｘ／Ｘ’に結合しているからである。したがって、Ｒは残基と見なすべきである。
【００２５】
特に好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基であり、好ましくはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基である。
【００２６】
Ｒは、単一の共有結合又は複数の共有結合を介してコアＡに結合している。前者はただ１つの単結合を表す一方、後者はＲが２以上の単結合によってコアＡに結合している場合を表す。これは、ＲがコアＡに対して２つの結合点を有する環状部分（即ち、コアＡに縮合している環状部分）である場合である。これは、Ａが縮合環の形態で結合された３つのＲ（太字）を有するフェニルコアである下記式（IIIａ）で例示される。
【００２７】
【化１】
別法として、Ｒは下記式（IIIｂ）の部分を介してＡに結合される。
【００２８】
【化２】
式中、ＲｂはＨ或いは１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルを表す。
【００２９】
好ましくは、ＲはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）を表す。
【００３０】
式（IIIｂ）では、窒素原子又はカルボニル基をコアＡに結合することができる。好ましくは、カルボニル基がコアＡに結合される。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、すべてのＲは同一である。
【００３２】
式（Ｉ）及び（II）の化合物中で、Ｌは存在しても存在しなくてもよい。Ｌが存在しない場合、Ｒは共有結合によってＸ（式（Ｉ）の化合物）又はＸ’（式（II）の化合物）に直接結合される。Ｌが存在する場合、各Ｌは同一又は異なるものであり、リンカー部分（即ち、ＡとＸ／Ｘ’及びＲとＸ／Ｘ’をそれぞれ結合し得る部分）を表す。
【００３３】
Ｌの好ましい例は下記の通りである。
【００３４】
リンカー部分−(ＣＺ１Ｚ２)ｍ−
（式中、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立に水素原子、ヒドロキシル基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のように）ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基で任意に置換され及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨのように）任意にオキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表す。）、
さらに好ましいリンカー部分であるリンカー部分−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有し、
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。）、
リンカー部分＊−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し（即ち、Ｒは前記リンカー部分の炭素原子又は窒素原子に結合する。）、
Ｒｂは上記のような意味を有する。）、
リンカー部分−ＣＯ−ＣＺ１Ｚ２−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、
Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有し、
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。）、並びに
アミノ酸残基であるリンカー部分−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ(Ｚ３)ＣＯ−ＮＨ−＊
（式中、
＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、
Ｚ３は天然に存在するα−アミノ酸の側基を表す。）。
【００３５】
Ｌのそれ以外の好ましい例は、ベンゼン又はＮ−複素環式化合物（例えば、イミダゾール類、トリアゾール類、ピラジノン類及びピペリジン類）の残基であるか又はそれを含む。この場合、Ｒは前記複素環式化合物中の窒素原子の１つ或いは前記複素環式化合物又はベンゼン中の炭素原子に結合する。
【００３６】
Ｌが上述の残基の１つ（即ち、ベンゼン又は複素環式化合物）を含む場合、Ｌは好ましくは下記のものである。
＊−Ｎ−複素環式化合物−(ＣＺ１Ｚ２)ｍ−又は＊−ベンゼン−(ＣＺ１Ｚ２)ｍ−
（式中、
Ｒは前記複素環式化合物中の窒素原子の１つ又は前記ベンゼン中の炭素原子に結合し、
Ｚ１、Ｚ２及びｍは上記に定義した通りである。）
かかるリンカー部分Ｌの好ましい例は下記の通りである。
【００３７】
【化３】
式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、＃は前記リンカー部分に対するＸ／Ｘ’の結合を表し、ｍは１又は２である。
【００３８】
好ましくは、存在する場合、すべてのＬは同一のものである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物中で、Ｘは同一又は異なるものであり、キレーターを表す。式（II）の化合物の好ましい実施形態では、Ｘは常磁性キレートを表すＸ’（即ち、常磁性金属イオンＭとの錯体を形成するキレーターＸ）である。当技術分野では、常磁性金属イオンＭとの錯体を形成する多数のキレーターＸが知られている。好ましくは、Ｘは下記式（IV）の環状キレーターである。
【００４０】
【化４】
（式中、
＊はＬ（存在する場合）又はコア（Ｌが存在しない場合）の結合を表し、
Ｅ１〜Ｅ４は互いに独立に、Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ３及びＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２から選択され、
Ｇ１〜Ｇ４は互いに独立に、Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ３及びＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２から選択され、
Ｄ１〜Ｄ３は互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
Ｊ１〜Ｊ３は互いに独立に、ＣＯＯＨ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ３、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｐｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ２Ｐｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ３、ＯＨ及びＨから選択される。）
好ましいキレーターＸは、ジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−グリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−グルタミン酸（ＤＴＰＡ−Ｇｌｕ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−リシン（ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［カルボキシメチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ］エチル］グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）のようなＤＴＰＡのモノ−又はビス−アミド誘導体、４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３（ＢＯＰＴＡ）、ＤＴＰＡ ＢＯＰＴＡ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＤＯ３Ａ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、エチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）、２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＭＣＴＡ）、テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＭＡ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリ酢酸（ＰＣＴＡ）、ＰＣＴＡ１２、シクロ−ＰＣＴＡ１２、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ'”−テトラ酢酸（ＴＲＩＴＡ）、１，１２−ジカルボニル，１５−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロヘキサデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ酢酸（ＨＥＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ'”−テトラ酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（ＤＯＴＡ−ＮＨＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＴＥＴＡ−ＮＨＳ）、［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］酢酸（Ｍ４ＤＯＴＡ）、［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７−ビス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］酢酸（Ｍ４ＤＯ３Ａ）、（Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］プロピオン酸（Ｍ４ＤＯＴＭＡ）、１０−ホスホメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＭＰＤＯ３Ａ）、ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン−ジ酢酸（ＨＢＥＤ）及びＮ，Ｎ’−エチレンビス［２−（ｏ−ヒドロキシフェノーリック）グリシン］（ＥＨＰＧ）の残基である。
【００４１】
前の段落で「…の残基」という用語が選択されているのは、キレーターが式（Ｉ）及び（II）の化合物を表す分子の残部に結合しており、したがってＸは残基と見なすべきだからである。式（Ｉ）及び（II）の化合物を表す分子の前記残部に対するＸの結合点は、任意適宜の点であってよい。例えば、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ及びＤＯＴＡのようなキレーター中のＣＯＯＨ基又はＤＴＰＡ−Ｌｙｓのようなキレーター中のアミノ基のような官能基であってもよいし、ＤＯＴＡのようなキレーター中のメチレン基のような非官能基であってもよい。
【００４２】
好適なキレーターＸ及びそれの合成法は、例えば、欧州特許出願公開第０７１５６４号、欧州特許出願公開第４４８１９１号、国際公開第０２／４８１１９号、米国特許第６，３９９，０４３号、国際公開第０１／５１０９５号、欧州特許出願公開第２０３９６２号、欧州特許出願公開第２９２６８９号、欧州特許出願公開第４２５５７１号、欧州特許出願公開第２３０８９３号、欧州特許出願公開第４０５７０４号、欧州特許出願公開第２９００４７号、米国特許第６，１２３，９２０号、米国特許出願公開第２００２／００９０３４２号、米国特許第６，４０３，０５５号、国際公開第０２／４００６０号、米国特許第６，４５８，３３７号、米国特許第６，２６４，９１４号、米国特許第６，２２１，３３４号、国際公開第９５／３１４４４号、米国特許第５，５７３，７５２号、米国特許第５，３５８，７０４号及び米国特許出願公開第２００２／０１２７１８１号に記載されている。これらの開示内容は、援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００４４】
特に好ましい実施形態では、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。
【００４５】
上述の通り、Ｘの好ましい実施形態（即ち、Ｘ’）では、キレーターＸは常磁性金属イオンＭとの錯体（即ち、常磁性キレート）を形成する。好適には、Ｍは遷移金属又はランタニド金属（即ち、原子番号２１〜２９、４２、４３、４４又は５７〜７１の金属）の常磁性イオンである。さらに好ましくは、ＭはＭｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｍ又はＹｂの常磁性イオンであり、特に好ましくはＭｎ、Ｆｅ、Ｅｕ、Ｇｄ又はＤｙの常磁性イオンである。最も好ましくは、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００４６】
理論的方法及び計算技法（分子モデリング）を用いて式（Ｉ）又は（II）の化合物の挙動をモデル化又は模倣する場合、好ましい実施形態では、ＭＭ３分子力場理論方法に基づく分子モデル化ソフトウェア（例えば、Ｓｐａｒｔａｎソフトウェア）を使用する際にこれらの化合物を直径２〜３．５ｎｍの球（好ましくは直径２〜２．５ｎｍの球）に内接させることができると共に、これらの化合物は真空中でモデル化される。
【００４７】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）の好ましい化合物は、シアヌル酸コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（Ｖ）及び（VI）の化合物である。
【００４８】
【化５】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りであり、すべてのＲ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は同一である。
【００４９】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）である。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００５０】
さらに好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基（例えば、ベンジル）であり、好ましくはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基（例えば、ベンジル又はエチルフェニル）である。
【００５１】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、ＬはＮ−複素環式化合物（例えば、イミダゾール、トリアゾール、ピラジノン及びピペリジン）の残基である。この場合、Ｒは前記Ｎ−複素環式化合物中の窒素原子の１つに結合する。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分の１つである。
【００５４】
【化６】
式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、＃は前記リンカー部分に対するＸ／Ｘ’の結合を表し、ｍは１又は２である。
【００５５】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００５６】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００５７】
式（VI）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００５８】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＲは同一であり、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００５９】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、フェニルコア（Ｔが水素でなければ置換フェニルコア）及び前記コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（VII）及び（VIII）の化合物である。
【００６０】
【化７】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りであり、Ｔは同一又は異なるものであり、単一の原子又は小さい基を表す。
【００６１】
Ｔが小さい基である場合、それは好ましくは１００Ｄａ未満の分子量を有する小さい有機基である。さらに好ましい実施形態では、Ｔは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）から選択される。Ｔが単一の原子である場合、それは好ましくはＨ、Ｆ及びＣｌから選択される。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、すべてのＴは同一である。
【００６３】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）である。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００６４】
さらに好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基（例えば、ベンジル）であり、或いはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基（例えば、ベンジル又はエチルフェニル）である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ｒは下記式（IIIｂ）の部分を介して置換フェニルコアに結合している。
【００６６】
【化８】
式中、ＲｂはＨ或いは１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、好ましくはＨ或いはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）であり、さらに好ましくはメチルである。
【００６７】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００６８】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００６９】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００７０】
式（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００７１】
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＴは同一であり、すべてのＲは同一であり、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００７２】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、フェニルコアと該コアに結合したＲ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（IX）及び（Ｘ）の化合物である。この場合、Ｒは前記フェニルコアに縮合した環状部分であり、Ｌ−Ｘ基は炭素原子１又は２に関してＲに結合している。
【００７３】
【化９】
（式中、
Ｑａは同一又は異なるものであり、Ｃ(Ｒｃ)２、ＣＨ２Ｓ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｃ（式中、Ｒｃは水素及び（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣ２Ｈ４ＯＣＨ３のように）１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル））から選択される。）を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りである。）
好ましい実施形態では、Ｑａは同一であり、好ましくはＣ(Ｒｃ)２を表す。式中、Ｒｃは好ましくは水素及び（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣ２Ｈ４ＯＣＨ３のように）１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル））から選択される。
【００７４】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するコアの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００７５】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００７６】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００７７】
式（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００７８】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００７９】
式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、炭素原子コアにｎ個のベンゼン残基Ｒが結合しかつＲにｎ個の−Ｌ−Ｘ基が結合してなる下記式（XI）及び（XII）の化合物である。
【００８０】
【化１０】
式中、Ｌ、Ｘ、Ｘ’及びｎは上記に定義した通りである。
【００８１】
ｎが３であれば、第４の原子価は好ましくは水素又はアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、さらに好ましくは水素又はヒドロキシルである。
【００８２】
式（XI）及び（XII）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００８３】
式（XI）及び（XII）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００８４】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００８５】
式（XII）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００８６】
式（XI）及び（XII）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００８７】
ｎが３である式（Ｉ）及び（II）のさらに別の好ましい化合物は、ヒドロキシル置換シクロヘキシルコア及びそれに結合したＲ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（XIII）及び（XIV）の化合物である。
【００８８】
【化１１】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ及びＸ’は上記に定義した通りである。
【００８９】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜７員炭素環式又は複素環式環の残基（例えば、ピリジル、フェニル、ベンジルのような置換フェニル、エチルベンジル又はシクロヘキシル）である。別の好ましい実施形態では、Ｒは任意に置換された二環式又は多環式環の残基（例えば、ナフチル又はベンゾイミダゾリル）から選択される。任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基、或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ又はＣＨ２ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基及び／又は（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣ２Ｈ４ＯＨのように）オキソ基を含むＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、Ｒは置換６員芳香環の残基（例えば、ベンジル）であり、或いはメチル基又はエチル基を含む６員芳香環の残基（例えば、ベンジル又はエチルフェニル）である。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、Ｒは下記式（IIIｂ）の部分を介して置換シクロヘキシルコアに結合している。
【００９２】
【化１２】
式中、ＲｂはＨ或いは１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、好ましくはＨ或いはＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）であり、さらに好ましくはメチルである。
【００９３】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、Ｌは下記のリンカー部分である。
−ＣＺ１Ｚ２−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−＊
（式中、＊は前記リンカー部分に対するＲの結合を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＲｂは上述した意味を有する。）
好ましい実施形態では、Ｚ１及びＺ２は水素であるか、或いはＺ１は水素でありかつＺ２はメチルであり、ＲｂはＨ或いは（例えば、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２又はＣ２Ｈ４ＮＨ２のように）１以上のヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）である。
【００９４】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される。
【００９５】
さらに好ましくは、ＸはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＰＣＴＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ及びＭ４ＤＯ３Ａの残基から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｘは式（IV）のキレーターである。
【００９６】
式（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、ＭはＧｄ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｄｙ３＋及びＥｕ３＋から選択され、Ｇｄ３＋が最も好ましい常磁性イオンＭである。
【００９７】
式（XIII）及び（XIV）の化合物の好ましい実施形態では、すべてのＲは同一であり、すべてのＬは同一であり、すべてのＸは同一であり、すべてのＸ’は同一である。
【００９８】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、当業者にとって公知であるいくつかの合成経路により、商業的に入手できる出発材料から合成できる。
【００９９】
一般に、２つの使用可能な経路が存在する。即ち、経路１は構成ブロック及び段階的合成に基づいている一方、経路２は適当に置換された単量体の重合及びそれに続く段階的合成に基づいている。
【０１００】
経路１に関しては、Ｒの結合を可能にするｎ個の反応性基で置換されたコアを第１の構成ブロックとして使用する。別法として、式（IX）及び（Ｘ）の化合物並びに式（XI）及び（XII）の化合物に関しては、第１の構成ブロックは、コアと該コアに縮合又は結合しかつＬの結合を可能にする３つの反応性基で置換されたＲからなっている。反応性基の例は、例えば、活性化酸官能基（例えば、酸塩化物基）を含む基又はアミン基であり、第１の構成ブロック中にこれらの反応性基を導入するための方法は当技術分野で公知である。Ｒ／Ｌ又はＲ／Ｌの前駆体を置換された第１の構成ブロックと反応させることで、コア及びＲ又はコア、Ｒ及びＬからなる第２の構成ブロックを形成する。この反応のためには、Ｒ／Ｌは、第１の構成ブロックの反応性基と反応して第１の構成ブロックにＲ／Ｌを結合することができる反応性基を含んでいる。式（Ｉ）又は（II）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は第２の構成ブロックに対するＲの結合を可能にする反応性基で置換されている。同じくＲは、Ｌ又はＬの前駆体と反応することで、Ｌを結合して第３の構成ブロックを形成できる反応性基を含んでいる。次の段階では、Ｘ又はＸ’或いはそれの前駆体を第３の構成ブロック又は（式（IX）又は（Ｘ）の化合物の場合には）第２の構成ブロックに結合して式（Ｉ）又は（II）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような反応性基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合があり、適当な保護基は当技術分野で公知である。別法として、Ｘ又はＸの前駆体を第２又は第３の構成ブロックに結合して式（Ｉ）の化合物を生成し、次いでこれを次の段階で式（II）の化合物に転化させる。かかる次の段階は、（Ｘを保護形態で使用した場合には）Ｘの任意の脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含んでいる。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’或いはそれの前駆体からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを第２の構成ブロック又は（上述した式（IX）又は（Ｘ）の化合物の場合には）第１の構成ブロックに結合して式（Ｉ）又は（II）の化合物を生成する。この場合にも、Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合があり、好適な保護基は当技術分野で公知である。別法として、Ｘ又はそれの前駆体を第２の構成ブロックに結合して式（Ｉ）の化合物を生成し、次いでこれを次の段階で式（II）の化合物に転化させる。かかる次の段階は、（Ｘを保護形態で使用した場合には）Ｘの任意の脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含んでいる。
【０１０２】
かくして、本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒの結合を可能にする反応性基で置換されたコアＡを第１の構成ブロックとして使用する段階、
ｂ）Ｒ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する段階、
ｃ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第２の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第３の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｄ）Ｘ又はそれの前駆体を第２又は第３の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０３】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒの結合を可能にする反応性基で置換されたコアＡを第１の構成ブロックとして使用する段階、
ｂ）Ｒ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｃ）Ｌ−Ｘ又はそれの前駆体からなる構成ブロックを第２の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０４】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）コアＡ及びＡに縮合又は結合したＲからなる第１の構成ブロックであって、ＲがＬ又はＸの結合を可能にする反応性基で置換されている第１の構成ブロックを使用する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第２の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を第１又は第２の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０５】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）コアＡ及びＡに縮合又は結合したＲからなる第１の構成ブロックであって、ＲがＬの結合を可能にする反応性基で置換されている第１の構成ブロックを使用する段階、並びに
ｂ）Ｌ−Ｘ又はそれの前駆体からなる構成ブロックを第１の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０６】
上述した本発明の方法は、適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む後続の段階を使用すれば、式（II）の化合物を製造するためにも適している。
【０１０７】
経路２に関しては、適宜に置換された単量体が重合される。即ち、三量体化又は四量体化により、三量体（ｎ＝３）又は四量体（ｎ＝４）の形態を有する中間体が前記単量体から合成され、前記重合に続いて段階的な合成が実施される。好適には、単量体は重合後にＡを形成する部分を含んでいる。さらに単量体は、Ｌが存在するときはＬ又はそれの前駆体の結合或いはＸ／Ｘ’又はそれの前駆体の結合を可能にする反応性部分又はそれの前駆体を含むＲを含んでいる。かかる反応性部分の例はアミノ基であり得ると共に、それの前駆体はそれ自体では反応性をもたないニトロ基であり得る（即ち、ニトロ基は重合反応中で反応しない。）。重合後、ニトロ基を還元して反応性アミノ基にすることができる。他の反応性基又はそれの前駆体（例えば、カルボキシル基及びそれの可能な前駆体としてのエステル）も当技術分野で公知である。重合及び前駆体から反応性基への任意の転化後、Ｌ又はＬの前駆体（最終反応混合物中に存在する場合）を、単量体の三量体化又は四量体化で得られた中間体と反応させる。次の段階では、Ｘ又はＸ’を結合して式（Ｉ）又は（II）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような反応性基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合があり、適当な保護基は当技術分野で公知である。別法として、Ｘを結合して式（Ｉ）の化合物を生成し、次いでこれを次の段階で式（II）の化合物に転化させる。かかる次の段階は、（Ｘを保護形態で使用した場合には）Ｘの任意の脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含んでいる。
【０１０８】
かくして、本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）三量体化又は四量体化後にＡを形成する部分を含む単量体であって、さらにはＬが存在するときはＬ又はそれの前駆体の結合或いはＸ又はそれの前駆体の結合を可能にする反応性部分又はそれの前駆体を含むＲを含む単量体の三量体化又は四量体化を行って中間体を生成する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を前記中間体と反応させる段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を中間体又は段階ｂ）の反応生成物と反応させる段階
を含んでなる方法である。
【０１０９】
上述した本発明の方法は、適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む後続の段階を使用すれば、式（II）の化合物を製造するためにも適している。
【０１１０】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、経路１又は２によって、好ましくは経路２によって合成できる。前記経路２の第１の段階は、４−ニトロフェニルイソシアネート又は（２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート１のような）それの誘導体の三量体化を行って、シアヌル酸コア及びベンゼン残基又は置換ベンゼン残基Ｒからなる中間体を得る。この場合のＲは、２（１，３，５−トリス（４−ニトロ−２−メチルフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン）に示す通り、３（１，３，５−トリス（４−アミノ−２−メチルフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン）に示すようにＬ又はＸ／Ｘ’の結合を可能にする反応性基（アミノ基）の前駆体であるニトロ基を含んでいる。
【０１１１】
【化１３】
出発化合物１は、２−メチル−４−ニトロアニリンとホスゲンとの反応で得ることができる。密封容器内で三量体化を実施することにより、良好な収率が得られる。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の溶媒混合物中で水素添加を実施して３を得ることにより、短い反応時間及び高い収率を達成できる。
【０１１２】
かくして、もう１つの態様では、本発明は、密封容器内での２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネートの三量体化並びにテトラヒドロフラン及び水の溶媒混合物中における得られた三量体の水素添加による１，３，５−トリス（４−アミノ−２−メチルフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンの改良された製造方法を提供する。好ましくは、水素添加はＰｄ／Ｃを触媒として用いて実施される。
【０１１３】
３のアミノ基に対するＬの結合は、当技術分野で知られているようにして実施できる。好ましい実施形態では、ＬはＮ−複素環式化合物の残基（好ましくはトリアゾール残基、ピラジノン残基又はイミダゾール残基）からなるリンカー部分である。
【０１１４】
Ｌがイミダゾール残基からなる場合、中間体３を好ましくはＪ．Ｓｉｓｉｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１５１６−１５２４に記載されているようにトシルメチルイソシアニドと反応させて４を得る。
【０１１５】
【化１４】
反応生成物４は、Ｘ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＯ３Ａ）と容易に反応して式（Ｉ）の化合物を与えるメシレート基を含んでいる。かかる式（Ｉ）の化合物は、Ｘの脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む次の段階で式（II）の化合物に転化できる。
【０１１６】
Ｌがピラジノン残基からなる場合、中間体３を好ましくはＣｈｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｇ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３７（２），１９７３，３２７−３３４に記載されているようにジケトン及びセリン誘導体と反応させて５を得る。
【０１１７】
【化１５】
反応生成物５は、Ｘ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＯ３Ａ）と容易に反応して式（Ｉ）の化合物を与えるメシレート基に容易に転化できるヒドロキシル基を含んでいる。かかる式（Ｉ）の化合物は、Ｘの脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む次の段階で式（II）の化合物に転化できる。
【０１１８】
Ｌがトリアゾール残基からなる場合、かかるトリアゾール環は、Ｖｓｅｖｏｌｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１（１４），１５９６−１５９９に記載されているように、有機アジ化物及び末端アセチレンのＣｕ(Ｉ)触媒環化で容易に得られる。しかし、有機アジ化物は激しく分解することがあるので、それの取扱いは特に大規模では面倒である。したがって、好ましい実施形態では、標準的なジアゾ化条件の使用及びそれに続くアジ化ナトリウムの添加により、中間体３をワンポット反応でアジ化物に転化させる。反応の完了後、反応生成物を中和し、Ｃｕ(Ｉ)源と共にプロパルギルアルコールを添加して６を得る。
【０１１９】
【化１６】
反応生成物６は、Ｘ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＯ３Ａ）と容易に反応して式（Ｉ）の化合物を与えるメシレート基に容易に転化できるヒドロキシル基を含んでいる。かかる式（Ｉ）の化合物は、Ｘの脱保護及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成を含む次の段階で式（II）の化合物に転化できる。
【０１２０】
式（VII）及び（VIII）の化合物は、経路１又は２によって合成できる。経路１に関しては、第１の段階は第１の構成ブロック（即ち、Ｒの結合を可能にする３つの反応性基で置換されたコア）の合成である。
【０１２１】
Ｔが水素であれば、商業的に入手できる化合物の１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（トリメシン酸）を出発化合物として使用できる。トリメシン酸は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＰＣｌ５との反応）によって酸塩化物に転化できる。１，３，５−ベンゼントリカルボン酸塩化物は第１の構成ブロックであり、３つの反応性基（即ち、カルボン酸塩化物基）で置換された非置換フェニルコアからなっている。前記基は、例えばアミノ基を含む基Ｒと反応させることができ、それによりカルボン酸塩化物基との反応後には−ＣＯ−ＮＨ−基を形成できる。
【０１２２】
ＴがＣ１〜Ｃ３−アルキル（例えば、メチル）であれば、第１の構成ブロックは、１，３，５−トリ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルベンゼン（例えば、１，３，５−トリメチルベンゼン又は１，３，５−トリイソプロピルベンゼン）を出発化合物として使用し、実施例４〜７に記載されるように反応を進めることで合成できる。
【０１２３】
Ｔがハロゲン（例えば、Ｃｌ）であれば、第１の構成ブロックは、Ｋ．Ｓｈｏｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６２，１９８９，２０９６−２０９８に記載されているように、１，３，５−トリメチルベンゼンを出発化合物として使用し、前記出発化合物を１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリクロロベンゼンに転化させることで合成できる。続く酸化によって２，４，６−トリクロロベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸が得られるが、これを塩化チオニルとの反応で反応性の酸塩化物に転化できる。
【０１２４】
式（VII）及び（VIII）の化合物を合成するための経路２の第１の段階は、トリフリック酸の存在下で単量体Ｒ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３の三量体化を行って、置換基Ｒを有するフェニルコアからなる中間体を得ることである。かかる単量体の例は４−アセトアミド−２−メチルアセトフェノンであり、前記単量体の三量体化はフェニルコア及びトルエンの残基であるＲからなる中間体７を生じる。この場合、Ｒは反応性基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３で置換されており、これはＸ／Ｘ’を結合するためのリンカー又はリンカー前駆体に転化できる。かかる合成法は実施例２に詳しく記載される。
【０１２５】
【化１７】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物は、経路１又は２によって合成できる。経路２に従えば、好ましくは、ＱａがＣＨ２又はＣ(Ｒｃ)２（式中、Ｒｃは１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキルである。）であるか或いはＱａがＳ、ＳＯ又はＳＯ２である式（IX）及び（Ｘ）の化合物が合成される。
【０１２６】
ＱａがＣＨ２又はＣ(Ｒｃ)２（式中、Ｒｃは１以上のヒドロキシル基で任意に置換され又は１以上のオキシ基を任意に含む低級アルキルである。）であれば、式（IX）又は（Ｘ）の化合物は、２−インダノン又は１−(Ｒｃ)２−２−インダノンの酸触媒三量体化で容易に合成できる。
【０１２７】
ＱａがＳであれば、式（IX）又は（Ｘ）の化合物は、Ｄａｇｌｉｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１０（１９４５）及びＰｒｏｅｔｚｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３１Ｂ，５２９（１９７６）に記載されているように、３（２Ｈ）ベンゾチオフェノンの三量体化で合成できる。
【０１２８】
ＱａがＳＯ又はＳＯ２であれば、式（IX）又は（Ｘ）の化合物は前の段落に記載されているようにして合成すればよく、Ｓは当技術分野で公知の方法で酸化することができる。酸化はまた、前記三量体化で得られる中間体の溶解度を高める。
【０１２９】
３（２Ｈ）ベンゾチオフェノンの三量体化は溶解度の低い中間体を生じるので、合成中の初期に溶解度を高めることが好ましい。可能な経路を下記反応図式１に示す。
【０１３０】
【化１８】
このアプローチを使用すれば、反応性基（即ち、アミノ基）は分子中に既に導入されており、次いでこれをＣ原子１に対するＬ又はＸ（Ｌが存在しない場合）の結合のために使用できる。
【０１３１】
ＱａがＮＲｃであれば、式（IX）及び（Ｘ）の化合物は、Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３６，１４３９（１９８０）に記載されているように、Ｎ−置換２−ヨードインドール（例えば、Ｒｃがメチルであれば２−ヨード−Ｎ−メチルインドール）のウルマンカップリングで合成できる。
【０１３２】
中間体を合成した後、前記中間体は、−Ｌ−Ｘ基をどこに結合すべきかに応じてＣ原子１又は２の位置に適当な反応性基を導入することで活性化される。Ｃ原子１の位置で中間体を活性化するためには、前記反応性基を既に含む化合物の三量体化で中間体を合成するのが好都合である。例えば、反応図式１に示すように、ニトロ基を含む分子を三量体化し、前記ニトロ基を還元すればよい。或いは、ブロモ基を含む分子（例えば、６−ブロモ−１−インダノン）を三量体化してＣ原子１の位置に反応性ブロモ基を含むトルキセン中間体を得ればよい（Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，２１０７−２１１４を参照されたい）。Ｃ原子２の位置で中間体を活性化するためには、Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，２１０７−２１１４に記載されているように、前記中間体を分子状臭素と反応させてＣ原子２の位置に反応性ブロモ基を含む活性化中間体を得ればよい。別法として、中間体をニトロ化し、ニトロ基を還元することで、Ｃ原子２の位置に反応性アミノ基を含む活性化中間体を得ることができる。
【０１３３】
式（IX）及び（Ｘ）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は、中間体に対する結合を可能にする反応性基で置換されている。Ｌ又はＬの前駆体を、当技術分野で公知の方法で前記中間体と反応させる。次の段階において、Ｘ又はＸ’を結合することで式（IX）又は（Ｘ）の化合物を生成する。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを上述の中間体と反応させることで式（IX）又は（Ｘ）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合がある。好適な保護基は当技術分野で公知である。Ｘは、任意の脱保護反応及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成によってＸ’に転化できる。
【０１３５】
式（XI）及び（XII）の化合物は、経路１に従って合成できる。第１の構成ブロック（即ち、反応性アミノ基を含むｎ個のＲ基を結合したコア）は、Ｌ．Ｍ．Ｗｅｒｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９，１９６４，９６７−９６８に記載されているようにして合成できるか、或いは商業的に入手可能である。簡単に述べれば、第１の構成ブロックは下記のようにして合成できる。
【０１３６】
【化１９】
式（XI）及び（XII）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は第１の構成ブロックへの結合を可能にする反応性基で置換されている。Ｌ又はＬの前駆体を、当技術分野で公知の方法で第１の構成ブロックと反応させる。次の段階において、Ｘ又はＸ’を結合することで式（XI）又は（XII）の化合物を生成する。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを上述の第１の構成ブロックと反応させることで式（XI）又は（XII）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合がある。好適な保護基は当技術分野で公知である。Ｘは、任意の脱保護反応及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成によってＸ’に転化できる。
【０１３８】
式（XIII）及び（XIV）の化合物は、経路１に従って合成できる。第１の構成ブロック（即ち、３つの反応性基（例えば、アミノ基）を結合したヒドロキシル置換シクロヘキシルコア）は、下記のようにして合成できる。
【０１３９】
【化２０】
Ｒ又はＲの反応性前駆体を上記の第１の構成ブロックと反応させることで、ヒドロキシル置換シクロヘキシルコア及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する。式（XIII）及び（XIV）の化合物がリンカー部分Ｌを含むならば、前記リンカー部分は第２の構成ブロックへの結合を可能にする反応性基で置換されている。Ｌ又はＬの前駆体を、当技術分野で公知の方法で第２の構成ブロックと反応させる。次の段階において、Ｘ又はＸ’を結合することで式（XIII）又は（XIV）の化合物を生成する。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｌ−Ｘ又はＬ−Ｘ’からなる構成ブロックを製造し、次いでこれを上述の第２の構成ブロックと反応させることで式（XIII）又は（XIV）の化合物を生成する。Ｘ及び／又はＸ’がＣＯＯＨのような基を含むならば、これらの基を保護することが必要な場合がある。好適な保護基は当技術分野で公知である。Ｘは、任意の脱保護反応及び適当な常磁性金属イオンＭ（好ましくは（例えば、酢酸Ｇｄ(III)又はＧｄ(III)Ｃｌ３のような）塩の形態を有する常磁性金属イオンＭ）との錯体形成によってＸ’に転化できる。
【０１４１】
本発明は、本明細書の対応するセクションにおいて実施例により例証される。
【０１４２】
式（II）の化合物及びそれの好ましい実施形態は、ＭＲ造影剤として使用できる。この目的のためには、式（II）の化合物は、水性担体（例えば、水及び緩衝液）のような通常の生理学的に許容し得る担体及び任意の賦形剤と配合される。
【０１４３】
したがって、さらに別の態様では、本発明は、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物を提供する。
【０１４４】
さらに別の態様では、本発明は、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物であって、ＭＲイメージング剤又はＭＲ分光剤として使用するための組成物を提供する。
【０１４５】
ヒト又はヒト以外の動物の生体のＭＲイメージング又は分光分析用の薬剤として使用するためには、前記組成物は前記生体への投与に適することが必要である。好適には、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態並びに任意の製剤学的に許容し得る賦形剤及び添加剤を１種以上の生理学的に許容し得る担体（例えば、水又は緩衝液）中に懸濁又は溶解すればよい。好適な添加剤には、例えば、トロメタミン塩酸塩のような生理学的に適合性の緩衝剤、ＤＴＰＡやＤＴＰＡ−ＢＭＡや式（Ｉ）の化合物又はそれの好ましい実施形態のようなキレーター、（カルシウムキレート（例えば、ＤＴＰＡカルシウム、ＣａＮａＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＸがＣａ２＋と錯体を形成している式（Ｉ）の化合物又はそれの好ましい実施形態、或いは式（Ｉ）の化合物又はそれの好ましい実施形態のＣａＮａ塩）のような）生理学的に許容し得るイオンの弱い錯体、及び（塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウムのような）カルシウム又はナトリウム塩がある。賦形剤及び添加剤は、例えば、国際公開第９０／０３８０４号、欧州特許出願公開第４６３６４４号、欧州特許出願公開第２５８６１６号及び米国特許第５，８７６，６９５号に一層詳しく記載されており、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０１４６】
本発明のもう１つの態様は、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物の、ＭＲイメージング造影剤又はＭＲ分光剤としての使用である。
【０１４７】
本発明のさらに別の態様は、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物を被験体に投与し、被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法である。
【０１４８】
好ましい実施形態では、被験体はヒト又はヒト以外の動物の生体である。
【０１４９】
さらに別の好ましい実施形態では、組成物はコントラスト増強効果のある量（即ち、ＭＲ処置に際してコントラストを増強させるのに適した量）で投与される。
【０１５０】
好ましい実施形態では、被験体はヒト又はヒト以外の動物の生体であり、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法はＭＲ血管造影法であり、さらに好ましくはＭＲ末梢血管造影法、腎血管造影法、上大動脈血管造影法、頭蓋内血管造影法又は肺血管造影法である。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、被験体はヒト又はヒト以外の動物の生体であり、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法はＭＲ腫瘍検出方法又は腫瘍輪郭イメージング方法である。
【０１５２】
もう１つの態様では、本発明は、ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、式（II）の化合物又はそれの好ましい実施形態及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物を予め投与した被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法を提供する。
【０１５３】
「予め投与した」という用語は、上述の方法が前記被験体に対する前記組成物の投与段階を含まないことを意味する。組成物の投与は、上述の方法に先立って、即ち本発明に係るＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法を開始する前に実施されている。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：式（Ｉ）の化合物である１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２２）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（２３）の製造
１ａ）２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート（１４）の製造
【０１５５】
【化２１】
２−メチル−４−ニトロアニリン（３５．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を（酢酸エチルｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ホスゲン（１８０ｍｌ、トルエン中２０％）を３０分間滴下したところ、直ちに白色の塩が沈殿した。最後の添加後、温度をゆっくりと室温に上昇させ、次いで反応混合物を還流させた（約１００℃）。２時間３０分の還流後、２００ｍｌの溶媒を留去してから温度を８０℃に低下させ、ホスゲン（１４０ｍｌ、トルエン中２０％）を滴下した。最後の添加後、反応溶液を３時間還流し、室温まで放冷し、濃縮乾固した。褐色／黄色の物質をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、濃縮して淡褐色の粉末（３６ｇ、８８％）を得た。
【０１５６】
１ｂ）１，３，５−トリス（４−ニトロ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１５）の製造
２５０ｍｌフラスコ内の２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート（３６．０ｇ）にＤＭＳＯ（５０ｍｌ）を添加し、プラスチッククリップで所定の位置に保持したガラス栓でフラスコを密封した。直ちにフラスコを８５℃に加熱した油浴内に降下させ、暗褐色の反応溶液を１６時間３０分加熱した。油浴を取り除き、反応溶液を室温まで放冷してから水（８００ｍｌ）中に注ぎ込み、音波処理し、沈殿を濾別した。濾過ケークをエタノール（５００ｍｌ）に添加して４時間還流し、次いで室温まで放冷し、生成物を濾別してオフホワイトの粉末（２８．１ｇ、７８％）を得た。
【０１５７】
１ｃ）１，３，５−トリス（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１６）の製造
１，３，５−トリス（４−ニトロ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２．８６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（４．５ｍｌ、６Ｍ）、Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％）を添加した。反応容器を排気し、３回のサイクルでアルゴンを満たした後、Ｐａｒｒ水素添加装置上で水素添加した（６０ｐｓｉ）。２時間後、膜ポンプで過剰の水素を排気し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を濾別した。透明な反応溶液をＴＨＦが残留しなくなるまで濃縮し、 ＮａＨＣＯ３（約３．７ｇ）ｐＨを７に調整した。水性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の粉末を得た。粗生成物をメタノールから再結晶することで、生成物をオフホワイトの粉末（１．９ｇ、８０％）として得た。
【０１５８】
１ｄ）１，３，５−トリス（４−ホルムアミド−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１７）の製造
【０１５９】
【化２２】
氷冷した５００ｍＬ丸底フラスコにギ酸（１７５ｍＬ）を入れた。無水酢酸（１５ｍＬ、０．１６モル）を添加し、黄色の溶液をアルゴン下において０℃で１時間撹拌した。この溶液にトリアミン１６（８．７ｇ、０．０２０モル）を添加し、氷浴を取り除いた。アルゴン下において室温で３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、褐色の粘着性残留物をＨ２Ｏ中に懸濁して濾別した。次に、Ｈ２Ｏで十分に洗浄することですべての酸を確実に除去した。生成物は淡褐色の固体（１０．２ｇ、９９％）であった。
【０１６０】
１ｅ）１，３，５−トリス（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１８）の製造
【０１６１】
【化２３】
すべてのガラス器具はオーブン内で注意深く乾燥し、ＤＭＦは４Åモレキュラーシーブ上で乾燥した。
【０１６２】
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、１７（１０．２ｇ、０．０１９３モル）のＤＭＦ溶液（１１５ｍＬ）にＬｉ(Ｍｅ３Ｓｉ)２Ｎ（１１６ｍＬ、０．１１６モル、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。淡褐色の溶液から赤れんが色のスラリーに変わった反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１２．２ｍＬ、０．１９６モル）を添加し、反応混合物を２時間又はＨＰＬＣでメチル化の完了が示されるまで撹拌した。次に、回転蒸発器でヘキサンを除去し、激しく撹拌しながら残留物をＮａＨ２ＰＯ４溶液（１３００ｍＬ、１００ｍＭ）中に注ぎ込んだ。生成した１８の沈殿を淡色の固体（６．７ｇ、６０％）として濾別した。
【０１６３】
１ｆ）１，３，５−トリス（Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（１９）の製造
【０１６４】
【化２４】
ジオキサン（５２ｍＬ）、ＨＣｌ（５２ｍＬ、６Ｍ）及び１８（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で混合して淡色のスラリーを得た。反応混合物をアルゴン下で３０分間加熱還流した。黄色になった溶液を室温まで放冷し、次に回転蒸発器で溶媒を除去した。次いで、橙色の残留物を５００ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、激しく撹拌しながらＮａＨＣＯ３溶液（飽和）で中和した。生成した沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏで数回洗浄して淡色の固体（４．７ｇ、８４％）を得た。
【０１６５】
１ｇ）１，３，５−トリス（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２０）の製造
【０１６６】
【化２５】
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、１９（４．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解し、クロロアセチルクロリド（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加した。反応混合物をアルゴン下において室温で３０分間又はＨＰＬＣがクロロアセチル化の完了を示すまで撹拌した。次に、機械的に激しく撹拌しながら、水（５００ｍＬ）を入れた大形ビーカー内にスラリーを注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、０．３ｍｂａｒの真空中で乾燥した（６．３ｇ）。淡色の固体を７０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、機械的に激しく撹拌しながら５００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、デシケーター内に放置して乾燥した（６．１ｇ、８９％）。
【０１６７】
１ｈ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２１）の製造
【０１６８】
【化２６】
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２０（０．５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９１０μｌ、５．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）と共に懸濁した。音波処理後、ＬＣ／ＭＳがカップリングの完了を示すまで、反応混合物をアルゴン下において７５℃で撹拌した。次に、回転蒸発器で溶媒を除去し、粗生成物（２．９ｇ）を次の反応で使用した。
【０１６９】
１ｉ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（２２）の製造
【０１７０】
【化２７】
２１の粗生成物（１．９ｇ）をＴＦＡ（１３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下において５０℃で撹拌した。溶液を１時間又はＬＣ／ＭＳが脱保護の完了を示すまで撹拌した。次に、回転蒸発器で溶媒を除去し、残留物を真空中で１晩乾燥した。次に、粗生成物（２．４ｇ）を次の段階で使用した。
【０１７１】
１ｊ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンのガドリニウム誘導体（２３）の製造
【０１７２】
【化２８】
２２の粗生成物（２．４ｇ）を水に溶解し、撹拌しながらＧｄ(ＯＡｃ)３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、真空（０．３ｍｂａｒ）を加え、ＬＣ／ＭＳで反応を連続的に監視した。錯化の完了が検出されたならば、溶媒を真空中で除去した。次に、３．１ｇの組成物を分取用ＨＰＬＣで精製した（４１０ｍｇ、２０から４２％）。
【０１７３】
化合物２３をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２５Ｔでは、１０．７のｒ１が測定され、
１．５Ｔでは、１１．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
２．３５Ｔでは、１０．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
３Ｔでは、９．９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
【０１７４】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０１７５】
実施例２：式（Ｉ）の化合物である１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（６）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（７）の製造
２ａ）１，３，５−トリス（４−アセトアミド−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（１）の製造
【０１７６】
【化２９】
開放形丸底フラスコ内において、４−アセトアミド−２−メチルアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を１８０℃で溶融した。撹拌した均質溶液にトリフリック酸（Ｆｌｕｋａ社、２５０μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらに２５０μｌのトリフリック酸を添加した。濃厚な褐色の混合物を５時間かけて放冷した。生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に５７０ｍｇ（収率４％）を得た。その構造をＮＭＲ分析で確認した。
【０１７７】
２ｂ）１，３，５−トリス（４−アセトアミド−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（２）の製造
【０１７８】
【化３０】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における１（６５４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社、７．５６ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な褐色の溶液から濃厚な褐色のスラリーに変わった反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（Ｆｌｕｋａ社、０．９５６ｍｌ、１５．３６ｍｍｏｌ）を添加したところ、溶液は透明になり、丸底フラスコの回りにアルミニウム箔を巻き付けて露光を防止した。反応は２時間後に完了した。溶媒を（回転蒸発器で）蒸発させた。生成混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、蒸発させて７００ｍｇ（収率９９％）を得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１７９】
２ｃ）１，３，５−トリス（Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（３）の製造
【０１８０】
【化３１】
２（７００ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）及び６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（８０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射によって１２０℃で３０分間加熱した。激しく撹拌しながら、酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。生成した沈殿を濾別し、水で数回洗浄して淡色の固体を得た。生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、１３０ｍｇ（収率２４％）を得た。
【０１８１】
２ｄ）１，３，５−トリス（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（４）の製造
【０１８２】
【化３２】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中における３（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に２−クロロアセチルクロリド（Ｆｌｕｋａ社、０．０７ｍｌ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物をアルゴン下において室温で３０分間撹拌した。溶媒を（回転蒸発器で）蒸発させ、生成混合物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した。１０９ｍｇ（収率６５％）の生成物を得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１８３】
２ｅ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（５）の製造
【０１８４】
【化３３】
乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中における４（９９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル（５３２ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（Ｆｌｕｋａ社、０．１８９ｍｌ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。音波処理後、反応混合物をアルゴン下において７５℃で７時間撹拌した。溶媒を（回転蒸発器で）蒸発させ、粗生成物を次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ分析によって構造を確認した。
【０１８５】
２ｆ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン（６）の製造
【０１８６】
【化３４】
粗生成物５をギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。３．５時間後に脱保護が完了した。溶液を（回転蒸発器で）蒸発させた。粗生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１８７】
２ｇ）１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼンのガドリニウム誘導体（７）の製造
【０１８８】
【化３５】
水（１５ｍｌ）に溶解した粗生成物６に酢酸ガドリニウム（III）水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３２９ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、生成混合物を分取用ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に１９０ｍｇ（３つの段階を通じて収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳによる分析で構造を確認した。
【０１８９】
化合物７をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．４７Ｔでは、１０．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、９．４ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０１９０】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０１９１】
実施例３：式（II）の化合物であるベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（１３）の製造
３ａ）ベンゼン−１，３，５−トリス［（３−ニトロ−アミドフェニル）−カルボキサミド］（１０）の製造
【０１９２】
【化３６】
アセトニトリル（９０ｍｌ）中における９（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌しながら、アセトニトリル（４０ｍｌ）中における８（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、回転蒸発器で溶媒を除去した。粗残留物を水中に懸濁し、濾別し、水で数回洗浄した。黄色の沈殿をジエチルエーテルで数回洗浄してすべての残留物２を除去することで、１０を淡色の固体（５．６ｇ、８７％）として得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９３】
３ｂ）ベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（３−ニトロ−アミドフェニル）−カルボキサミド］（１１）の製造
【０１９４】
【化３７】
すべてのガラス器具をオーブン内で乾燥し、無水ＴＨＦを使用した。反応はアルゴン下で実施した。ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中における１０（５．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｌｉ(Ｍｅ３Ｓｉ)２（５９ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。アニオンの生成下で懸濁液は溶液に変わる。３０分後、ヨウ化メチル（７．３ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、回転蒸発器で溶媒を除去した。残留物を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、１Ｍ ＨＣｌで中和した。生成した沈殿を濾別し、水で３回洗浄した。１１の淡色沈殿を換気フード内で１晩乾燥した（５．７ｇ、９５％）。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９５】
３ｃ）ベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（３−アニリン−アミドフェニル）−カルボキサミド］（１２）の製造
【０１９６】
【化３８】
５００ｍｌ反応フラスコ内で、メタノール（２００ｍｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％）、ＨＣｌ（４．２ｍｌ、３２％）及び１１（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を混合した。Ｐａｒｒ装置装置上において、混合物を６０ｐｓｉで水素添加した。Ｈ２が完全に消費された後、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を添加し、触媒を濾別した。次に、回転蒸発器でメタノールを除去し、得られた水溶液を１００ｍｌに希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。生成した沈殿を濾別することで、１２を淡褐色の固体（１．４ｇ、８２％）として得た。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９７】
３ｄ）ベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−３−（Ｎ’−メチルアミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（１３）の製造
【０１９８】
【化３９】
１，３，５−トリス（Ｎ−（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−メチル−フェニル）−ベンゼンのガドリニウム誘導体（７）の合成（実施例２）で報告したものと同じ反応条件を用いて、化合物１２をベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−アセトアミド）−３−（Ｎ’−メチルアミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（１３）に変換した。その構造をＬＣ−ＭＳで確認した。
【０１９９】
化合物１３をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
１．５Ｔでは、９．２ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
２．３５Ｔでは、９．５ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９．０ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２００】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２０１】
実施例４：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（３５）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（３６）の製造
４ａ）１，３，５−トリス（ブロモメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（２５）の製造
【０２０２】
【化４０】
メシチレン２４（４４．５ｇ、０．３７モル）及びｐ−ホルムアルデヒド（３６．６ｇ、１．２２モル）に氷酢酸（１８５ｍＬ）及び臭化水素酸（酢酸中３３％、２６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、９５℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、激しく撹拌した。生成した沈殿を濾別し、水で十分に洗浄することで、化合物２５を白色の粉末（１３１．２ｇ、８９％）として得た。
【０２０３】
４ｂ）１，３，５−トリス（アセトキシメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（２６）の製造
【０２０４】
【化４１】
化合物２５（１５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）にＮａＯＡｃ（１７．６ｇ、０．２１モル）を添加し、次いで氷酢酸（３５０ｍＬ）を添加した。銅線で固定されるゴム隔膜を用いて反応器を密封した。撹拌した反応混合物を１４０℃で１８時間加熱した後、反応混合物を濃縮して橙褐色の固体を得た。固体残留物を水（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。次に、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで水（１５０ｍＬ）で抽出した。次に、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、濾過した。溶媒を除去して橙色の粉末を得、これをイソプロパノールから結晶化した。得られた結晶を濾別し、冷メタノールで洗浄することで、トリアセテート２６を白色の粉末（８．３ｇ、６５％）として得た。
【０２０５】
４ｃ）１，３，５−トリス（ヒドロキシメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（２７）の製造
【０２０６】
【化４２】
エタノール（３１０ｍＬ）中における化合物２６（１５．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）のスラリーにＬｉＯＨ一水和物（７．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間還流した後、溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾別し、水（２００ｍＬ）で洗浄することで、化合物２７を白色の粉末（９．０ｇ、９４％）として得た。
【０２０７】
４ｄ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸（２８）の製造
【０２０８】
【化４３】
硫酸の撹拌溶液（２１．４ｍＬ、１８Ｍ）に酸化クロム（VI）（２１．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加することで、酸化試薬を別途に調製した。褐色になったスラリーを氷浴中で冷却し、水（６４ｍＬ）をゆっくりと添加して赤色の溶液を得た。このクロム試薬を、アセトン（２７８ｍＬ）中における化合物２７（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで３０分かけて室温まで戻し、次いで３０℃の油浴中に１０分間浸した。次に、反応混合物を水（５５０ｍＬ）中に注ぎ込み、エーテル（２００ｍＬ）で３回抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物２８（４．２ｇ）を得た。粗生成物２８の白色結晶を水（７０ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１Ｍ）の添加でｐＨを７に調整した。透明になった溶液をイオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ ５０×８、寸法：Ｄ＝３ｃｍ、Ｌ＝７ｃｍ）に通し、水（１５０ｍＬ）で溶出させた。溶出液を凍結乾燥して白色の粉末を得、これを還流酢酸（１００ｍＬ）中で結晶化した。冷却後、結晶を濾別し、酢酸で洗浄することで化合物２８を白色の粉末（３．２ｇ、５３％）として得た。
【０２０９】
４ｅ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸塩化物（２９）の製造
【０２１０】
【化４４】
トルエン（１０ｍＬ）中における２８（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ５（８．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のスラリーを還流した。１時間後、トルエン及び過剰のＰＣｌ５を常圧で留去した。次に、油浴の温度が決して１５５℃を超えないようにしながら、低真空（膜ポンプ）を加えてＰＯＣｌ３を留去した。冷却後に凝固した溶融物（Ｍｐ：１２５℃）を室温まで放冷した。次に、粗反応混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、濾過し、次いで濃縮することで２９を白色の粉末（１．１ｇ、９４％）として得た。
【０２１１】
４ｆ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（Ｎ−（３−ニトロフェニル））カルボキサミド］（３１）の製造
【０２１２】
【化４５】
化合物２９（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びニトロアニリン３０（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでアルゴン雰囲気下で還流した。３時間後、反応混合物を放冷し、次いで激しく撹拌したＨＣｌ（水）溶液（５００ｍＬ、１．６Ｍ）に滴下した。生成した沈殿を濾別し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。沈殿をＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＣＮ（５０／１ｍＬ）中で音波処理して微細な懸濁液を得、これを濾別して化合物３１（０．８４ｇ、６５％）を得た。
【０２１３】
４ｇ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル））カルボキサミド］（３２）の製造
【０２１４】
【化４６】
化合物３１（０．８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。リチウムヘキサメチルジシラジド（８．２ｍＬ、１Ｍ）を滴下し、５分後にＭｅＩ（１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を濃縮し、次いで音波処理でＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中に懸濁した。スラリーをＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）の添加で酸性化した後、微細な懸濁液は大きな粒子を形成した。これを濾別することで、化合物３２を微細なオリーブグリーン色の粉末（０．７９ｇ、８８％）として得た。
【０２１５】
４ｈ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（３−クロロアセトアミドフェニル）カルボキサミド］（３３）の製造
【０２１６】
【化４７】
化合物３２（１．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）にＦｅＳＯ４七水和物（３．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びエタノール／水（６０ｍＬ、比４／１）を添加した。生成したスラリーを８０℃で撹拌し、亜鉛粉末（０．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を放冷し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で音波処理してスラリーを得、これを濾過した。濾液にクロロアセチルクロリド（０．７３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した後、スラリーが生成された。３０分後、反応混合物を濾過し、モノ−、ビス−及びトリス−アセチル化アニリンの混合物を含む沈殿をＤＭＡ（ジメチルアセトアミド、２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にクロロアセチルクロリド（１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２種の溶液（アセトニトリル及びＤＭＡ）を合わせ、水（７５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、追加の水で洗浄して化合物３３（０．８２ｇ、６８％）を得た。
【０２１７】
４ｉ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（３４）の製造
【０２１８】
【化４８】
化合物３３（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＯ３Ａ(ｔ−Ｂｕ)３（２．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１９時間還流した後、溶媒を除去することで３４を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２１９】
４ｊ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（３５）の製造
【０２２０】
【化４９】
化合物３４（０．８１ｇの３３に由来する粗反応混合物）をギ酸（２５ｍＬ）に溶解し、１時間還流した後、溶媒を除去することで化合物３５を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２２１】
４ｋ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（３６）の製造
【０２２２】
【化５０】
（０．８１ｇの３３に由来する）３５を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を撹拌した反応混合物に室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを５に調整した。真空を定期的に加えて生成した酢酸を除去すると共に、追加のＨ２Ｏを添加して反応混合物の体積を維持した。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物３６をオフホワイトの粉末（０．９ｇ、３つの段階を通じて４１％）として得た。
【０２２３】
化合物３６をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、９．３ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、８．８ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、７．３ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して８．５ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２２４】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２２５】
実施例５：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−（３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３９）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（４０）の製造
５ａ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−クロロプロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３７）の製造
【０２２６】
【化５１】
化合物３２（０．２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）にＦｅＳＯ４七水和物（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びエタノール／水（２０ｍＬ、比４／１）を添加した。生成したスラリーを８０℃で撹拌し、亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を放冷し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で音波処理してスラリーを得、これを濾過し、追加のアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈した。２−プロピオニルクロリド（０．４２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した後、スラリーが生成された。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、水（７５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を音波処理し、濾別し、追加の水で洗浄して化合物３７（０．２５ｇ、７０％）を得た。
【０２２７】
５ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−プロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３８）の製造
【０２２８】
【化５２】
化合物３７（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＯ３Ａ(ｔ−Ｂｕ)３（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を７２時間還流した後、溶媒を除去することで３８を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２２９】
５ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］（３９）の製造
【０２３０】
【化５３】
化合物３８（０．２１ｇの３７に由来する粗反応混合物）をギ酸（８ｍＬ）に溶解し、１時間還流した後、溶媒を除去することで化合物３９を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２３１】
５ｄ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−アミドフェニル）−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（４０）の製造
【０２３２】
【化５４】
（０．２１ｇの３７に由来する）３９を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を撹拌した反応混合物に室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを５に調整した。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物４０を白色の粉末として得た。このバッチを第２のバッチと合わせることで、０．９６ｇの３７に由来する化合物４０（０．４３ｇ、３つの段階を通じて１７％）を得た。
【０２３３】
化合物４０をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、１０．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、８．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、９．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２３４】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２３５】
実施例６：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（ＤＯ３Ａ−（３−アセトアミドフェニル））−Ｎ−メチル−カルボキサミド］（４２）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（４３）の製造
６ａ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４１）の製造
【０２３６】
【化５５】
（０．５０ｇの３３に由来する）粗化合物３４を音波処理によってＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。ＭｅＩ（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％、０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、追加のＭｅＩ（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％、０．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加のＮａＨ（６０％、０．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮して褐色の発泡体を得、それにＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％、１００ｍＬ）を添加した。機械的摩砕及び音波処理によって微細なスラリーを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して抽出した。次に、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、１．６ｇの４１を褐色がかった微細粉末として得た。これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２３７】
６ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４２）の製造
【０２３８】
【化５６】
化合物４１（０．５０ｇの３７に由来する粗反応混合物）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、９０分間還流した後、溶媒を除去することで化合物４２を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２３９】
６ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（４３）の製造
【０２４０】
【化５７】
（０．５０ｇの３７に由来する）４２を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを４に調整した。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、水相を濾過（ＰＡＬＬ、０．４５μＰＴＦＥ ＡＣＲＯＤＩＳＣ ＣＲ）して透明な褐色がかった溶液を得た。溶液を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物４３をオフホワイトの粉末（０．５３ｇ、４つの段階を通じて３８％）として得た。
【０２４１】
化合物４３をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、１２ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、１０．６ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して８．２ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２４２】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２４３】
実施例７：式（Ｉ）の化合物である２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４５）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（４３）の製造
７a）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−（ＤＯ３Ａ−ｔ−ブチルエステル）−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４４）の製造
【０２４４】
【化５８】
化合物３８（０．４５ｇの３７に由来する粗反応混合物）にＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を添加し、音波処理を施して沈殿を含む黄色がかった溶液を得た。反応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ＭｅＩ（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１２０分後、追加のＭｅＩ（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５０分後、追加のＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。２００分後、反応混合物を濃縮してジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機相をＨＣＯＯＨ（０．５％、２００ｍＬ）次いで水（２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２４５】
７ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］（４５）の製造
【０２４６】
【化５９】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した化合物４４（０．４５ｇの３７に由来する粗反応混合物）に、アルゴン雰囲気下でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間還流した後、溶媒を除去することで化合物４５を褐色のシロップとして得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２４７】
７ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼン−１，３，５−トリス［Ｎ−メチル−（（２−ＤＯ３Ａ−プロピル）−３−（Ｎ’−メチル−アミドフェニル））−カルボキサミド］のガドリニウム誘導体（４６）の製造
【０２４８】
【化６０】
（０．４５ｇの３７に由来する）４５を含む粗反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌した反応混合物に室温で添加した。ＫＯＡｃを添加してｐＨを５に調整した。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣに供することで、化合物４６を白色の粉末（０．１７ｇ、４つの段階を通じて１４％）として得た。
【０２４９】
化合物４６をヒト血漿に溶解し、下記の磁場において縦緩和度ｒ１を３７℃で測定した。
０．２３５Ｔでは、１０．９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
０．４７Ｔでは、１０．１ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定され、
１．４１Ｔでは、８．９ｍＭ１ｓ１のｒ１が測定された。
上記の測定結果に基づき、当技術分野で公知の方法に従って、３Ｔの磁場に関して９ｍＭ１ｓ１のｒ１を算出した。
【０２５０】
当技術分野で公知の他のＭＲ造影剤化合物に比べ、上記に示した本発明の化合物の３Ｔでのｒ１ははるかに高い。ヒト血漿中において３７℃で測定した場合、他のＭＲ造影剤に関する３Ｔでのｒ１値は下記の通りである（Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ２００６，Ｖｏｌ．４１，２１３−２２１に公表されたデータ）。
Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（商標）：ｒ１は６．３ｍＭ１ｓ１である。
Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）：ｒ１は３．３ｍＭ１ｓ１である。
【０２５１】
実施例８：式（Ｉ）の化合物である２，７，１２−トリス（ＤＯＴＡ−アミド）−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（５１）及び式（II）の化合物であるそれのガドリニウム誘導体（５２）の製造
８ａ）５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（４８）の製造
【０２５２】
【化６１】
化合物４７（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。次に、ｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ）を添加し、反応混合物を周囲温度に達するまで放置する。次に、クロロメチルメチルエーテル（３．６６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物をブライン及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥して濃縮する。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ）を添加し、反応混合物を周囲温度に達するまで放置する。次に、クロロメチルメチルエーテル（３．６６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物をブライン及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して化合物４８（８．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を得る。
【０２５３】
８ｂ）２，７，１２−トリニトロ−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（４９）の製造
【０２５４】
【化６２】
化合物４８（８．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を発煙ＨＮＯ３（５０ｍＬ）及び無水酢酸（８．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物にゆっくりと添加する。温度が決して５℃を超えないように注意する。次に、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、沈殿を濾別して化合物４９を得る。
【０２５５】
８ｃ）２，７，１２−トリアミノ−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（５０）の製造
【０２５６】
【化６３】
化合物４９（１０．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％）を添加する。高圧反応器内で、反応混合物を激しく撹拌しながら１０バールの分子状水素に暴露する。３時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して化合物５０を得る。
【０２５７】
８ｄ）２，７，１２−トリス（ＤＯＴＡ−アミド）−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセン（５１）の製造
【０２５８】
【化６４】
Ｈｅｐｐｅｌａｅｒ，Ａ；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９９，５，１９７４−１９８１に記載されたようにして得られる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−アセテートの４，７，１０−トリカルボキシメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＯＴＡ(ｔＢｕ)３）（３３．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１８．３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）（８．２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中で予備保温する。１０分後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した化合物５０及びＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、ギ酸（１００ｍＬ）に溶解する。得られた溶液を１時間還流し、次いで濃縮して化合物５１を得る。
【０２５９】
８ｅ）２，７，１２−トリス（ＤＯＴＡ−アミド）−５，５’，１０，１０’，１５，１５’−ヘキサキス（メトキシメチル）トルキセンのガドリニウム誘導体（５２）の製造
【０２６０】
【化６５】
化合物５１（２６．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を水に溶解し、Ｇｄ(ＯＡｃ)３（１６．１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間後、反応混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣで精製することで化合物５２を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ’基からなる下記式（II）の化合物。
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ’)ｎ （II）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸ’との共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘ’は同一又は異なるものであり、キレーターＸ及び常磁性金属イオンＭからなる常磁性キレートを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
【請求項２】
Ａが環状コア又は炭素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが３以上の炭素原子及び任意には１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを含む飽和又は不飽和の芳香族又は脂肪族環であり、前記環はＲ−Ｌ−Ｘ基のためにｎ個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが０．１μｓを超えるコンホメーショナル寿命を有する緩速回転部分である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、コアＡ及び／又は（存在するときは）Ｌ及び／又はＸ及び／又は他のＲ基との立体相互作用によってその回転が妨げられる部分である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが存在している、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが遷移金属又はランタニド金属の常磁性イオンである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
すべてのＲが同一のものであり、及び／又は（存在するときは）すべてのＬが同一のものであり、及び／又はすべてのＸ’が同一のものである、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物。
【請求項１１】
ＭＲイメージング剤又はＭＲ分光剤として使用するための請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ＭＲイメージング造影剤又はＭＲ分光剤としての、請求項１０記載の組成物の使用。
【請求項１３】
ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、請求項１０記載の組成物を被験体に投与し、被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法。
【請求項１４】
ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、請求項１０記載の組成物を予め投与した被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法。
【請求項１５】
コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（Ｉ）の化合物。
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ)ｎ （Ｉ）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸとの共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘは同一又は異なるものであり、キレーターを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒの結合を可能にする反応性基で置換されたコアＡを第１の構成ブロックとして使用する段階、
ｂ）Ｒ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する段階、
ｃ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第２の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第３の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｄ）Ｘ又はそれの前駆体を第２又は第３の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法。
【請求項１７】
請求項１５記載の化合物の製造方法であって、
ａ）コアＡ及びＡに縮合又は結合したＲからなる第１の構成ブロックであって、ＲがＬ又はＸの結合を可能にする反応性基で置換されている第１の構成ブロックを使用する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第２の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を第１又は第２の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項１５記載の化合物の製造方法であって、
ａ）三量体化又は四量体化後にＡを形成する部分を含む単量体であって、さらにはＬが存在するときはＬ又はそれの前駆体の結合或いはＸ又はそれの前駆体の結合を可能にする反応性部分又はそれの前駆体を含むＲを含む単量体の三量体化又は四量体化を行って中間体を生成する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を前記中間体と反応させる段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を中間体又は段階ｂ）の反応生成物と反応させる段階
を含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、請求項１６乃至請求項１８のいずれか１項記載の方法を実施する段階、及び請求項１６乃至請求項１８のいずれか１項記載の方法の反応生成物と適当な常磁性金属イオンＭとの錯体形成を含む後続の段階を含んでなる方法。
【請求項１】
コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ’基からなる下記式（II）の化合物。
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ’)ｎ （II）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸ’との共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘ’は同一又は異なるものであり、キレーターＸ及び常磁性金属イオンＭからなる常磁性キレートを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
【請求項２】
Ａが環状コア又は炭素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが３以上の炭素原子及び任意には１以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを含む飽和又は不飽和の芳香族又は脂肪族環であり、前記環はＲ−Ｌ−Ｘ基のためにｎ個の結合点が残されていることを条件にしてヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、アミノ又はヒドロキシル基或いはハロゲンからなる１以上の置換基で任意に置換されている、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが０．１μｓを超えるコンホメーショナル寿命を有する緩速回転部分である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、コアＡ及び／又は（存在するときは）Ｌ及び／又はＸ及び／又は他のＲ基との立体相互作用によってその回転が妨げられる部分である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが存在している、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ ＢＭＡ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＰＤＰ、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＰの残基から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが遷移金属又はランタニド金属の常磁性イオンである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
すべてのＲが同一のものであり、及び／又は（存在するときは）すべてのＬが同一のものであり、及び／又はすべてのＸ’が同一のものである、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物及び１種以上の生理学的に許容し得る担体を含んでなる組成物。
【請求項１１】
ＭＲイメージング剤又はＭＲ分光剤として使用するための請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ＭＲイメージング造影剤又はＭＲ分光剤としての、請求項１０記載の組成物の使用。
【請求項１３】
ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、請求項１０記載の組成物を被験体に投与し、被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法。
【請求項１４】
ＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法であって、請求項１０記載の組成物を予め投与した被験体にＭＲ処置を施して被験体又は該組成物が分布する被験体の部分からＭＲ信号を検出し、任意には検出した信号からＭＲ画像及び／又はＭＲスペクトルを生成するＭＲイメージング及び／又はＭＲ分光方法。
【請求項１５】
コアと該コアに結合した−Ｒ−Ｌ−Ｘ基からなる下記式（Ｉ）の化合物。
Ａ−(Ｒ−Ｌ−Ｘ)ｎ （Ｉ）
（式中、
Ａは剛性コアを表し、
Ｒは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものであり、コアＡとＲとの共有結合の回転及び／又はＬが存在するときはＲとＬとの共有結合及び／又はＬとＸとの共有結合の回転及び／又はＬが存在しないときはＲとＸとの共有結合の回転に対する障害となる部分を表し、
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、存在するときは同一又は異なるものでリンカー部分を表し、
Ｘは同一又は異なるものであり、キレーターを表し、
ｎは３又は４の整数を表す。）
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒの結合を可能にする反応性基で置換されたコアＡを第１の構成ブロックとして使用する段階、
ｂ）Ｒ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ及びＲからなる第２の構成ブロックを形成する段階、
ｃ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第２の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第３の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｄ）Ｘ又はそれの前駆体を第２又は第３の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法。
【請求項１７】
請求項１５記載の化合物の製造方法であって、
ａ）コアＡ及びＡに縮合又は結合したＲからなる第１の構成ブロックであって、ＲがＬ又はＸの結合を可能にする反応性基で置換されている第１の構成ブロックを使用する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を第１の構成ブロックと反応させてコアＡ、Ｒ及びＬからなる第２の構成ブロックを形成する段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を第１又は第２の構成ブロックと反応させる段階
を含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項１５記載の化合物の製造方法であって、
ａ）三量体化又は四量体化後にＡを形成する部分を含む単量体であって、さらにはＬが存在するときはＬ又はそれの前駆体の結合或いはＸ又はそれの前駆体の結合を可能にする反応性部分又はそれの前駆体を含むＲを含む単量体の三量体化又は四量体化を行って中間体を生成する段階、
ｂ）任意にはＬ又はそれの前駆体を前記中間体と反応させる段階、並びに
ｃ）Ｘ又はそれの前駆体を中間体又は段階ｂ）の反応生成物と反応させる段階
を含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、請求項１６乃至請求項１８のいずれか１項記載の方法を実施する段階、及び請求項１６乃至請求項１８のいずれか１項記載の方法の反応生成物と適当な常磁性金属イオンＭとの錯体形成を含む後続の段階を含んでなる方法。
【公表番号】特表２００９−５１７４６５（Ｐ２００９−５１７４６５Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３２２５（Ｐ２００８−５４３２２５）
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００６／０００４５０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６４２２７
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００６／０００４５０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６４２２７
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
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