大腸疾患用胆汁製剤
本発明は、大腸癌及び／又は大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）の少なくとも１つの症状を治療又は軽減する方法及び組成物に関する。例えば、本発明の方法及び組成物のいくつかの実施形態は、大腸腺腫の再発を減少させ、かつ／あるいは大腸癌及び／又はＡＰＣになった患者の寿命を延長することができる。本発明のいくつかの実施形態は、大腸癌及び／又はＡＰＣになった患者の全体重を維持することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、胆汁酸組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、前記胆汁酸組成物は、沈殿物や粒子がない又は実質的にない水溶液を含む。前記水溶液は、（１）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び／又は７−ケトリトコール酸と、（２）炭水化物と、（３）水とをさらに含んでよい。水性組成物はアルカリをさらに含んでもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大腸疾患の１つ以上の症状を軽減するのに用いることのできる方法及び１種以上の胆汁酸組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸癌（CRC：colorectal cancer）は、胃腸管癌のうち、今日世界で最も一般的な形態の１つであり、世界で最も高い癌に関連する死亡原因となっている。アジア・太平洋地域において、大腸癌は最も早くに挙げられる胃腸管癌である。大腸癌は、全世界的に３番目に多い癌であり、米国では男性と女性の癌死亡の２番目の原因である。結腸癌と直腸癌は開発途上国ではまれであるが、豊かな社会では２番目に多い疾患である。世界的に年間９４０，０００件発生しており、この疾患による死亡者数は毎年約５００，０００名に達する。米国癌協会（The American Cancer Society）は、米国の場合、２００６年度に結腸癌患者は約１０６，６８０名、直腸癌患者は約４１，９３０名が新たに発生すると推算した。また、この２つの癌を合わせて約５５，１７０名が死亡するものと考えられる。この疾患は死亡率と罹患率が非常に高く、広く蔓延した疾患である。２００４年には、世界的にこの疾患に関連して１，０００，０００名以上の新しい患者と５００，０００名の死亡者が出ると予測された。
【０００３】
大腸癌が進む前に初期段階で治療された対象の場合、５年相対生存率は９０％を超える。しかし、大腸癌の早期発見率は３９％にすぎない。一旦大腸癌が隣接する臓器やリンパ節に転移すると、５年相対生存率は下落し、大腸癌が遠く離れた臓器（例えば、肝臓や肺）に転移した場合、前記５年生存率は１０％未満である。
【０００４】
ＣＲＣの癌性障害を内視鏡検査により予防することが有望ではあるが、コストが高く、ハイリスク群を同定することも難しい。ＣＲＣのハイリスク群と平均リスク群の２つの群の両方を検査することも経済的な面や論理的な面で限界がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、大腸癌の治療及び／又は大腸癌の１つ以上の症状の軽減のための方法及び組成物が必要とされている。
【０００６】
本発明は、大腸癌及び／又は大腸腺腫性ポリポーシス（APC：adenomatous polyposis coli）の少なくとも１つの症状を軽減又は治療する方法及び組成物に関する。例えば、本発明のいくつかの実施形態の方法及び組成物を利用することにより、大腸癌及び／又はＡＰＣになった対象の大腸腺腫の再発を減少させ、かつ／又は寿命を延長することができる。本発明のいくつかの実施形態は、大腸癌及び／又はＡＰＣになった対象の全体重を維持することを含む。本発明の方法は、対象に胆汁酸組成物を投与することを含む。胆汁酸組成物は、いくつかの実施形態において、沈殿物や粒子がない又は実質的にない水溶液を含む。水溶液は、（１）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び／又は７−ケトリトコール酸と、（２）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、（３）水とを含むものであってもよい。この水溶液は、アルカリをさらに含むことができる。
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、対象において大腸腺腫性ポリポーシスから大腸を保護する方法は、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を対象に投与することを含むことができる。
【０００８】
本発明は、いくつかの実施形態においては、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、（ｃ）水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、大腸腺腫性ポリポーシス及び／又は大腸癌になったか、又は大腸癌になる危険性がある対象に投与することを含む、前記対象の寿命を延長する方法に関するものでもある。
【０００９】
本発明は、いくつかの実施形態においては、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を対象に投与することを含む、前記対象の全体重を維持する方法に関するものでもある。
【００１０】
また、本発明のいくつかの実施形態によれば、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、大腸腺腫性ポリポーシスを有するか、又は大腸腺腫性ポリポーシスを有する恐れがある対象に投与することを含む、大腸腺腫性ポリポーシスの１つ以上の症状を治療又は軽減させる方法を提供する。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を投与することを含む、対象の大腸で大腸腺腫の再発を減少させる方法に関するものである。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、大腸癌になったか、又は大腸癌になる危険性がある対象に投与することを含む、大腸癌の１つ以上の症状を治療又は軽減させる方法を提供する。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態による組成物は、透明なものであってもよく（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、（ｃ）水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する。水溶性澱粉変換産物対水溶性難消化性マルトデキストリンの重量比は、０〜１００：１００〜０（例えば、１〜９９：９９〜１）である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、透明なものであってもよく（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及びアミド結合によってアミンと接合した胆汁酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）高分子量の水溶性澱粉変換産物を含む第２物質と、（ｃ）水とを含有し、前記第１物質と前記第２物質の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に液体（例えば、透明溶液、シロップ、ペースト、ゼリー、又は粘液）で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、乾燥体又は固体で投与することもできる。
【００１６】
本発明のいくつかの特定の例示実施形態は、一部では、以下の記載と添付の図面を参照することによって理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】睾丸に浮腫があって血斑（矢印）がある、ＡＯＭ単独で処理された代表的なマウス（左側）、並びに睾丸が正常で血斑がない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウス（右側）を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ａに示すＡＯＭで処理されたマウスの血斑（矢印）を拡大した映像である。
【図２】左目が失明して腫瘍が生じた、ＡＯＭ単独で処理された代表的なマウスを示す図である。
【図３Ａ】大腸に腺腫性ポリープ（矢印）があるだけでなく、睾丸に浮腫があって血斑（矢印）がある、ＡＯＭで処理された代表的なマウスを示す図である。
【図３Ｂ】大腸に腺腫性ポリープがなく、睾丸も正常で血斑もない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウスを示す図である。
【図４Ａ】背中に腫瘍（矢印）がある、ＡＯＭで処理された代表的なマウスを示す図である。
【図４Ｂ】背中に腫瘍がない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウスを示す図である。
【図５Ａ】血斑（矢印）がある、ＡＯＭで処理された代表的なＢａｌｂ／ｃマウスの尻尾を示す図である。
【図５Ｂ】血斑がない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なＢａｌｂ／ｃマウスの尻尾を示す図である。
【図６】処方物１５が投与された又は投与されていない、ＡＯＭで処理されたマウスの生存期間を示すグラフである。
【図７】処方物１５が投与された又は投与されていない、ＡＯＭで処理されたマウスの体重を示すグラフである。
【図８Ａ】腺腫性ポリープ（矢印）がある、ＡＯＭ単独で処理された代表的なマウスの切除された腸部分（左側）、並びに腺腫性ポリープがない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウスの切除された腸部分（右側）を示す図である。
【図８Ｂ】ＡＯＭ単独で処理された他の代表的なマウスの切除された腸部分を示す図である。
【００１８】
発明の詳細な説明
大腸癌
結腸癌の病因は完全に解明されてはいないが、複数の因子が発癌過程を開始させる役割を果たすと考えられる。例えば、疫学調査、症例対照研究、及びコホート研究の結果などによれば、食餌脂肪と結腸癌に相関関係があることが示されている。その他に、結腸癌の発病と大便中の胆汁酸濃度の上昇にも正の相関関係があることがある。これは、食餌脂肪の摂取量が増加すると二次胆汁酸の分泌が増加するという観察結果と一致するだけでなく、このような観察結果によって一部説明できる。
【００１９】
炎症性腸疾患（IBD：inflammatory bowel disease）関連大腸癌の発癌原因は、炎症性及び増殖性上皮から、扁平型異形成症を経て、最終的には腺癌への段階的な進行を含むことができる。ＩＢＤ関連大腸癌の発癌現象は慢性炎症により促進されることがある。しかし、粘液性炎症は１つ以上のメカニズムによって結腸癌を起こすことがある。このようなメカニズムの例として、遺伝的突然変異の誘発、腺窩細胞増殖の増加、腺窩細胞代謝の変化、胆汁酸腸肝循環の変化、細菌叢の変動、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。１つ以上のこれらの現象はＩＢＤ関連大腸癌の進行を促進することがある。
【００２０】
アゾキシメタン（AOM：azoxymethane）は、実験動物に大腸癌を誘発するのに用いられる前発癌物質である。デキストラン硫酸ナトリウム（DSS：dextran sulfate sodium salt）は、腸管の上皮細胞を侵食することのできる前炎症性刺激原である。これは、腸内細菌を取り込んで炎症と戦うように炎症反応を起こすことができる。例えば、雄マウスにおいて、ＡＯＭ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１回腹腔注射した後、飲料水中の２％のＤＳＳに１週間さらすと、管状腺腫、異形成症、及び粘膜潰瘍を伴った結腸炎と共に、結腸腺癌が効果的に発病した（発病率１００％）。ＡＯＭにさらした後に２％のＤＳＳで１週間処置するだけで十分に結腸腺癌が発病したが、これは雄ＩＣＲマウスの結腸においてＤＳＳに強力な腫瘍促進能力があることを示唆する。
【００２１】
大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）関連ポリポーシス症状には、家族性大腸腺腫症（FAP：familial adenomatous polyposis）、軽症型ＦＡＰ、ガードナー症候群、及びターコット症候群が含まれる。発病率は、米国の場合、６，８５０名当たり１件から３１，２５０名当たり１件と様々である。ＦＡＰは、常染色体優性遺伝性疾患であり、結腸全体にわたって数百〜数千個の腺腫性ポリープが存在することが特徴である。この症候群のある全ての患者は、平均年齢１６歳（７〜３６歳の範囲）で発症し、治療を受けない限り、結腸癌に発展する。３５歳まで、ＦＡＰになった対象の９５％にはポリープがあり、結腸切除術を受けない限り、結腸癌になることが避けられない。治療を受けていない対象において、結腸癌診断を受ける対象の平均年齢は３９歳（３４〜４３歳の範囲）である。結腸外症状の発現は可変的に存在し、胃底部と十二指腸のポリープ、骨腫、歯の異常、網膜色素上皮の先天性肥大（CHRPE：congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium）、軟部組織腫瘍、デスモイド腫瘍、及びこれに関する癌がここに含まれる。軽症型ＦＡＰがあると結腸癌になる危険性が非常に高いが、一般的なＦＡＰよりは結腸ポリープの数が少なく（平均３０個）、ポリープがより近くに存在し、年を取って結腸癌診断を受けるという特徴があるので、その管理方法も実質的に異なる。ガードナー症候群は、骨腫及び軟部組織腫瘍と共に、ＦＡＰの典型的な結腸ポリポーシスを有することが特徴である。ターコット症候群においては、結腸ポリポーシスとＣＮＳ腫瘍が共に現れるが、ガードナー症候群とターコット症候群の表現型特性は、ＡＰＣ突然変異の位置と関連があり、一般的にＦＡＰになった家族から発現する。
【００２２】
二次胆汁酸
胆汁酸はコレステロール代謝の最も盛んな最終産物である。一次胆汁酸、すなわちコール酸（CA：cholic acid）とケノデオキシコール酸（CDCA：chenodeoxycholic acid）は、肝臓で合成されて胆汁に分泌される。一次胆汁酸は回腸で再吸収されるが、このうち数パーセントは回腸を通過して結腸に到達する。結腸で、一次胆汁酸は嫌気性細菌により代謝されて二次胆汁酸が形成される。デオキシコール酸（DCA：deoxycholic acid）とリトコール酸（LCA：lithocholic acid）をはじめとする二次胆汁酸は、大便の固形分と水分の両方から発見される。
【００２３】
特定の作用メカニズムに限定されることなく、二次胆汁酸、例えばデオキシコール酸（ＤＣＡ）は、大腸癌の発病機序に影響を及ぼす。例えば、二次胆汁酸は、大腸の腺窩細胞の増殖、分化、及びアポトーシスの均衡を破る。二次胆汁酸は、細胞内シグナル及び／又は遺伝子発現を変更する。例えば、ＤＣＡは、活性化タンパク質−１の活性を調節する１つ以上の経路に影響を及ぼす。
【００２４】
特定の作用メカニズムに限定されることなく、胆汁酸の供給は、表面上皮細胞の剥離を増加させ、かつ／又は結腸上皮細胞の増殖活動を促進することができる。上皮細胞剥離の増加は、胆汁酸の浄化特性に起因することでもある。細胞増殖の増加は、表面上皮細胞の損失に対する２次反応であり、かつ／又は結腸上皮細胞の代謝活動に及ぼす胆汁酸の直接的な作用に起因することである。
【００２５】
ＤＣＡとその他の二次胆汁酸は、結腸上皮細胞に細胞毒性的であり、細菌試験系で突然変異を起こし、異形成症と関連があり、かつ／又は抗アポトーシス特性があることがある。胆汁酸は、アゾキシメタン（ＡＯＭ）を用いた実験室用発癌モデルで結腸腫瘍の進行を調節することができる。いくつかの参考文献では、１種以上の二次胆汁酸が結腸癌の補助発癌物質として関与するとしていることが明らかである。実際に、結腸癌になった人の一部は二次胆汁酸を高濃度で大便中に排出することがある。
【００２６】
高脂肪食事療法中の対象は、脂肪含量の低い食事療法中の対象に比べて、胆汁の二次胆汁酸をより多く生成又は蓄積することがある。二次胆汁酸、特にデオキシコール酸（ＤＣＡ）の濃度が高い場合、結腸の上皮に損傷を与え、かつ／又は発癌過程を促進することがある。結腸腺種又はポリープの形成は大腸癌より先に起こることがある。本発明の実施形態を特定の作用メカニズムに限定することなく、大便の水相中におけるＤＣＡの濃度及びその他の胆汁酸の濃度は、大便の固相中におけるこれらの濃度に比べて、結腸癌の発生においてはるかに重要であるが、その理由は、水相中の胆汁酸が結腸の上皮細胞に接触する可能性がより大きいからである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、食餌性炭水化物には、小腸で消化及び吸収されない炭水化物が含まれる。例えば、食餌性炭水化物としては、非消化性オリゴ糖類（重合度が３〜１０である炭水化物）、難消化性澱粉、及び非澱粉多糖類を挙げることができる。
【００２８】
食餌性炭水化物としては、セルロース、ヘミセルロース（アラビノキシランをはじめとして様々なヘテロ多糖類からなる）、β−グルカンやペクチンなどの非澱粉多糖類を挙げることができる。難消化性澱粉は、小腸で吸収及び消化されず、少なくとも生理学的に食物繊維のように作用する、植物性食品の他の構成成分である。非消化性オリゴ糖類は、腸でビフィズス菌のように潜在的に有益な細菌の成長を促進することができる。
【００２９】
大便中の総胆汁酸及び二次胆汁酸の濃度は、食餌性炭水化物を摂取した後には大きく低下する。従って、食餌性炭水化物を摂取すると、一次胆汁酸の二次胆汁酸への変換を抑制することができる。逆に、一次胆汁酸の濃度は食餌性炭水化物の摂取により影響を受けなかった。
【００３０】
スクロース又は難消化性澱粉を含む食事療法をＳＤ（Sprague Dawley）ラットに対して４週間行い、その結果を比較した。大便中の総胆汁酸の量は、スクロース食事療法を行ったラットに比べて、難消化性澱粉を摂取したラットのほうがはるかに低いことが観察された。これは、少なくとも部分的には、デオキシコール酸、α−ムリコール酸、及びβ−ムリコール酸のレベルが減少したことに起因する。その他、大便のｐＨ値と盲腸のｐＨ値は、スクロース食事療法を行ったラットに比べて、難消化性澱粉を摂取したラットのほうがはるかに低いことが観察された。結腸粘膜の増殖は、スクロース食事療法を行ったラットに比べて、難消化性澱粉を摂取したラットのほうがはるかに低いことが観察された。このような減少は結腸陰窩の中位部及び上位部で著しかった。例えば、結腸陰窩の上位部における標識細胞の百分率として表した粘膜増殖は、大便中におけるデオキシコール酸、リトコール酸、α−ムリコール酸、β−ムリコール酸、コール酸、及び総胆汁酸の濃度と正の相関関係があった。難消化性澱粉の消費は、細胞毒性のある二次胆汁酸の形成の減少の結果、結腸粘膜の増殖を減少させることができる。細胞毒性のある二次胆汁酸の形成の減少は、短鎖脂肪酸の生成による大腸の酸性化により媒介される。
【００３１】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID：Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）
大腸癌の発生は、例えば確認可能な前駆病変、すなわち腺腫性ポリープを発生させ得る分子的変形及び細胞的変形を含む多段階過程である。正常粘膜から腺腫及びその後続の癌腫への転移は長期間にわたって起こることがあり、このとき予防的な介入機会が与えられる。例えば、ニメスリドをはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、結腸の腫瘍形成と結腸炎の両方を抑制した。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現の増加と結腸の発癌及び／又は炎症間の相関関係は、ＮＳＡＩＤの１つ以上の化学的予防効果が少なくとも部分的にはＣＯＸ抑制により媒介されることを示唆している。従って、１種以上のＮＳＡＩＤ及び選択的なＣＯＸ−２抑制剤は、ＣＲＣの発病率とそれによる死亡率を減少させることができる。
【００３２】
しかし、ＮＳＡＩＤを長期間使用した場合、実際に胃腸管が毒性にさらされ、これにより、ＩＢＤ患者の症状が悪化することがある。ＮＳＡＩＤ関連の胃腸管損傷は、依然として深刻であり、かつ臨床学的に重要な問題として残っている。ＮＳＡＩＤの使用に関する胃腸管の副作用は頻繁に起こる。ＮＳＡＩＤを使用する患者の５０％に達する対象においてＮＳＡＩＤ関連の異形成症が起こり、胸焼け、吐き気、嘔吐、及び腹痛も観察される。ところが、これより重要なことは、ＮＳＡＩＤの使用、胃腸管粘膜損傷、及びこれに関連する合併症間の関連性である。非選択的なＮＳＡＩＤが投与された患者の最大１００％で上皮下出血が生じ、約５０％ではびらん（胃腸管粘膜に生じる小さくて浅いはがれ）が生じ、２０％以上では潰瘍（筋肉粘膜から広がる損傷）が生じる。
【００３３】
ＮＳＡＩＤを規則的に使用すると、人間の場合、大腸癌（ＣＲＣ）の発病率は３０％〜５０％まで減少する。また、ＮＳＡＩＤは、単独で使用した場合、及び／又は通常の治療戦略と組み合わせて使用した場合、１種以上の化学療法的特性を示すこともある。例えば、スリンダクはＦＡＰ患者においてポリープを退化させる結果をもたらす。伝統的なＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ニメスリド、及びスリンダク）は、プロスタグランジン（ＰＧ）の生合成において核心的な酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸｓ）を抑制することにより、その化学予防的作用の一部を発揮することができる。ＣＯＸには、少なくとも２つのイソ型、すなわちＣＯＸ−１とＣＯＸ−２がある。ＣＯＸ−１は、ほとんどの組織で絶えず発現し、正常組織の恒常性を担うのに対し、ＣＯＸ−２は、ほとんどの正常組織では検出されないが、１種以上のサイトカイン及び／又はマイトジェンにより誘導することができる。また、ＣＯＸ−２は、ＣＲＣ及びその有意なサブセットの腺腫において８０％〜９０％に増加することができる（これらの大きさに左右される）。伝統的なＮＳＡＩＤによるＣＯＸ−１の抑制は、胃出血などの副作用の原因となるのに対し、ＣＯＸ−２の抑制は、ＮＳＡＩＤの化学予防的な役割を果たせる。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）を投与すると、ＣＯＸ−１の抑制に関する上部胃腸疾患の発病率及び／又は重症度を減少させることができる。それだけでなく、ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤは、伝統的なＮＳＡＩＤの様々な抗新生物特性を有する。例えば、ＣＯＸ−２選択的抑制剤であるセレコキシブは、ＦＡＰ患者において、全体的な大腸ポリープの数、大きさ、及びこれによる負担を減少させる。
【００３４】
ウルソデオキシコール酸（UDCA：ursodeoxycholic acid）
三次胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）には、ＤＣＡとは異なる１つ以上の生物学的活性がある。いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡの生物学的活性はＤＣＡの生物学的活性とは正反対でもよい。例えば、経口投与されたＵＤＣＡは大便の水相中のＤＣＡの量を減少させることができる。ＵＤＣＡは、例えばマイトジェンにより活性化するタンパク質キナーゼ経路のように、ＤＣＡにより活性化する経路も１つ以上抑制することができる。それだけでなく、ＵＤＣＡは、結腸癌の発生及び／又は核心的な細胞増殖信号形質導入経路を遮断、軽減、又は防止することができる。
【００３５】
例えば、３２週齢のラットを用いた研究において、ＵＤＣＡを毎日２４０ｍｇ／ｋｇ投与したところ（体表面積を基準として人間に対する最大推奨量の２．６倍である１，４４０ｍｇ／ｍ2）、ＡＯＭの結腸癌発癌効果が抑制された。また、ＵＤＣＡ処理法は、（１）原発性胆汁性肝硬変症患者における大腸新生物の発生減少、（２）原発性硬化性胆管炎患者における大腸新生物の有病率減少、並びに（３）潰瘍性大腸炎及び原発性硬化性胆管炎（PSC：primary sclerosing cholangitis）患者における重症の結腸粘膜異形成症の根絶に関連するものである。いくつかの実施形態においては、ＵＤＣＡの化学的保護効果は、その投与開始から数カ月（例えば、少なくとも１カ月）又は数年（例えば、少なくとも１年）後に現れ始める。例えば、ＵＤＣＡを毎日体重１ｋｇ当たり１３〜１５ｍｇずつ１２年間投与した場合、潰瘍性大腸炎及び原発性硬化性胆管炎患者において、大腸新生物が統計的に有意な程度に減少したことと関連があることが観察された。この場合、ＵＤＣＡの化学的予防効果は前記介入の６年後に現れ始めた。
【００３６】
一研究において、ＵＤＣＡを投与した場合、散発性大腸腺腫の全体的な再発率が減少することが観察されたが、その差が統計学的に有意な程度であるかは明らかでない。観察期間をさらに増やし、かつ／又はＵＤＣＡの用量を増加させた場合、これよりよい効果を示すことができる。この研究において、ＵＤＣＡ投与に関連して、高度な異形成症を伴う腺腫の再発率が減少したことが観察されたが、これは統計学的に有意であった。
【００３７】
家族性大腸ポリポーシスに対するＡＰＣ突然変異Ｍｉｎマウスモデルにおける対照処理群に比べて、ＵＤＣＡ処理群は、用量依存的に腸全体にわたって腫瘍を減少させた。家族性大腸ポリポーシスの治療に効果のあるＵＤＣＡとスリンダクを併用して治療した場合、これら腫瘍を予防するためにいずれか一方を単独で使用した場合よりも、腸全体にわたって腫瘍予防効果が優れていた。従って、ＵＤＣＡは、このまれな遺伝性疾患になった患者の治療に有用な薬剤でもある。体重増加の差はなかったが、ウルソデオキシコール酸単独で治療したマウスにおいてはある程度の死亡率が観察された（５００ｐｐｍでは７／８生存、１５００ｐｐｍでは６／８生存）。ウルソデオキシコール酸とスリンダクを併用して治療した群においては、８匹のマウスのうち８匹が生存し、１５００ｐｐｍのウルソデオキシコール酸塩及びスリンダクを併用して治療した群においては、８匹のうち７匹が生存した。ＵＤＣＡとスリンダク（ＮＳＡＩＤ）を毎日約５０〜７５００ｍｇ投与すると、大腸腺腫の再発を防止できるであろう。
【００３８】
ＵＤＣＡは熊胆の主成分である。ＵＤＣＡは、１つ以上の肝疾患タイプに対して肝臓を治療及び／又は保護することのできる薬剤として有用である。本発明のいくつかの実施形態において、胆汁酸（例えば、ＵＤＣＡ）は、Ｘ線透過性胆石の溶解、並びに／又は原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、妊娠性肝内胆汁鬱滞、嚢胞性線維症関連の肝疾患、いくつかの小児肝疾患、及び肝臓の慢性移植片対宿主病からなる群から選択される胆汁鬱滞疾患の治療に利用することができる。
【００３９】
ＵＤＣＡの薬理作用としては、（１）ＵＤＣＡによる毒性胆汁酸の置換及び／又は変位、（２）細胞保護作用、（３）細胞膜の安定化／保護、（４）抗アポトーシス作用、（５）細胞内グルココルチコイド受容体の活性化による免疫調節作用、（６）一酸化窒素合成酵素の誘発阻害及びＮＦ−ｋＢの抑制による抗炎症作用、（７）胆汁分泌刺激、（８）エキソサイトーシス刺激、（９）小管膜トランスポータの挿入、並びに（１０）抗酸化作用を挙げることができ、このような作用は用量依存的である。
【００４０】
経口投与後、ＵＤＣＡの約３０〜６０％は、非イオン性受動拡散により、空腸及び回腸の全長に沿って吸収される。ＵＤＣＡは、能動輸送機構によって回腸で吸収され、少量（例えば、摂取量の２０％）は結腸で吸収される。健康な志願者に14Ｃトレーサで標識した５００ｍｇのＵＤＣＡを投与したところ、用量の３０〜４４％は大便中に固体ＵＤＣＡとして分泌されたが、これは、ＵＤＣＡの極めて遅くて不完全な溶解度及び不溶性に起因する。
【００４１】
一旦肝細胞により吸収されると、ＵＤＣＡは、例えばＴＵＤＣＡ（tauro-conjugated UDCA）及びＧＵＤＣＡに接合し、かつ／又は肝初回通過クリアランスにより胆汁に排出される。その結果、体循環におけるＵＤＣＡの血中濃度は極めて低い。胆汁酸は大規模な肝再循環を受けることもあり、遊離ＵＤＣＡは肝細胞により胆汁中に分泌されることもある。胆汁中に分泌されるＵＤＣＡは、胆管細胞により能動的かつ効率的に再吸収される。ＵＤＣＡ及びＧＵＤＣＡは能動及び受動輸送機構の両方により吸収されるのに対し、ＴＵＤＣＡは回腸末端部で能動的に輸送される。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態においては、ある処方物を投与して、ヘリコバクターピロリ感染及びＣ型肝炎感染を治療及び／又は根絶させる。本発明のいくつかの実施形態においては、ＵＤＣＡを投与して、肝及び腸の急性又は慢性炎症性疾患を効率的に治療することができる。炎症性疾患としては、ＰＢＣ、ＰＳＣ、及び腸疾患が挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態においては、ＵＤＣＡの投与により肝の癌発生率が著しく低下した。本発明のいくつかの実施形態においては、高コレステロール血症を治療するためにＵＤＣＡを投与する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡは、ｐＨ １〜ｐＨ ８で実質的に不溶性であり、上部胃腸管で不飽和型受動吸収により不完全に吸収され、回腸遠位部で能動的に吸収される。ＵＤＣＡは、腸内細菌により部分的に代謝されてリトコール酸となり、これは肝に循環し、硫酸化及びコンジュゲーションを経て、腎臓を経由して主に排出される。吸収されたＵＤＣＡは、肝でグリジン及びタウリンと接合した後で腸肝循環する。腸肝循環する胆汁酸は肝細胞により非常に一定かつ効果的に排出される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、胃と結腸をはじめとする消化管中のｐＨは、ＵＤＣＡの可溶化に有利でないことがある。十二指腸−空腸−回腸での極めて遅い可溶化は経時的に長期の吸収を起こし、これにより、ＵＤＣＡの血中濃度は極めて低くなることがある。一般に、胃腸と空腸で溶解する薬物の場合、その血中のＴｍａｘ及びＣｍａｘは受動的な空腸吸収に左右される。従って、胃腸管の内容物中でその溶解性が低いＵＤＣＡの場合、可溶化したＵＤＣＡの十二指腸による早期吸収に続き、徐々に可溶化したＵＤＣＡの固形の回腸吸収がさらに起こることがある。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡは空腸の内容物中では完全に溶解しないが、この薬物の可変的な割合は固形でもよい。この割合はＵＤＣＡの初期摂取量に関連するものではない。胃液−空腸液中でのＵＤＣＡの可溶化は、例えば空腹時のｐＨをはじめとする生理的条件によって変化する。ＵＤＣＡは酸性ｐＨでは実質的に溶解しない。実際に、ＵＤＣＡは弱アルカリ環境（ｐＨ８程度）で沈殿する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡは、溶液状態で存在し、結腸の上皮と直接接触して、腺腫が再発しないように大腸を保護することができる。従って、大便中の溶液状態ではない胆汁酸部分は治療的意義がほとんどない。これにより、大部分大便で不活性の不溶性固体状態で存在する、大便中に入っている総胆汁酸よりも、大便中の活性水溶性胆汁酸分画を測定することがさらに重要である。胆汁酸は、細胞輸送を調節し、細胞内のＣａ2+濃度を変更し、かつ／又は細胞表面受容体を活性化させる、細胞内シグナル伝達物質の作用をすることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、水溶液中でのＵＤＣＡの溶解度は約０．０２ｇ／ｌ〜６０ｇ／ｌである。本発明のいくつかの実施形態によれば、ＵＤＣＡの溶解度は、市販のＵＤＣＡの溶解度よりも約３，０００倍高い（例えば、０．１５ｍｏｌ対０．０５ｍｍｏｌ）。ＵＤＣＡの溶解度は、ＴＵＤＣＡの溶解度よりも約３００倍高い。デオキシコール酸（ＤＣＡ）の溶解度は０．２４ｇ／ｌである。ＤＣＡはＵＤＣＡよりも約７０倍溶解しやすい。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明の剤形（例えば、経口、非経口）は、例えば５００ｍｇのＵＤＣＡを含有する。この剤形は、既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約８倍高いＣｍａｘ、及び／又は既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約４〜６倍速いＴｍａｘを有することができる。このように、Ｔｍａｘが速くＣｍａｘが高いということは、溶解したＵＤＣＡが上部胃腸から非常に効率的に吸収されることを意味する。吸収された溶解したＵＤＣＡは胃粘膜を通過することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明の剤形（例えば、経口、非経口）は、例えば６５０ｍｇのＵＤＣＡを含有する。この剤形は、既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約５倍高いＣｍａｘ、及び／又は既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約１．４倍速いＴｍａｘを有することができる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明の溶液粘度は、臓器（例えば、胃腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、直腸、及び／又は血液）内滞留時間に影響を及ぼし、溶解したＵＤＣＡの臓器への運搬に影響を及ぼす。溶解したＵＤＣＡは、例えば胃腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、及び直腸の細胞膜を通過することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明の溶液は、ＵＤＣＡの水溶度の有意な向上、膜透過性の向上、及びＵＤＣＡからＣＤＣＡへのエピマー化の防止を示す。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、１日１０〜１２ｍｇ／ｋｇを超えるＵＤＣＡ用量は、胆汁中のその割合を増加させることはできない。本発明の実施形態を限定することなく、これが発生すると、（１）ＵＤＣＡが腸内細菌により７−ケトリトコール酸を介してＣＤＣＡに生体内変換し、かつ／又は（２）ＵＤＣＡが７−β−ヒドロキシル基のエピマー化によりＣＤＣＡに変換し、さらにリトコール酸（ＬＣＡ）に変換することができるからであろう。従って、ＵＤＣＡの用量の増加に伴って、ＵＤＣＡの吸収は減少する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡ組成物は、あらゆるｐＨにおいて溶液状態を維持する、水に溶解するＵＤＣＡを含む。例えば、本発明の組成物は、あらゆるｐＨにおいて沈殿物や粒子がないか実質的にない。
【００５４】
本発明の組成物は、可溶性澱粉及び／又は可溶性食餌性炭水化物を含有してもよい。特定の実施形態に限定されることなく、腸内にＵＤＣＡ、可溶性澱粉、及び可溶性食餌性炭水化物が共存する場合、ＵＤＣＡが大腸癌を促進すると推定されてきた疎水性胆汁酸に生体内変換することを減少又は予防することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、可溶化したＵＤＣＡの胃腸内滞留時間を延長し、かつ／又は大腸をはじめとする胃腸管全体の上皮にＵＤＣＡが到達することを可能にする。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、非消化性オリゴ糖類（重合度３〜１０の炭水化物）、難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、グアーガム、ローカストビーンガム、及びオオバコ繊維、並びに非澱粉性多糖類からなる群から選択され、小腸で消化及び吸収されない食餌性炭水化物を含有してもよい。このような食餌性炭水化物を含有する組成物は、大便中の総胆汁酸及び二次胆汁酸の濃度を低下させることができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、食餌性炭水化物を含むことができる。食餌性炭水化物としては、グアーガム、ペクチン、オオバコ、オートガム、大豆繊維、オーツブラン、コーンブラン、セルロース、小麦ブラン、及び難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡの水溶性塩は経口経路で投与することができ、このＵＤＣＡ塩は胃腸の酸性雰囲気でプロトン化すると共に沈殿する。沈殿したＵＤＣＡは腸を経由して結腸に到達することができる。沈殿したプロトン化したＵＤＣＡは、結腸では溶解しないこともある（例えば、非常に不溶性である）。いくつかの実施形態において、プロトン化したＵＤＣＡは、腺腫の再発から大腸を効率的に保護するために、溶解に比較的高いｐＨ（例えば、ｐＨ＝８．７）を利用するか、又は必要とする。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明の胆汁酸組成物は、既存の市販ＵＤＣＡ形状の１つ以上の望ましくない特性を有しない。また、本発明の胆汁酸組成物は、いくつかの実施形態では、いかなる沈殿も伴わずに大腸病変に接触し、結腸において局所作用薬として機能することができる。本発明のいくつかの実施形態による胆汁酸の剤形は、経口及び／又は非経口投与に適合又は適応することができる。いくつかの実施形態では、本発明の胆汁酸組成物は、ＵＤＣＡの完全分子、水溶性澱粉変換産物（例えば、澱粉の加水分解により得られる生成物）、及び小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態による胆汁酸組成物は、可溶化胆汁酸を水中に含むことができるが、水中では胆汁酸はあらゆるｐＨにおいていかなる沈殿も伴わずに水溶液として残留する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、胆汁酸組成物は、沈殿又は粒子がない又は実質的にない（例えば、目視検査及び／又は光散乱による場合）。沈殿物や粒子がない組成物は、例えば、胆汁酸を塩基性溶液に添加して溶解するまで混合し、水溶性澱粉変換産物を添加することにより製造することができる。塩基性溶液には、任意の一般的な塩基が含まれる。一般的な塩基としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、及び炭酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されるものではない。胆汁酸に対する塩基の割合は、約０．５〜２０、約０．５〜１５、約０．５〜１０、約０．５〜５、約０．５〜１．５、約０．６〜１．３、及び／又は約１．０〜１．３である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＮＳＡＩＤ、アルコール、及び／又は刺激性薬物により起こった病変を、薬学的有効量の溶解したＵＤＣＡと接触させることを含む。接触する病変は胃腸管内に位置し、かつ／又は体循環系中に位置する。また、この方法は、対象に本発明の組成物を投与することをさらに含むことができる。
【００６１】
鎮痛、解熱、及び／又は消炎効果を有する薬物である非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、主に急性出血性びらんなどの胃腸管粘膜損傷の形態で発現する胃腸毒性と関連する。また、小腸及び／又は結腸にも損傷を与えることがある。
【００６２】
本発明は、（ｉ）１種以上の可溶性胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、（ｉｉ）水、並びに（ｉｉｉ）所定のｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも沈殿物を形成しない溶液を生成するのに十分な量の、１種以上の水溶性澱粉変換産物及び水溶性食餌性炭水化物を含む水溶液に関する。この組成物は、それ自体が薬学的有効性を有する胆汁酸又は胆汁酸塩を含有してもよい。また、本発明のいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、不完全に溶解する非胆汁酸薬物を含有してもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の胆汁酸及び炭水化物が、溶液内で酸性からアルカリ性までのあらゆるｐＨにおいて沈殿を伴わずに維持するという利点がある。これらの胆汁酸水溶液系は、沈殿物や粒子を全く又は実質的に有しない。本発明のいくつかの実施形態によるさらなる利点は、前記水溶液系が、強酸又は強アルカリの添加後に、５０℃での保存の加速条件下での数カ月（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２カ月）後の観察でも、透明度、色、又は匂いの変化など、物理的外観に変化を示さないことである。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態では、胆汁酸水溶液系は、経口投与されて酸性の胃液にさらされたり、アルカリ性の胃腸管の液にさらされた場合でも、胆汁酸が沈殿を伴わずに胃腸管に到達する。これらの可溶化胆汁酸処方物は、可溶化胆汁酸と腸との直接的接触によって効果的に吸収される。吸収後、可溶化胆汁酸は腸肝循環を受ける。１種以上の胆汁酸を、治療効果のある薬剤として、薬剤のアジュバントとして、薬剤の担体として、あるいは薬剤溶解度のエンハンサーとして、これらの水溶液系に溶解することができる。本発明の組成物は、いくつかの実施形態において、経口服用剤、口腔清浄剤、うがい剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、膣洗浄剤、浣腸剤、局所皮膚製剤、その他の局所製剤、及び化粧品用に調製してもよい。
【００６５】
可溶性胆汁酸は、いかなる種類の水溶性胆汁酸でもよい。胆汁酸塩は、いかなる種類の胆汁酸の水溶性塩でもよい。胆汁酸塩は、リン脂質及びコレステロールに対して、より高い可溶化能を示すため、より優れた洗浄剤である。より疎水性の胆汁塩は、生体内と試験管内の両方で、各種の膜に対してより有害である。胆汁酸の水溶性塩は、（１）胆汁酸と、（２）アルカリ又はアミンを反応させて形成することができ、ここで、前記アミンとしては、トリエンチン、ジエチレントリアミン、テトラエチレンペンタミンなどの脂肪族の遊離アミン；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸；アンモニア；Ｄ−グルカミン、Ｎ−アルキルグルカミンなどのアミノ糖；コリンなどの第４級アンモニウム誘導体；ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、モルホリン、Ｎ−アルキルモルホリン、ピロリジン、トリエタノールアミン、トリメタノールアミンなどの複素環アミンが含まれるが、これに限定されるものではない。本発明のいくつかの実施形態によれば、可溶性胆汁酸塩は、胆汁酸の水溶性金属塩、胆汁酸／シクロデキストリン含有化合物の水溶性金属塩、及び水溶性Ｏ−スルホン化胆汁酸の水溶性金属塩を含有してもよい。本発明のいくつかの実施形態によれば、可溶性胆汁酸誘導体は、対応する非誘導体化胆汁酸と同等に水溶液可溶性、あるいはそれ以上に水溶液可溶性である誘導体でよい。胆汁酸誘導体は、胆汁酸のカルボン酸基及びヒドロキシル基に、ハロゲン及びアミノ基を含むがこれらに限定されない官能基を有して形成された誘導体を含むが、これらに限定されない。可溶性胆汁酸は、ＨＣｌ、リン酸、クエン酸、酢酸、アンモニア、又はアルギニンのうちの１種と結合した、遊離酸型の胆汁酸の水性製剤を含んでもよい。本発明の教示に従って使用できる胆汁酸には、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、及び胆汁酸の水溶性誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与は、少なくともいくつかの既存の市販製剤よりも高い、体内での胆汁酸濃度をもたらすことができる。従って、他の処方物よりも、胆汁酸の治療可能性をより完全に達成することができる。胆汁が不完全に溶解している既存の処方物により得られる体内での胆汁酸濃度はより低くなる可能性があり、より多量の胆汁酸の投与を必要としうる。対照的に、胆汁酸が完全に又は実質的に完全に溶解している本発明の実施形態による組成物により得られる体内での胆汁酸濃度は、同等あるいはより少ない用量が投与されてもより高い。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、様々な種類の胆汁酸を単一の処方物に用いることができる。異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸塩の混合物は、中間の疎水活性の単一胆汁酸塩として作用することができる。結果として、異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸の混合物の洗浄特性と毒性は、多くの場合、個々の成分の中間である。
【００６８】
異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸塩の混合物は、中間の疎水活性の単一胆汁酸塩として作用することができる。結果として、異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸の混合物の洗浄特性と毒性は、多くの場合、個々の成分の中間である。
【００６９】
本発明における使用に好適な炭水化物には、小腸で消化及び吸収されない水溶性澱粉変換産物及び可溶性食餌性炭水化物が含まれる。本発明のいくつかの実施形態によれば、水溶性澱粉変換産物には、種々のｐＨ条件下での澱粉の部分的又は不完全な加水分解によって（例えば、澱粉から直接）得られた炭水化物が含まれる。非限定的例には、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ（液体グルコースの乾燥粉末）、及び可溶性澱粉が含まれる。いくつかの実施形態では、マルトデキストリン、液体グルコース、及び固形コーンシロップ（液体グルコースの乾燥粉末）として、例えば、アイオワ州マスカティーンのグレインプロセシングコーポレイションＧＰＣ（登録商標）製造のＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０４０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０５０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０７０（Ｄ．Ｅ．６−９）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０１００（Ｄ．Ｅ．９−１２）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）１５０（Ｄ．Ｅ．１３−１７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）１８０（Ｄ．Ｅ．１６．５−１９．５）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）２００（Ｄ．Ｅ．２０−２３）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）２５０（Ｄ．Ｅ．２３−２７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）４４０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５００（Ｄ．Ｅ．９−１２）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５５０（Ｄ．Ｅ．１３−１７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５８０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ５８５（Ｄ．Ｅ．１６．５−１９．５）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）６００（Ｄ．Ｅ．２０−２３）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５１０（Ｄ．Ｅ．９−１２）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５２０（Ｄ．Ｅ．９−１２）、及びＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ７００（Ｄ．Ｅ．９−１２）を使用することができる。本実施形態の目的上、「固形コーンシロップ」という用語は、液体グルコースの乾燥形態である。澱粉変換産物は、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの還元末端、及び／又は少なくとも１つの非還元末端を含む。澱粉変換産物がポリマー性である場合は、線状又は分岐でよい。分子量は、約１００質量単位〜１０６質量単位以上でよい。高分子量の水溶性澱粉変換産物は、１０５質量単位を上回る分子量を有するものである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、その遊離末端が排除される縮合段階により形成されるシクロデキストリンは、水溶性澱粉変換産物とも、水溶性非澱粉多糖類ともみなすことができない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンを実質的に含有しなくてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンを全く含有しなくてもよい。代替的に、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の処方物は、澱粉変換産物及び／又は非澱粉多糖類に加え、シクロデキストリンを含有してもよい。
【００７１】
本発明の実施形態において使用される、小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物及び／又は高分子量の水溶性澱粉変換産物の量は、選択された胆汁酸を所定の濃度及び／又はｐＨもしくはｐＨ範囲で製剤中に溶解するのに必要な量又はそれ以上の量である。水溶性澱粉変換産物対可溶性食餌性炭水化物（可溶性難消化性澱粉）の割合は、重量基準で約１０〜１００対約９０〜０である。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＵＤＣＡ沈殿を防止するために要求される、マルトデキストリンのＵＤＣＡに対するおおよその最小重量比は、６：１（すなわち、水１００ｍＬ中でＵＤＣＡ０．２ｇに対し１．２ｇ、ＵＤＣＡ１ｇに対し６ｇ、ＵＤＣＡ２ｇに対し１２ｇ）でよい。本発明のいくつかの実施形態では、マルトデキストリンのおおよその最小量は、ケノデオキシコール酸２００ｍｇに対し３０ｇ、７−ケトリトコール酸２００ｍｇに対し１２ｇ、コール酸２００ｍｇに対し１０ｇ、デオキシコール酸２００ｍｇに対し５０ｇでよい。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水溶液剤形からの胆汁酸の沈殿を防止するために要求される、液体グルコース（市販のライトコーンシロップ）のＵＤＣＡに対するおおよその最小重量比は、約２５：１（すなわち、水１００ｍＬ中でＵＤＣＡ５００ｍｇに対し１２．５ｇ、水２００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸１ｇに対し２５ｇ）でよい。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水溶液剤形からの胆汁酸の沈殿を防止するために要求される、液体グルコースの乾燥粉末（例えばＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ２００などの固形コーンシロップ）のおおよその最小量は、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸１ｇに対し３０ｇ、水２００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸２ｇに対しおよそ６０ｇである。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水溶液剤形からの胆汁酸の沈殿を防止するために要求される、可溶性非澱粉多糖類のおおよその最小量は、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸５００ｍｇに対しグアーガム５０ｇ、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸５００ｍｇに対しペクチン８０ｇでよい。いくつかの実施形態によれば、高分子量の水溶性澱粉変換産物及び／又は可溶性非澱粉多糖類の最小必要量は、濃度ではなく、主として溶液処方物中の胆汁酸の絶対量によって決定してよい。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態において、処方物は、小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物及び澱粉変換産物、並びに（テイストマスキングとしての）付加的なシクロデキストリンを含む。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態では、処方物には乳化剤がさらに含まれる。本発明の目的上、「乳化剤」という用語は、乳化剤と懸濁化剤とを含む。乳化剤の非限定的例には、グアーガム、ペクチン、アカシア、カラギナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントガム、キサンタンガム、及びソルビタンエステルが含まれる。
【００７５】
処方物がその胆汁酸、澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物を沈殿させない、選択されるｐＨ範囲は、水系で得られる任意のｐＨレベル範囲でよい。いくつかの実施形態では、その範囲は、約ｐＨ１〜約ｐＨ１４及び／又は約ｐＨ１〜約ｐＨ１０でよい。いくつかの実施形態では、ｐＨ範囲は、医薬処方物が、投与方法に従って、調製から投与、体内での吸収まで、溶液状態を維持するのに十分な水系で得られるｐＨレベル範囲のサブセットでよい。従って組成物は、医薬化合物及び／又は胆汁酸が、口、胃、及び腸内において一般的なあらゆるｐＨレベルで、沈殿を伴わずに溶液状態を維持する医薬処方物として使用することができる。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態において、溶液はｐＨ調整剤と共に使用することができる。非限定的例には、ＨＣｌ、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3、ＣＨ3ＣＯＯＨ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、リン酸塩、エイデティック酸、及びアルカリが含まれる。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態では、酸性条件下での胆汁酸の通常の不溶性にも関わらず、胆汁酸は、酸性条件下で遊離胆汁酸として溶解した状態にある。
【００７８】
溶液は、いくつかの実施形態によれば、１種以上の医薬化合物（例えば、医薬化合物は、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、免疫活性剤、抗新生物剤、抗生剤、抗腫瘍剤を含む）と共に投与してよい。医薬化合物と併用しての本発明の胆汁組成物の投与は、いくつかの実施形態では、（ａ）医薬化合物への反応を増強させる、（ｂ）医薬化合物の効能を向上させる、（ｃ）医薬化合物の必要用量を減少させる、及び／又は（ｄ）医薬化合物の毒性を低下させることができる。本発明の溶液は、投与の経路及び時間に関して、単独で投与してもよい。医薬化合物の非限定的例には、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、シメチジン、サリチル酸、２，２−ビス（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）アダマンタン（ＤＰＡ）、パクリタキセル、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、アロプリノール、パロノセトロン、ドラセトロン、パミドロネート、ラスブリカーゼ、アプレピタント、アミフォスチン、ゲフィチニブ、パリフェルミン、グラニセトロン、サルグラモスチム、レボチロキシン、ドロナビノール、ペグフィルグラスチム、インターロイキン１１、フィルグラスチム、オクトレオチド、シナカルセット、レボチロキシン、リオトリックス、デクスラゾキサン、オンダンセトロン、ゾレドロン酸、セレコキシブ、フェノプロフェン、ベノリレート、ファイスラミン（faislamine）、アモキシプリン（amoxiprin）、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、ケトロラク、オキサプロジン、エトドラク、ナブメトン、メサラミン、バルサラジド、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、アルデスロイキン、イブリツモマブチウキセタン、ペメトレキセド、トシツモマブ、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、インターフェロンα−２ｂ、プロカルバジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、エルロチニブ、ベキサロテン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ペントスタチン、ブスルファン、テモゾロマイド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンＨＣ、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、エストラムスチン、ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、ヒストレリン、ゴセレリン、ポルフィマー、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール（myxothiazol）もしくはオリゴマイシンデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール、オリゴマイシン、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン・ナトリウム、シンバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンが含まれる。
【００７９】
本発明のいくつかの実施形態では、処方物は、ヒト及び哺乳類の疾患を治療する（例えば、少なくとも１つの症状を改善する）ために使用できる。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、液体、固体、粉末、又は顆粒、カプセル及び錠剤として投与できるように、調製及び／又は変更してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、非経口溶液（例えば、注射溶液、溶液、シロップ、濃厚シロップ、又はペースト）、浣腸剤、ゼリー、及び粘液剤に含有されてもよい。シロップの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が５００ｇ／Ｌ未満のマルトデキストリン溶液が含まれる。シロップの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が５００ｇ／Ｌ〜１．０ｋｇ／Ｌのマルトデキストリン溶液が含まれる。濃厚シロップの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が１．０ｋｇ／Ｌ〜１．２ｋｇ／Ｌのマルトデキストリン溶液が含まれる。ペーストの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が１．２ｋｇ／Ｌを上回るマルトデキストリン溶液が含まれる。
【００８１】
ゼリーは、構造的な粘着性（coherent）マトリクスが液体、通常は水を高比率で含むゲルの一種でもよい。これは、類似した種類のガムから製造できるという点で粘液剤と類似するが、ゼリーのような粘度を有するという点で粘液剤と異なる。ゼリーの非限定的例には、塩酸リドカインゼリーＵＳＰ及び治療的膣内ゼリーが含まれる。いくつかの実施形態では、ゼリーは増粘剤（例えば、水で膨潤する合成セルロース誘導体及び／又は水溶性多糖類）を含有してもよい。ゼリー用増粘剤の非限定的例には、アカシア、ツノマタ属（chondrus）、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００８２】
粘液剤は、濃く、粘り気があり、接着性を有する液体でもよい。粘液剤は、ガムを水に分散又は溶解するか、又は植物性物質から粘着性成分を水で抽出することにより調製することができる。粘液剤の非限定的例には、アカシア粘液剤及びトラガカント粘液剤が含まれる。ゼリーと粘液剤は、主に溶解した胆汁酸の物理的接触を最小限に抑えることにより胆汁酸の苦味を防ぐために使用される。いくつかの実施形態では、粘液剤は増粘剤（例えば、水で膨潤する合成セルロース誘導体及び／又は水溶性多糖類）を含有してもよい。増粘剤の非限定的例には、アカシア、ツノマタ属、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００８３】
本発明の投与用処方物の安定性は、可溶性胆汁酸、可溶性炭水化物（高分子量の水溶性澱粉変換産物及び食餌性炭水化物）、並びに水を含有する製剤において、多様なｐＨ及び温度レベルで、当該の胆汁酸の濃度を経時的に測定することによって評価することができる。各胆汁酸の滞留時間（高速液体クロマトグラフィ）を必要に応じて調整することにより、例えば１つの試料に複数種の胆汁酸が含まれているような複合試料中に存在する各胆汁酸を個別に解析できるようにすることができる。安定性試験は、被検溶液の光散乱特性を評価することにより実施することもできる。さらに、実証済みの加速試験条件を使用してもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、濾過せずに、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、及び／又は２４ヶ月間をそれぞれ超えて、実質的に沈殿や粒子のない状態を維持する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１日後、２日後、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、１２週間後、１５週間後、１８週間後、２１週間後、２４週間後、９ヶ月後、１２ヶ月後、１８ヶ月後、及び／又は２４ヶ月後に、約９５％を超える開始胆汁濃度、約９６％を超える開始胆汁濃度、約９７％を超える開始胆汁濃度、約９８％を超える開始胆汁濃度、及び／又は約９９％を超える開始胆汁濃度を有する。
【００８５】
本発明の溶液に対して実施される全ての安定性試験は、ＨＰＬＣで測定された胆汁酸濃度が、各種ｐＨレベルで、認め得る程度に経時変化しなかった点で良好であった。特に、試験を実施した全ての胆汁酸溶液処方物は、安定性試験において、試験期間にわたって沈殿及び物理的外観の変化を見せず、優秀な成績を示した。一部の処方物は、２年間にわたって安定性を保つ。本発明による水溶液剤形は、塩酸溶液において安定性かつ可溶性である治療的及び化学的活性剤を添加したにもかかわらず、加速条件下での種々のｐＨ条件で、物理的にも化学的にも変化しなかった。従って、これらの水溶液系は、治療効果のある胆汁酸製剤、及び／又は薬物（医薬化合物）送達製剤に対して、有用な医薬剤形となりうる。かかる製剤において、胆汁酸は、種々のｐＨ条件で、安定性問題（例えば、酸性条件での沈殿を含む）を伴わずに、薬物アジュバント、薬物、担体、又は薬物溶解度エンハンサー（例えば、ミセル形成によって）としての役割を果たすことができる。
【００８６】
ＵＤＣＡの乾燥形態
いくつかの実施形態では、本発明の溶液は乾燥形態又は固体でもよい。本発明の目的上、本発明による「一次」胆汁酸水溶液投与用処方物は、胆汁酸又はその塩、及び炭水化物の水との元の組み合わせにより製造する（例えば、母液）。各成分を同時に又は段階的に組み合わせることにより製造することができる。これに対し、「二次」胆汁酸水溶液投与用処方物は、予め共に溶解させた胆汁酸及び炭水化物を含有する粉末又は固体から製造した溶液である。従って、二次胆汁酸水溶液投与用処方物は、少なくとも水が添加され、除去された後に再び添加されるという点で異なる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、胆汁酸組成物は乾燥及び／又は固体形態で保存又は投与することができる。従って、本発明は、水にさらしたとき、透明な（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）溶液（例えば、二次溶液）を形成する胆汁酸の乾燥製剤又は固体製剤に関する。本発明の乾燥又は固体形態は、透明な（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）胆汁酸溶液（「母液」）から製造することができる。また、本発明は、これらの乾燥及び／又は固体形態を製造及び／又は可溶化する方法に関する。これらの乾燥又は固体処方物は、胆汁酸の生体利用率、血漿生体利用率、及び／又は吸水性の面を改善する。さらに、本発明の処方物は、１種以上の医薬化合物の生体利用率、血漿生体利用率、及び吸水性を改善する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の溶液（例えば、母液）は乾燥したもの又は固体でもよい。例えば、乾燥又は固体形態は、胆汁酸の溶液処方物を凍結乾燥及び／又は蒸発させることにより調製することができる。溶液を部分的に乾燥させて半固体形態に製造することもできる。また、この溶液を完全に乾燥させて固体、粉末、及び／又は顆粒を形成することもできる。水溶液の乾燥又は固体形態は、水を含有しない又は実質的に含有しない。乾燥又は固体形態は、流動法、トレイ法、噴霧法、及び／又は凍結法により乾燥させることができる。乾燥又は固体形態は、固体投与形態で直接投与することもでき、投与前に水と配合することもできる。
【００８９】
本発明の組成物（例えば、乾燥又は固体形態）は、崩壊剤をさらに含有することもできる。崩壊剤は、投与後の乾燥又は固体形態の分解又は崩壊を容易にする。崩壊剤としては、澱粉、例えばビーガム（Veegum）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、カルボキシメチルセルロース、粘土類、セルロース類、アルギン類、ガム類及び架橋ポリマー（クロスポピドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）及び架橋澱粉（澱粉グリコール酸ナトリウム）が挙げられる。崩壊機能は、膨潤よりむしろ毛細管作用に起因するものであってもよい。一般に、水溶性崩壊剤は、乾燥前に活性成分と混合される。非水溶性崩壊剤は、澱粉５重量％を乾燥状態で粉末混合物に添加してもよい。より急速な崩壊が要求される場合は、この添加量を１０％又は１５％まで増加させてもよい。２〜４％の澱粉グリコール酸ナトリウムは３０秒以内に７倍〜１２倍に膨張し、クロスカルメロースは１０秒以内に４倍〜８倍に膨張する。
【００９０】
二酸化炭素の発生は、胆汁酸組成物の溶液処方物から誘導される乾燥又は固体形態の迅速な溶解をサポートする。酒石酸やクエン酸などの酸味料と重炭酸ナトリウムとの混合物を含有する乾燥又は固体形態は、水に添加すると泡が生じる。重炭酸ナトリウムの量は、胆汁酸の量の約１０倍でもよい。酸味料の量は、重炭酸ナトリウムの量より２０％多くしてもよい。水での溶解が迅速かつ完全な場合に中性又は弱酸性反応を起こすために、酸を十分な量で添加する。
【００９１】
本発明は、胆汁酸組成物の乾燥又は固体形態から誘導された溶液処方物の調製方法に関するものでもある。本発明の乾燥又は固体製剤の溶解において、約６０℃で加熱するか又は加熱せずに高出力超音波処理を行うことができる。高出力超音波処理システムを利用して溶液処方物を調製する間、沈殿した化合物を溶液状態に戻すことができる。化合物を溶液状態に戻すために、超音波処理の時間、強度、振幅の効果を最適化することができる。本発明の透明な水溶液の形成においては、２０ｋＨｚで０〜１１５０ワットの音響エネルギーを発生する超音波機器を用いることができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、乾燥又は固体形態は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、及び／又は流動床顆粒化により母液から調製してもよい。成分が十分な固有の結合性又は凝集性を有する場合は、乾燥顆粒化方法（スラッギング）を用いて顆粒を作ってもよい。湿式及び乾式顆粒化の一般的な段階には、称量、混合、顆粒化（スラッギング）、及びスクリーニングが含まれる。流動床顆粒化は、顆粒化溶液又は溶媒を懸濁粒子層内又は懸濁粒子層上に噴霧した後、浮遊する空気中で急速に乾燥させることにより行うことができる。このようなシステムにおいて、母液から誘導された乾燥形態の懸濁した粒子は、腸溶性ポリマーを含有する顆粒化溶液又は溶媒で被覆してもよい。腸溶性ポリマーは、ｐＨ６を上回るｐＨで腸溶性コーティング剤として効果的に機能するセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでもよい。腸溶性ポリマーを含有する前記顆粒形態は、胃腸内では元の状態を維持し、かつ一旦小腸と結腸に到達すると溶解して活性成分を放出する。
【００９３】
ペレット形態を形成する球形化には、湿式顆粒化又は流動床顆粒化から球形粒子（球）を形成することが含まれる。直径が５００ミクロン〜１２ミリメートルの範囲である棒状円筒形の切片を、押出機を利用して製造してもよい。押出後、切片をマルメライザーに入れ、回転板上で遠心力と摩擦力により球形になるようにする。ペレットを乾燥させた後にコーティングする。本発明のいくつかの実施形態では、胆汁酸組成物の溶液処方物の乾燥又は固体形態は、球形化工程により製造した後、腸溶性ポリマーでコーティングしてもよい。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態では、胆汁酸投与用処方物の一次水溶液は、噴霧乾燥法により乾燥させてもよい。噴霧乾燥法は、高度に分散した液体と十分な体積の熱気を送り込み、蒸発と、液滴を乾燥させる段階とを含んでもよい。注入される液体は、ポンプ及び噴霧が可能であれば、溶液、スラリー、シロップ、又はペーストでもよい。噴霧により液体を濾過された暖気流中に注入してもよい。空気は、蒸発のための熱を供給し、乾燥産物をコレクタに搬送した後、水分と共に排出される。噴霧乾燥した粉末粒子は、均質であり、その形状がほぼ球形であり、大きさもほとんど均一であり、中空を有することが多い。中空を有するという特性により、溶液化速度が速く、かつ体積密度は低くなるという結果が得られる。この方法は、ある物質を他の物質上にコーティングすることにより、内部物質を保護したり、その放出速度を調節するのに有用である。例えば、可溶化ＵＤＣＡの結腸伝達のために、胆汁酸水溶液投与用処方物の乾燥形態を腸溶性ポリマーでコーティングしてもよい。当該技術分野で知られた凍結乾燥、蒸発、又はその他の脱水技術により脱水してもよい。
【００９５】
乾燥形態（例えば、粉末又は固体）は、直接投与してもよく、水と再配合して透明な二次胆汁酸水溶液投与用処方物として組成してもよい。二次胆汁酸水溶液投与用処方物、すなわち乾燥形態から調製されたこれらの処方物水溶液は、一次処方物と同一又は実質的に同一の特性を有するものであってもよい。
【００９６】
本発明は、薬物などの添加物を一次及び二次胆汁酸水溶液だけでなく、乾燥又は固体形態に添加することをも含む。乾燥又は固体形態で投与する場合、１種以上の希釈剤、潤滑剤、結合剤、充填剤、薬物、崩壊剤、又はその他の添加剤と併用してもよい。従って、乾燥又は固体形態は、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、又はカプセルとして調製してもよい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の乾燥又は固体製剤は、水にさらされた場合、（１）胆汁酸、その誘導体、その塩、又はそのアミンとの接合、（２）水、及び（３）選択されたｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも胆汁酸と澱粉変換産物が溶液状態を維持するのに十分な量の水溶性澱粉変換産物を含有する溶液となってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の乾燥又は固体製剤は、水にさらされた場合、（１）胆汁酸、その誘導体、その塩、又はそのアミンとの接合、（２）水、及び（３）選択されたｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも胆汁酸と多糖類が溶液状態を維持するのに十分な量の水溶性非澱粉多糖類及び水溶性澱粉変換産物を含有する溶液となってもよい。
【００９８】
本発明の乾燥又は固体形態は、水にさらされた場合、難消化性マルトデキストリン、水溶性高麗人参抽出物、薬学的適正量の医薬化合物、水溶性ビスマス化合物、又はこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。溶液がこれらの物質を１種以上含有する場合、これらの物質が溶液状態を維持するように溶液組成物を調節する。
【実施例】
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の例と関連して理解されるであろう。しかしながら、記載されている特定の物質、組成物、及び結果は本発明の例示に過ぎず、開示の範囲及びその種々の実施形態を制限することを意図せず、またそのように解釈されるべきではないことを、当業者は容易に理解するであろう。
【０１００】
実施例１：胆汁酸溶液−処方物６０の調製
エクストラピュア等級（ＥＰ）のＮａＯＨ５．２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ４８ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１０１】
食品等級（ＮＦ）のマルトデキストリン３２０ｇ及び食品等級（ＮＦ）の可溶性難消化性澱粉３２０ｇをＵＳＰ製薬等級の水３００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１０２】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１０３】
実施例２：胆汁酸溶液−処方物２５の調製
ＥＰ ＮａＯＨ２．７ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ２５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１０４】
ＮＦマルトデキストリン５００ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１５０ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１０５】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１０６】
実施例３：胆汁酸溶液−処方物２０の調製
ＥＰ ＮａＯＨ２．２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ２０ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１０７】
ＮＦマルトデキストリン５００ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１５０ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１０８】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１０９】
実施例４：胆汁酸溶液−処方物１５の調製
ＥＰ ＮａＯＨ１．７２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１０】
ＮＦマルトデキストリン４５０ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉２００ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１１１】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１１２】
実施例５：胆汁酸溶液−処方物１０の調製
ＥＰ ＮａＯＨ１．１ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１０ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１３】
ＮＦマルトデキストリン３００ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉３００ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１１４】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１１５】
実施例６：胆汁酸溶液−処方物５の調製
ＥＰ ＮａＯＨ０．５５ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１６】
ＮＦマルトデキストリン１５０ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１５０ｇをＵＳＰ製薬等級の水４５０ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１１７】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１１８】
実施例７：胆汁酸を含有するゼリーの調製
エクストラピュア等級（ＥＰ）のＮａＯＨ１．７２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１９】
食品等級（ＮＦ）のマルトデキストリン４５０ｇ、食品等級（ＮＦ）のヒドロキシエチルセルロース（増粘剤）１００ｇ、及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１００ｇをＵＳＰ製薬等級の水３００ｍＬに添加して溶液Ｂを調製した。
【０１２０】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。完全に透明な溶液を得るために、また滅菌するために、得られた前記溶液を８０℃〜１００℃で加熱した。
【０１２１】
実施例８：胆汁酸を含有するアカシア粘液剤の調製
ＥＰ ＮａＯＨ１．１ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１０ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１２２】
食品等級（ＮＦ）のマルトデキストリン３００ｇ及び食品等級（ＮＦ）のアカシア（アラビアガム；増粘剤）をＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに添加して溶液Ｂを調製した。
【０１２３】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。完全に透明な溶液を得るために、また滅菌するために、得られた前記溶液を８０℃〜１００℃で加熱した。
【０１２４】
実施例９：動物実験−方法
それぞれ初期重量が２３〜２５ｇの４週齢の雄性ＩＣＲマウスを２つの実験群に分けた。１０匹からなる第１群にはＡＯＭを単独で投与し、１０匹からなる第２群にはＡＯＭと本発明の胆汁酸組成物を投与した。
【０１２５】
ＡＯＭ群のマウスには、ＡＯＭ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１回腹腔注射した。ＡＯＭを注射して１週間後から、ＡＯＭ群のマウスに、１％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ：腫瘍形成促進剤）を含有する飲料水を７日間自由に飲めるようにし、追加処理は行わなかった。
【０１２６】
ＡＯＭ＋胆汁酸群には、マウスに処方物１５（実施例４）０．１ｍｌを１週間毎日経口投与した後、ＡＯＭ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１回腹腔注射した。ＡＯＭを注射して１週間後から、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスに、１％のデキストラン硫酸ナトリウムを含有する飲料水を７日間自由に飲めるようにした。この群のマウスには、このマウスが死ぬまで処方物１５を毎日０．１ｍｌずつ継続して投与した。
【０１２７】
実施例１０：動物実験−結果
目視観察によると、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスは、ＡＯＭ群のマウスより、実験期間を通して一般に健康であった。ＡＯＭ群の全てのマウスは健康そうでなかった。ＡＯＭ群の全てのマウスは背中と頭に腫瘍が１つ以上あり（図４Ａ）、ＡＯＭ群のマウスのうち５匹は失明した（図２）。背中と頭部分に腫瘍があるマウスの場合、立てなかったり、走れなかったり、床で転んでばかりいるなどの正常でない行動が観察された。しかし、このような正常でない行動は、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスにおいては１匹しか観察されなかった。
【０１２８】
ＡＯＭ群及びＡＯＭ＋胆汁酸群におけるマウスの平均体重は４週間までは増加したが、ＡＯＭ群の場合、マウスの平均体重は死亡前まで顕著に減少した（図７）。ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスの平均体重は、４週間後も死亡するまで実質的に安定に維持された（図７）。
【０１２９】
ＡＯＭ群における全てのマウスの尻尾にはいくつかの血斑があったのに対し（図５Ａ）、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスの尻尾には血斑が現れなかった（図５Ｂ）。
【０１３０】
ＡＯＭ群の全ての被検マウスは体が大きく腫れて何箇所かに血斑があったが、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスはいずれも腫れたり血斑を有したりしなかった（図１Ａ及び１Ｂ）。
【０１３１】
目視検査によると、ＡＯＭ処理群の全てのマウスにおいて、大腸の全領域でいくつかの腺腫性ポリープが観察されたのに対し（図３Ａ及び図８Ａ（左側））、ＡＯＭ＋胆汁酸群においてはほとんど観察されなかった（図３Ｂ及び図８Ｂ（右側））。ＡＯＭ＋胆汁酸群の場合、２匹に１つの腺腫性ポリープが観察されただけであった。
【０１３２】
ＡＯＭ群の全てのマウスはＡＯＭを注射して１０週間以内に死亡した（図６）。ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスの場合、ＡＯＭを注射して１０週間目には６０％が生存し、１４週間目には４０％が生存した（図６）。それだけでなく、ＡＯＭ＋胆汁酸群においては、マウスの２０％（２匹）が１６週間経過後にも生存した（図６）。
【０１３３】
ＡＯＭ＋胆汁酸群において、６匹は３週間以内に死亡したが、これはショック死と推定される。これらのマウスを除けば、この群の生存率はより高くなる。すなわち、１０週間目、１４週間目、及び１６週間目にそれぞれ８６％、５７％、及び２９％となる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大腸疾患の１つ以上の症状を軽減するのに用いることのできる方法及び１種以上の胆汁酸組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸癌（CRC：colorectal cancer）は、胃腸管癌のうち、今日世界で最も一般的な形態の１つであり、世界で最も高い癌に関連する死亡原因となっている。アジア・太平洋地域において、大腸癌は最も早くに挙げられる胃腸管癌である。大腸癌は、全世界的に３番目に多い癌であり、米国では男性と女性の癌死亡の２番目の原因である。結腸癌と直腸癌は開発途上国ではまれであるが、豊かな社会では２番目に多い疾患である。世界的に年間９４０，０００件発生しており、この疾患による死亡者数は毎年約５００，０００名に達する。米国癌協会（The American Cancer Society）は、米国の場合、２００６年度に結腸癌患者は約１０６，６８０名、直腸癌患者は約４１，９３０名が新たに発生すると推算した。また、この２つの癌を合わせて約５５，１７０名が死亡するものと考えられる。この疾患は死亡率と罹患率が非常に高く、広く蔓延した疾患である。２００４年には、世界的にこの疾患に関連して１，０００，０００名以上の新しい患者と５００，０００名の死亡者が出ると予測された。
【０００３】
大腸癌が進む前に初期段階で治療された対象の場合、５年相対生存率は９０％を超える。しかし、大腸癌の早期発見率は３９％にすぎない。一旦大腸癌が隣接する臓器やリンパ節に転移すると、５年相対生存率は下落し、大腸癌が遠く離れた臓器（例えば、肝臓や肺）に転移した場合、前記５年生存率は１０％未満である。
【０００４】
ＣＲＣの癌性障害を内視鏡検査により予防することが有望ではあるが、コストが高く、ハイリスク群を同定することも難しい。ＣＲＣのハイリスク群と平均リスク群の２つの群の両方を検査することも経済的な面や論理的な面で限界がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、大腸癌の治療及び／又は大腸癌の１つ以上の症状の軽減のための方法及び組成物が必要とされている。
【０００６】
本発明は、大腸癌及び／又は大腸腺腫性ポリポーシス（APC：adenomatous polyposis coli）の少なくとも１つの症状を軽減又は治療する方法及び組成物に関する。例えば、本発明のいくつかの実施形態の方法及び組成物を利用することにより、大腸癌及び／又はＡＰＣになった対象の大腸腺腫の再発を減少させ、かつ／又は寿命を延長することができる。本発明のいくつかの実施形態は、大腸癌及び／又はＡＰＣになった対象の全体重を維持することを含む。本発明の方法は、対象に胆汁酸組成物を投与することを含む。胆汁酸組成物は、いくつかの実施形態において、沈殿物や粒子がない又は実質的にない水溶液を含む。水溶液は、（１）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び／又は７−ケトリトコール酸と、（２）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、（３）水とを含むものであってもよい。この水溶液は、アルカリをさらに含むことができる。
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、対象において大腸腺腫性ポリポーシスから大腸を保護する方法は、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を対象に投与することを含むことができる。
【０００８】
本発明は、いくつかの実施形態においては、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、（ｃ）水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、大腸腺腫性ポリポーシス及び／又は大腸癌になったか、又は大腸癌になる危険性がある対象に投与することを含む、前記対象の寿命を延長する方法に関するものでもある。
【０００９】
本発明は、いくつかの実施形態においては、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を対象に投与することを含む、前記対象の全体重を維持する方法に関するものでもある。
【００１０】
また、本発明のいくつかの実施形態によれば、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、大腸腺腫性ポリポーシスを有するか、又は大腸腺腫性ポリポーシスを有する恐れがある対象に投与することを含む、大腸腺腫性ポリポーシスの１つ以上の症状を治療又は軽減させる方法を提供する。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を投与することを含む、対象の大腸で大腸腺腫の再発を減少させる方法に関するものである。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲（例えば、水系で得られる全てのｐＨ値）の溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、大腸癌になったか、又は大腸癌になる危険性がある対象に投与することを含む、大腸癌の１つ以上の症状を治療又は軽減させる方法を提供する。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態による組成物は、透明なものであってもよく（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）水溶性澱粉変換産物、水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、（ｃ）水とを含有し、前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する。水溶性澱粉変換産物対水溶性難消化性マルトデキストリンの重量比は、０〜１００：１００〜０（例えば、１〜９９：９９〜１）である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、透明なものであってもよく（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及びアミド結合によってアミンと接合した胆汁酸からなる群から選択される第１物質と、（ｂ）高分子量の水溶性澱粉変換産物を含む第２物質と、（ｃ）水とを含有し、前記第１物質と前記第２物質の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に液体（例えば、透明溶液、シロップ、ペースト、ゼリー、又は粘液）で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、乾燥体又は固体で投与することもできる。
【００１６】
本発明のいくつかの特定の例示実施形態は、一部では、以下の記載と添付の図面を参照することによって理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】睾丸に浮腫があって血斑（矢印）がある、ＡＯＭ単独で処理された代表的なマウス（左側）、並びに睾丸が正常で血斑がない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウス（右側）を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ａに示すＡＯＭで処理されたマウスの血斑（矢印）を拡大した映像である。
【図２】左目が失明して腫瘍が生じた、ＡＯＭ単独で処理された代表的なマウスを示す図である。
【図３Ａ】大腸に腺腫性ポリープ（矢印）があるだけでなく、睾丸に浮腫があって血斑（矢印）がある、ＡＯＭで処理された代表的なマウスを示す図である。
【図３Ｂ】大腸に腺腫性ポリープがなく、睾丸も正常で血斑もない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウスを示す図である。
【図４Ａ】背中に腫瘍（矢印）がある、ＡＯＭで処理された代表的なマウスを示す図である。
【図４Ｂ】背中に腫瘍がない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウスを示す図である。
【図５Ａ】血斑（矢印）がある、ＡＯＭで処理された代表的なＢａｌｂ／ｃマウスの尻尾を示す図である。
【図５Ｂ】血斑がない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なＢａｌｂ／ｃマウスの尻尾を示す図である。
【図６】処方物１５が投与された又は投与されていない、ＡＯＭで処理されたマウスの生存期間を示すグラフである。
【図７】処方物１５が投与された又は投与されていない、ＡＯＭで処理されたマウスの体重を示すグラフである。
【図８Ａ】腺腫性ポリープ（矢印）がある、ＡＯＭ単独で処理された代表的なマウスの切除された腸部分（左側）、並びに腺腫性ポリープがない、ＡＯＭと処方物１５で処理された代表的なマウスの切除された腸部分（右側）を示す図である。
【図８Ｂ】ＡＯＭ単独で処理された他の代表的なマウスの切除された腸部分を示す図である。
【００１８】
発明の詳細な説明
大腸癌
結腸癌の病因は完全に解明されてはいないが、複数の因子が発癌過程を開始させる役割を果たすと考えられる。例えば、疫学調査、症例対照研究、及びコホート研究の結果などによれば、食餌脂肪と結腸癌に相関関係があることが示されている。その他に、結腸癌の発病と大便中の胆汁酸濃度の上昇にも正の相関関係があることがある。これは、食餌脂肪の摂取量が増加すると二次胆汁酸の分泌が増加するという観察結果と一致するだけでなく、このような観察結果によって一部説明できる。
【００１９】
炎症性腸疾患（IBD：inflammatory bowel disease）関連大腸癌の発癌原因は、炎症性及び増殖性上皮から、扁平型異形成症を経て、最終的には腺癌への段階的な進行を含むことができる。ＩＢＤ関連大腸癌の発癌現象は慢性炎症により促進されることがある。しかし、粘液性炎症は１つ以上のメカニズムによって結腸癌を起こすことがある。このようなメカニズムの例として、遺伝的突然変異の誘発、腺窩細胞増殖の増加、腺窩細胞代謝の変化、胆汁酸腸肝循環の変化、細菌叢の変動、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。１つ以上のこれらの現象はＩＢＤ関連大腸癌の進行を促進することがある。
【００２０】
アゾキシメタン（AOM：azoxymethane）は、実験動物に大腸癌を誘発するのに用いられる前発癌物質である。デキストラン硫酸ナトリウム（DSS：dextran sulfate sodium salt）は、腸管の上皮細胞を侵食することのできる前炎症性刺激原である。これは、腸内細菌を取り込んで炎症と戦うように炎症反応を起こすことができる。例えば、雄マウスにおいて、ＡＯＭ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１回腹腔注射した後、飲料水中の２％のＤＳＳに１週間さらすと、管状腺腫、異形成症、及び粘膜潰瘍を伴った結腸炎と共に、結腸腺癌が効果的に発病した（発病率１００％）。ＡＯＭにさらした後に２％のＤＳＳで１週間処置するだけで十分に結腸腺癌が発病したが、これは雄ＩＣＲマウスの結腸においてＤＳＳに強力な腫瘍促進能力があることを示唆する。
【００２１】
大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）関連ポリポーシス症状には、家族性大腸腺腫症（FAP：familial adenomatous polyposis）、軽症型ＦＡＰ、ガードナー症候群、及びターコット症候群が含まれる。発病率は、米国の場合、６，８５０名当たり１件から３１，２５０名当たり１件と様々である。ＦＡＰは、常染色体優性遺伝性疾患であり、結腸全体にわたって数百〜数千個の腺腫性ポリープが存在することが特徴である。この症候群のある全ての患者は、平均年齢１６歳（７〜３６歳の範囲）で発症し、治療を受けない限り、結腸癌に発展する。３５歳まで、ＦＡＰになった対象の９５％にはポリープがあり、結腸切除術を受けない限り、結腸癌になることが避けられない。治療を受けていない対象において、結腸癌診断を受ける対象の平均年齢は３９歳（３４〜４３歳の範囲）である。結腸外症状の発現は可変的に存在し、胃底部と十二指腸のポリープ、骨腫、歯の異常、網膜色素上皮の先天性肥大（CHRPE：congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium）、軟部組織腫瘍、デスモイド腫瘍、及びこれに関する癌がここに含まれる。軽症型ＦＡＰがあると結腸癌になる危険性が非常に高いが、一般的なＦＡＰよりは結腸ポリープの数が少なく（平均３０個）、ポリープがより近くに存在し、年を取って結腸癌診断を受けるという特徴があるので、その管理方法も実質的に異なる。ガードナー症候群は、骨腫及び軟部組織腫瘍と共に、ＦＡＰの典型的な結腸ポリポーシスを有することが特徴である。ターコット症候群においては、結腸ポリポーシスとＣＮＳ腫瘍が共に現れるが、ガードナー症候群とターコット症候群の表現型特性は、ＡＰＣ突然変異の位置と関連があり、一般的にＦＡＰになった家族から発現する。
【００２２】
二次胆汁酸
胆汁酸はコレステロール代謝の最も盛んな最終産物である。一次胆汁酸、すなわちコール酸（CA：cholic acid）とケノデオキシコール酸（CDCA：chenodeoxycholic acid）は、肝臓で合成されて胆汁に分泌される。一次胆汁酸は回腸で再吸収されるが、このうち数パーセントは回腸を通過して結腸に到達する。結腸で、一次胆汁酸は嫌気性細菌により代謝されて二次胆汁酸が形成される。デオキシコール酸（DCA：deoxycholic acid）とリトコール酸（LCA：lithocholic acid）をはじめとする二次胆汁酸は、大便の固形分と水分の両方から発見される。
【００２３】
特定の作用メカニズムに限定されることなく、二次胆汁酸、例えばデオキシコール酸（ＤＣＡ）は、大腸癌の発病機序に影響を及ぼす。例えば、二次胆汁酸は、大腸の腺窩細胞の増殖、分化、及びアポトーシスの均衡を破る。二次胆汁酸は、細胞内シグナル及び／又は遺伝子発現を変更する。例えば、ＤＣＡは、活性化タンパク質−１の活性を調節する１つ以上の経路に影響を及ぼす。
【００２４】
特定の作用メカニズムに限定されることなく、胆汁酸の供給は、表面上皮細胞の剥離を増加させ、かつ／又は結腸上皮細胞の増殖活動を促進することができる。上皮細胞剥離の増加は、胆汁酸の浄化特性に起因することでもある。細胞増殖の増加は、表面上皮細胞の損失に対する２次反応であり、かつ／又は結腸上皮細胞の代謝活動に及ぼす胆汁酸の直接的な作用に起因することである。
【００２５】
ＤＣＡとその他の二次胆汁酸は、結腸上皮細胞に細胞毒性的であり、細菌試験系で突然変異を起こし、異形成症と関連があり、かつ／又は抗アポトーシス特性があることがある。胆汁酸は、アゾキシメタン（ＡＯＭ）を用いた実験室用発癌モデルで結腸腫瘍の進行を調節することができる。いくつかの参考文献では、１種以上の二次胆汁酸が結腸癌の補助発癌物質として関与するとしていることが明らかである。実際に、結腸癌になった人の一部は二次胆汁酸を高濃度で大便中に排出することがある。
【００２６】
高脂肪食事療法中の対象は、脂肪含量の低い食事療法中の対象に比べて、胆汁の二次胆汁酸をより多く生成又は蓄積することがある。二次胆汁酸、特にデオキシコール酸（ＤＣＡ）の濃度が高い場合、結腸の上皮に損傷を与え、かつ／又は発癌過程を促進することがある。結腸腺種又はポリープの形成は大腸癌より先に起こることがある。本発明の実施形態を特定の作用メカニズムに限定することなく、大便の水相中におけるＤＣＡの濃度及びその他の胆汁酸の濃度は、大便の固相中におけるこれらの濃度に比べて、結腸癌の発生においてはるかに重要であるが、その理由は、水相中の胆汁酸が結腸の上皮細胞に接触する可能性がより大きいからである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、食餌性炭水化物には、小腸で消化及び吸収されない炭水化物が含まれる。例えば、食餌性炭水化物としては、非消化性オリゴ糖類（重合度が３〜１０である炭水化物）、難消化性澱粉、及び非澱粉多糖類を挙げることができる。
【００２８】
食餌性炭水化物としては、セルロース、ヘミセルロース（アラビノキシランをはじめとして様々なヘテロ多糖類からなる）、β−グルカンやペクチンなどの非澱粉多糖類を挙げることができる。難消化性澱粉は、小腸で吸収及び消化されず、少なくとも生理学的に食物繊維のように作用する、植物性食品の他の構成成分である。非消化性オリゴ糖類は、腸でビフィズス菌のように潜在的に有益な細菌の成長を促進することができる。
【００２９】
大便中の総胆汁酸及び二次胆汁酸の濃度は、食餌性炭水化物を摂取した後には大きく低下する。従って、食餌性炭水化物を摂取すると、一次胆汁酸の二次胆汁酸への変換を抑制することができる。逆に、一次胆汁酸の濃度は食餌性炭水化物の摂取により影響を受けなかった。
【００３０】
スクロース又は難消化性澱粉を含む食事療法をＳＤ（Sprague Dawley）ラットに対して４週間行い、その結果を比較した。大便中の総胆汁酸の量は、スクロース食事療法を行ったラットに比べて、難消化性澱粉を摂取したラットのほうがはるかに低いことが観察された。これは、少なくとも部分的には、デオキシコール酸、α−ムリコール酸、及びβ−ムリコール酸のレベルが減少したことに起因する。その他、大便のｐＨ値と盲腸のｐＨ値は、スクロース食事療法を行ったラットに比べて、難消化性澱粉を摂取したラットのほうがはるかに低いことが観察された。結腸粘膜の増殖は、スクロース食事療法を行ったラットに比べて、難消化性澱粉を摂取したラットのほうがはるかに低いことが観察された。このような減少は結腸陰窩の中位部及び上位部で著しかった。例えば、結腸陰窩の上位部における標識細胞の百分率として表した粘膜増殖は、大便中におけるデオキシコール酸、リトコール酸、α−ムリコール酸、β−ムリコール酸、コール酸、及び総胆汁酸の濃度と正の相関関係があった。難消化性澱粉の消費は、細胞毒性のある二次胆汁酸の形成の減少の結果、結腸粘膜の増殖を減少させることができる。細胞毒性のある二次胆汁酸の形成の減少は、短鎖脂肪酸の生成による大腸の酸性化により媒介される。
【００３１】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID：Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）
大腸癌の発生は、例えば確認可能な前駆病変、すなわち腺腫性ポリープを発生させ得る分子的変形及び細胞的変形を含む多段階過程である。正常粘膜から腺腫及びその後続の癌腫への転移は長期間にわたって起こることがあり、このとき予防的な介入機会が与えられる。例えば、ニメスリドをはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、結腸の腫瘍形成と結腸炎の両方を抑制した。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現の増加と結腸の発癌及び／又は炎症間の相関関係は、ＮＳＡＩＤの１つ以上の化学的予防効果が少なくとも部分的にはＣＯＸ抑制により媒介されることを示唆している。従って、１種以上のＮＳＡＩＤ及び選択的なＣＯＸ−２抑制剤は、ＣＲＣの発病率とそれによる死亡率を減少させることができる。
【００３２】
しかし、ＮＳＡＩＤを長期間使用した場合、実際に胃腸管が毒性にさらされ、これにより、ＩＢＤ患者の症状が悪化することがある。ＮＳＡＩＤ関連の胃腸管損傷は、依然として深刻であり、かつ臨床学的に重要な問題として残っている。ＮＳＡＩＤの使用に関する胃腸管の副作用は頻繁に起こる。ＮＳＡＩＤを使用する患者の５０％に達する対象においてＮＳＡＩＤ関連の異形成症が起こり、胸焼け、吐き気、嘔吐、及び腹痛も観察される。ところが、これより重要なことは、ＮＳＡＩＤの使用、胃腸管粘膜損傷、及びこれに関連する合併症間の関連性である。非選択的なＮＳＡＩＤが投与された患者の最大１００％で上皮下出血が生じ、約５０％ではびらん（胃腸管粘膜に生じる小さくて浅いはがれ）が生じ、２０％以上では潰瘍（筋肉粘膜から広がる損傷）が生じる。
【００３３】
ＮＳＡＩＤを規則的に使用すると、人間の場合、大腸癌（ＣＲＣ）の発病率は３０％〜５０％まで減少する。また、ＮＳＡＩＤは、単独で使用した場合、及び／又は通常の治療戦略と組み合わせて使用した場合、１種以上の化学療法的特性を示すこともある。例えば、スリンダクはＦＡＰ患者においてポリープを退化させる結果をもたらす。伝統的なＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ニメスリド、及びスリンダク）は、プロスタグランジン（ＰＧ）の生合成において核心的な酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸｓ）を抑制することにより、その化学予防的作用の一部を発揮することができる。ＣＯＸには、少なくとも２つのイソ型、すなわちＣＯＸ−１とＣＯＸ−２がある。ＣＯＸ−１は、ほとんどの組織で絶えず発現し、正常組織の恒常性を担うのに対し、ＣＯＸ−２は、ほとんどの正常組織では検出されないが、１種以上のサイトカイン及び／又はマイトジェンにより誘導することができる。また、ＣＯＸ−２は、ＣＲＣ及びその有意なサブセットの腺腫において８０％〜９０％に増加することができる（これらの大きさに左右される）。伝統的なＮＳＡＩＤによるＣＯＸ−１の抑制は、胃出血などの副作用の原因となるのに対し、ＣＯＸ−２の抑制は、ＮＳＡＩＤの化学予防的な役割を果たせる。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）を投与すると、ＣＯＸ−１の抑制に関する上部胃腸疾患の発病率及び／又は重症度を減少させることができる。それだけでなく、ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤは、伝統的なＮＳＡＩＤの様々な抗新生物特性を有する。例えば、ＣＯＸ−２選択的抑制剤であるセレコキシブは、ＦＡＰ患者において、全体的な大腸ポリープの数、大きさ、及びこれによる負担を減少させる。
【００３４】
ウルソデオキシコール酸（UDCA：ursodeoxycholic acid）
三次胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）には、ＤＣＡとは異なる１つ以上の生物学的活性がある。いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡの生物学的活性はＤＣＡの生物学的活性とは正反対でもよい。例えば、経口投与されたＵＤＣＡは大便の水相中のＤＣＡの量を減少させることができる。ＵＤＣＡは、例えばマイトジェンにより活性化するタンパク質キナーゼ経路のように、ＤＣＡにより活性化する経路も１つ以上抑制することができる。それだけでなく、ＵＤＣＡは、結腸癌の発生及び／又は核心的な細胞増殖信号形質導入経路を遮断、軽減、又は防止することができる。
【００３５】
例えば、３２週齢のラットを用いた研究において、ＵＤＣＡを毎日２４０ｍｇ／ｋｇ投与したところ（体表面積を基準として人間に対する最大推奨量の２．６倍である１，４４０ｍｇ／ｍ2）、ＡＯＭの結腸癌発癌効果が抑制された。また、ＵＤＣＡ処理法は、（１）原発性胆汁性肝硬変症患者における大腸新生物の発生減少、（２）原発性硬化性胆管炎患者における大腸新生物の有病率減少、並びに（３）潰瘍性大腸炎及び原発性硬化性胆管炎（PSC：primary sclerosing cholangitis）患者における重症の結腸粘膜異形成症の根絶に関連するものである。いくつかの実施形態においては、ＵＤＣＡの化学的保護効果は、その投与開始から数カ月（例えば、少なくとも１カ月）又は数年（例えば、少なくとも１年）後に現れ始める。例えば、ＵＤＣＡを毎日体重１ｋｇ当たり１３〜１５ｍｇずつ１２年間投与した場合、潰瘍性大腸炎及び原発性硬化性胆管炎患者において、大腸新生物が統計的に有意な程度に減少したことと関連があることが観察された。この場合、ＵＤＣＡの化学的予防効果は前記介入の６年後に現れ始めた。
【００３６】
一研究において、ＵＤＣＡを投与した場合、散発性大腸腺腫の全体的な再発率が減少することが観察されたが、その差が統計学的に有意な程度であるかは明らかでない。観察期間をさらに増やし、かつ／又はＵＤＣＡの用量を増加させた場合、これよりよい効果を示すことができる。この研究において、ＵＤＣＡ投与に関連して、高度な異形成症を伴う腺腫の再発率が減少したことが観察されたが、これは統計学的に有意であった。
【００３７】
家族性大腸ポリポーシスに対するＡＰＣ突然変異Ｍｉｎマウスモデルにおける対照処理群に比べて、ＵＤＣＡ処理群は、用量依存的に腸全体にわたって腫瘍を減少させた。家族性大腸ポリポーシスの治療に効果のあるＵＤＣＡとスリンダクを併用して治療した場合、これら腫瘍を予防するためにいずれか一方を単独で使用した場合よりも、腸全体にわたって腫瘍予防効果が優れていた。従って、ＵＤＣＡは、このまれな遺伝性疾患になった患者の治療に有用な薬剤でもある。体重増加の差はなかったが、ウルソデオキシコール酸単独で治療したマウスにおいてはある程度の死亡率が観察された（５００ｐｐｍでは７／８生存、１５００ｐｐｍでは６／８生存）。ウルソデオキシコール酸とスリンダクを併用して治療した群においては、８匹のマウスのうち８匹が生存し、１５００ｐｐｍのウルソデオキシコール酸塩及びスリンダクを併用して治療した群においては、８匹のうち７匹が生存した。ＵＤＣＡとスリンダク（ＮＳＡＩＤ）を毎日約５０〜７５００ｍｇ投与すると、大腸腺腫の再発を防止できるであろう。
【００３８】
ＵＤＣＡは熊胆の主成分である。ＵＤＣＡは、１つ以上の肝疾患タイプに対して肝臓を治療及び／又は保護することのできる薬剤として有用である。本発明のいくつかの実施形態において、胆汁酸（例えば、ＵＤＣＡ）は、Ｘ線透過性胆石の溶解、並びに／又は原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、妊娠性肝内胆汁鬱滞、嚢胞性線維症関連の肝疾患、いくつかの小児肝疾患、及び肝臓の慢性移植片対宿主病からなる群から選択される胆汁鬱滞疾患の治療に利用することができる。
【００３９】
ＵＤＣＡの薬理作用としては、（１）ＵＤＣＡによる毒性胆汁酸の置換及び／又は変位、（２）細胞保護作用、（３）細胞膜の安定化／保護、（４）抗アポトーシス作用、（５）細胞内グルココルチコイド受容体の活性化による免疫調節作用、（６）一酸化窒素合成酵素の誘発阻害及びＮＦ−ｋＢの抑制による抗炎症作用、（７）胆汁分泌刺激、（８）エキソサイトーシス刺激、（９）小管膜トランスポータの挿入、並びに（１０）抗酸化作用を挙げることができ、このような作用は用量依存的である。
【００４０】
経口投与後、ＵＤＣＡの約３０〜６０％は、非イオン性受動拡散により、空腸及び回腸の全長に沿って吸収される。ＵＤＣＡは、能動輸送機構によって回腸で吸収され、少量（例えば、摂取量の２０％）は結腸で吸収される。健康な志願者に14Ｃトレーサで標識した５００ｍｇのＵＤＣＡを投与したところ、用量の３０〜４４％は大便中に固体ＵＤＣＡとして分泌されたが、これは、ＵＤＣＡの極めて遅くて不完全な溶解度及び不溶性に起因する。
【００４１】
一旦肝細胞により吸収されると、ＵＤＣＡは、例えばＴＵＤＣＡ（tauro-conjugated UDCA）及びＧＵＤＣＡに接合し、かつ／又は肝初回通過クリアランスにより胆汁に排出される。その結果、体循環におけるＵＤＣＡの血中濃度は極めて低い。胆汁酸は大規模な肝再循環を受けることもあり、遊離ＵＤＣＡは肝細胞により胆汁中に分泌されることもある。胆汁中に分泌されるＵＤＣＡは、胆管細胞により能動的かつ効率的に再吸収される。ＵＤＣＡ及びＧＵＤＣＡは能動及び受動輸送機構の両方により吸収されるのに対し、ＴＵＤＣＡは回腸末端部で能動的に輸送される。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態においては、ある処方物を投与して、ヘリコバクターピロリ感染及びＣ型肝炎感染を治療及び／又は根絶させる。本発明のいくつかの実施形態においては、ＵＤＣＡを投与して、肝及び腸の急性又は慢性炎症性疾患を効率的に治療することができる。炎症性疾患としては、ＰＢＣ、ＰＳＣ、及び腸疾患が挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態においては、ＵＤＣＡの投与により肝の癌発生率が著しく低下した。本発明のいくつかの実施形態においては、高コレステロール血症を治療するためにＵＤＣＡを投与する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡは、ｐＨ １〜ｐＨ ８で実質的に不溶性であり、上部胃腸管で不飽和型受動吸収により不完全に吸収され、回腸遠位部で能動的に吸収される。ＵＤＣＡは、腸内細菌により部分的に代謝されてリトコール酸となり、これは肝に循環し、硫酸化及びコンジュゲーションを経て、腎臓を経由して主に排出される。吸収されたＵＤＣＡは、肝でグリジン及びタウリンと接合した後で腸肝循環する。腸肝循環する胆汁酸は肝細胞により非常に一定かつ効果的に排出される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、胃と結腸をはじめとする消化管中のｐＨは、ＵＤＣＡの可溶化に有利でないことがある。十二指腸−空腸−回腸での極めて遅い可溶化は経時的に長期の吸収を起こし、これにより、ＵＤＣＡの血中濃度は極めて低くなることがある。一般に、胃腸と空腸で溶解する薬物の場合、その血中のＴｍａｘ及びＣｍａｘは受動的な空腸吸収に左右される。従って、胃腸管の内容物中でその溶解性が低いＵＤＣＡの場合、可溶化したＵＤＣＡの十二指腸による早期吸収に続き、徐々に可溶化したＵＤＣＡの固形の回腸吸収がさらに起こることがある。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡは空腸の内容物中では完全に溶解しないが、この薬物の可変的な割合は固形でもよい。この割合はＵＤＣＡの初期摂取量に関連するものではない。胃液−空腸液中でのＵＤＣＡの可溶化は、例えば空腹時のｐＨをはじめとする生理的条件によって変化する。ＵＤＣＡは酸性ｐＨでは実質的に溶解しない。実際に、ＵＤＣＡは弱アルカリ環境（ｐＨ８程度）で沈殿する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡは、溶液状態で存在し、結腸の上皮と直接接触して、腺腫が再発しないように大腸を保護することができる。従って、大便中の溶液状態ではない胆汁酸部分は治療的意義がほとんどない。これにより、大部分大便で不活性の不溶性固体状態で存在する、大便中に入っている総胆汁酸よりも、大便中の活性水溶性胆汁酸分画を測定することがさらに重要である。胆汁酸は、細胞輸送を調節し、細胞内のＣａ2+濃度を変更し、かつ／又は細胞表面受容体を活性化させる、細胞内シグナル伝達物質の作用をすることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、水溶液中でのＵＤＣＡの溶解度は約０．０２ｇ／ｌ〜６０ｇ／ｌである。本発明のいくつかの実施形態によれば、ＵＤＣＡの溶解度は、市販のＵＤＣＡの溶解度よりも約３，０００倍高い（例えば、０．１５ｍｏｌ対０．０５ｍｍｏｌ）。ＵＤＣＡの溶解度は、ＴＵＤＣＡの溶解度よりも約３００倍高い。デオキシコール酸（ＤＣＡ）の溶解度は０．２４ｇ／ｌである。ＤＣＡはＵＤＣＡよりも約７０倍溶解しやすい。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明の剤形（例えば、経口、非経口）は、例えば５００ｍｇのＵＤＣＡを含有する。この剤形は、既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約８倍高いＣｍａｘ、及び／又は既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約４〜６倍速いＴｍａｘを有することができる。このように、Ｔｍａｘが速くＣｍａｘが高いということは、溶解したＵＤＣＡが上部胃腸から非常に効率的に吸収されることを意味する。吸収された溶解したＵＤＣＡは胃粘膜を通過することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明の剤形（例えば、経口、非経口）は、例えば６５０ｍｇのＵＤＣＡを含有する。この剤形は、既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約５倍高いＣｍａｘ、及び／又は既存の市販のＵＤＣＡ形状よりも約１．４倍速いＴｍａｘを有することができる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明の溶液粘度は、臓器（例えば、胃腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、直腸、及び／又は血液）内滞留時間に影響を及ぼし、溶解したＵＤＣＡの臓器への運搬に影響を及ぼす。溶解したＵＤＣＡは、例えば胃腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、及び直腸の細胞膜を通過することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明の溶液は、ＵＤＣＡの水溶度の有意な向上、膜透過性の向上、及びＵＤＣＡからＣＤＣＡへのエピマー化の防止を示す。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、１日１０〜１２ｍｇ／ｋｇを超えるＵＤＣＡ用量は、胆汁中のその割合を増加させることはできない。本発明の実施形態を限定することなく、これが発生すると、（１）ＵＤＣＡが腸内細菌により７−ケトリトコール酸を介してＣＤＣＡに生体内変換し、かつ／又は（２）ＵＤＣＡが７−β−ヒドロキシル基のエピマー化によりＣＤＣＡに変換し、さらにリトコール酸（ＬＣＡ）に変換することができるからであろう。従って、ＵＤＣＡの用量の増加に伴って、ＵＤＣＡの吸収は減少する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡ組成物は、あらゆるｐＨにおいて溶液状態を維持する、水に溶解するＵＤＣＡを含む。例えば、本発明の組成物は、あらゆるｐＨにおいて沈殿物や粒子がないか実質的にない。
【００５４】
本発明の組成物は、可溶性澱粉及び／又は可溶性食餌性炭水化物を含有してもよい。特定の実施形態に限定されることなく、腸内にＵＤＣＡ、可溶性澱粉、及び可溶性食餌性炭水化物が共存する場合、ＵＤＣＡが大腸癌を促進すると推定されてきた疎水性胆汁酸に生体内変換することを減少又は予防することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、可溶化したＵＤＣＡの胃腸内滞留時間を延長し、かつ／又は大腸をはじめとする胃腸管全体の上皮にＵＤＣＡが到達することを可能にする。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、非消化性オリゴ糖類（重合度３〜１０の炭水化物）、難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、グアーガム、ローカストビーンガム、及びオオバコ繊維、並びに非澱粉性多糖類からなる群から選択され、小腸で消化及び吸収されない食餌性炭水化物を含有してもよい。このような食餌性炭水化物を含有する組成物は、大便中の総胆汁酸及び二次胆汁酸の濃度を低下させることができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、食餌性炭水化物を含むことができる。食餌性炭水化物としては、グアーガム、ペクチン、オオバコ、オートガム、大豆繊維、オーツブラン、コーンブラン、セルロース、小麦ブラン、及び難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＵＤＣＡの水溶性塩は経口経路で投与することができ、このＵＤＣＡ塩は胃腸の酸性雰囲気でプロトン化すると共に沈殿する。沈殿したＵＤＣＡは腸を経由して結腸に到達することができる。沈殿したプロトン化したＵＤＣＡは、結腸では溶解しないこともある（例えば、非常に不溶性である）。いくつかの実施形態において、プロトン化したＵＤＣＡは、腺腫の再発から大腸を効率的に保護するために、溶解に比較的高いｐＨ（例えば、ｐＨ＝８．７）を利用するか、又は必要とする。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明の胆汁酸組成物は、既存の市販ＵＤＣＡ形状の１つ以上の望ましくない特性を有しない。また、本発明の胆汁酸組成物は、いくつかの実施形態では、いかなる沈殿も伴わずに大腸病変に接触し、結腸において局所作用薬として機能することができる。本発明のいくつかの実施形態による胆汁酸の剤形は、経口及び／又は非経口投与に適合又は適応することができる。いくつかの実施形態では、本発明の胆汁酸組成物は、ＵＤＣＡの完全分子、水溶性澱粉変換産物（例えば、澱粉の加水分解により得られる生成物）、及び小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態による胆汁酸組成物は、可溶化胆汁酸を水中に含むことができるが、水中では胆汁酸はあらゆるｐＨにおいていかなる沈殿も伴わずに水溶液として残留する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、胆汁酸組成物は、沈殿又は粒子がない又は実質的にない（例えば、目視検査及び／又は光散乱による場合）。沈殿物や粒子がない組成物は、例えば、胆汁酸を塩基性溶液に添加して溶解するまで混合し、水溶性澱粉変換産物を添加することにより製造することができる。塩基性溶液には、任意の一般的な塩基が含まれる。一般的な塩基としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、及び炭酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されるものではない。胆汁酸に対する塩基の割合は、約０．５〜２０、約０．５〜１５、約０．５〜１０、約０．５〜５、約０．５〜１．５、約０．６〜１．３、及び／又は約１．０〜１．３である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＮＳＡＩＤ、アルコール、及び／又は刺激性薬物により起こった病変を、薬学的有効量の溶解したＵＤＣＡと接触させることを含む。接触する病変は胃腸管内に位置し、かつ／又は体循環系中に位置する。また、この方法は、対象に本発明の組成物を投与することをさらに含むことができる。
【００６１】
鎮痛、解熱、及び／又は消炎効果を有する薬物である非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、主に急性出血性びらんなどの胃腸管粘膜損傷の形態で発現する胃腸毒性と関連する。また、小腸及び／又は結腸にも損傷を与えることがある。
【００６２】
本発明は、（ｉ）１種以上の可溶性胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、（ｉｉ）水、並びに（ｉｉｉ）所定のｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも沈殿物を形成しない溶液を生成するのに十分な量の、１種以上の水溶性澱粉変換産物及び水溶性食餌性炭水化物を含む水溶液に関する。この組成物は、それ自体が薬学的有効性を有する胆汁酸又は胆汁酸塩を含有してもよい。また、本発明のいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、不完全に溶解する非胆汁酸薬物を含有してもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の胆汁酸及び炭水化物が、溶液内で酸性からアルカリ性までのあらゆるｐＨにおいて沈殿を伴わずに維持するという利点がある。これらの胆汁酸水溶液系は、沈殿物や粒子を全く又は実質的に有しない。本発明のいくつかの実施形態によるさらなる利点は、前記水溶液系が、強酸又は強アルカリの添加後に、５０℃での保存の加速条件下での数カ月（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２カ月）後の観察でも、透明度、色、又は匂いの変化など、物理的外観に変化を示さないことである。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態では、胆汁酸水溶液系は、経口投与されて酸性の胃液にさらされたり、アルカリ性の胃腸管の液にさらされた場合でも、胆汁酸が沈殿を伴わずに胃腸管に到達する。これらの可溶化胆汁酸処方物は、可溶化胆汁酸と腸との直接的接触によって効果的に吸収される。吸収後、可溶化胆汁酸は腸肝循環を受ける。１種以上の胆汁酸を、治療効果のある薬剤として、薬剤のアジュバントとして、薬剤の担体として、あるいは薬剤溶解度のエンハンサーとして、これらの水溶液系に溶解することができる。本発明の組成物は、いくつかの実施形態において、経口服用剤、口腔清浄剤、うがい剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、膣洗浄剤、浣腸剤、局所皮膚製剤、その他の局所製剤、及び化粧品用に調製してもよい。
【００６５】
可溶性胆汁酸は、いかなる種類の水溶性胆汁酸でもよい。胆汁酸塩は、いかなる種類の胆汁酸の水溶性塩でもよい。胆汁酸塩は、リン脂質及びコレステロールに対して、より高い可溶化能を示すため、より優れた洗浄剤である。より疎水性の胆汁塩は、生体内と試験管内の両方で、各種の膜に対してより有害である。胆汁酸の水溶性塩は、（１）胆汁酸と、（２）アルカリ又はアミンを反応させて形成することができ、ここで、前記アミンとしては、トリエンチン、ジエチレントリアミン、テトラエチレンペンタミンなどの脂肪族の遊離アミン；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸；アンモニア；Ｄ−グルカミン、Ｎ−アルキルグルカミンなどのアミノ糖；コリンなどの第４級アンモニウム誘導体；ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、モルホリン、Ｎ−アルキルモルホリン、ピロリジン、トリエタノールアミン、トリメタノールアミンなどの複素環アミンが含まれるが、これに限定されるものではない。本発明のいくつかの実施形態によれば、可溶性胆汁酸塩は、胆汁酸の水溶性金属塩、胆汁酸／シクロデキストリン含有化合物の水溶性金属塩、及び水溶性Ｏ−スルホン化胆汁酸の水溶性金属塩を含有してもよい。本発明のいくつかの実施形態によれば、可溶性胆汁酸誘導体は、対応する非誘導体化胆汁酸と同等に水溶液可溶性、あるいはそれ以上に水溶液可溶性である誘導体でよい。胆汁酸誘導体は、胆汁酸のカルボン酸基及びヒドロキシル基に、ハロゲン及びアミノ基を含むがこれらに限定されない官能基を有して形成された誘導体を含むが、これらに限定されない。可溶性胆汁酸は、ＨＣｌ、リン酸、クエン酸、酢酸、アンモニア、又はアルギニンのうちの１種と結合した、遊離酸型の胆汁酸の水性製剤を含んでもよい。本発明の教示に従って使用できる胆汁酸には、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、及び胆汁酸の水溶性誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与は、少なくともいくつかの既存の市販製剤よりも高い、体内での胆汁酸濃度をもたらすことができる。従って、他の処方物よりも、胆汁酸の治療可能性をより完全に達成することができる。胆汁が不完全に溶解している既存の処方物により得られる体内での胆汁酸濃度はより低くなる可能性があり、より多量の胆汁酸の投与を必要としうる。対照的に、胆汁酸が完全に又は実質的に完全に溶解している本発明の実施形態による組成物により得られる体内での胆汁酸濃度は、同等あるいはより少ない用量が投与されてもより高い。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、様々な種類の胆汁酸を単一の処方物に用いることができる。異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸塩の混合物は、中間の疎水活性の単一胆汁酸塩として作用することができる。結果として、異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸の混合物の洗浄特性と毒性は、多くの場合、個々の成分の中間である。
【００６８】
異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸塩の混合物は、中間の疎水活性の単一胆汁酸塩として作用することができる。結果として、異なる疎水活性の２種以上の胆汁酸の混合物の洗浄特性と毒性は、多くの場合、個々の成分の中間である。
【００６９】
本発明における使用に好適な炭水化物には、小腸で消化及び吸収されない水溶性澱粉変換産物及び可溶性食餌性炭水化物が含まれる。本発明のいくつかの実施形態によれば、水溶性澱粉変換産物には、種々のｐＨ条件下での澱粉の部分的又は不完全な加水分解によって（例えば、澱粉から直接）得られた炭水化物が含まれる。非限定的例には、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ（液体グルコースの乾燥粉末）、及び可溶性澱粉が含まれる。いくつかの実施形態では、マルトデキストリン、液体グルコース、及び固形コーンシロップ（液体グルコースの乾燥粉末）として、例えば、アイオワ州マスカティーンのグレインプロセシングコーポレイションＧＰＣ（登録商標）製造のＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０４０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０５０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０７０（Ｄ．Ｅ．６−９）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）０１００（Ｄ．Ｅ．９−１２）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）１５０（Ｄ．Ｅ．１３−１７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）１８０（Ｄ．Ｅ．１６．５−１９．５）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）２００（Ｄ．Ｅ．２０−２３）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）２５０（Ｄ．Ｅ．２３−２７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）４４０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５００（Ｄ．Ｅ．９−１２）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５５０（Ｄ．Ｅ．１３−１７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５８０（Ｄ．Ｅ．４−７）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ５８５（Ｄ．Ｅ．１６．５−１９．５）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）６００（Ｄ．Ｅ．２０−２３）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５１０（Ｄ．Ｅ．９−１２）、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）５２０（Ｄ．Ｅ．９−１２）、及びＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ７００（Ｄ．Ｅ．９−１２）を使用することができる。本実施形態の目的上、「固形コーンシロップ」という用語は、液体グルコースの乾燥形態である。澱粉変換産物は、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの還元末端、及び／又は少なくとも１つの非還元末端を含む。澱粉変換産物がポリマー性である場合は、線状又は分岐でよい。分子量は、約１００質量単位〜１０６質量単位以上でよい。高分子量の水溶性澱粉変換産物は、１０５質量単位を上回る分子量を有するものである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、その遊離末端が排除される縮合段階により形成されるシクロデキストリンは、水溶性澱粉変換産物とも、水溶性非澱粉多糖類ともみなすことができない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンを実質的に含有しなくてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンを全く含有しなくてもよい。代替的に、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の処方物は、澱粉変換産物及び／又は非澱粉多糖類に加え、シクロデキストリンを含有してもよい。
【００７１】
本発明の実施形態において使用される、小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物及び／又は高分子量の水溶性澱粉変換産物の量は、選択された胆汁酸を所定の濃度及び／又はｐＨもしくはｐＨ範囲で製剤中に溶解するのに必要な量又はそれ以上の量である。水溶性澱粉変換産物対可溶性食餌性炭水化物（可溶性難消化性澱粉）の割合は、重量基準で約１０〜１００対約９０〜０である。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＵＤＣＡ沈殿を防止するために要求される、マルトデキストリンのＵＤＣＡに対するおおよその最小重量比は、６：１（すなわち、水１００ｍＬ中でＵＤＣＡ０．２ｇに対し１．２ｇ、ＵＤＣＡ１ｇに対し６ｇ、ＵＤＣＡ２ｇに対し１２ｇ）でよい。本発明のいくつかの実施形態では、マルトデキストリンのおおよその最小量は、ケノデオキシコール酸２００ｍｇに対し３０ｇ、７−ケトリトコール酸２００ｍｇに対し１２ｇ、コール酸２００ｍｇに対し１０ｇ、デオキシコール酸２００ｍｇに対し５０ｇでよい。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水溶液剤形からの胆汁酸の沈殿を防止するために要求される、液体グルコース（市販のライトコーンシロップ）のＵＤＣＡに対するおおよその最小重量比は、約２５：１（すなわち、水１００ｍＬ中でＵＤＣＡ５００ｍｇに対し１２．５ｇ、水２００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸１ｇに対し２５ｇ）でよい。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水溶液剤形からの胆汁酸の沈殿を防止するために要求される、液体グルコースの乾燥粉末（例えばＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ２００などの固形コーンシロップ）のおおよその最小量は、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸１ｇに対し３０ｇ、水２００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸２ｇに対しおよそ６０ｇである。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の水溶液剤形からの胆汁酸の沈殿を防止するために要求される、可溶性非澱粉多糖類のおおよその最小量は、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸５００ｍｇに対しグアーガム５０ｇ、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸５００ｍｇに対しペクチン８０ｇでよい。いくつかの実施形態によれば、高分子量の水溶性澱粉変換産物及び／又は可溶性非澱粉多糖類の最小必要量は、濃度ではなく、主として溶液処方物中の胆汁酸の絶対量によって決定してよい。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態において、処方物は、小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物及び澱粉変換産物、並びに（テイストマスキングとしての）付加的なシクロデキストリンを含む。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態では、処方物には乳化剤がさらに含まれる。本発明の目的上、「乳化剤」という用語は、乳化剤と懸濁化剤とを含む。乳化剤の非限定的例には、グアーガム、ペクチン、アカシア、カラギナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントガム、キサンタンガム、及びソルビタンエステルが含まれる。
【００７５】
処方物がその胆汁酸、澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物を沈殿させない、選択されるｐＨ範囲は、水系で得られる任意のｐＨレベル範囲でよい。いくつかの実施形態では、その範囲は、約ｐＨ１〜約ｐＨ１４及び／又は約ｐＨ１〜約ｐＨ１０でよい。いくつかの実施形態では、ｐＨ範囲は、医薬処方物が、投与方法に従って、調製から投与、体内での吸収まで、溶液状態を維持するのに十分な水系で得られるｐＨレベル範囲のサブセットでよい。従って組成物は、医薬化合物及び／又は胆汁酸が、口、胃、及び腸内において一般的なあらゆるｐＨレベルで、沈殿を伴わずに溶液状態を維持する医薬処方物として使用することができる。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態において、溶液はｐＨ調整剤と共に使用することができる。非限定的例には、ＨＣｌ、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3、ＣＨ3ＣＯＯＨ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、リン酸塩、エイデティック酸、及びアルカリが含まれる。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態では、酸性条件下での胆汁酸の通常の不溶性にも関わらず、胆汁酸は、酸性条件下で遊離胆汁酸として溶解した状態にある。
【００７８】
溶液は、いくつかの実施形態によれば、１種以上の医薬化合物（例えば、医薬化合物は、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、免疫活性剤、抗新生物剤、抗生剤、抗腫瘍剤を含む）と共に投与してよい。医薬化合物と併用しての本発明の胆汁組成物の投与は、いくつかの実施形態では、（ａ）医薬化合物への反応を増強させる、（ｂ）医薬化合物の効能を向上させる、（ｃ）医薬化合物の必要用量を減少させる、及び／又は（ｄ）医薬化合物の毒性を低下させることができる。本発明の溶液は、投与の経路及び時間に関して、単独で投与してもよい。医薬化合物の非限定的例には、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、シメチジン、サリチル酸、２，２−ビス（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）アダマンタン（ＤＰＡ）、パクリタキセル、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、アロプリノール、パロノセトロン、ドラセトロン、パミドロネート、ラスブリカーゼ、アプレピタント、アミフォスチン、ゲフィチニブ、パリフェルミン、グラニセトロン、サルグラモスチム、レボチロキシン、ドロナビノール、ペグフィルグラスチム、インターロイキン１１、フィルグラスチム、オクトレオチド、シナカルセット、レボチロキシン、リオトリックス、デクスラゾキサン、オンダンセトロン、ゾレドロン酸、セレコキシブ、フェノプロフェン、ベノリレート、ファイスラミン（faislamine）、アモキシプリン（amoxiprin）、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、ケトロラク、オキサプロジン、エトドラク、ナブメトン、メサラミン、バルサラジド、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、アルデスロイキン、イブリツモマブチウキセタン、ペメトレキセド、トシツモマブ、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、インターフェロンα−２ｂ、プロカルバジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、エルロチニブ、ベキサロテン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ペントスタチン、ブスルファン、テモゾロマイド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンＨＣ、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、エストラムスチン、ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、ヒストレリン、ゴセレリン、ポルフィマー、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール（myxothiazol）もしくはオリゴマイシンデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール、オリゴマイシン、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン・ナトリウム、シンバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンが含まれる。
【００７９】
本発明のいくつかの実施形態では、処方物は、ヒト及び哺乳類の疾患を治療する（例えば、少なくとも１つの症状を改善する）ために使用できる。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、液体、固体、粉末、又は顆粒、カプセル及び錠剤として投与できるように、調製及び／又は変更してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、非経口溶液（例えば、注射溶液、溶液、シロップ、濃厚シロップ、又はペースト）、浣腸剤、ゼリー、及び粘液剤に含有されてもよい。シロップの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が５００ｇ／Ｌ未満のマルトデキストリン溶液が含まれる。シロップの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が５００ｇ／Ｌ〜１．０ｋｇ／Ｌのマルトデキストリン溶液が含まれる。濃厚シロップの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が１．０ｋｇ／Ｌ〜１．２ｋｇ／Ｌのマルトデキストリン溶液が含まれる。ペーストの非限定的例には、マルトデキストリンの濃度が１．２ｋｇ／Ｌを上回るマルトデキストリン溶液が含まれる。
【００８１】
ゼリーは、構造的な粘着性（coherent）マトリクスが液体、通常は水を高比率で含むゲルの一種でもよい。これは、類似した種類のガムから製造できるという点で粘液剤と類似するが、ゼリーのような粘度を有するという点で粘液剤と異なる。ゼリーの非限定的例には、塩酸リドカインゼリーＵＳＰ及び治療的膣内ゼリーが含まれる。いくつかの実施形態では、ゼリーは増粘剤（例えば、水で膨潤する合成セルロース誘導体及び／又は水溶性多糖類）を含有してもよい。ゼリー用増粘剤の非限定的例には、アカシア、ツノマタ属（chondrus）、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００８２】
粘液剤は、濃く、粘り気があり、接着性を有する液体でもよい。粘液剤は、ガムを水に分散又は溶解するか、又は植物性物質から粘着性成分を水で抽出することにより調製することができる。粘液剤の非限定的例には、アカシア粘液剤及びトラガカント粘液剤が含まれる。ゼリーと粘液剤は、主に溶解した胆汁酸の物理的接触を最小限に抑えることにより胆汁酸の苦味を防ぐために使用される。いくつかの実施形態では、粘液剤は増粘剤（例えば、水で膨潤する合成セルロース誘導体及び／又は水溶性多糖類）を含有してもよい。増粘剤の非限定的例には、アカシア、ツノマタ属、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００８３】
本発明の投与用処方物の安定性は、可溶性胆汁酸、可溶性炭水化物（高分子量の水溶性澱粉変換産物及び食餌性炭水化物）、並びに水を含有する製剤において、多様なｐＨ及び温度レベルで、当該の胆汁酸の濃度を経時的に測定することによって評価することができる。各胆汁酸の滞留時間（高速液体クロマトグラフィ）を必要に応じて調整することにより、例えば１つの試料に複数種の胆汁酸が含まれているような複合試料中に存在する各胆汁酸を個別に解析できるようにすることができる。安定性試験は、被検溶液の光散乱特性を評価することにより実施することもできる。さらに、実証済みの加速試験条件を使用してもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、濾過せずに、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、及び／又は２４ヶ月間をそれぞれ超えて、実質的に沈殿や粒子のない状態を維持する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１日後、２日後、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、１２週間後、１５週間後、１８週間後、２１週間後、２４週間後、９ヶ月後、１２ヶ月後、１８ヶ月後、及び／又は２４ヶ月後に、約９５％を超える開始胆汁濃度、約９６％を超える開始胆汁濃度、約９７％を超える開始胆汁濃度、約９８％を超える開始胆汁濃度、及び／又は約９９％を超える開始胆汁濃度を有する。
【００８５】
本発明の溶液に対して実施される全ての安定性試験は、ＨＰＬＣで測定された胆汁酸濃度が、各種ｐＨレベルで、認め得る程度に経時変化しなかった点で良好であった。特に、試験を実施した全ての胆汁酸溶液処方物は、安定性試験において、試験期間にわたって沈殿及び物理的外観の変化を見せず、優秀な成績を示した。一部の処方物は、２年間にわたって安定性を保つ。本発明による水溶液剤形は、塩酸溶液において安定性かつ可溶性である治療的及び化学的活性剤を添加したにもかかわらず、加速条件下での種々のｐＨ条件で、物理的にも化学的にも変化しなかった。従って、これらの水溶液系は、治療効果のある胆汁酸製剤、及び／又は薬物（医薬化合物）送達製剤に対して、有用な医薬剤形となりうる。かかる製剤において、胆汁酸は、種々のｐＨ条件で、安定性問題（例えば、酸性条件での沈殿を含む）を伴わずに、薬物アジュバント、薬物、担体、又は薬物溶解度エンハンサー（例えば、ミセル形成によって）としての役割を果たすことができる。
【００８６】
ＵＤＣＡの乾燥形態
いくつかの実施形態では、本発明の溶液は乾燥形態又は固体でもよい。本発明の目的上、本発明による「一次」胆汁酸水溶液投与用処方物は、胆汁酸又はその塩、及び炭水化物の水との元の組み合わせにより製造する（例えば、母液）。各成分を同時に又は段階的に組み合わせることにより製造することができる。これに対し、「二次」胆汁酸水溶液投与用処方物は、予め共に溶解させた胆汁酸及び炭水化物を含有する粉末又は固体から製造した溶液である。従って、二次胆汁酸水溶液投与用処方物は、少なくとも水が添加され、除去された後に再び添加されるという点で異なる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、胆汁酸組成物は乾燥及び／又は固体形態で保存又は投与することができる。従って、本発明は、水にさらしたとき、透明な（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）溶液（例えば、二次溶液）を形成する胆汁酸の乾燥製剤又は固体製剤に関する。本発明の乾燥又は固体形態は、透明な（すなわち、沈殿物や粒子がない又は実質的にない）胆汁酸溶液（「母液」）から製造することができる。また、本発明は、これらの乾燥及び／又は固体形態を製造及び／又は可溶化する方法に関する。これらの乾燥又は固体処方物は、胆汁酸の生体利用率、血漿生体利用率、及び／又は吸水性の面を改善する。さらに、本発明の処方物は、１種以上の医薬化合物の生体利用率、血漿生体利用率、及び吸水性を改善する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の溶液（例えば、母液）は乾燥したもの又は固体でもよい。例えば、乾燥又は固体形態は、胆汁酸の溶液処方物を凍結乾燥及び／又は蒸発させることにより調製することができる。溶液を部分的に乾燥させて半固体形態に製造することもできる。また、この溶液を完全に乾燥させて固体、粉末、及び／又は顆粒を形成することもできる。水溶液の乾燥又は固体形態は、水を含有しない又は実質的に含有しない。乾燥又は固体形態は、流動法、トレイ法、噴霧法、及び／又は凍結法により乾燥させることができる。乾燥又は固体形態は、固体投与形態で直接投与することもでき、投与前に水と配合することもできる。
【００８９】
本発明の組成物（例えば、乾燥又は固体形態）は、崩壊剤をさらに含有することもできる。崩壊剤は、投与後の乾燥又は固体形態の分解又は崩壊を容易にする。崩壊剤としては、澱粉、例えばビーガム（Veegum）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、カルボキシメチルセルロース、粘土類、セルロース類、アルギン類、ガム類及び架橋ポリマー（クロスポピドン）、架橋セルロース（クロスカルメロース）及び架橋澱粉（澱粉グリコール酸ナトリウム）が挙げられる。崩壊機能は、膨潤よりむしろ毛細管作用に起因するものであってもよい。一般に、水溶性崩壊剤は、乾燥前に活性成分と混合される。非水溶性崩壊剤は、澱粉５重量％を乾燥状態で粉末混合物に添加してもよい。より急速な崩壊が要求される場合は、この添加量を１０％又は１５％まで増加させてもよい。２〜４％の澱粉グリコール酸ナトリウムは３０秒以内に７倍〜１２倍に膨張し、クロスカルメロースは１０秒以内に４倍〜８倍に膨張する。
【００９０】
二酸化炭素の発生は、胆汁酸組成物の溶液処方物から誘導される乾燥又は固体形態の迅速な溶解をサポートする。酒石酸やクエン酸などの酸味料と重炭酸ナトリウムとの混合物を含有する乾燥又は固体形態は、水に添加すると泡が生じる。重炭酸ナトリウムの量は、胆汁酸の量の約１０倍でもよい。酸味料の量は、重炭酸ナトリウムの量より２０％多くしてもよい。水での溶解が迅速かつ完全な場合に中性又は弱酸性反応を起こすために、酸を十分な量で添加する。
【００９１】
本発明は、胆汁酸組成物の乾燥又は固体形態から誘導された溶液処方物の調製方法に関するものでもある。本発明の乾燥又は固体製剤の溶解において、約６０℃で加熱するか又は加熱せずに高出力超音波処理を行うことができる。高出力超音波処理システムを利用して溶液処方物を調製する間、沈殿した化合物を溶液状態に戻すことができる。化合物を溶液状態に戻すために、超音波処理の時間、強度、振幅の効果を最適化することができる。本発明の透明な水溶液の形成においては、２０ｋＨｚで０〜１１５０ワットの音響エネルギーを発生する超音波機器を用いることができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、乾燥又は固体形態は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、及び／又は流動床顆粒化により母液から調製してもよい。成分が十分な固有の結合性又は凝集性を有する場合は、乾燥顆粒化方法（スラッギング）を用いて顆粒を作ってもよい。湿式及び乾式顆粒化の一般的な段階には、称量、混合、顆粒化（スラッギング）、及びスクリーニングが含まれる。流動床顆粒化は、顆粒化溶液又は溶媒を懸濁粒子層内又は懸濁粒子層上に噴霧した後、浮遊する空気中で急速に乾燥させることにより行うことができる。このようなシステムにおいて、母液から誘導された乾燥形態の懸濁した粒子は、腸溶性ポリマーを含有する顆粒化溶液又は溶媒で被覆してもよい。腸溶性ポリマーは、ｐＨ６を上回るｐＨで腸溶性コーティング剤として効果的に機能するセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含んでもよい。腸溶性ポリマーを含有する前記顆粒形態は、胃腸内では元の状態を維持し、かつ一旦小腸と結腸に到達すると溶解して活性成分を放出する。
【００９３】
ペレット形態を形成する球形化には、湿式顆粒化又は流動床顆粒化から球形粒子（球）を形成することが含まれる。直径が５００ミクロン〜１２ミリメートルの範囲である棒状円筒形の切片を、押出機を利用して製造してもよい。押出後、切片をマルメライザーに入れ、回転板上で遠心力と摩擦力により球形になるようにする。ペレットを乾燥させた後にコーティングする。本発明のいくつかの実施形態では、胆汁酸組成物の溶液処方物の乾燥又は固体形態は、球形化工程により製造した後、腸溶性ポリマーでコーティングしてもよい。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態では、胆汁酸投与用処方物の一次水溶液は、噴霧乾燥法により乾燥させてもよい。噴霧乾燥法は、高度に分散した液体と十分な体積の熱気を送り込み、蒸発と、液滴を乾燥させる段階とを含んでもよい。注入される液体は、ポンプ及び噴霧が可能であれば、溶液、スラリー、シロップ、又はペーストでもよい。噴霧により液体を濾過された暖気流中に注入してもよい。空気は、蒸発のための熱を供給し、乾燥産物をコレクタに搬送した後、水分と共に排出される。噴霧乾燥した粉末粒子は、均質であり、その形状がほぼ球形であり、大きさもほとんど均一であり、中空を有することが多い。中空を有するという特性により、溶液化速度が速く、かつ体積密度は低くなるという結果が得られる。この方法は、ある物質を他の物質上にコーティングすることにより、内部物質を保護したり、その放出速度を調節するのに有用である。例えば、可溶化ＵＤＣＡの結腸伝達のために、胆汁酸水溶液投与用処方物の乾燥形態を腸溶性ポリマーでコーティングしてもよい。当該技術分野で知られた凍結乾燥、蒸発、又はその他の脱水技術により脱水してもよい。
【００９５】
乾燥形態（例えば、粉末又は固体）は、直接投与してもよく、水と再配合して透明な二次胆汁酸水溶液投与用処方物として組成してもよい。二次胆汁酸水溶液投与用処方物、すなわち乾燥形態から調製されたこれらの処方物水溶液は、一次処方物と同一又は実質的に同一の特性を有するものであってもよい。
【００９６】
本発明は、薬物などの添加物を一次及び二次胆汁酸水溶液だけでなく、乾燥又は固体形態に添加することをも含む。乾燥又は固体形態で投与する場合、１種以上の希釈剤、潤滑剤、結合剤、充填剤、薬物、崩壊剤、又はその他の添加剤と併用してもよい。従って、乾燥又は固体形態は、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、又はカプセルとして調製してもよい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の乾燥又は固体製剤は、水にさらされた場合、（１）胆汁酸、その誘導体、その塩、又はそのアミンとの接合、（２）水、及び（３）選択されたｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも胆汁酸と澱粉変換産物が溶液状態を維持するのに十分な量の水溶性澱粉変換産物を含有する溶液となってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の乾燥又は固体製剤は、水にさらされた場合、（１）胆汁酸、その誘導体、その塩、又はそのアミンとの接合、（２）水、及び（３）選択されたｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも胆汁酸と多糖類が溶液状態を維持するのに十分な量の水溶性非澱粉多糖類及び水溶性澱粉変換産物を含有する溶液となってもよい。
【００９８】
本発明の乾燥又は固体形態は、水にさらされた場合、難消化性マルトデキストリン、水溶性高麗人参抽出物、薬学的適正量の医薬化合物、水溶性ビスマス化合物、又はこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。溶液がこれらの物質を１種以上含有する場合、これらの物質が溶液状態を維持するように溶液組成物を調節する。
【実施例】
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の例と関連して理解されるであろう。しかしながら、記載されている特定の物質、組成物、及び結果は本発明の例示に過ぎず、開示の範囲及びその種々の実施形態を制限することを意図せず、またそのように解釈されるべきではないことを、当業者は容易に理解するであろう。
【０１００】
実施例１：胆汁酸溶液−処方物６０の調製
エクストラピュア等級（ＥＰ）のＮａＯＨ５．２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ４８ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１０１】
食品等級（ＮＦ）のマルトデキストリン３２０ｇ及び食品等級（ＮＦ）の可溶性難消化性澱粉３２０ｇをＵＳＰ製薬等級の水３００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１０２】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１０３】
実施例２：胆汁酸溶液−処方物２５の調製
ＥＰ ＮａＯＨ２．７ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ２５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１０４】
ＮＦマルトデキストリン５００ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１５０ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１０５】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１０６】
実施例３：胆汁酸溶液−処方物２０の調製
ＥＰ ＮａＯＨ２．２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ２０ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１０７】
ＮＦマルトデキストリン５００ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１５０ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１０８】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１０９】
実施例４：胆汁酸溶液−処方物１５の調製
ＥＰ ＮａＯＨ１．７２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１０】
ＮＦマルトデキストリン４５０ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉２００ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１１１】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１１２】
実施例５：胆汁酸溶液−処方物１０の調製
ＥＰ ＮａＯＨ１．１ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１０ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１３】
ＮＦマルトデキストリン３００ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉３００ｇをＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１１４】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１１５】
実施例６：胆汁酸溶液−処方物５の調製
ＥＰ ＮａＯＨ０．５５ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１６】
ＮＦマルトデキストリン１５０ｇ及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１５０ｇをＵＳＰ製薬等級の水４５０ｍＬに完全に溶解して透明溶液Ｂを調製した。
【０１１７】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この透明溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。食品等級の希リン酸を添加して、この最終溶液のｐＨを調節した（ｐＨ：６〜７．５）。必要に応じて、この最終溶液を濾過し、かつ／又は８０℃〜１００℃で加熱して滅菌してもよい。
【０１１８】
実施例７：胆汁酸を含有するゼリーの調製
エクストラピュア等級（ＥＰ）のＮａＯＨ１．７２ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１５ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１１９】
食品等級（ＮＦ）のマルトデキストリン４５０ｇ、食品等級（ＮＦ）のヒドロキシエチルセルロース（増粘剤）１００ｇ、及びＮＦ可溶性難消化性澱粉１００ｇをＵＳＰ製薬等級の水３００ｍＬに添加して溶液Ｂを調製した。
【０１２０】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。完全に透明な溶液を得るために、また滅菌するために、得られた前記溶液を８０℃〜１００℃で加熱した。
【０１２１】
実施例８：胆汁酸を含有するアカシア粘液剤の調製
ＥＰ ＮａＯＨ１．１ｇをＵＳＰ製薬等級の水１００ｍＬに溶解して水酸化ナトリウム溶液を調製した。次に、ＵＤＣＡ１０ｇを添加して透明溶液Ａを得た。
【０１２２】
食品等級（ＮＦ）のマルトデキストリン３００ｇ及び食品等級（ＮＦ）のアカシア（アラビアガム；増粘剤）をＵＳＰ製薬等級の水４００ｍＬに添加して溶液Ｂを調製した。
【０１２３】
溶液Ａと溶液Ｂを撹拌混合した後、この溶液に食品等級の亜硫酸水素ナトリウムを適正量（０．３ｇ／ｋｇ）添加した。完全に透明な溶液を得るために、また滅菌するために、得られた前記溶液を８０℃〜１００℃で加熱した。
【０１２４】
実施例９：動物実験−方法
それぞれ初期重量が２３〜２５ｇの４週齢の雄性ＩＣＲマウスを２つの実験群に分けた。１０匹からなる第１群にはＡＯＭを単独で投与し、１０匹からなる第２群にはＡＯＭと本発明の胆汁酸組成物を投与した。
【０１２５】
ＡＯＭ群のマウスには、ＡＯＭ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１回腹腔注射した。ＡＯＭを注射して１週間後から、ＡＯＭ群のマウスに、１％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ：腫瘍形成促進剤）を含有する飲料水を７日間自由に飲めるようにし、追加処理は行わなかった。
【０１２６】
ＡＯＭ＋胆汁酸群には、マウスに処方物１５（実施例４）０．１ｍｌを１週間毎日経口投与した後、ＡＯＭ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１回腹腔注射した。ＡＯＭを注射して１週間後から、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスに、１％のデキストラン硫酸ナトリウムを含有する飲料水を７日間自由に飲めるようにした。この群のマウスには、このマウスが死ぬまで処方物１５を毎日０．１ｍｌずつ継続して投与した。
【０１２７】
実施例１０：動物実験−結果
目視観察によると、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスは、ＡＯＭ群のマウスより、実験期間を通して一般に健康であった。ＡＯＭ群の全てのマウスは健康そうでなかった。ＡＯＭ群の全てのマウスは背中と頭に腫瘍が１つ以上あり（図４Ａ）、ＡＯＭ群のマウスのうち５匹は失明した（図２）。背中と頭部分に腫瘍があるマウスの場合、立てなかったり、走れなかったり、床で転んでばかりいるなどの正常でない行動が観察された。しかし、このような正常でない行動は、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスにおいては１匹しか観察されなかった。
【０１２８】
ＡＯＭ群及びＡＯＭ＋胆汁酸群におけるマウスの平均体重は４週間までは増加したが、ＡＯＭ群の場合、マウスの平均体重は死亡前まで顕著に減少した（図７）。ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスの平均体重は、４週間後も死亡するまで実質的に安定に維持された（図７）。
【０１２９】
ＡＯＭ群における全てのマウスの尻尾にはいくつかの血斑があったのに対し（図５Ａ）、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスの尻尾には血斑が現れなかった（図５Ｂ）。
【０１３０】
ＡＯＭ群の全ての被検マウスは体が大きく腫れて何箇所かに血斑があったが、ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスはいずれも腫れたり血斑を有したりしなかった（図１Ａ及び１Ｂ）。
【０１３１】
目視検査によると、ＡＯＭ処理群の全てのマウスにおいて、大腸の全領域でいくつかの腺腫性ポリープが観察されたのに対し（図３Ａ及び図８Ａ（左側））、ＡＯＭ＋胆汁酸群においてはほとんど観察されなかった（図３Ｂ及び図８Ｂ（右側））。ＡＯＭ＋胆汁酸群の場合、２匹に１つの腺腫性ポリープが観察されただけであった。
【０１３２】
ＡＯＭ群の全てのマウスはＡＯＭを注射して１０週間以内に死亡した（図６）。ＡＯＭ＋胆汁酸群のマウスの場合、ＡＯＭを注射して１０週間目には６０％が生存し、１４週間目には４０％が生存した（図６）。それだけでなく、ＡＯＭ＋胆汁酸群においては、マウスの２０％（２匹）が１６週間経過後にも生存した（図６）。
【０１３３】
ＡＯＭ＋胆汁酸群において、６匹は３週間以内に死亡したが、これはショック死と推定される。これらのマウスを除けば、この群の生存率はより高くなる。すなわち、１０週間目、１４週間目、及び１６週間目にそれぞれ８６％、５７％、及び２９％となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において大腸腺腫性ポリポーシスから大腸を保護する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
大腸腺腫性ポリポーシスを有する対象の寿命を延長する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項３】
大腸腺腫性ポリポーシスを有する対象の全体重を維持する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
大腸腺腫性ポリポーシスを有するか、又は大腸腺腫性ポリポーシスを有する恐れがある対象において大腸腺腫性ポリポーシスの少なくとも１つの症状を軽減又は治療する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
対象の大腸において大腸腺腫の再発を減少させる方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
大腸癌を有する対象の寿命を延長する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
大腸癌を有する対象の全体重を維持する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
大腸癌を有するか、又は大腸癌を有する恐れがある対象において大腸癌の少なくとも１つの症状を軽減又は治療する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
前記組成物が、薬学的有効量の薬物をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、薬学的有効量の薬物をさらに含有する、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物が、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、シメチジン、サリチル酸、２，２−ビス（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）アダマンタン（ＤＰＡ）、パクリタキセル、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、アロプリノール、パロノセトロン、ドラセトロン、パミドロネート、ラスブリカーゼ、アプレピタント、アミフォスチン、ゲフィチニブ、パリフェルミン、グラニセトロン、サルグラモスチム、レボチロキシン、ドロナビノール、ペグフィルグラスチム、インターロイキン１１、フィルグラスチム、オクトレオチド、シナカルセット、レボチロキシン、リオトリックス、デクスラゾキサン、オンダンセトロン、ゾレドロン酸、セレコキシブ、フェノプロフェン、ベノリレート、ファイスラミン、アモキシプリン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、ケトロラク、オキサプロジン、エトドラク、ナブメトン、メサラミン、バルサラジド、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、アルデスロイキン、イブリツモマブチウキセタン、ペメトレキセド、トシツモマブ、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、インターフェロンα−２ｂ、プロカルバジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、エルロチニブ、ベキサロテン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ペントスタチン、ブスルファン、テモゾロマイド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンＨＣ、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、エストラムスチン、ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、ヒストレリン、ゴセレリン、ポルフィマー、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾールもしくはオリゴマイシンデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール、オリゴマイシン、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物が、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、シメチジン、サリチル酸、２，２−ビス（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）アダマンタン（ＤＰＡ）、パクリタキセル、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、アロプリノール、パロノセトロン、ドラセトロン、パミドロネート、ラスブリカーゼ、アプレピタント、アミフォスチン、ゲフィチニブ、パリフェルミン、グラニセトロン、サルグラモスチム、レボチロキシン、ドロナビノール、ペグフィルグラスチム、インターロイキン１１、フィルグラスチム、オクトレオチド、シナカルセット、レボチロキシン、リオトリックス、デクスラゾキサン、オンダンセトロン、ゾレドロン酸、セレコキシブ、フェノプロフェン、ベノリレート、ファイスラミン、アモキシプリン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、ケトロラク、オキサプロジン、エトドラク、ナブメトン、メサラミン、バルサラジド、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、アルデスロイキン、イブリツモマブチウキセタン、ペメトレキセド、トシツモマブ、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、インターフェロンα−２ｂ、プロカルバジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、エルロチニブ、ベキサロテン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ペントスタチン、ブスルファン、テモゾロマイド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンＨＣ、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、エストラムスチン、ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、ヒストレリン、ゴセレリン、ポルフィマー、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾールもしくはオリゴマイシンデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール、オリゴマイシン、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、浣腸剤内に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、ゼリー中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ゼリーが、水溶性多糖類及び水で膨潤する合成セルロース誘導体からなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
粘液剤が、アカシア、ツノマタ属、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、粘液剤中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記粘液剤が、水溶性多糖類及び水で膨潤する合成セルロース誘導体からなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記粘液剤が、アカシア、ツノマタ属、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記増粘剤が、アカシアである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、溶液剤形中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、座薬中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が哺乳類である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が人間である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１物質が、治療的有効量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１物質が、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、７−ケトリトコール酸、及びウルソデオキシコール酸のナトリウム塩からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１物質が、ウルソデオキシコール酸又はウルソデオキシコール酸のナトリウム塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記水溶性澱粉変換産物が、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ、及び可溶性澱粉からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記水溶性澱粉変換産物が、マルトデキストリンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記水溶性澱粉変換産物が、固形コーンシロップである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物が、非消化性オリゴ糖類、難消化性澱粉、及び非澱粉多糖類からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物が、可溶性非澱粉多糖類である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物が、難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、グアーガム、ペクチン、ローカストビーンガム、セルロース、ｂ−グルカン、及びオオバコ繊維からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物が、水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記水溶性澱粉変換産物対小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物の重量比が、１〜９９：９９〜１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記選択されたｐＨ範囲が約１〜約１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する、透明な水溶液。
【請求項３９】
前記水溶性澱粉変換産物対前記水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）の重量比が、１〜９９：９９〜１である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及びアミド結合によってアミンと接合した胆汁酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）高分子量の水溶性澱粉変換産物を含む第２物質と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記第２物質の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する、水溶液。
【請求項４１】
アルカリをさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記アルカリが、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記胆汁酸に対する塩基の割合が、約１．０〜約１．３である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
対象において大腸腺腫性ポリポーシスから大腸を保護する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、アミド結合によってアミンと接合した胆汁酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、難消化性マルトデキストリン、水溶性非澱粉多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第２物質と、
（ｃ）水溶性高麗人参抽出物、水溶性紅参抽出物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第３物質とを含有する、水溶性一次胆汁酸処方物の乾燥形態を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、アミド結合によってアミンと接合した胆汁酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物とを含有し、
前記第１物質と前記水溶性澱粉変換産物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する、水溶性一次胆汁酸処方物の乾燥形態。
【請求項１】
対象において大腸腺腫性ポリポーシスから大腸を保護する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
大腸腺腫性ポリポーシスを有する対象の寿命を延長する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項３】
大腸腺腫性ポリポーシスを有する対象の全体重を維持する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
大腸腺腫性ポリポーシスを有するか、又は大腸腺腫性ポリポーシスを有する恐れがある対象において大腸腺腫性ポリポーシスの少なくとも１つの症状を軽減又は治療する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
対象の大腸において大腸腺腫の再発を減少させる方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
大腸癌を有する対象の寿命を延長する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
大腸癌を有する対象の全体重を維持する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
大腸癌を有するか、又は大腸癌を有する恐れがある対象において大腸癌の少なくとも１つの症状を軽減又は治療する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
前記組成物が、薬学的有効量の薬物をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、薬学的有効量の薬物をさらに含有する、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物が、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、シメチジン、サリチル酸、２，２−ビス（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）アダマンタン（ＤＰＡ）、パクリタキセル、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、アロプリノール、パロノセトロン、ドラセトロン、パミドロネート、ラスブリカーゼ、アプレピタント、アミフォスチン、ゲフィチニブ、パリフェルミン、グラニセトロン、サルグラモスチム、レボチロキシン、ドロナビノール、ペグフィルグラスチム、インターロイキン１１、フィルグラスチム、オクトレオチド、シナカルセット、レボチロキシン、リオトリックス、デクスラゾキサン、オンダンセトロン、ゾレドロン酸、セレコキシブ、フェノプロフェン、ベノリレート、ファイスラミン、アモキシプリン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、ケトロラク、オキサプロジン、エトドラク、ナブメトン、メサラミン、バルサラジド、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、アルデスロイキン、イブリツモマブチウキセタン、ペメトレキセド、トシツモマブ、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、インターフェロンα−２ｂ、プロカルバジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、エルロチニブ、ベキサロテン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ペントスタチン、ブスルファン、テモゾロマイド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンＨＣ、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、エストラムスチン、ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、ヒストレリン、ゴセレリン、ポルフィマー、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾールもしくはオリゴマイシンデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール、オリゴマイシン、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物が、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、シメチジン、サリチル酸、２，２−ビス（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）アダマンタン（ＤＰＡ）、パクリタキセル、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、アロプリノール、パロノセトロン、ドラセトロン、パミドロネート、ラスブリカーゼ、アプレピタント、アミフォスチン、ゲフィチニブ、パリフェルミン、グラニセトロン、サルグラモスチム、レボチロキシン、ドロナビノール、ペグフィルグラスチム、インターロイキン１１、フィルグラスチム、オクトレオチド、シナカルセット、レボチロキシン、リオトリックス、デクスラゾキサン、オンダンセトロン、ゾレドロン酸、セレコキシブ、フェノプロフェン、ベノリレート、ファイスラミン、アモキシプリン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、ケトロラク、オキサプロジン、エトドラク、ナブメトン、メサラミン、バルサラジド、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、アルデスロイキン、イブリツモマブチウキセタン、ペメトレキセド、トシツモマブ、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカン、インターフェロンα−２ｂ、プロカルバジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、エルロチニブ、ベキサロテン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ペントスタチン、ブスルファン、テモゾロマイド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンＨＣ、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、エストラムスチン、ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、ヒストレリン、ゴセレリン、ポルフィマー、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾールもしくはオリゴマイシンデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ロテノン、テノイルトリフルオロアセトン（ＴＴＦＡ）、アンチマイシンＡ、ミクソチアゾール、オリゴマイシン、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、浣腸剤内に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、ゼリー中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ゼリーが、水溶性多糖類及び水で膨潤する合成セルロース誘導体からなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
粘液剤が、アカシア、ツノマタ属、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、粘液剤中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記粘液剤が、水溶性多糖類及び水で膨潤する合成セルロース誘導体からなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記粘液剤が、アカシア、ツノマタ属、ゼラチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される増粘剤をさらに含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記増粘剤が、アカシアである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、溶液剤形中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、座薬中に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が哺乳類である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が人間である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１物質が、治療的有効量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１物質が、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、７−ケトリトコール酸、及びウルソデオキシコール酸のナトリウム塩からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１物質が、ウルソデオキシコール酸又はウルソデオキシコール酸のナトリウム塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記水溶性澱粉変換産物が、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ、及び可溶性澱粉からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記水溶性澱粉変換産物が、マルトデキストリンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記水溶性澱粉変換産物が、固形コーンシロップである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物が、非消化性オリゴ糖類、難消化性澱粉、及び非澱粉多糖類からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物が、可溶性非澱粉多糖類である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物が、難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、グアーガム、ペクチン、ローカストビーンガム、セルロース、ｂ−グルカン、及びオオバコ繊維からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記小腸で消化及び吸収されない可溶性食餌性炭水化物が、水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記水溶性澱粉変換産物対小腸で消化及び吸収されない水溶性食餌性炭水化物の重量比が、１〜９９：９９〜１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記選択されたｐＨ範囲が約１〜約１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及び７−ケトリトコール酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭水化物と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記炭水化物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する、透明な水溶液。
【請求項３９】
前記水溶性澱粉変換産物対前記水溶性難消化性マルトデキストリン（ファイバーソル２）の重量比が、１〜９９：９９〜１である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、及びアミド結合によってアミンと接合した胆汁酸からなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）高分子量の水溶性澱粉変換産物を含む第２物質と、
（ｃ）水とを含有し、
前記第１物質と前記第２物質の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する、水溶液。
【請求項４１】
アルカリをさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記アルカリが、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記胆汁酸に対する塩基の割合が、約１．０〜約１．３である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
対象において大腸腺腫性ポリポーシスから大腸を保護する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、アミド結合によってアミンと接合した胆汁酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物、難消化性マルトデキストリン、水溶性非澱粉多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第２物質と、
（ｃ）水溶性高麗人参抽出物、水溶性紅参抽出物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第３物質とを含有する、水溶性一次胆汁酸処方物の乾燥形態を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、アミド結合によってアミンと接合した胆汁酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物とを含有し、
前記第１物質と前記水溶性澱粉変換産物の両方が、選択されたｐＨ値範囲における溶液の全てのｐＨ値で溶液状態を維持する、水溶性一次胆汁酸処方物の乾燥形態。
【図２】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５０３６６７（Ｐ２０１０−５０３６６７Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８２１７（Ｐ２００９−５２８２１７）
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６３２５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３１４２
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０９０７５１１４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６３２５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３１４２
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０９０７５１１４）
【Ｆターム（参考）】
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