安定な医薬製剤組成物
【課題】
本発明の目的は、これまで院内処方のみで存在したパンテチンと酸化マグネシウムの併用を、配合剤として製剤化することである。その製剤条件として、長期安定性を有するとともに、服用性の優れたものを実現することが本発明の課題である。
【解決手段】
本発明者らは、かかる条件を満たす配合剤を開発するために鋭意研究を進めてきた。その結果、パンテチンと酸化マグネシウムに、融点が１００℃以上で水和物を持たない糖アルコールを含有させると、安定性と服用性の優れた製剤が得られることを見出した。
本発明の目的は、これまで院内処方のみで存在したパンテチンと酸化マグネシウムの併用を、配合剤として製剤化することである。その製剤条件として、長期安定性を有するとともに、服用性の優れたものを実現することが本発明の課題である。
【解決手段】
本発明者らは、かかる条件を満たす配合剤を開発するために鋭意研究を進めてきた。その結果、パンテチンと酸化マグネシウムに、融点が１００℃以上で水和物を持たない糖アルコールを含有させると、安定性と服用性の優れた製剤が得られることを見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パンテチンおよび酸化マグネシウムを含有する製剤において、良好な服用性を有し、かつ、含量低下も変色も生じない安定な医薬製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
常習性便秘に種々の薬物療法が行われているが、便秘の原因が複雑であるため、期待通りの効果は得られていない。便秘薬として膨潤性下剤、刺激性下剤、蠕動運動亢進性下剤等が汎用されているが、治療中は緩和できても再発を繰り返すことが多く、長期使用するとかえって便秘を助長することもある。そこで、長期使用には刺激性の弱いパンテチンが投与されている。
【０００３】
パンテチンはパントテン酸の活性型で、ＣｏＡの前駆物質としてアセチル化能を高め、アセチルコリンの生成を促進するとともに、腸管に対してはパンテチンのもつＳＨ基による直接反応も考えられ、腸管の蠕動運動亢進によって便秘を改善する（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
酸化マグネシウムは、これまでの公知事項を総合すると、腸内で難吸収性の重炭酸塩又は炭酸塩となって浸透圧維持のため腸壁から水分を奪い、腸内に多量の水を貯留させて腸壁の伸展受容器を刺激して蠕動運動を亢進したり、腸管内容物を軟化させたりすることにより緩下作用を現すことが知られている。
【０００５】
パンテチン（パントシン散）と酸化マグネシウム（カマ）の併用については「パンカマ」の略称で、便秘用に院内で処方されている。「パンカマ」は通常、パントシン散１ｇ（パンテチンとして５００ｍｇ）、カマ粒２ｇを１日１回就寝前に併用投与される。しかし、カマ粒は独特の口中不快感があり、処方しても継続的に服用しないという問題があった（非特許文献２参照）。
【０００６】
パンテチンと酸化マグネシウムとの合剤の製剤化についての報告は見当たらず、その安定性はもとより、服用性についても一切不明であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】診療と新薬Vo.13 No.1 1976 p.43-48
【非特許文献２】薬理と治療Vo.29 No.12 2001 p.961-965
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、これまで院内処方のみで存在したパンテチンと酸化マグネシウムの併用を、配合剤として製剤化することである。その製剤条件として、安定性を有するとともに、服用性の優れたものを実現することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる条件を満たす配合剤を開発するために鋭意研究を進めてきた。その結果、パンテチンと酸化マグネシウムに、融点が１００℃以上で水和物を持たない糖アルコールを含有させると、安定性と服用性の優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
（１）
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含有する医薬組成物、
（ａ）酸化マグネシウム
（ｂ）パンテチン
（ｃ）融点が１００℃以上で、且つ、水和物を持たない糖アルコール
であり、好適には、
（２）
（ｃ）が、マンニトール及びエリスリトールから選ばれる１種以上である、上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）
剤形が固形製剤である上記（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）
経口投与用である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（５）
便秘用薬である上記（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物、又は、
（６）
安定性及び服用性が良好である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、パンテチンおよび酸化マグネシウムを同一製剤中に配合することができるので、服用コンプライアンスを改善させることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、優れた服用性と安定性を兼ね備えており、特に便秘の患者にとって有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明にかかる糖アルコールは、融点が１００℃以上で、且つ、水和物を持たないものであれば特に限定されないが、当該条件を有する糖アルコールとして、例えば、マンニトール、エリスリトール等を挙げることができる（表１参照）。
【００１２】
【表１】
【００１３】
本発明の、パンテチン及び酸化マグネシウムは第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手できる。
【００１４】
本発明の医薬組成物に添加される糖アルコールの含有量は、水に不溶性の成分（酸化マグネシウム、結晶セルロース等）の総含有量の５０％以上であり、好ましくは、８０％以上である。
【００１５】
本発明の医薬組成物の１日投与量における、パンテチンの含有量は３０ｍｇ〜１２００ｍｇであり、好ましくは、２００ｍｇ〜８００ｍｇである。また、酸化マグネシウムの含有量は１５０ｍｇ〜６０００ｍｇであり、好ましくは、７００ｍｇ〜３０００ｍｇである。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、経口投与用であることが好ましく、上記１日投与量を１〜３回に分けて投与（服用）する。１日１回投与の場合、特に限定はないが、就寝前の服用が好ましい。
【００１７】
本発明の医薬組成物の剤型は、固形製剤であれば特に限定されないが、含量の多さから顆粒又は細粒剤であることが好ましい。
【実施例】
【００１８】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
（実施例１）
流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業）に酸化マグネシウム（協和化学工業）１９３．９ｇ、マンニトール（三菱商事フードテック）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン（第一三共プロファーマ）の６０％水溶液を１９３．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、以下、ＨＰＣと称す）６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２０】
（実施例２）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１４０．０ｇ、マンニトール１５４．０ｇ、結晶セルロース（旭化成）４２．０ｇを投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１４０．０ｇ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２１】
（実施例３）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、エリスリトール（物流フードサイエンス）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２２】
（比較例１）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、マルチトール（三菱商事フードテック）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２３】
（比較例２）
試験に用いる錠剤として、流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、キシリトール（三菱商事フードテック）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２４】
（比較例３）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、トレハロース（旭化成）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９３ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２５】
（比較例４）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、イソマルト（樋口商会）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２６】
（試験例）
１．供試製剤
上記実施例１〜３および比較例１〜４を試験に使用した。これらを一覧表にしたのが表２及び表３である。
【００２７】
２．服用性試験
各粒剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら「えぐみ」の程度で服用性を評価した。評価には以下の４段階の基準を用いた。
◎：非常に良い
○：良い
△：どちらともいえない
×：悪い
【００２８】
３．安定性試験（パンテチンの含量変化）
実施例１〜３、比較例１〜４の試料をアルミ製分包に１．５ｇに分包した細粒剤２０包を、冷蔵庫（５℃）および過酷条件（６０℃）にて１ヵ月保存した。保管後に細粒剤中のパンテチンの含量、及び試験開始時の含量を測定し、残存率を計算した。
【００２９】
４．安定性試験（変色）
実施例１〜３、比較例１〜４の試料をアルミ製分包に１．５ｇに分包した細粒剤２０包を、冷蔵庫（５℃）および過酷条件（６０℃）にて１ヵ月保存した。保管後に細粒剤の冷蔵庫保管品に対する変色を評価した。変色の度合いに関しては色差計（分光式色差計（型式ＳＥ２０００）：日本電色工業製）にて各サンプルのＬ＊、ａ＊、ｂ＊の値を測定し、保管前と保管後のサンプル間のΔＥ（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系での座標間距離で定義される値）を算出した。なお、ΔＥとしては、色差の数値の小さい方が変色の度合いが小さいことを意味する。また、目視での評価も実施した。
その際の、変色の評価は、以下の４段階の基準を用いた。
冷蔵庫保管品に対して、
◎：変色を認めない
○：わずかな変色を認める
△：変色が認められる
×：著しく変色を認める
【００３０】
５．試験結果
評価した結果を表２及び表３に示す。表３の比較例に較べ、表２に示すように、マンニトール、又はエリスリトールを賦形剤として選択することにより、えぐみを改善し（服用性の向上）、変色、含量低下の抑制により安定性が良好な製剤とすることができた。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、パンテチンおよび酸化マグネシウムを同一製剤中に配合することができるので、服用コンプライアンスを改善させることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、優れた服用性と長期安定性を兼ね備えており、特に便秘の患者にとって有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パンテチンおよび酸化マグネシウムを含有する製剤において、良好な服用性を有し、かつ、含量低下も変色も生じない安定な医薬製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
常習性便秘に種々の薬物療法が行われているが、便秘の原因が複雑であるため、期待通りの効果は得られていない。便秘薬として膨潤性下剤、刺激性下剤、蠕動運動亢進性下剤等が汎用されているが、治療中は緩和できても再発を繰り返すことが多く、長期使用するとかえって便秘を助長することもある。そこで、長期使用には刺激性の弱いパンテチンが投与されている。
【０００３】
パンテチンはパントテン酸の活性型で、ＣｏＡの前駆物質としてアセチル化能を高め、アセチルコリンの生成を促進するとともに、腸管に対してはパンテチンのもつＳＨ基による直接反応も考えられ、腸管の蠕動運動亢進によって便秘を改善する（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
酸化マグネシウムは、これまでの公知事項を総合すると、腸内で難吸収性の重炭酸塩又は炭酸塩となって浸透圧維持のため腸壁から水分を奪い、腸内に多量の水を貯留させて腸壁の伸展受容器を刺激して蠕動運動を亢進したり、腸管内容物を軟化させたりすることにより緩下作用を現すことが知られている。
【０００５】
パンテチン（パントシン散）と酸化マグネシウム（カマ）の併用については「パンカマ」の略称で、便秘用に院内で処方されている。「パンカマ」は通常、パントシン散１ｇ（パンテチンとして５００ｍｇ）、カマ粒２ｇを１日１回就寝前に併用投与される。しかし、カマ粒は独特の口中不快感があり、処方しても継続的に服用しないという問題があった（非特許文献２参照）。
【０００６】
パンテチンと酸化マグネシウムとの合剤の製剤化についての報告は見当たらず、その安定性はもとより、服用性についても一切不明であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】診療と新薬Vo.13 No.1 1976 p.43-48
【非特許文献２】薬理と治療Vo.29 No.12 2001 p.961-965
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、これまで院内処方のみで存在したパンテチンと酸化マグネシウムの併用を、配合剤として製剤化することである。その製剤条件として、安定性を有するとともに、服用性の優れたものを実現することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる条件を満たす配合剤を開発するために鋭意研究を進めてきた。その結果、パンテチンと酸化マグネシウムに、融点が１００℃以上で水和物を持たない糖アルコールを含有させると、安定性と服用性の優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
（１）
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含有する医薬組成物、
（ａ）酸化マグネシウム
（ｂ）パンテチン
（ｃ）融点が１００℃以上で、且つ、水和物を持たない糖アルコール
であり、好適には、
（２）
（ｃ）が、マンニトール及びエリスリトールから選ばれる１種以上である、上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）
剤形が固形製剤である上記（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）
経口投与用である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（５）
便秘用薬である上記（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物、又は、
（６）
安定性及び服用性が良好である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、パンテチンおよび酸化マグネシウムを同一製剤中に配合することができるので、服用コンプライアンスを改善させることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、優れた服用性と安定性を兼ね備えており、特に便秘の患者にとって有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明にかかる糖アルコールは、融点が１００℃以上で、且つ、水和物を持たないものであれば特に限定されないが、当該条件を有する糖アルコールとして、例えば、マンニトール、エリスリトール等を挙げることができる（表１参照）。
【００１２】
【表１】
【００１３】
本発明の、パンテチン及び酸化マグネシウムは第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手できる。
【００１４】
本発明の医薬組成物に添加される糖アルコールの含有量は、水に不溶性の成分（酸化マグネシウム、結晶セルロース等）の総含有量の５０％以上であり、好ましくは、８０％以上である。
【００１５】
本発明の医薬組成物の１日投与量における、パンテチンの含有量は３０ｍｇ〜１２００ｍｇであり、好ましくは、２００ｍｇ〜８００ｍｇである。また、酸化マグネシウムの含有量は１５０ｍｇ〜６０００ｍｇであり、好ましくは、７００ｍｇ〜３０００ｍｇである。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、経口投与用であることが好ましく、上記１日投与量を１〜３回に分けて投与（服用）する。１日１回投与の場合、特に限定はないが、就寝前の服用が好ましい。
【００１７】
本発明の医薬組成物の剤型は、固形製剤であれば特に限定されないが、含量の多さから顆粒又は細粒剤であることが好ましい。
【実施例】
【００１８】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
（実施例１）
流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業）に酸化マグネシウム（協和化学工業）１９３．９ｇ、マンニトール（三菱商事フードテック）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン（第一三共プロファーマ）の６０％水溶液を１９３．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、以下、ＨＰＣと称す）６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２０】
（実施例２）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１４０．０ｇ、マンニトール１５４．０ｇ、結晶セルロース（旭化成）４２．０ｇを投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１４０．０ｇ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２１】
（実施例３）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、エリスリトール（物流フードサイエンス）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２２】
（比較例１）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、マルチトール（三菱商事フードテック）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２３】
（比較例２）
試験に用いる錠剤として、流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、キシリトール（三菱商事フードテック）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２４】
（比較例３）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、トレハロース（旭化成）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９３ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２５】
（比較例４）
流動層造粒機に酸化マグネシウム１９３．９ｇ、イソマルト（樋口商会）２７１．５ｇ、を投入・混合した後に、結合剤としてパンテチン６０％水溶液を１９３．９ｇ、ＨＰＣ６％水溶液を３０４．８ｇそれぞれ噴霧し、細粒剤を調製した。
【００２６】
（試験例）
１．供試製剤
上記実施例１〜３および比較例１〜４を試験に使用した。これらを一覧表にしたのが表２及び表３である。
【００２７】
２．服用性試験
各粒剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら「えぐみ」の程度で服用性を評価した。評価には以下の４段階の基準を用いた。
◎：非常に良い
○：良い
△：どちらともいえない
×：悪い
【００２８】
３．安定性試験（パンテチンの含量変化）
実施例１〜３、比較例１〜４の試料をアルミ製分包に１．５ｇに分包した細粒剤２０包を、冷蔵庫（５℃）および過酷条件（６０℃）にて１ヵ月保存した。保管後に細粒剤中のパンテチンの含量、及び試験開始時の含量を測定し、残存率を計算した。
【００２９】
４．安定性試験（変色）
実施例１〜３、比較例１〜４の試料をアルミ製分包に１．５ｇに分包した細粒剤２０包を、冷蔵庫（５℃）および過酷条件（６０℃）にて１ヵ月保存した。保管後に細粒剤の冷蔵庫保管品に対する変色を評価した。変色の度合いに関しては色差計（分光式色差計（型式ＳＥ２０００）：日本電色工業製）にて各サンプルのＬ＊、ａ＊、ｂ＊の値を測定し、保管前と保管後のサンプル間のΔＥ（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系での座標間距離で定義される値）を算出した。なお、ΔＥとしては、色差の数値の小さい方が変色の度合いが小さいことを意味する。また、目視での評価も実施した。
その際の、変色の評価は、以下の４段階の基準を用いた。
冷蔵庫保管品に対して、
◎：変色を認めない
○：わずかな変色を認める
△：変色が認められる
×：著しく変色を認める
【００３０】
５．試験結果
評価した結果を表２及び表３に示す。表３の比較例に較べ、表２に示すように、マンニトール、又はエリスリトールを賦形剤として選択することにより、えぐみを改善し（服用性の向上）、変色、含量低下の抑制により安定性が良好な製剤とすることができた。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、パンテチンおよび酸化マグネシウムを同一製剤中に配合することができるので、服用コンプライアンスを改善させることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、優れた服用性と長期安定性を兼ね備えており、特に便秘の患者にとって有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含有する医薬組成物。
（ａ）酸化マグネシウム
（ｂ）パンテチン
（ｃ）融点が１００℃以上で、且つ、水和物を持たない糖アルコール
【請求項２】
（ｃ）が、マンニトール及びエリスリトールから選ばれる１種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
剤形が固形製剤である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
経口投与用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
便秘用薬である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安定性及び服用性が良好である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１】
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含有する医薬組成物。
（ａ）酸化マグネシウム
（ｂ）パンテチン
（ｃ）融点が１００℃以上で、且つ、水和物を持たない糖アルコール
【請求項２】
（ｃ）が、マンニトール及びエリスリトールから選ばれる１種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
剤形が固形製剤である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
経口投与用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
便秘用薬である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安定性及び服用性が良好である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１２−３１１５０（Ｐ２０１２−３１１５０Ａ）
【公開日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４１３２４（Ｐ２０１１−１４１３２４）
【出願日】平成２３年６月２７日（２０１１．６．２７）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月２７日（２０１１．６．２７）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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