本発明は、増強されたまたは所望の特性を有するＡＤＡＭＴＳ１３製剤に関する。したがって本発明は、医薬投与に適した液体および凍結乾燥ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を提供する。また本発明は特に、被検体におけるＶＷＦおよび／またはＡＤＡＭＴＳ１３機能不全に関連した様々な疾患または状態を治療する方法も提供する。様々な疾患および状態の治療に有用なＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含むキットも本明細書で提供される。（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、（ｂ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、（ｃ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、（ｄ）糖および／または糖アルコールと、（ｅ）非イオン性界面活性剤と、（ｆ）ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤とを含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤もまた提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、
（ｂ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、
（ｃ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）糖および／または糖アルコールと、
（ｅ）非イオン性界面活性剤と、
（ｆ）ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤と
を含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項２】
（ｇ）１ｍｇのＡＤＡＭＴＳ１３当たり少なくとも１００単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性と、
（ｈ）０ｍＭ〜２００ｍＭの薬学的に許容される塩と、
（ｉ）０．５ｍＭ〜２０ｍＭのカルシウムと、
（ｊ）糖および／または糖アルコールと、
（ｋ）非イオン性界面活性剤と、
ｐＨを６．０〜８．０の間に維持するための緩衝剤と
を含む、安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項３】
１ｍＬ当たり約５０単位〜約１０００単位の間のＡＤＡＭＴＳ１３活性を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
約１００ｍＭ未満の塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記塩が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
１．０〜１０．０ｍＭの間のカルシウムを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
２．０〜４．０ｍＭの間のカルシウムを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
２％〜６％の間の糖および／または糖アルコールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記糖および／または糖アルコールが、ショ糖、トレハロース、マンニトールおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記糖および／または糖アルコールがショ糖とマンニトールとを含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
０．０１％〜０．１％の間の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ−６８およびＢＲＩＪ３５からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
５ｍＭ〜１００ｍＭの間の緩衝剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記緩衝剤がヒスチジンまたはＨＥＰＥＳである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤のｐＨが７．０±０．２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌのＡＤＡＭＴＳ１３と、
（ｂ）０〜６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｃ）２ｍＭ〜４ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）２％〜４％のマンニトールと、
（ｅ）０．５％〜２％のショ糖と、
（ｆ）０．０２５〜０．１％のポリソルベート８０と、
（ｇ）１０ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ７．０±０．２）と
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
（ａ）１ｍｇのＡＤＡＭＴＳ１３当たり少なくとも１００単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性と、
（ｂ）０〜６０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｃ）２ｍＭ〜４ｍＭのカルシウムと、
（ｄ）２％〜４％のマンニトールと、
（ｅ）０．５％〜２％のショ糖と、
（ｆ）０．０２５〜０．１％のポリソルベート８０と、
（ｇ）１０ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ７．０±０．２）と
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
０．５μＭ〜２０μＭの間の亜鉛をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
４℃で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
４℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９８％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の液体製剤から凍結乾燥される、凍結乾燥ＡＤＡＭＴＳ１３製剤。
【請求項２４】
３７℃で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約８０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９０％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
３７℃で少なくとも６ヶ月間の保管後に少なくとも約９５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性を維持する、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも８０％の純度である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも約９０％の純度である、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも約９５％の純度である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が少なくとも約９９％の純度である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
単量体ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３３】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が５％未満である、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に５％未満に維持されている、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が２．５％未満である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３６】
ＡＤＡＭＴＳ１３凝集体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に２．５％未満に維持されている、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が１０％未満である、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３８】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に１０％未満に維持されている、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が５％未満である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４０】
ＡＤＡＭＴＳ１３二量体の含有量が、少なくとも６ヶ月間の保管後に５％未満に維持されている、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも約６００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも約８００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記比活性が、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも約１０００ＵのＦＲＥＴＳ−ＶＷＦ７３活性である、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質がヒトＡＤＡＭＴＳ１３である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４５】
前記ヒトＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が組換えＡＤＡＭＴＳ１３である、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４６】
安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を製造するための方法であって、
（ａ）約２μＭ〜約１２μＭの濃度の亜鉛と約０．５ｍＭ〜約１．５ｍＭの濃度のカルシウムとを含む培地中で培養されている細胞内で、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質またはその生物学的に活性な誘導体を発現させる段階と、
（ｂ）前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を精製する段階と、
（ｃ）請求項１〜４５のいずれか１項に記載の製剤を調製する段階と
を含む方法。
【請求項４７】
前記培地が約１ｍｇ／Ｌ〜約２０ｍｇ／Ｌの濃度のビタミンＢ３も含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質が哺乳動物細胞系において発現される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物細胞系が、ＣＨＯ細胞系、ＢＨＫ細胞系およびＨＥＫ細胞系からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の安定化ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含むキット。
【請求項５１】
約４０ＩＵのＡＤＡＭＴＳ１３活性〜４０００ＩＵのＡＤＡＭＴＳ１３活性の間を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
ＡＤＡＭＴＳ１３またはＶＷＦ機能不全に関連した疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５３】
血栓の形成および／または存在に関連した疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５４】
梗塞を治療または予防する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１７Ｄ】

【図１７Ｅ】

【図１７Ｆ】

【図１８】

【図１９】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２１】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２４Ｄ】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【公表番号】特表２０１３−５０５２７０（Ｐ２０１３−５０５２７０Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９９８２（Ｐ２０１２−５２９９８２）
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９７２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３５３３５
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１４５３１８９）バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ　ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ　Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】