安定性の改善した多粒子組成物
化学的安定性、物理的安定性又は溶解安定性の一つ以上の改善によって特徴付けられる、改善した安定性を有する薬物含有多粒子の製造方法を記載する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
多粒子(multiparticulate)は、多数の粒子を含むよく知られる剤形であり、その全体が、意図する療法的有用用量の薬物に相当する。経口摂取されるとき、多粒子は一般に、腸管中で自由に分散し、吸収を最大化し、副作用を最小化する。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994)及びPharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989)を参照されたい。
【０００２】
ある薬物は、いくつかの異なる結晶形で存在することが出来ることがよく知られる。いくつかの結晶形の一つとして存在し得る薬物の特定の例は、アジスロマイシンであり、その多くの異なる結晶形がこれまでに同定されている。公有の(commonly owned)米国特許公報第20030162730号を参照されたい。周囲温度及び周囲湿度(例えば、25℃及び相対湿度50%)における、アジスロマイシンの最も安定な形態は、米国特許第6,268,489号に記載の結晶性2水和物であり、これは水をふくむ結晶形である。
【０００３】
ある薬物多粒子製剤、特に脂質又はグリセリドベースの担体を使用する該製剤は、制御条件下、エージングにおける挙動において変化を示すことが知られる。例えば、San Vicenteら, 208 Intl. J. Pharm. 13 (2000)、米国特許第5,213,810号、Jorgensenら, 153 Intl. J. Pharm. 1 (1997)、Eldemら, 8 Pharm. Res. 47 (1991)及びEldemら, 8 Pharm. Res. 178 (1991)を参照されたい。挙動において観察される変化は、しばしば、経時的な担体の形態学(morphology)変化に帰するが、そのような形態学における変化を防止するいかなる方法の開示も示唆もない。
【０００４】
Gelucire(登録商標)製品(グリセロールの脂肪酸エステルとポリエチレングリコールとの混合物)の製造者であるGattefosseにより提供される製品文献は、硬ゼラチンカプセル中に充填したGelucire(登録商標)ベース薬物製剤の加熱処理を示唆する。Gelucire(登録商標) Technical Dossier (2d Ed 1996)。しかしながら、多粒子の安定化のためのそのようなプロセスの使用は開示されていない。
【０００５】
Bulletin Technique Gattefosse No. 89, page 47, (1996)は、Gelucire(登録商標)ベース含有製剤からの薬物放出が貯蔵ともに変化し得ることを開示するが、そのような変化をどのように防止するかについてはほとんど知られていないことを認める。
【０００６】
米国特許第5,597,416、5,869,098、6,048,541及び6,165,512号は、全て、供給原料をエタノールのような結晶化促進剤に曝露することによる、非晶質供給原料中の糖の結晶化のためのプロセスを開示する。しかしながら、そのようなプロセスを薬物含有多粒子の安定化のために使用することの示唆はない。
【０００７】
従って、当該技術分野において、改善された安定性を有する薬物含有多粒子形成のためのプロセスが必要とされていた。本発明は、該必要性に取り組む。
発明の簡単な要約
本発明者らは、そのような多粒子を、その形成に続いて、制御された熱によって及び／又は可動性促進剤(mobility-enhancing agent)によって処理することによって、薬物結晶度が増加し、ある実施態様においては、化学的安定性、物理的安定性及び／又は溶解安定性が改善し、上記に略述した欠点を解消することが出来ることを見出した。
【０００８】
第1の側面において、本発明は、以下のステップ：(a) 薬物及び医薬的に許容される担体であってTm℃の融点を有する担体を含む多粒子を形成するステップ；及び、(b) 該多粒子を、(i) 少なくとも約35℃かつ約(Tm℃-10℃)より低い温度へ加熱すること、又は(ii) 可動性促進剤に曝露すること、の少なくとも一方によって、後処理するステップ、を含む多粒子の生産方法を提供し、ここで、該後処理は、該多粒子中の薬物結晶度が、該ステップ(a)の多粒子のコントロール組成物中の薬物の結晶度より大きい結晶度を達成するのに充分な期間行われる。
【０００９】
第2の側面において、本発明は、本発明の方法により製造された薬物含有多粒子を含む医薬組成物を提供する。
第3の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物の療法的有効量を患者に投与することによる、薬物処置を必要とする患者の処置方法も提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の主たる目的は、高い薬物結晶度を備え、最適には、安定性の改善した（化学的安定性の改善、物理的安定性の改善又は溶解安定性の改善のいずれかまたは全てにより特徴付けられる）、薬物多粒子組成物を提供することである。
【００１１】
用語「多粒子」は、その全体が意図する療法的有用用量の薬物に相当する、多数(multiplicity)の粒子を含む剤形を包含することを意図する。該粒子は一般に、約40〜約3000μm、好ましくは約50〜約1000μm及び最も好ましくは約100〜約300μmの平均直径を有する。多粒子はいかなる形状及びテクスチャーも有することが出来るが、通常、滑らかな表面の球形である。
【００１２】
本発明において使用する用語「約」は、特定の値の特定の値±10%を意味する。
用語「担体」は、マトリックス若しくは薬物の放出速度制御のいずれか、又はその両方として主として用いられる、医薬的に許容される材料として定義される。担体は、単一の材料又は2以上の材料の混合物であり得る。
【００１３】
本明細書中において使用するフレーズ「使用水性環境(aqueous environment of use)」は、in vivo 流体又はin vitro試験媒体のいずれかに言及する。使用環境への「導入」は、使用環境がin vivoのときの摂取(ingestion)又は使用環境がin vitroのときの試験媒体中へ置くことのいずれかをふくむ。
【００１４】
用語「患者」は、全ての動物、特に哺乳類、及び特にヒトを包含し、薬物の使用により恩恵を受けることが出来る任意の動物が本発明の範囲にあると考えられる。
多粒子の後処理
背景において述べたように、ある多粒子剤形はエージングにおける挙動において変化を示す。いかなる特定の理論又は動作のメカニズムに縛られることを望むものではないが、多粒子が様々なプロセスによって製造されるとき、それらは最初は熱力学的不安定形にあると考えられ、これは、組成物中で使用される薬物及び担体は、最初はその最低エネルギー状態にはないことを意味する。結果として、経時的に低いエネルギー状態に戻るにつれて、該材料の物理的状態は変化する。この、より低いエネルギー状態へ戻ることは、しばしば、多粒子の、物理的性質、化学的安定性又は溶解挙動における変化によって特徴付けられる。
【００１５】
例えば、担体中の薬物の溶解性は、温度、物理的状態（例えば、非晶質又は結晶性、そして仮に結晶性であるならばその結晶形）及び湿気又は担体の溶媒含量、の関数である。しばしば、温度が上昇するにつれて、溶解性が向上する。ある多粒子形成プロセスにおいて、薬物及び担体は、多粒子の典型的な貯蔵温度（例えば、40℃以下）よりも高い温度に曝露される。結果として、多粒子製造プロセスの間の、担体中での薬物の溶解性は、貯蔵条件での溶解性より大きくなる。多粒子形成プロセスの間、結晶性薬物の一部は、プロセス条件における溶融担体中での薬物の溶解性の限度まで、溶融担体中に溶解する。溶融担体が最初に冷却されて多粒子を形成するとき、多粒子は、担体及び溶解薬物の固体溶液中に被包された結晶性薬物物質の粒子からなるだろう。更に冷却すると、担体中の薬物の溶解性は低下し、その結果、担体中の非結晶性薬物の過飽和固体溶液中に、結晶性薬物が被包される。この過飽和固体溶液中の非結晶性薬物の濃度は、経時的に、該担体中における該薬物の溶解性限度に達するまで低下する。この溶解性限度を超える非結晶性薬物は、多粒子中で薬物に富んだ領域を形成するだろう（すなわち、それは固体溶液から相分離するだろう）。このようにして、多粒子は、担体中に被包された結晶性薬物及び薬物に富んだ領域中の非結晶性薬物からなるものとなる。この薬物に富んだ領域中の薬物は、非結晶（すなわち、非晶質）状態にとどまり得るか、又は、ある場合においては、経時的に結晶化し、経時的に薬物の全部又は一部の物理的状態の更なる変化を引き起こし得る。担体中の薬物状態のこの変化は、多粒子からの薬物の溶解速度の変化も引き起こすことが出来る。加えて、非結晶状態の薬物は、しばしば、結晶性薬物よりも化学的崩壊を受けやすく；結果として、多粒子中の薬物の化学的安定性は低下し得る。
【００１６】
他の多粒子製造プロセスは、薬物の可溶性が高い液体又は溶媒を使用する。そのようなプロセスにおいて、多粒子製造プロセスの間に、薬物の一部が液体中に溶解する。次いで液体が多粒子から除去されると、薬物が、例えば非晶質固体として、沈殿し得る。上記に示唆したように、これにより、多粒子中の薬物の、物理的不安定性、化学的不安定性又は溶解不安定性を引き起こすことがありうる。
【００１７】
更に、ある担体、特にグリセロールエステルのような脂肪は、溶融状態から急速に固形化(congeal)するとき、少なくとも一部分が、非晶質状態又はその最も安定な結晶状態以外の結晶状態で存在することがありうることもよく知られ、そのような高エネルギー結晶状態は、不安定多形と呼ばれる。経時的に脂肪の物理的状態は変化し得、一般に安定多形へと変換する。担体の物理的状態のそのような変化は、経時的に多粒子中の薬物の不安定性を引き起こすことがありうる。特に、薬物は、一般に、非晶質脂肪よりも結晶性脂肪中への可溶性が低いため、脂肪が結晶化するにつれ、任意の溶解薬物が、薬物に富んだ結晶又は非晶質相中に分離し得る。
【００１８】
同様に、多粒子が担体及び所望により1以上の賦形剤を含むとき、担体中への所望の賦形剤の溶解性は、多粒子製造プロセスの間、典型的貯蔵条件における溶解性よりも大きくなることがありうる。担体中の薬物の溶解性の場合について上記に注記したように、経時的に、所望の賦形剤は、賦形剤が豊富な賦形剤に富んだ領域中と担体が豊富な担体に富んだ領域中とに分離することがありうる。多粒子成分の物理的状態のそのような変化は、多粒子の不安定性を引き起こすことがありうる。
【００１９】
多粒子中の他の変化も経時的に起こることがあり、その一部は、薬物又は担体の、より低いエネルギー状態への弛緩によるもので、多粒子中の、多孔性の変化、孔の相互連結性の変化並びに空隙のサイズ及び数の変化を含む。これらの変化も、経時的に、多粒子の溶解挙動における変化を引き起こすことがありうる。
【００２０】
これらの事例の各々において、多粒子中に存在する薬物又は担体の物理的状態の変化は、多粒子において、物理的、化学的又は溶解不安定性を引き起こすことがありうる。本発明者らは、本明細書中に記載の、後処理プロセスの使用により、多粒子の安定性を改善することが出来ることを見出した。
【００２１】
一般に、後処理条件は、薬物及び担体がそれらのより低いエネルギー状態に実質的に戻るように選択される。これは、多粒子の、高めた温度への曝露、可動性促進剤への曝露、又はその両方を通じて達成される。上記したように、薬物のより低いエネルギー状態は、通常結晶状態であろう。従って、好ましくは、後処理条件は、形成された任意の非晶質薬物又は担体中に溶解した薬物が、もとの結晶状態に実質的に変換するように選択される。好ましくは、結晶状態は、多粒子の形成前の薬物と同じ結晶状態である。
【００２２】
一つの側面において、多粒子は、高めた温度への曝露により、後処理される。本発明者らは、後処理温度が高いほど、薬物及び／又は担体がそのより低いエネルギー状態に戻るのが早いことを見出した。従って、後処理プロセスは、好ましくは少なくとも約35℃、より好ましくは少なくとも約40℃の温度で行われる。
【００２３】
しかしながら、後処理温度が高すぎると、多粒子に損傷が起こり得るか、又は、後処理プロセスの間にそれらが塊になり得、その溶解挙動が変わる。従って、後処理プロセスは、約(Tm-10℃)未満の温度で行われるべきであり、ここで、Tmは℃での担体の融点である。本明細書中において、「担体の融点」とは、担体が、薬物及び多粒子中に存在するいずれかの賦形剤を所望により含むときに、その結晶から液体状態に転移する温度を意味する。担体が結晶でないとき、「担体の融点」は、圧力、せん断力及び遠心力のような１以上の力をかけたときに、液体状態にある結晶性材料と同様の仕様で流れるという意味において、担体が流体になる温度を意味する。本発明者らは、後処理プロセスがこの温度以下で行われるとき、多粒子は損傷せず、塊になることも最小となることを見出した。
【００２４】
そのような、後処理は、多粒子の温度を制御する任意の機器中で行うことが出来る。そのような装置の例は当該技術分野においてよく知られ、トレイドライヤー、オーブン、流動床、ツインシェルミキサー、シングルスクリュー及びツインスクリューエクストルーダのようなエクストルーダ並びにVブレンダーをふくむ。多粒子は、周囲雰囲気に曝露される間そのような機器中に置かれ得、又は、下記のように、可動性促進剤を含有する雰囲気のような制御雰囲気に曝露され得る。代わりに、多粒子は、ボトル、ボックス、バレル、ポーチ又はバッグのような容器中に密封され得、その後、該容器は温度制御機器中に設置される。
【００２５】
別の側面において、多粒子は、単に可動性促進剤への曝露によっても、後処理され得る。可動性促進剤は多粒子中の薬物の可動性を向上させ、薬物及び／又は担体がより速く、より低いエネルギー状態を形成することを許容する。「可動性」とは、多粒子中の薬物及び／又は担体の動き又は拡散を意味する。可動性促進剤は、少なくとも部分的に多粒子中に吸収されることによってこれを達成する。適当な可動性促進剤は、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びその異性体、ブタノール及びその異性体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、蟻酸、酢酸並びにその混合物をふくむ。可動性促進剤は、後処理プロセスの間、液体、蒸気又は液体と蒸気との混合物として存在し得る。例えば、後処理プロセスは、ツインシェルブレンダーのような適当な器中で、液体形態の可動性促進剤を多粒子上にスプレーすることにより行うことが出来る。代わりに、流動床機器の中などで、可動性促進剤を含有するガス流と多粒子とを接触させ得る。いずれの場合にも、多粒子が処理される間を通して、可動性促進剤の濃度が実質的に均一な仕様で、可動性促進剤を多粒子に添加すべきである。
【００２６】
多粒子の、後処理に必要な可動性促進剤の量は、使用する可動性促進剤並びに多粒子中の薬物、担体及び他の所望の賦形剤の特徴に依存する。曝露に際して、可動性促進剤は多粒子によって吸収される。従って、薬物及び／又は担体の可動性を向上させて、より低いエネルギー状態に、急速に実質的に戻ることが出来るのに充分量の可動性促進剤を使用する。可動性促進剤が蒸気相で添加されるとき、可動性促進剤を含有するガスの量は、充分量の剤が多粒子によって吸収されるよう、充分多量でなければならない。加えて、蒸気が多粒子によって適切に吸収されるような仕様及び充分な時間で、該剤含有ガスを多粒子と接触させなければならない。
【００２７】
多粒子の、後処理に必要な可動性促進剤の量を決定する一つの方法は、以下の通りである。多粒子のサンプル及びある量の可動性促進剤をフラスコ又はバイアルのような容器中に密封する。可動性促進剤の量は、仮に全ての可動性促進剤が容器の容量中に蒸発したならば、試験条件における可動性促進剤の飽和蒸気圧の約50%となるような量である。その後、多粒子のサンプルを容器から定期的に除去し、PXRD又は他の定量的方法によって薬物の結晶度を分析する。その後、飽和蒸気圧の約75%及び飽和蒸気圧の約95%のような他の量の可動性促進剤を容器中に置いた状態でこのテストを繰り返す。飽和蒸気圧の100%より多い量の可動性促進剤もまた使用し得る。これらのデータから、多粒子の、後処理に必要な可動性促進剤の量と、多粒子を、後処理する時間との関係を決定することが出来る。
【００２８】
後処理プロセスが完了すると、可動性促進剤の一部はしばしば多粒子から除去される。ある場合において、可動性促進剤の一部は、後処理プロセスの間に、例えば、蒸発、トレイ乾燥、吸引乾燥及び技術分野において知られる他の方法によって、多粒子から除去される。例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版 (2000)」を参照されたい。
【００２９】
後処理の特に好ましい形態は、蒸気状態の可動性促進剤に多粒子を曝露することである。例えば、可動性促進剤が水であるとき、多粒子を、窒素又は空気のようなガス相雰囲気（約10%より大きい、より好ましくは約30%より大きい、そして最も好ましくは約50%より多いい相対湿度(RH)を有する）に曝露し得る。
【００３０】
他の側面において、後処理プロセスは、高めた温度の可動性促進剤に多粒子を曝露することによっても行い得る。そのような場合において、多粒子は最初に上記のように可動性促進剤に曝露され得、そしてその後、既に記載した装置及びプロセスを使用して、高めた温度に曝露する。代わりに、高めた温度の可動性促進剤に多粒子を曝露し得る。例えば、多粒子を、加熱流動ガスを備えた流動床のような適当な容器中に置き、可動性促進剤を多粒子上にスプレーする。代わりに、多粒子を含有する流動床中に、可動性促進剤を含有する加熱ガスを導入し得る。
【００３１】
そのような、後処理プロセスを行うとき、プロセス温度にて可動性促進剤が多粒子によって吸収されることが好ましい。加えて、後処理プロセスが、少なくとも約35℃、好ましくは少なくとも約40℃でかつ約(Tm−10℃)より低い温度で行われることが好ましい。当業者であれば、Tmの値は、多粒子中に存在する可動性促進剤の量に影響され得、よって、後処理温度もそれに伴って選択すべきであることを理解するであろう。
【００３２】
後処理時間は、多粒子中の薬物の結晶度の増加を許容するよう、及び／又は充分安定な低エネルギー状態に達することを許容するよう、充分に長くすべきであるが、同時に、商業的製造の見地から非実用的でないほど長くはない。一般に、後処理時間は約8週間以下、好ましくは約6週間以下、そして最も好ましくは約4週間以下であることが好ましい。安定組成物を達成するのに必要とされる、後処理時間は、後処理温度に伴って変化し、より高い温度ではより短い時間が必要とされ、より低い温度ではより長い時間が必要とされる。
【００３３】
特に有効な、後処理の一つは、多粒子を、約40℃〜約50℃の温度、及び約50%RH〜100%RHの蒸気相水分含量の空気雰囲気に、約1〜約30日、好ましくは約5〜約20日及び最も好ましくは約10日の時間、曝露することを含む。そのような、後処理は、温度及び湿度が制御された湿気のある空気に多粒子が接触することを許容する、任意の機器中で行うことが出来る。そのような装置の例は、トレイドライヤー、環境オーブン(environmental oven)、流動床、ツインシェルミキサー、ツインスクリューエクストルーダ及びV-ブレンダーをふくむ。そのような装置中での温度及び湿度の均一性の変動に依存して、選択した、後処理条件が、選択した装置中で安定多粒子を導くだろうことを確認しなければならない。例えば、多粒子の、後処理に使用するトレイドライヤーの床深の高さが、床底部にある多粒子が充分に早い時間内に必要なレベルの可動性促進剤(水など)を吸収せず、多粒子からの薬物放出速度を安定化するために適切に、後処理されなくなるほどには高くないことを確認するために、試験を行うべきである。
【００３４】
他の側面において、可動性促進剤を多粒子と混合し、その後容器中に可動性促進剤と多粒子を密閉して多粒子中の可動性促進剤の保持を確認し、続いて、容器を所望の、後処理温度まで所望により加熱することによって、多粒子を、後処理し得る。適当な容器の例は、バッグ、ドラム缶、ポーチ及びボックスをふくむ。多粒子と可動性促進剤を含有する密封容器を、その後所望の、後処理温度にある加熱室又はオーブン中に置き得る。
【００３５】
さらに他の側面において、形成後の多粒子中に可動性促進剤が存在するように、可動性促進剤は多粒子形成プロセスの間に多粒子中に取り込まれ得る。加熱によって、後処理に所望により影響を与えるために、可動性促進剤を含有する多粒子を容器中に密封し得、その後該容器を上記のように温度制御環境中に置き得る。形成プロセスの間に可動性促進剤を多粒子中に取り込むための特定のプロセスについて、下記に詳細に述べる。
【００３６】
後処理プロセスは、非処理多粒子から実質的になるコントロール多粒子よりも、多粒子中の薬物の結晶度が増加するのに充分な時間行われる。「非処理多粒子」とは、加熱及び／又は可動性促進剤への曝露によって処理されていない多粒子、或いは、多粒子の形成後、長い期間貯蔵された多粒子を意味する。当業者であれば、多粒子の形成から多粒子の評価までの間のいくらかの貯蔵時間は避けがたいものであることを認識するだろう。しかしながら、コントロール多粒子を選択するときには該時間は最小とすべきである。
【００３７】
「結晶度(crystallinity)」とは、非結晶又は非晶質状態に対し、結晶状態にある薬物の割合を意味する。一般に、多粒子中の薬物の結晶度は、後処理プロセスの間に経時的に増加する。本発明の、後処理プロセスは、上記のコントロール多粒子よりも多粒子中の薬物の結晶度を増加させる。最低でも、組成物中の薬物の結晶度の決定に使用する方法の正確性の範囲で、後処理プロセスは薬物の結晶度を増加させる。例えば、仮に多粒子中の薬物の結晶度が90±4wt%と測定されたならば、本発明のプロセスによって、後処理された多粒子は、同一の計器又は方法論を使用して測定したときに、94wt%より大きい結晶度を有するだろう。
【００３８】
多粒子中の薬物の結晶度は、粉末Ｘ線回折(PXRD)分析を使用して決定し得る。例示的な手順において、PXRD分析は、Bruker AXS D8 Advance Diffractometerにより行い得る。この手順において、約500mgの重量の多粒子サンプルをLuciteサンプルカップに充填し、ガラス製スライドグラスを使用してサンプル表面を滑らかにし、サンプルカップの最上部まである均一で滑らかなサンプル表面を得る。サンプルをφ面で、30rpmの速度で回転し、結晶配向効果を最小にする。X線源(S/B KCuα、λ=1.54Å)は、45kVの電圧及び40mAの電流で操作する。各サンプルのデータを約20〜60分の期間にわたり、約1〜15秒／ステップのスキャンスピード及び0.02°／ステップのステップサイズの連続検出器スキャンモードで収集する。回析図を、4°〜30°の2θ範囲にわたって収集する。
【００３９】
試験サンプルの結晶度は、2以上の、結晶性薬物と担体の物理的混合物からなるキャリブレーションスタンダードとの比較により決定する。各物理的混合物をTurbulaミキサーで15分一緒にブレンドする。計器のソフトウェアを用いて、2θ範囲にわたる回析図カーブ下の面積を直線ベースラインを使用して積分する。この積分範囲は、できる限り多くの薬物特定ピークをふくむ一方、賦形剤関連ピークは排除する。結晶性薬物%対回析図カーブ下面積の直線キャリブレーションカーブは、キャリブレーションスタンダードから作成される。試験サンプルの結晶度は、その後これらのキャリブレーション結果及び該試験サンプルについてのカーブ下面積を使用して決定する。結果は、結晶全体中の薬物結晶度の平均%として表される。
【００４０】
一つの側面において、多粒子を、少なくとも95%の薬物結晶度の程度を達成するのに充分な時間、後処理する。好ましくは、後処理多粒子中の薬物の少なくとも95%は、多粒子の形成前の薬物と同じ結晶状態にある。
【００４１】
多粒子中の薬物結晶度の増加を定量する有用な手段は、多粒子中の薬物結晶度の改善の相対度を決定することであり、これは、(1)コントロール多粒子中の非結晶性薬物の量、対(2)後処理多粒子中の非結晶性薬物の量、の比を意味する（非結晶性薬物の量は、100wt%から多粒子中の結晶性薬物の量を引くことで得られ得る）。例えば、仮にコントロール多粒子中の結晶性薬物の量が80wt%であり、後処理多粒子中の結晶性薬物の量が90wt%であるならば、結晶度の改善の相対度は、(100wt%-80wt%)/(100wt%-90wt%) = 20wt%/10wt% = 2.0である。
【００４２】
一つの実施態様において、後処理プロセスは、少なくとも1.1、好ましくは少なくとも1.25、より好ましくは少なくとも1.5、そしてさらにより好ましくは少なくとも2.0の、結晶度の改善の相対度を多粒子が有するのに充分な時間行われる。
【００４３】
多粒子形成のためのプロセス
多粒子は、結果として薬物含有多粒子を形成する任意のプロセスによって製造し得る。上述したように、粒子は一般に、平均直径約40〜約3000μmであるが、より典型的には、直径約50〜約1000μmの範囲である。多粒子はいかなる形状及びテクスチャーも有することが出来るが、通常、滑らかな表面の球形である。
【００４４】
多粒子形成の好ましいプロセスは、溶融固形化及びスプレー固形化のような熱ベースプロセス、押出球形化、湿性顆粒化、スプレーコーティング、スプレー乾燥のような液体ベースプロセス、並びに乾燥顆粒化及び溶融顆粒化のような他の顆粒化プロセスをふくむ。
【００４５】
一つの側面において、多粒子は、以下のステップ：(a) 薬物及び医薬的に許容される担体を含む溶融混合物を形成するステップ、(b) ステップ(a)の溶融混合物を噴霧手段に送って該溶融混合物から小滴を形成するステップ、(c) ステップ(b)からの小滴を固形化して多粒子を形成するステップ、を含む溶融固形化(melt-congeal)プロセスによって、製造される。溶融固形化プロセスは、本発明の譲受人に譲渡された(commonly assigned)2003年12月4日出願の米国特許出願第60/527244号(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes,” Attorney Docket No. PC25015)及び第60/527315号(“Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates,” Attorney Docket No. PC25122)に、さらに完全に開示される。
【００４６】
溶融混合物は、(1) 溶融担体中に溶解した薬物、(2) 溶融担体中に懸濁した薬物、(3)溶融薬物中に懸濁した担体、(4) 溶融担体中に懸濁した溶融薬物、又は(5) そのような状態の任意の組合せ若しくはそれらの間の状態にあるもの、を含み得る。一つの好ましい実施態様において、溶融混合物は、実質的に流体である担体中に実質的に均一に懸濁した実質的に結晶性の薬物粒子を含む。そのような場合、薬物の一部は流体担体中に溶解し得、担体の一部は固体にとどまり得る。好ましくは、全薬物の約30wt%未満が溶融担体中に溶融又は溶解する。
【００４７】
従って、「溶融混合物(molten mixture)は、充分に加熱されて混合物が充分に流体になり、混合物が小滴を形成し得る又は噴霧し得る、薬物及び担体の混合物を意味する。溶融混合物の噴霧化は、以下に記載する任意の噴霧方法を使用して行い得る。一般に、圧力、せん断力及び遠心力(遠心又は回転ディスク噴霧器によってはたらく力など)のような1以上の力をかけたときに流れるという意味において、混合物は溶融する。従って、薬物／担体混合物が充分に流体で噴霧し得るとき、「溶融」していると考え得る。一般に、溶融混合物の粘度が約20,000cp未満、好ましくは約15,000cp未満、より好ましくは約10,000cp未満であるとき、混合物は噴霧のために充分に流体である。担体が充分に結晶性で比較的シャープな融点を有する場合には混合物が1以上の担体成分の融点より高温に加熱されたとき；又は、担体成分が非晶質であるときには1以上の担体成分の軟化点より高温に加熱されたとき、しばしば混合物は溶融する。従って、溶融混合物はしばしば、流体マトリックス中の固体粒子の懸濁液である。一つの好ましい実施態様において、溶融混合物は、実質的に流体の担体中に懸濁した実質的に結晶性の薬物粒子の混合物を含む。そのような場合、薬物の一部は流体担体中に溶解し得、担体の一部は固体にとどまり得る。
【００４８】
用語「溶融(melt)」は、特に、融点において起こる結晶性材料の結晶状態から液体状態への転移について言及し、用語「溶融(物)(molten)」は、液体状態にあるそのような結晶性材料について言及するが、本明細書中において、これらの用語はより広く使用される。「溶融(melt)」の場合、該用語は、液体状態にある結晶性材料と同様の仕様でポンプ化又は噴霧し得るという意味において、任意の材料又は材料の混合物を充分に加熱して流体とすることについて言及する。同様に、「溶融(物)(molten)」は、そのような流体状態にある任意の材料又は材料の混合物について言及する。
【００４９】
事実上、溶融混合物の形成に、いかなるプロセスを使用することも出来る。一つの方法は、担体をタンク中で溶融し、該溶融担体中に薬物を添加し、その後その中で薬物が均一に分散するよう該混合物を混合することを伴う。代わりに、薬物及び担体の両方をタンクに添加し、混合物を加熱し、混合して溶融混合物を形成し得る。担体が1以上の材料を含むとき、二つのタンクを使用し、一方のタンク中で第1の担体を溶融し、他方のタンク中で第2の担体を溶融し、溶融混合物を調製し得る。薬物をこれらのタンクのうち一つに添加し、上記のように混合する。他の方法において、連続攪拌タンクシステムを使用し得、ここで薬物及び担体は連続混合の手段を備えた加熱タンクに連続添加される一方、溶融混合物はタンクから連続除去される。
【００５０】
溶融混合物形成の特別に好ましい方法は、エクストルーダによる。「エクストルーダ」とは、加熱及び／又はせん断力によって溶融押出物(extrudate)をつくる並びに／或いは固体及び／又は液体(例えば溶融)供給物から均一混合押出物を生産する、デバイス又はデバイスのコレクションを意味する。そのようなデバイスは、シングルスクリューエクストルーダ；ツインスクリューエクストルーダ(共回転、逆回転、噛み合い(intermeshing)、非噛み合いエクストルーダをふくむ)；複合スクリューエクストルーダ；ラム(ram)エクストルーダ(加熱シリンダ及び溶融供給物押出しのためのピストンからなる)；ギア-ポンプエクストルーダ(一般に逆回転であり、溶融供給物を同時に過熱及びポンプ化する加熱ギアポンプからなる);及びコンベイヤエクストルーダをふくむが、これらに限定されない。コンベイヤエクストルーダは、固体及び／又は粉末供給物を輸送するコンベイヤ手段(例えば、スクリューコンベイヤ又は空気式コンベイヤなど)と、ポンプを含む。コンベイヤ手段の少なくとも一部は充分に高い温度に加熱され、溶融混合物を生産する。溶融混合物を噴霧器に導くポンプに溶融混合物を導く前に、溶融混合物を蓄積タンクへ導いてもよい。所望により、溶融混合物が実質的に均質となるよう、ポンプの前又は後にインラインミキサーを使用し得る。これらのエクストルーダのそれぞれにおいて、溶融混合物は混合されて均一な混合押出物を形成する。そのような混合は、混合エレメント、混練エレメント及びバックフローによるせん断混合をふくむ、様々な機械的及びプロセス化手段によって達成され得る。従って、そのようなデバイス中において組成物はエクストルーダに供給され、ここで溶融混合物が生産され、これを噴霧器に導くことが出来る。
【００５１】
組成物が結晶性薬物を含有し、該薬物の結晶形が、溶融混合物の最高温度にて少なくとも0.01atmの蒸気圧を有する揮発性種を含む溶融混合物を調整するとき、多粒子の形成の間、薬物から揮発性種が実質的に除去されないほどに溶融混合物中の揮発性種の活性が充分高いことを保証することによって、薬物を実質的にこの形態に維持することが出来る。そのような予防策にも関わらず、そのような結晶性薬物の一部は溶融担体中に溶解し得、溶解に際し、揮発性種は薬物から一部除去されるであろう。しかしながら、そのような予防策は、揮発性種結晶状態の薬物として維持される薬物の割合を増加するだろう。溶融混合物中の揮発性種の活性を高く保つために、溶融混合物上のガス相雰囲気を、高活性の揮発性種に保つことが望ましい。このことは、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願第60/527315号(“Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates,” Attorney Docket No. PC25021)に、さらに完全に開示される。
【００５２】
溶融混合物が形成されると、溶融供給物を小滴に壊す噴霧器中に送られる。事実上、溶融混合物を噴霧器に送る任意の方法を使用することができ、これは、ポンプ及び様々なタイプの空気デバイス(例えば加圧器又はピストンポットなど)の使用をふくむ。溶融混合物の形成にエクストルーダを使用するとき、溶融混合物を噴霧器へ送るのに該エクストルーダ自体を使用することも出来る。典型的には、混合物の凝固を防ぎ、溶融混合物の流動を保つために、混合物を噴霧器に送る間、溶融混合物を高めた温度に維持する。
【００５３】
供給物は、薬物／担体溶融の適切な均質性のために、固体化前の少なくとも5秒、より好ましくは少なくとも10秒、そして最も好ましくは少なくとも15秒、溶融物であることが好ましい。溶融混合物はまた、薬物の崩壊を制限するために、溶融物での維持が約20分を超えないことが好ましい。ある薬物／担体の組合せでは、薬物崩壊を許容レベルまで更に制限するために、薬物が溶融混合物である時間を20分よりずっと短く、更に縮めることが望ましい。そのような場合、そのような混合物は、溶融状態に15分未満、そしてある場合には10分未満に維持され得る。溶融供給物の生産にエクストルーダを使用するとき、上記の時間は、材料がエクストルーダに導入されるときから溶融混合物が固形化されるときまでの平均時間とする。そのような平均時間は、当該技術分野でよく知られる手順によって決定することが出来る。一つの例示的な方法では、公称条件下でエクストルーダを操作する間、少量の色素又はトレーサー物質を供給物に添加する。その後、固形化多粒子を経時的に収集し、色素又はトレーサー物質について分析し、そこから平均時間を決定する。
【００５４】
一般に、噴霧は、(1)「圧力」又はシングル流体ノズルによって；(2)2流体ノズルによって；(3)遠心又は回転ディスク噴霧器によって；(4)超音波ノズルによって；及び(5)機械的振動ノズルによって；をふくむ、いくつかの手段のうちの一つで起こる。噴霧プロセスの詳細な記載は、Lefebvre, Atomization and Sprays (1989)又はPerry’s Chemical Engineers’ Handbook, (第7版 1997)中に見出すことが出来る。好ましくは、Niro A/S (Soeborg, Denmark)によって製造されるのFX1 100-mmロータリー噴霧器のような遠心又は回転ディスク噴霧器を使用する。
【００５５】
溶融混合物を噴霧すると、典型的には小滴の凝固温度未満の温度のガス又は液体に接触することによって、小滴が固体化する。普通、約60秒未満、好ましくは約10秒未満、そしてより好ましくは約1秒未満で、小滴が固体化することが望ましい。しばしば、周囲温度での固体化は、適当な多粒子の形成に充分に急速な小滴の凝固となる。しかしながら、多粒子の収集を簡単にすべく、固体化ステップはしばしば閉鎖空間内で起こる。そのような場合、固体化媒体(ガス又は液体のいずれか)の温度は、小滴を閉鎖空間内に導入するにつれ経時的に上昇する。従って、一定の固形化温度を維持するために冷却ガス又は液体をしばしば遮蔽空間内に循環させる。あるプロセスでは、急速な固体化を促進するために冷却ガス又は液体を周囲温度未満に冷却することがありうる。適当な温度ベースプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願60/527244号(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by melt-Congeal Processes,” Attorney Docket No. PC25015)及び第60/527315号(“Extrusion Processes for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates,” Attorney Docket No. PC25122)に、さらに詳細に開示される。
【００５６】
可動性促進剤は、熱ベースプロセスの間に多粒子に取り込まれ得る。一つの好ましい方法において、可動性促進剤は、薬物及び1以上の担体を含むあらかじめブレンドした供給物と混合し得る；その後、薬物、1以上の担体及び可動性促進剤の混合物を、使用するエクストルーダに供給して溶融混合物を形成し、次いでこれを上記のように多粒子形成させる。多粒子形成の条件は、形成後の多粒子中に可動性促進剤の一部がとどまるように選択される。例えば、仮に可動性促進剤が水又はエタノールであるならば、添加した水又はエタノールの充分部分が多粒子中にとどまるように、多粒子形成のための温度を充分に低く維持する。代わりに、多粒子製剤化プロセスは、許容できない量の水又はエタノールの損失を防止するために、充分レベルの水蒸気又はエタノール蒸気の雰囲気中で行われる。その後、さらにその溶解挙動を安定化させるために、多粒子を上記のように所望により加熱し得る。
【００５７】
他の好ましい方法において、使用するエクストルーダに可動性促進剤を直接注入して薬物及び担体を含む溶融供給物を形成し得る。上記したように、可動性促進剤の充分部分が多粒子中に保持されるように多粒子形成のための条件を選択し、その後、所望により加熱によって、後処理することが出来る。
【００５８】
他の側面において、以下のステップ:(a) 薬物、医薬的に許容される担体及び液体を含む混合物を形成するステップ；(b) ステップ(a)の混合物から粒子を形成するステップ；及び(c) ステップ(b)の粒子からかなりの部分の液体を除去して多粒子を形成するステップ; を含む液体ベースプロセスによって、多粒子を製造する。好ましくは、ステップ(b)は、以下の、(i) 混合物の噴霧、(ii) 混合物によるシードコア(seed core)のコーティング、(iii) 混合物の湿性顆粒化、及び(iv) 固体塊(solid mass)への混合物の押出しと続く該塊の球形化又は摩砕、から選択される方法である。
【００５９】
好ましくは、液体は約150℃未満の沸点を有する。液体ベースプロセスを使用する多粒子形成に適当な液体の例は、水；アルコール(メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体及びブタノールの様々な異性体など)；ケトン(アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなど)；炭化水素(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン及びミネラルオイルなど)；エーテル(メチルt-ブチルエーテル、エチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテルなど)；クロロカーボン(クロロホルム、メチレンジクロリド及びエチレンジクロリドなど)；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；N-メチルピロリジノン；N,N-ジメチルアセトアミド；アセトニトリル；及びその混合物、をふくむ。
【００６０】
一つの実施態様において、液体を蒸発させて固体(一般に、球形粒子)を生産するための強力な駆動力のある乾燥室中に、混合物の小滴の形成に適切なノズルを使用する混合物の噴霧によってスプレーして、粒子が形成される。液体を蒸発させるための強力な駆動力は、一般に、乾燥室内の液体の分圧を、粒子の温度における液体の蒸気圧よりもかなり低く維持することによって提供される。これは、(1) 乾燥室中の圧力の不完全真空(partial vacuum)(例えば、0.01〜0.5atm)での維持；又は(2) 小滴の温乾燥ガスとの混合；又は(3) (1)及び(2)の両方、によって達成される。スプレー乾燥プロセス及びスプレー乾燥装置は、Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20−54 to 20−57 (第6版 1984)に一般的に記載される。
【００６１】
他の実施態様において、シードコア上に液体混合物をコーティングすることによって、粒子が形成される。シードコアは、デンプン、微結晶性セルロース、砂糖又はワックスのような任意の適当な材料から、溶融固形化若しくはスプレー固形化、押出し／球形化、顆粒化、スプレー乾燥などのような任意の知られた方法で、製造することが出来る。
【００６２】
パンコーター(pan coaters)(例えば、Freund Corp. (Tokyo, Japan)から入手可能なHi-Coater、Manesty (Liverpool, U.K.)から入手可能なAccela-Cota)、流動床コーター(例えば、Glatt Air Technologies, Inc. (Ramsey, New Jersey)及びNiro Pharma Systems (Bubendorf, Switzerland)から入手可能なワースター(Wurster)コーター又はトップスプレーコーター)及びロータリーグラニュレーター(例えば、Freund Corpから入手可能なCF-Granulator)のような、当該医薬分野で知られるコーティング装置を使用して、そのようなシードコア上に液体混合物をスプレーすることが出来る。
【００６３】
他の実施態様において、液体混合物を湿性顆粒化(wet granulated)して粒子を形成し得る。顆粒化は、しばしば担体(医薬分野においてはバインダーとしても知られる)の助けにより、比較的小さな粒子がより大きな顆粒粒子になるプロセスである。湿性顆粒化において、液体は、粒子同士の分子間力増加のために使用され、顆粒の「強さ(strength)」として言及される、顆粒完全性(granular integrity)の促進を引き起こす。顆粒の強さはしばしば、顆粒化プロセスの間に粒子間の間隙空間に存在する液体の量によって決定される。このような場合に、理想的には接触角ゼロで、液体が粒子を湿らすことが重要である。湿性顆粒化液体に効果的な液体の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンをふくむ。
【００６４】
薬物含有多粒子形成に、いくつかのタイプの湿性顆粒化プロセスを使用することが出来る。例として、流動床顆粒化、回転(rotary)顆粒化及び高せん断ミキサーがふくまれる。流動床顆粒化において、流動室中での薬物及び／又は担体の粒子の攪拌又は「流動化」に、空気を使用する。その後、この流動床に液体をスプレーして顆粒を形成する。回転顆粒化において、高速での水平ディスク回転が、顆粒化器の壁に、薬物及び／又は担体粒子の回転「ロープ」を形成する。このロープに液体をスプレーして顆粒を形成する。高せん断ミキサーは、薬物及び／又は担体の粒子を混合するための攪拌器又はインペラー(impeller)を含有する。粒子の移動床に液体をスプレーして顆粒を形成する。これらのプロセスにおいて、粒子上への液体のスプレーに先立って、担体の全部又は一部を液体に溶解することが出来る。従って、これらのプロセスにおいて、液体混合物の形成ステップ及び液体混合物からの粒子形成ステップは同時に起こる。
【００６５】
他の実施態様において、固体塊に液体混合物を押出し、続いて塊を球形化又は摩砕することによって、粒子を形成する。このプロセスにおいて、ペースト様可塑性懸濁液の形態の液体混合物は、穿孔プレート又はダイを通して押出されて固体塊(しばしば、引き伸ばされた固体ロッドの形態である)を形成する。その後、この固体塊を摩砕して多粒子を形成する。一つの実施態様において、介在乾燥ステップあり又はなしで、物質を多粒子の球、スフェロイド又は円形ロッドに壊す突出物を有する回転ディスク上に、固体塊を置く。その後、このようにして形成した多粒子を乾燥し、任意の残留液体を除去する。このプロセスは、医薬分野において、押出し／球形化プロセスとして言及されることもある。
【００６６】
粒子が形成されると、典型的には乾燥ステップにおいて液体の一部が除去されて多粒子を形成する。好ましくは、乾燥ステップの間に、少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%の液体が粒子から除去される。
【００６７】
適当な液体ベースプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願60/527405号(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes,” Attorney Docket No. PC25018)に、さらに詳細に開示される。
【００６８】
可動性促進剤は、液体ベースプロセスによって製造された多粒子中に取り込まれ得る。そのような例示的プロセスの一つにおいて、可動性促進剤は、薬物、1以上の担体及び液体とブレンドされて混合物を形成し得る。上記のように、その後混合物から粒子が形成され、次いで液体が除去されて多粒子が形成される。プロセス条件は、形成後の多粒子に可動性促進剤の一部が保持されるように選択され；その後、さらに安定性を改善するために、所望により多粒子を加熱し得る。
【００６９】
以下のステップ：(a) 薬物及び医薬的に許容される担体を含む固体混合物を形成するステップ；及び(b)固体混合物を顆粒化して多粒子を形成するステップ; を含む顆粒化プロセスによっても、多粒子を製造し得る。そのような顆粒化プロセスの例は、当該技術分野においてよく知られる乾燥顆粒化及び溶融顆粒化をふくむ。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (第18版 1990)を参照されたい。
【００７０】
乾燥顆粒化プロセスの例は、ローラーコンパクションであり、ここで、固体混合物はローラーの間で圧縮される。圧縮材料が所望の直径の小ビーズ又はペレットを形成するようにローラーをデザインすることが出来る。代わりに、圧縮材料はリボンの形態で、これを当該技術分野でよく知られる方法を使用して摩砕して多粒子を形成し得る。Remington’s Pharmaceutical Sciences (第16版 1990)を参照されたい。
【００７１】
溶融顆粒化プロセスにおいて、担体を加熱又は溶融することができるグラニュレーターに固体混合物を供給する。このプロセスにおける使用に適当な装置は、溶融固形化プロセスにおいて上述したような高せん断グラニュレーター及び、シングル又は複合スクリューエクストルーダをふくむ。溶融顆粒化プロセスにおいて、固体混合物をグラニュレーター中に置き、固体混合物が塊になるまで加熱する。その後、所望の粒子サイズが得られるまで、固体混合物を混練又は混合する。このようにして形成した顆粒をその後冷却し、グラニュレーターから除去し、所望サイズの画分にふるい分けて、多粒子を形成する。
【００７２】
安定性の改善
多粒子中の薬物の結晶度を増加させることに加え、一つの実施態様において、後処理プロセスは、多粒子が充分に安定で低エネルギー状態に達するのを許容するのに充分長い時間行われる。従って、本発明のプロセスによって、後処理された多粒子は、実質的に同じ組成であるが本発明のプロセスによって、後処理されていないコントロール多粒子よりも、改善された安定性を有する。概多粒子は、以下の安定性の改善：(1) 物理的、以下の(a)その最低エネルギー結晶状態にある薬物の割合又は、後処理多粒子において多粒子形成前における薬物の結晶状態にある薬物の割合が、コントロール中のそれより大きい、(b) 後処理多粒子中の薬物及び／又は担体の結晶状態の変化率がコントロール多粒子中の変化率よりも低い、又は(c) (a)及び(b)の両方、のいずれかを意味する；(2) 化学的、薬物の崩壊又は反応速度の減少を意味する；或いは(3) 溶解挙動関連、薬物の溶解挙動の変化の速度の減少を意味する；のいずれか又は全てを示し得る。
【００７３】
物理的安定性における改善は、後処理多粒子中の薬物の結晶度をコントロール多粒子中の薬物の結晶度と比較することによって、決定し得る。
しばしば、薬物は1より多くの結晶形で存在することがありうる。そのような場合において、ある形態又は多形が、普通は他の形態よりも好ましい。しばしば、最低エネルギー形態は、最も物理的及び化学的に安定であるため、望ましい。ある場合において、多粒子形成前の薬物の初期の形態が望ましい形態である。例えば、通常、アジスロマイシンでは、結晶性2水和物形が好ましい。そのような場合において、後処理プロセスは、多粒子中に最低エネルギー結晶形で存在する薬物の割合の増加又は初期の結晶形で存在する薬物の割合の増加を提供し得る。薬物結晶形における改善の相対度は、本発明のこの側面における改善の測定に使用し得る。「薬物結晶形における改善の相対度」とは、(1) コントロール多粒子中において所望の結晶形にない薬物の量、対(2) 後処理多粒子中において所望の結晶形にない薬物の量、の比を意味する。例えば、仮にコントロール多粒子中の最低エネルギー結晶薬物形の量が80wt%であり、後処理多粒子中の最低エネルギー結晶薬物形の量が90wt%であるならば、結晶度の改善の相対度は、(100wt%-80wt%)/(100wt%-90wt%) = 20wt%/10wt% = 2.0である。同様に、仮にコントロール多粒子中における初期の結晶性薬物形として存在する薬物の量が80wt%であり、後処理多粒子中における初期の結晶性薬物形の量が90wt%であるならば、薬物結晶形における改善の相対度は、(100wt%-80wt%)/(100wt%-90wt%) = 20wt%/10wt% = 2.0である。
【００７４】
仮に、後処理プロセスの結果、1以上の上記方法で決定した薬物結晶形における改善の相対度が、少なくとも1.25、好ましくは少なくとも1.5、そしてより好ましくは少なくとも2.0であるならば、組成物は本発明のこの側面の範囲内である。
【００７５】
代わりに、物理的安定性における改善は、後処理多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度をコントロール多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度と比較することによって、決定し得る。本発明者らは、後処理プロセスの間、薬物又は担体の結晶状態が、より低いエネルギー状態に変化することを見出した。より低いエネルギー状態に達した後は、薬物又は担体の形態における変化はずっとゆっくり起こる。非後処理多粒子において、より低いエネルギー状態への転移は貯蔵の期間をとおして起こる。結果として、薬物又は担体の結晶状態における変化の速度は、後処理多粒子のほうがコントロール多粒子よりも遅い。
【００７６】
薬物又は担体の結晶状態におけるそのような変化は、任意の標準物理的測定法、例えば、PXRD、DSC、固体NMR又は走査電子顕微鏡(「SEM」)分析によって、好ましくは上記に概略したPXRD方法によって、測定することが出来る。後処理多粒子中の薬物又は担体の結晶状態における変化の速度は、コントロール多粒子中における変化の速度の、好ましくは80%未満、そしてより好ましくは67%未満である。従って、例えば、仮にコントロール多粒子中の担体が、高エネルギー多形から低エネルギー多形へ、毎年30%の速度で変化するならば、後処理多粒子中の担体は、毎年24%未満、好ましくは毎年20%未満の速度で変化するだろう。しばしば、コントロール多粒子における変化の速度の約10%未満、又は所与の実施例について毎年3%未満のような、さらにより劇的な改善が観察される。
【００７７】
従って、多粒子の物理的安定性における改善の別の決定方法は、多粒子について結晶状態の変化における改善の相対度を決定することであり、これは、(1) コントロール多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度、対(2) 後処理多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度、の比を意味する。例えば、後処理多粒子中の担体における結晶状態の変化の速度が毎年4wt%であり、コントロール多粒子中の担体における結晶状態の変化の速度が毎年5wt%であるとき、改善の相対度は5/4、すなわち1.25である。好ましくは結晶状態の変化における改善の相対度は少なくとも1.25、好ましくは少なくとも1.5、そしてより好ましくは2である。
【００７８】
本発明の他の側面において、後処理多粒子中の薬物は、コントロール多粒子中の薬物よりも改善された化学的安定性を有する。後処理及びコントロール多粒子は、物理的安定性について上記に注記したものと同じである。本明細書中において、「化学的安定性」は、典型的な貯蔵環境中における薬物の化学的崩壊の速度に言及する。起こり得る化学的崩壊反応のタイプは、加水分解、ラクトン化、エステル化、酸化、還元、環化及びエステル交換をふくむがこれに限定されない。化学的に安定な、後処理多粒子中の薬物は、コントロール多粒子中の薬物よりも、崩壊の速度が減少している。
【００７９】
一般に、薬物崩壊は、医薬組成物中の薬物の純度又は力価の測定のための、任意の従来の方法を使用して測定し得る。例えば、多粒子中に存在する活性薬物の量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は当該技術分野でよく知られる他の分析技法を使用して最初に測定し得る。代わりに、最初に存在する薬物の量を、多粒子製剤中に存在する薬物の量から計算し得る。その後、制御温度及び湿度条件にて適切な期間貯蔵後の多粒子の力価を測定する。力価の低下は、化学反応が起こって多粒子中に存在する活性薬物の量の減少を引き起こしたことを示唆し、化学的安定性が乏しいことを示唆する。
【００８０】
化学的安定性の評価に使用される代わりの方法は、多粒子中の薬物崩壊物の量の増加率の分析であり、これは薬物の反応を示唆する。多粒子中の薬物崩壊物の濃度の決定には、HPLC又は他の分析技法を使用し得る。制御貯蔵条件下での貯蔵の前及び後に、崩壊物の量を測定する。存在する薬物の全量を初期に存在する薬物の量で割ったものの100倍として定義される「薬物純度%」の減少量の決定に、薬物崩壊物の増加量を用い得る。従って、薬物純度%は、以下のように計算し得る：
【００８１】
【数１】
【００８２】
薬物純度が不純物の全量から計算されるとき、薬物純度%は、wt%で表した初期に存在する薬物イコール100wt%から全初期不純物のwt%を引いたものと仮定し、存在する全薬物イコール100wt%から貯蔵後（すなわちいくらかの時間後）の全不純物のwt%を引いたものと仮定することによって、計算し得る。薬物純度%を計算するこの方法は、以下の式による：
【００８３】
【数２】
【００８４】
薬物崩壊が起こる速度は、一般に貯蔵条件に依存する。薬物は、本発明の多粒子に製剤化されるとき、周囲温度及び湿度条件(例えば、20%〜60% RH)において長い時間、例えば数ヶ月又は数年、安定であるべきである。しかしながら、試験を加速するために、周囲条件でのより長い貯蔵時間をシミュレートするため、貯蔵条件を高めた温度及び/又は湿度で行い得る。貯蔵時間は、薬物の反応性及び貯蔵条件に依存して、数日から数週間又は数ヶ月まで変化し得る。
【００８５】
貯蔵後の薬物の「崩壊度」は、初期の薬物純度%から最終薬物純度% (存在する薬物の減少の測定又は存在する薬物不純物の増加の測定のいずれかによって決定する)を引くことによって決定し得る。例えば、最初に100mgの薬物を含有し、測定可能な不純物を有さない多粒子サンプルの初期薬物純度%は100wt%であろう。貯蔵後、仮にサンプル中の薬物量が95mgに減少したならば、最終薬物純度%は95wt%であり、崩壊度は100wt%から95wt%少ない、すなわち5wt%であろう。代わりに、仮に100mgの薬物物質に最初に1mgの不純物が存在するならば、その初期薬物純度%は99wt%であろう。貯蔵後、仮に存在する全不純物が6wt%に増加したならば、最終薬物純度%は94wt%となり、崩壊度は99wt%から94wt%少ない、すなわち5wt%であろう。
【００８６】
代わりに、初期に存在する1以上の特定の薬物崩壊物の量を、貯蔵後に存在する特定の薬物崩壊物の量から引くことによって、崩壊度を決定することが出来る。そのような測定は、いくつかの薬物崩壊物があり、そのわずか一つ又は少数のみに関心があるときに有用である。例えば、仮に薬物が最初に特定の崩壊物を1wt%の濃度で含有し、貯蔵後、崩壊物の濃度が6wt%ならば、崩壊度は6wt%より1wt%少ない、すなわち5wt%であろう。
【００８７】
化学的安定性における改善の相対度は、同じ貯蔵条件下、同じ貯蔵時間での、コントロール多粒子中の薬物の崩壊度と、後処理多粒子中の薬物の崩壊度との比をとることによって決定し得る。例えば、後処理多粒子中の薬物の崩壊度が1wt%で、コントロール多粒子中の薬物の崩壊度が50wt%ならば、改善の相対度は、50wt% ÷ 1wt%、すなわち50である。本発明のこの側面の多粒子では、改善の相対度は少なくとも1.25である。薬物が特に不安定であるとき、多粒子の化学的安定性が医薬的に許容されるために、より高い改善の相対度が必要であり得る。そのような場合において、改善の相対度が少なくとも約2、好ましくは少なくとも約5、そして最も好ましくは少なくとも10のとき、本発明は、より高い化学的安定性を提供する。実際、ある多粒子は、100より大きな、化学的安定性における改善の相対度を達成する。
【００８８】
試験のための特定の貯蔵条件及び貯蔵時間は、薬物の安定性、使用する特定の担体及び多粒子中での薬物対担体の比に依存して、都合よく選択され得る。薬物が特に不安定であるとき、又は多粒子の薬物対担体の比が小さいときには、より短い貯蔵時間を使用し得る。薬物崩壊速度が直線的であるとき、改善の相対度は貯蔵時間とは独立であろう。しかしながら、薬物崩壊速度が制御貯蔵条件下で非直線的であるとき、後処理多粒子とコントロール多粒子とを比較するために使用する安定性試験は、好ましくは、崩壊度が正確に測定し得るほどに充分に大きいように選択される。典型的には、少なくとも0.1〜0.2wt%の崩壊度が観察出来るような期間が選ばれる。しかしながら、該期間は薬物対担体の比が実質的に変化するほどには長くはないものであるべきである。典型的には、該期間は、後処理多粒子について観察される崩壊度が50wt%未満、そして好ましくは20wt%未満であるような期間である。コントロール多粒子における薬物崩壊速度が比較的遅いとき、好ましくは、試験は、後処理多粒子の安定性とコントロール多粒子の安定性の意味ある比較を許容するよう、充分長い期間制御貯蔵条件下で行われる。
【００８９】
後処理多粒子中の薬物は、40℃及び75%RHで6ヶ月貯蔵したとき、約5wt%未満、好ましくは約1wt%未満、より好ましくは約0.5wt%未満、そして最も好ましくは約0.1wt%未満；又は30℃及び60%RHで1年貯蔵したとき、約5wt%未満、好ましくは約1wt%未満、より好ましくは約0.5wt%未満、そして最も好ましくは約0.1wt%未満；又は周囲条件で2年若しくは25℃及び60%RHで2年貯蔵したとき、約5wt%未満、好ましくは約1wt%未満、より好ましくは約0.5wt%未満、そして最も好ましくは約0.1wt%未満；の崩壊度を有し得る。
これらの好ましい崩壊度にもかかわらず、後処理多粒子がコントロール多粒子に対して上記のような改善度を達成する限り、本発明の多粒子は好ましい値よりずっと大きな崩壊度を有し得る。
【００９０】
本発明の他の側面において、本発明の組成物は、溶解挙動において改善した安定性を有する。これは、後処理多粒子中の薬物の溶解挙動における変化の速度とコントロール多粒子中の薬物の溶解挙動における変化の速度とを比較することによって決定し得る。最初に、多粒子形成に続いて、コントロール多粒子中における挙動の変化を観察するため、及び期間を定義するために、充分に離れた少なくとも2時点において、後処理多粒子とコントロール多粒子の溶解挙動を決定する。そのような期間は、典型的には少なくとも1日、そしてより典型的には1〜12週間である。貯蔵期間は2年以下であり得る。溶解挙動は、(以下に定義するような)溶解速度定数、又は特定の期間後の薬物放出の量のいずれかを比較し得る。溶解挙動における変化%は、2時点における溶解挙動に基づいて計算される。例えば、仮に、後処理多粒子が、時間0で0.010/分の一次溶解速度定数を初期に提供し、1年後に0.008/分の溶解速度定数を提供するならば、溶解挙動における変化%は[(0.010/分 - 0.008/分) ÷ 0.01/分] x 100、すなわち20%であろう。同様に、仮に、後処理多粒子が、初期に30分で50%の薬物を放出し、1年後に30分で40%の薬物を放出するならば、溶解挙動における変化%は[(50%-40%)/50%] x 100、すなわち20%であろう。
【００９１】
溶解挙動安定性における改善の相対度は、同じ貯蔵条件下、同じ貯蔵期間における、コントロール多粒子の溶解挙動の変化%と、後処理多粒子の溶解挙動の変化%との比をとることで決定し得る。例えば、コントロール多粒子の溶解挙動の変化%が20%で、後処理多粒子の溶解挙動の変化%が10%のとき、溶解挙動における改善の相対度は20% ÷ 10%、すなわち2である。本発明のこの側面の多粒子において、溶解挙動安定性における改善の相対度は少なくとも1.25である。溶解挙動における改善の相対度は2より大であり得、又は4より大でもあり得る。
【００９２】
物理的、化学的又は溶解挙動安定性を評価するための特定の貯蔵条件及び貯蔵時間は都合よく選択し得る。組成物が上記の安定性基準を満たすかの試験に使用し得る安定性試験は、後処理多粒子及びコントロール多粒子の、40℃及び75%RHにおける3週間の貯蔵である。改善の相対度は、例えば3〜5日のような、より短い時間でも明らかになり得、ある薬物についてはより短い貯蔵時間を使用し得る。おおよそ周囲条件(例えば25℃及び60%RH)である貯蔵条件下で組成物を比較するとき、貯蔵期間は数ヶ月〜2年である必要があり得る。
【００９３】
薬物
本発明の多粒子は、薬物をふくむ。好ましくは、該薬物は、多粒子の全重量の少なくとも10wt%、より好ましくは少なくとも20wt%、そして最も好ましくは少なくとも40wt%を構成する。本明細書中において、用語「薬物」は、例として、動物において局所性又は全身性効果を産ずる任意の生理学的又は薬理学的活性物質をふくむが、これらに限定されない。用語「動物」は、ヒトをふくめた哺乳類並びに他の動物をふくむ意味である。
【００９４】
本発明のデバイス中で用いられる薬物の例は、末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、神経効果器接合サイト、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、オータコイド系、消化及び分泌系、オータコイド阻害剤並びにヒスタミン系に作用する無機或いは有機化合物をふくむがこれに限定されない。好ましい薬物クラスは、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血液グルコース低下剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、βブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、認識促進剤、抗アテローム硬化性剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免疫疾患剤、抗インポテンス剤、抗失禁剤、抗バクテリア及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤をふくむがこれに限定されない。
【００９５】
挙げられた薬物はそれぞれ、該薬物の中性形及びその医薬的に許容される形態をふくむことを理解すべきである。その「医薬的に許容される形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形、塩の形態及びプロドラッグをふくむ、任意の医薬的に許容される誘導体又はバリエーションを意味する。抗高血圧剤の特定の例は、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン及びドキサゾシンをふくむ；血液グルコース低下剤の特定の例は、グリピジド及びクロルプロパミドをふくむ；抗インポテンス剤の特定の例は、シルデナフィル及びクエン酸シルデナフィルをふくむ；抗新生物剤の特定の例は、クロラムブシル、ロムスチン及びエキノマイシンをふくむ；イミダゾールタイプの抗新生物剤の特定の例は、ツブラゾール(tubulazole)をふくむ；抗高コレステロール血症剤の特定の例は、アトルバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムをふくむ；不安緩和剤の特定の例は、塩酸ヒドロキシジン及び塩酸ドキセピンをふくむ；抗炎症剤の特定の例は、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン及び(+)-N-{4-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]-2-シクロペンテン-1-イル}-N-ジドロキシウレアをふくむ；バルビツール剤の特定の例は、フェノバルビタールをふくむ；抗ウイルス剤の特定の例は、アシクロビル、ネルフィナビル(nelfinavir)及びヴァイラゾールをふくむ；ビタミン／栄養剤の特定の例は、レチノール及びビタミンEをふくむ；ベータブロッカーの特定の例は、チモロール及びナドロールをふくむ；吐剤の特定の例は、アポモルフィンをふくむ；利尿剤の特定の例はクロルサリドン及びスピロノラクトンをふくむ；抗凝血剤の特定の例は、ジクマロールをふくむ；強心剤の特定の例は、ジゴキシン及びジギトキシンをふくむ；アンドロゲンの特定の例は、17-メチルテストステロン及びテストステロンをふくむ；鉱質コルチコイドの特定の例は、デゾオキシコルチコステロンをふくむ；ステロイド性催眠剤／麻酔剤の特定の例は、アルファキサロンをふくむ； アナボリック剤の特定の例は、フルオキシメステロン及びメタンステノロンをふくむ；抗鬱剤の特定の例は、スルピリド、[3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-(1-エチルプロピル)-アミン、3,5-ジメチル-4-(3'-ペントキシ)-2-(2',4',6'-トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン及びセルトラリンをふくむ；抗生物質の特定の例は、カーベニシリンインダニルナトリウム(indanylsodium)、塩酸バカピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシサイクリン(doxycyline hyclate)、アンピシリン、アモキシシリン及びペニシリンGをふくむ；抗感染剤の特定の例は、塩酸ベンザルコニウム及びクロルヘキシジンをふくむ；冠血管拡張剤の特定の例は、ニトログリセリン及びミオフラジンをふくむ；催眠剤の特定の例は、エトミデートをふくむ；炭酸脱水酵素阻害剤の特定の例は、アセタゾールアミド及びクロルゾールアミドをふくむ；抗真菌剤の特定の例は、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール(voriconazole)及びグリセオフルビンをふくむ；抗原虫剤の特定の例は、メトロニダゾールをふくむ；駆虫剤の特定の例は、チアベンダゾール及びオキシフェンダゾール及びモランテル(morantel)をふくむ；抗ヒスタミン剤の特定の例は、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、脱炭エトキシロラタジン(decarboethoxyloratadine)及びシンナリジンをふくむ；抗精神病剤の特定の例は、ジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドン及びペンフルリドールをふくむ；胃腸剤の特定の例は、ロペラミド及びシサプリドをふくむ；セロトニンアンタゴニストの特定の例は、ケタンセリン及びミアンセリンをふくむ；麻酔剤の特定の例は、リドカインをふくむ；血糖降下剤の特定の例は、アセトヘキサミドである；制吐剤の特定の例は、ジメンヒドリネートである；抗バクテリア剤の特定の例は、コトリモキサゾールである；ドーパミン作動性剤の特定の例は、L-DOPAである；抗アルツハイマー病剤の特定の例は、THA及びドネペジルである；抗潰瘍剤／H2アンタゴニストの特定の例は、ファモチジンである；鎮静剤／催眠剤の特定の例は、クロルジアゼポキシド及びトリアゾラムをふくむ；血管拡張剤の特定の例は、アルプロスタジルである；血小板阻害剤の特定の例は、プロスタサイクリンである；ACE阻害剤／抗高血圧剤の特定の例は、エナラプリル酸(enalaprilic acid)、キナプリル及びリシノプリルをふくむ；テトラサイクリン抗生物質の特定の例は、オキシテトラサイクリン及びミノサイクリンをふくむ；マクロライド系抗生物質の特定の例は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びスピラマイシンをふくむ；アザリド(azalide)抗生物質の特定の例は、アジスロマイシンである；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の特定の例は、[R-(R*S*)]-5-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-3-{メトキシメチルアミノ}-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド及び5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキシプロピル]アミドをふくむ；コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤の特定の例は、[2R,4S]-4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル、[2R,4S]-4-[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル]-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、及び[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルをふくむ。
【００９６】
本発明における使用に好ましい薬物は、アジスロマイシンである。アジスロマイシンは、エリスロマイシンA由来の広域抗菌性化合物である薬物9a-アザ-9a-メチル-9-デオキソ-9a-ホモエリスロマイシンAの一般名である。従って、アジスロマイシン及びその特定の誘導体は、抗生物質として有用である。該薬物は、遊離酸、医薬的に許容される塩又はプロドラッグの形態であり得る。該薬物はまた、無水、水和物又は溶媒和物の形態であり得る。本発明は、そのような形態全てを含むことを意図する。本発明の多粒子中に存在するアジスロマイシンは、好ましくは結晶性であり、いずれの結晶多形もふくむ。結晶性アジスロマイシンの様々な多形は、本発明の譲受人に譲渡された、2003年8月28日公開の係属中の特許出願公開番号第20030162730号；米国特許第6,365,574号及び第6,245,903号；米国特許出願公開番号第20010047089号(2001年11月29日公開)及び第20020111318号(2002年8月15日公開)；並びに国際出願公開番号WO 01/00640、WO 01/49697、WO 02/10181及びWO 02/42315中に開示される。好ましい実施態様において、アジスロマイシンは、米国特許第6,268,489号に記載の結晶性2水和物の形態である。
【００９７】
担体
本発明のプロセスによって製造された多粒子は、医薬的に許容される担体をふくむ。「医薬的に許容される」とは、担体が組成物中の他の成分と適合でなければならず、そのレシピエントに有害でないことを意味する。一般に、担体は、崩壊物を許容レベルに保つよう選択される。担体は、多粒子のマトリックスとして、若しくは多粒子からの薬物の放出速度に影響するものとして、又はその両方として、機能する。担体は、単一材料からなり得るか、又は材料の混合物若しくはブレンドであり得る。
【００９８】
本発明の多粒子中での使用に適当な担体の例は、長鎖アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びポリエチレングリコール)；長鎖脂肪酸エステル(例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、硬化植物油、モノ-、ジ-及びトリ-アルキルグリセリド並びにグリセリルモノ-、ジ-及びトリ-ベヘネート)；ワックス(例えば、合成ロウ、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、カルナウバロウ並びにサラシミツロウ及びミツロウ)；エーテル置換セルロース誘導体(例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース)；エステル置換セルロース誘導体(例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート(trimellitate)及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)；並びに酸又はエステル官能化ポリメタクリレート及びポリアクリレートをふくむ。そのような材料の混合物及びブレンドもまた使用し得る。
【００９９】
本発明によって製造された多粒子中で使用する担体は、一般に、多粒子の全質量に基づいて、多粒子の約10wt%〜約95wt%、好ましくは多粒子の約20wt%〜約90wt%、そしてより好ましくは多粒子の約40wt%〜約70wt%を構成する。担体は、約40℃の温度で好ましくは固体である。本発明者らは、仮に担体が40℃で固体でないならば、特に高めた温度(例えば40℃)にて貯蔵したとき、経時的に組成物の物理的特徴が変化しうることを見出した。従って、担体が約50℃、好ましくは約60℃の温度で固体であることが好ましい。
【０１００】
所望の(optional)賦形剤
多粒子形成を助けるため、多粒子からのアジスロマイシンの放出速度に影響を与えるため又は当該技術分野で知られる他の目的のために、多粒子は所望により賦形剤をふくみ得る。
【０１０１】
多粒子は所望により溶解促進剤をふくみ得る。溶解促進剤は、担体からの薬物の溶解速度を上昇させる。一般に、溶解促進剤は両親媒性化合物であり、一般に担体よりも親水性である。溶解促進剤は、多粒子の全質量の約0.1〜約30wt%を一般に構成するだろう。例示的な溶解促進剤は、アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びポリエチレングリコール)；界面活性剤(例えば、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338及びポロキサマー407)、ドクセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノエステル)；糖(例えば、グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール)；塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム及び燐酸カリウム)；アミノ酸(例えば、アラニン及びグリシン)；及びその混合物をふくむ。いかなる特定の理論又はメカニズムに縛られることを望むものではないが、多粒子中に存在する溶解促進剤は、水性使用環境が多粒子中に浸透する速度に影響し、これによって薬物が放出される速度に影響すると考えられる。加えて、そのような剤は、(しばしば担体をミセルとして溶解することにより)担体自体の水性中への溶解を助けることによって、薬物放出速度を促進し得る。好ましくは溶解促進剤は界面活性剤であり、そして最も好ましくは、溶解促進剤はポロキサマーである。
【０１０２】
多粒子からの薬物放出を阻害する又は遅らせる剤もまた、担体中にふくまれることがありうる。そのような溶解阻害剤は一般に疎水性である。溶解阻害剤の例は：ジアルキルフタレート(例えば、ジブチルフタレート)、炭化水素ロウ(例えば、ミクロクリスタリンワックス及びパラフィンロウ)；及び約20,000ダルトンより大きな分子量を有するポリエチレングリコールをふくむ。
【０１０３】
特に多粒子が熱ベースプロセスを介して製造されたとき、他の有用な賦形剤のクラスは、多粒子形成に使用する溶融混合物の粘度を調整するために使用される材料である。そのような粘度調整賦形剤は、一般に、多粒子の全質量に基づいて、多粒子の0〜25wt%を構成するだろう。溶融混合物の粘度は、狭い粒子サイズ分布の多粒子の入手においてキーとなる変数である。例えば、回転ディスク噴霧器を用いるとき、溶融混合物の粘度は、少なくとも約1cpかつ約10,000cp未満、より好ましくは少なくとも50cpかつ約1000cp未満であることが好ましい。仮に溶融混合物がこれらの好ましい範囲内にない粘度を有するならば、好ましい粘度範囲の溶融混合物を得るために、粘度調整担体を添加することが出来る。粘度減少賦形剤の例は、ステアリルアルコール、セチルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール(例えば、約1000ダルトン未満)、イソプロピルアルコール及び水をふくむ。粘度増加賦形剤の例は、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、合成ロウ、高分子量ポリエチレングリコール(例えば、約5000ダルトンより大)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、二酸化珪素、微結晶性セルロース、珪酸マグネシウム、糖及び塩をふくむ。
【０１０４】
多粒子の放出特性を調整するため、又はプロセス改善のために、他の賦形剤を添加し得、多粒子の全質量に基づいて、多粒子の0〜50wt%を典型的には構成するだろう。例えば、アジスロマイシンのような塩基性薬物においてpH上昇に伴って水性溶液中の溶解性は低下する；従って、水性使用環境中にて薬物が放出される速度を低下させるために、塩基を組成物中にふくませ得る。組成物中にふくませることが出来る塩基の例は、第2及び第3燐酸ナトリウム、第2及び第3燐酸カルシウム、モノ-、ジ-及びトリ-エタノールアミン、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム2水和物並びにアミン官能化メタクリレートポリマー及びコポリマー(例えば、Rohm GmbHのEUDRAGIT E100(登録商標))ならびに他の酸化物、水酸化物、燐酸塩、炭酸塩、重炭酸塩及びクエン酸塩をふくみ、当該技術分野で知られる水和物及び無水物の形態をふくむ。多粒子の静電荷を減少させるために、更に他の賦形剤を添加し得る；そのような帯電防止剤の例は、タルク及び二酸化珪素をふくむ。着香剤、着色剤及び他の賦形剤もまた、その通常の目的のために、その通常の量で添加し得る。
【０１０５】
一つの実施態様において、担体及び1以上の所望の賦形剤が固体溶液を形成し、これは該担体及び1以上の所望の賦形剤が単一の熱力学的に安定な相を形成することを意味する。溶融固形化のような熱ベースプロセスを多粒子形成に用いるとき、担体／賦形剤混合物は、多粒子形成に使用するプロセス温度において完全に溶融し得、又は一つの材料は固体で他のものは溶融して溶融混合物中の一つの材料の懸濁液となり得る。
【０１０６】
担体及び1以上の所望の賦形剤が固体溶液を形成せず、しかし、例えば特定の制御放出プロフィールを得ることを望むとき、第三の賦形剤を組成物中にふくめ、担体、1以上の所望の賦形剤及び第三の賦形剤を含む固体溶液を生産し得る。例えば、所望の放出プロフィールの多粒子を得るために、ミクロクリスタリンワックス及び界面活性剤(例えば、ポロキサマー)を使用することが望ましくあり得る。そのような場合において、いくぶんはミクロクリスタリンワックスの疎水性性質及びポロキサマーの親水性性質のために、固体溶液は形成されない。少量の第三成分(例えば、ステアリルアルコール)を製剤中にふくめることによって固体溶液を得ることができ、その結果、所望の放出プロフィールの多粒子となる。
【０１０７】
一つの側面において、多粒子は非崩解マトリックスの形態である。「非崩解マトリックス」とは、水性使用環境中に多粒子を導入した後、担体の少なくとも一部が溶解又は崩解しないことを意味する。そのような場合において、薬物及び所望により1以上の所望の賦形剤(例えば、溶解促進剤)の一部は、溶解によって多粒子から除去される。担体の少なくとも一部は溶解又は崩解せず、使用環境がin vivoのときには分泌され、又は使用環境がin vitroのときには試験溶液中に懸濁したままである。この側面において、担体の少なくとも一部は水性使用環境中における溶解性が低いことが好ましい。好ましくは、水性使用環境中における担体の溶解性は約1mg/mL未満、より好ましくは約0.1mg/mL未満、そして最も好ましくは約0.01mg/mL未満である。適当な低溶解性担体の例は、ワックス(例えば、合成ロウ、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、カルナウバロウ及びミツロウ)；グリセリド(例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルモノ-、ジ-又はトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート)；及びその混合物をふくむ。
【０１０８】
一つの実施態様において、多粒子は、多粒子の全質量に基づいて、約20〜約75wt%の薬物、約25〜約80wt%の担体及び約0.1〜約30wt%の溶解促進剤を含む。
好ましい実施態様において、多粒子は、約35wt%〜約55wt%の薬物；ワックス(例えば、合成ロウ、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、カルナウバロウ及びミツロウ)、グリセリド(例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、硬化植物油、グリセリルモノ-、ジ-又はトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート)及びその混合物から選択される約40wt%〜約65wt%の賦形剤；並びに界面活性剤(例えば、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノエステル)、アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びポリエチレングリコール)、糖(例えば、グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム及び燐酸カリウム)、アミノ酸(例えば、アラニン及びグリシン)；及びその混合物から選択される約0.1〜約15wt%の溶解促進剤を含む。
【０１０９】
他の実施態様において、本発明の多粒子は、(a) 薬物；(b) 16以上の炭素原子のアルキル化置換を少なくとも1つ有するグリセリド担体；及び(c) ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)を含む。多粒子の薬物の少なくとも70wt%は結晶性である。グリセリド担体とポロキサマーとの相対量の小さな変化の結果、薬物の放出速度が大きく変化する。このことは、薬物、グリセリド担体及びポロキサマーの適切な比を選択することによって、多粒子からの薬物の放出速度を正確に制御することを許容する。これらの担体は、多粒子からほぼ全ての薬物を放出するという、更なる利点を有する。そのような多粒子は、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願番号60/527329 (“Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles,” Attorney Docket No. PC25020)中に、さらに完全に開示される。
【０１１０】
薬物放出速度
本明細書中において使用する用語「薬物放出速度」は、多粒子サンプルから放出した薬物量の、水性使用環境中への導入後の時間に対するプロットによって得られた、プロフィール又はカーブを意味する。本発明の多粒子は、即時放出、制御放出、遅延放出又はこれらの任意の組合せ又はこれらの3タイプの放出の中間の放出プロフィールを示すように、デザインし得る。一般に、多粒子からの薬物放出速度は、多粒子の組成、多粒子の直径及び使用環境のpHをふくむいくつかの要因に依存し得る。
【０１１１】
ある制御放出製剤において、多粒子からの薬物の放出速度は、一次溶解速度定数kによって特徴付けることが出来る。この溶解速度定数は、経時的なサンプルからの薬物放出量のプロットを、以下の一次等式I：
【０１１２】
【数３】
【０１１３】
(ここで、Atは、時間tにおいて多粒子から放出される薬物の%であり、A∞は、長い期間(一般に3時間以上)において多粒子から放出される薬物の%であり、tは「分」で表した薬物の溶解の経過時間であり、kは「/分」で表した薬物溶解速度定数である。)
に適合させることによって決定することが出来る。
【０１１４】
ある遅延放出製剤において、薬物の放出速度は二つのパラメータ：(1) 使用環境への多粒子の導入から、多粒子から薬物が放出し始める時間までの間の時間として定義される「ラグタイム」、及び(2) 「ラグタイム」後の薬物の放出速度を記述する一次溶解速度定数、によって特徴付けることが出来る。この場合、溶解速度定数は、経時的なサンプルからの薬物放出量のプロットを、以下の遅延放出一次等式II：
【０１１５】
【数４】
【０１１６】
(ここで、τは「分」で表したラグタイムであり、他のシンボルは等式Iにおいて定義したとおりである)
に適合させることによって決定することが出来る。
【０１１７】
当該技術分野において知られる他の等式も、多粒子からの薬物の放出速度の記述に使用することが出来る。そのような等式は、薬物放出速度を記述する1以上の定数を決定できるように、しばしばデータの適合を必要とする。
【０１１８】
多粒子からの薬物の溶解速度は、使用環境への多粒子の導入後の特定の時間における放出量によっても特徴付けることが出来る。該特定の時間は、多粒子からの薬物の放出速度の決定に都合よく選択され得る。典型的には、例えば30分又は60分のような時間が、多粒子から放出した量の決定のために選択され得る。放出した量を決定するために、多粒子を水性使用環境中に導入し、選択した時間において使用環境をサンプリングし、溶液中への薬物放出量について、当該技術分野で知られる分析方法(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析など)によって分析する。放出量は、放出した薬物の質量、多粒子中に初期に存在する薬物の放出された割合若しくは%、又は放出した薬物量の他の都合よい測定として報告し得る。
【０１１９】
多粒子からの薬物の溶解率は、使用環境への導入後に多粒子から薬物の半分が放出するのに必要な時間によっても特徴付けることが出来る。この値t1/2は当該技術分野において知られる手法を用いて、水性使用環境中への導入後の時間に対する薬物放出量を測定することによって決定し得る。
【０１２０】
上記に注記したように、水性使用環境は動物(例えばヒト)の胃腸管のようなin vivo流体で有り得、またはより都合よくは、緩衝溶液のようなin vitro試験媒体であり得る。適切な試験溶液は、(1) 酵素無しの胃液をシミュレートした0.1 N HCl；(2) 酸感受性薬物の過剰な酸崩壊を回避する胃液をシミュレートした0.01 N HCl；及び(3) ともに酵素無しの腸液をシミュレートした50 mM KH2PO4(KOHを用いてpH 6.8に調整)又は50 mM Na3PO4 (NaOHを用いてpH 6.8に調整)、を含む37℃の水性溶液をふくむ。本発明者らは、ある製剤において、100mM Na2HPO4(NaOHを用いてpH 6.0に調整)を含むin vitro試験溶液が、溶解プロフィールに基づいて、異なる製剤間の相違を識別する手段を提供することをも見出した。そのような溶液中でのin vitro溶解試験は、in vivo挙動及びバイオアベイラビリティの良い指標を提供することがわかった。in vitro試験及び試験溶液の更なる詳細は、本明細書中に記載される。
【０１２１】
本発明の多粒子からの薬物放出速度を決定するための典型的な試験は、以下のように行うことが出来る。50rpmで回転するテフロンコートパドルを備えたUSP Type 2 dissoetteフラスコ中に多粒子サンプルを置く。フラスコは、37.0±0.5℃のIB 溶液750mLを含有する。フラスコに添加する前に、多粒子をIB溶液10mLで予め湿らせる。その後、各時間間隔にてフラスコ中の流体サンプル3mLを収集する。収集サンプルを、HPLCを介した分析に先立って、0.45μmシリンジフィルターを用いて濾過する。その後、溶解フラスコ中の薬物の質量(HPLCで決定した濃度と溶解媒体の体積とを掛けることによって決定する)を、溶解媒体中に初期に添加した薬物の全質量で割ることによって、サンプルを収集した時において多粒子から放出した薬物%を決定する。
【０１２２】
例えば、50wt%の薬物アジスロマイシンを含有する3gの多粒子を、750mLのIB溶液に添加し得る。これにより、3g×0.50、すなわち1.5gのアジスロマイシンを初期に溶液に添加した。60分後、溶液サンプルを取り出し、HPLCによって分析し、1.0mg/mLのアジスロマイシンを含有することを見出し得る。従って、t=60分において、多粒子から放出したアジスロマイシンの量は750mgすなわち0.75g(1mg/mL×750mL)であった。従って、t=60分において、多粒子から放出したアジスロマイシンの%は100×(放出した0.75g÷初期に存在した1.5g)、すなわち50%であった。
【０１２３】
等式I中のA∞の値は、上記のような溶解試験を実施し、経時的に多粒子から放出する薬物量を薬物放出量の変化が観察されなくなるまでモニターすることによって、決定することが出来る。従って、A∞は、多粒子から放出することが出来る薬物の最大量に相当する。
【０１２４】
多粒子の組成に依存して、A∞の決定に必要な時間が変動するため、まず、好都合で充分長い時間(例えば、180分)後に多粒子から放出した薬物量を測定し(これによりA180を得る)、その後、溶解フラスコから多粒子を収集してリカバリー溶液中に置き、多粒子中にとどまる薬物の残留量(A残留)を決定することによってA∞を予測することが、しばしばより都合がよい。A∞はA180とA残留との和になる。A残留測定のための一つの方法は、試験媒体中から180分後に多粒子を収集し、それをリンスし、その後、薬物のリカバリー溶液中に置いて30分超音波をかけることである。適切なリカバリー溶液は薬物によって様々だが、典型的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル(ACN)及びその混合物並びにその水との混合物のどれかを含むであろう。
【０１２５】
代わりに、in vivo水性使用環境をシミュレートするために、胃緩衝液-to-腸緩衝液(gastric buffer-to-intestinal buffer)転移試験(GB-IB転移試験)として知られるin vitro試験を用いることが出来る。 この試験において、多粒子サンプルをまず、例えば上記したような適切なGB溶液中に置く。予め決めた期間(一般に15〜120分)経過後、濃縮緩衝溶液をGB溶液に添加し、溶液を効果的にシミュレートIB溶液とするように、溶液のpHを増加させる。その後、上記に概略した手順を用いて、多粒子からの薬物放出量を決定し得る。
【０１２６】
剤形
多粒子は、動物の体重に適合させるために単純に剤形中の粒子の質量を計ることによって、処置の必要な個々の動物の体重によって剤形を計る際の使用に従う。多粒子は、例えば容易に経口消費出来るスラリーに調剤することが出来るサシェのような単純な剤形中に多量の薬物を取り込むことを許容する。
【０１２７】
適当な剤形を形成するために、多粒子を1以上の医薬的に許容される材料と混合又はブレンドし得る。適当な剤形は、錠剤、カプセル、サシェ、身体用経口粉末などをふくむ。
本発明はまた、多粒子剤形で投与される療法薬物によって処置しやすい疾患又は状態の処置方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする動物(ヒトをふくむ)に、本明細書中に記載したタイプの剤形であって薬物の有効量を含有する剤形を投与することを含む。投与する薬物の量は、例えば、処置する疾患又は状態の重篤度並びに患者のサイズ及び年齢のような要因を考慮し、当該技術分野でよく知られる法則によって、必然的に変動するだろう。一般に、有効用量を受けられるように薬物は投与され、該有効用量は、関心ある薬物について知られる安全で効果的な投与範囲から決定する。
【０１２８】
本発明の他の特色及び実施態様は、意図する範囲を限定するためというよりは、本発明の例示のために所与される、以下の実施例から明らかになるであろう。
【実施例】
【０１２９】
12バッチの薬物含有多粒子(MP1〜MP12)を様々な方法で調製し、その後、その安定性改善のために、本発明に従って、後処理した。
多粒子 MP1
46wt%のグリセリルモノ-、ジ-及びトリベヘネート(Gattefosse Corporation (Paramus, New Jersey)からCOMPRITOL 888 ATOとして市販される)並びに4wt%のポロキサマー 407 (エチレン及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、BASF Corporation (Mt. Olive, New Jersey)からPLURONIC F127又はLUTROL F127として市販される)の担体中に、50wt%のアジスロマイシン2水和物を含む多粒子を、以下の手順を用いて調整した。2.5kgのアジスロマイシン2水和物、2.3kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.2kgのPLURONIC F127の混合物を、V-ブレンダー中で20分ブレンドした。その後、Fitzpatrick M5A ミルを、3000rpm、0.065インチスクリーンを使用してナイフはフォワードで使用して、このブレンドの塊をなくした(de-lump)。その後、該ブレンドを更に20分、V-ブレンダー中に戻した。このブレンド材料3バッチをその後合わせ、プレブレンド供給物を形成した。
【０１３０】
該プレブレンド供給物を、140g/分の速度のB&P 19mmツインスクリューエクストルーダ(B & P Process Equipment and Systems (LLC, Saginaw, MI)から購入した、25 L/D比のMP19-TC)に送った。約90℃の温度で、担体中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するよう、エクストルーダをセットした。その後、供給物懸濁液を回転ディスク噴霧器の中心に送った。回転ディスク噴霧器(特注)は、直径10.1cm (4インチ)のボウル形ステンレススチールディスクからなる。ディスク真下の薄膜ヒーターで、ディスクの表面を約88〜90℃へ加熱する。該ディスクは、およそ10,000 RPMまでディスクを駆動するモーターに乗せられている。アセンブリ全体を、直径およそ8フィートのプラスチックバッグ中に封入して、固形化を許容し、噴霧器によって形成した多粒子を捕獲する。ディスク真下のポートから空気を導入して、固形化の際の多粒子の冷却を提供し、また、バッグを伸張したサイズ及び形状にふくらませる。
【０１３１】
この回転ディスク噴霧器に対する適当な市販等価物は、Niro A/S (Soeborg, Denmark)によって製造されたFX1 100mmロータリー噴霧器である。
アジスロマイシン多粒子形成の間、回転ディスク噴霧器の表面は88〜90℃に維持し、ディスクは5500rpmで回転させた。
【０１３２】
ツインスクリューエクストルーダ中のアジスロマイシンの最大滞留時間は約60秒であり、アジスロマイシンを溶融懸濁液に曝露した全時間は約3分未満であった。
得られた多粒子の平均粒子サイズは、Horiba LA-910 particle-size analyzerを用いて210μmと決定された。DSC分析によって測定した担体の融点は、約70℃であった。
【０１３３】
多粒子 MP2
3kgのアジスロマイシン2水和物、2.76kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.24kgのPLURONIC F127の単一混合物をプレブレンド供給物形成に使用する以外は、多粒子MP1について記載したように、多粒子を形成した。得られた多粒子は平均粒子サイズ200μmであり、多粒子中のアジスロマイシンの77%±11%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は、約70℃であった。
【０１３４】
多粒子 MP3
50.53wt%のアジスロマイシン2水和物、45.47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び4.0wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を、以下の手順を用いて調製した。4.04kgのアジスロマイシン2水和物、3.64kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.32kgのPLURONIC F127の混合物を、V-ブレンダー中で20分ブレンドした。その後、Fitzpatrick M5A ミルを、3000rpm、0.065インチスクリーンを使用してナイフはフォワードで使用して、このブレンドの塊をなくした。その後、ブレンドを更に20分、V-ブレンダー中に戻し、プレブレンド供給物を形成した。
【０１３５】
プレブレンド供給物を、約140g/分の速度のLeistritz 27-mmツインスクリューエクストルーダ (Model ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に送った。約90℃の温度で、COMPRITOL 888 ATO/ PLURONIC F127 担体中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するよう、エクストルーダをセットした。その後、供給物懸濁液を、多粒子MPIの形成に用いた回転ディスク噴霧器に送った。回転ディスク噴霧器の表面は90℃に維持し、ディスクは5500rpmで回転させた。
【０１３６】
得られた多粒子の平均粒子サイズは210μmであり、多粒子中のアジスロマイシンの78%±3%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
多粒子 MP4
2.5kgのアジスロマイシン2水和物、2.3kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.2 kgのPLURONIC F127の単一混合物をプレブレンド供給物形成に使用する以外は、多粒子MP1について記載したように多粒子を形成し、約85℃の温度でCOMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するようエクストルーダをセットし、回転ディスク噴霧器は85℃に維持した。得られた多粒子は平均粒子サイズ202μmであり、多粒子中のアジスロマイシンの72%±5%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１３７】
多粒子 MP5
プレブレンド供給物が、50wt%のアジスロマイシン2水和物、45wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び5wt%のPLURONIC F127を含む以外は、多粒子MP3について記載したように多粒子を調製した。得られた多粒子は平均粒子サイズ205μmであり、担体中のアジスロマイシンの84%±4%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１３８】
多粒子 MP6
プレブレンド供給物が、50.53wt%のアジスロマイシン2水和物、45.47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び4wt%のPLURONIC F127を含み、ディスク温度を88〜89℃に維持した以外は、多粒子MP3について記載したように多粒子を調製した。得られた多粒子は平均粒子サイズ185μmであり、担体多粒子中のアジスロマイシンの64%±3%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１３９】
多粒子 MP7
注記した例外以外は、多粒子MP3について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、45wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び5wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。まず、機械的混合パドルを備えた密封被覆ステンレススチールタンクに、112.5gのCOMPRITOL 888 ATO、12.5gのPLURONIC F127及び2gの水を添加した。97℃の加熱流体を、タンクの覆いを通して循環させた。約40分後、混合物は溶融し、約95℃の温度であった。その後、この混合物を370rpmで15分混合した。次に、95℃に予加熱及び100%RHの125gのアジスロマイシン2水和物を溶融物に添加し、370rpmで5分混合し、溶融物成分中のアジスロマイシン2水和物の、供給物懸濁液を得た。
【０１４０】
その後、ギアポンプを使用して250g/分の速度で、100℃へ加熱し7500rpmで回転する回転ディスク噴霧器の中心に、供給物懸濁液を押出した。回転ディスク噴霧器によって形成した粒子は周囲空気中で固形化し、全部で205gの多粒子を収集した。平均粒子サイズは、Horiba LA-910 particle-size analyzerを用いて170μmと決定された。多粒子サンプルはPXRDによっても評価され、多粒子中のアジスロマイシンの83%±10%は結晶性2水和物であることがこれにより示された。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４１】
多粒子 MP8
3kgのプレブレンド供給物をエクストルーダに供給した以外は、多粒子MP1について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、40wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び10wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。多粒子サンプルはPXRDによって評価され、多粒子中のアジスロマイシンの85%±6%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４２】
多粒子 MP9
供給物懸濁液の温度が85℃であり、回転ディスク噴霧器の表面が85℃に維持された以外は、多粒子MP1について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、46wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び4wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。多粒子サンプルはPXRDによって評価され、多粒子中のアジスロマイシンの82%±6%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４３】
多粒子 MP10
ディスク温度が86℃、バッチサイズが1015gm及び供給速度が180g/分である以外は、多粒子MP1について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び3wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。加えて、エクストルーダに供給するプレブレンド供給物に3.45wt%の水を添加した。このように形成した多粒子サンプルはPXRDによって評価され、多粒子中のアジスロマイシンの94%±6%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４４】
多粒子 MP11
50wt%のアジスロマイシン2水和物、47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び3wt%のPLURONIC F127(溶解促進剤として)を含む多粒子を製造した。DSC分析によって決定した担体の融点は約70℃であった。まず、15kgのアジスロマイシン2水和物、14.1kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.9kgのPLURONIC F127を計量し、この順で、Quadro 194S Comilミルを通した。ミルの速度は600rpmにセットした。ミルは、No. 2C-075-H050/60スクリーン(特別な円形)、No. 2C-1607-049フラットブレードインペラー及びインペラーとスクリーンとの間に0.225インチスペーサーを備えていた。20rpmで回転するServo-Lift 100-L ステンレススチールビン(bin)ブレンダーをトータル500ロテーション使用して混合物をブレンドし、プレブレンド供給物を形成した。
【０１４５】
プレブレンド供給物を、約25kg/時間の速度のLeistritz 50mmツインスクリューエクストルーダ (Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に送った。エクストルーダは共回転モードで約300rpmにて操作し、溶融／スプレー固形化ユニットに連結した。エクストルーダは9のセグメントに分かれたバレルゾーンを有し、36スクリュー直径(1.8m)の全エクストルーダ長を有した。バレル番号4に、水を8.3g/分の速度で注入した。エクストルーダの押出し速度は、約90℃の温度でCOMPRITOL 888 ATO/ PLURONIC F127 中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するようセットした。
【０１４６】
その後、多粒子MPIに関連して記載した回転ディスク噴霧器に溶融供給物懸濁液を送り、90℃に維持して7600rpmで回転させた。アジスロマイシンを溶融懸濁液に曝露した全時間の最大は約10分未満であった。回転ディスク噴霧器によって形成した粒子は、生成物収集室中に循環させた冷却空気の存在下、冷却及び固形化された。
平均粒子サイズは、Horiba LA-910 particle-size analyzerを用いて188μmと決定された。多粒子サンプルはPXRDによっても評価され、多粒子中のアジスロマイシンの約99%は結晶性2水和物の形態であることがこれにより示された。
【０１４７】
多粒子 MP12
以下の手順を用いて、50wt%のアジスロマイシン2水和物、47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び3wt%のLUTROL F127を含む多粒子を製造した。まず、140kgのアジスロマイシン2水和物を計量し、ミル速度900rpmのQuadro Comil 196Sを通した。ミルは、No. 2C-075-H050/60スクリーン(特別な円形、0.075”)、No. 2F-1607-254インペラー及びインペラーとスクリーンとの間に0.225インチスペーサーを備えていた。次に、8.4kgのLUTROL F127、その後131.6kgのCOMPRITOL 888 ATOを計量し、Quadro 194S Comilミルを通した。ミルの速度は650rpmにセットした。ミルは、No. 2C-075-R03751スクリーン(0.075”)、No. 2C-1601-001インペラー及びインペラーとスクリーンとの間に0.225インチスペーサーを備えていた。10rpmで回転するGallay 38 cubic footステンレススチールビンブレンダーを40分、トータルで400ロテーション使用して混合物をブレンドし、プレブレンド供給物を形成した。
【０１４８】
プレブレンド供給物を、約20kg/時間の速度のLeistritz 50mmツインスクリューエクストルーダ (Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に送った。エクストルーダは共回転モードで約100rpmにて操作し、溶融／スプレー固形化ユニットに連結した。エクストルーダは5のセグメントに分かれたバレルゾーンを有し、20スクリュー直径(1.0m)の全エクストルーダ長を有した。バレル番号2に、水を6.7g/分の速度で注入した(2wt%)。エクストルーダの押出し速度は、約90℃の温度でCOMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127 中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するよう調整した。
【０１４９】
その後、多粒子MP1に関連して記載した回転ディスク噴霧器に供給物懸濁液を送り、6400rpmで回転させ、約90℃の温度に維持した。アジスロマイシンを溶融懸濁液に曝露した全時間の最大は約10分未満であった。回転ディスク噴霧器によって形成した粒子は、生成物収集室中に循環させた冷却空気の存在下、冷却及び固形化した。平均粒子サイズは、Malvern particle size analyzerを用いて約200μmと決定された。多粒子サンプルはPXRDによっても評価され、多粒子中のアジスロマイシンの約81%は結晶性2水和物の形態であることがこれにより示された。
【０１５０】
その後、腸緩衝液(IB)及び胃緩衝液(GB)の両方の中での多粒子MP1〜MP12の薬物放出速度を、以下に注記するように決定した。
IB中の薬物放出速度
以下の実施例において、シミュレートIB溶液中における多粒子からの薬物放出速度を、次の手順を用いて決定した。
【０１５１】
50rpmで回転するテフロンコートパドルを備えたUSP Type 2 dissoetteフラスコ中に多粒子サンプル750mgを置いた。該フラスコは、750mLのIB(0.05MのNa3PO4からなり、NaOHでpH6.8に調整、37.0±0.5℃に保持)を含有した。フラスコに添加する前に、多粒子をシミュレート腸緩衝液10mLで予め湿らせた。その後、フラスコへの多粒子の添加後の様々な時点において、フラスコ中の流体サンプル3mLを収集した。HPLC(Hewlett Packard 1100, Waters Symmetry C8 column, 45:30:25 アセトニトリル:メタノール:25mM KH2PO4 緩衝液を1.0 mL/分で,ダイオードアレイ分光光度計で210nmにて吸光度を測定した)を介した分析に先立って、サンプルを0.45μmシリンジフィルターを使用して濾過した。
【０１５２】
その後、溶解フラスコから多粒子を除去し、100mLのアセトニトリル(ACN)からなるリカバリー溶液中に置き、ここに100mLの水を添加した。この溶液を30分超音波処理し、続いてサンプルを収集し、シリンジフィルターを使用して濾過し、その後上記のHPLCによって分析し、多粒子中にとどまる残留アジスロマイシンの量を得た。
【０１５３】
IB中の薬物溶解速度定数は、データを以下の等式：
【０１５４】
【数５】
【０１５５】
(ここで、Atは時間tにおいて多粒子から放出される薬物の%であり、A∞は長い期間で多粒子から放出される薬物の%であり、この場合には溶解試験の最後における放出量プラス多粒子中の残留量とイコールであり、tは「分」で表した時間であり、kは「/分」で表した薬物放出速度定数である。)
にフィットさせることによって、決定した。
【０１５６】
GB中の薬物放出速度
GB溶解媒体が750mLの0.01N HClからなるほかは上記したように、シミュレートGB溶液中における多粒子からの薬物放出速度を決定した。全て上記したように、フラスコへの多粒子の添加後の様々な時点においてサンプルを収集し、薬物について分析し、多粒子中にとどまる残留薬物を決定し、GB中の溶解速度定数を計算した。
【０１５７】
実施例１
多粒子 MP2を以下のように、後処理した。多粒子サンプルを、深さ約2cmの浅いトレイ中に置いた。その後、このトレイを40℃及び75%RHの制御雰囲気オーブン中に5日間置いた。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの96%±11%は結晶性2水和物の形態であると決定した。従って、後処理プロセスの結果、結晶度における改善の相対度は5.8((1-0.77)÷(1-0.96))となった。
【０１５８】
IBの溶解媒体を使用して、後処理多粒子からのアジスロマイシン溶解速度を決定し、結果を表1に示した。IB中における溶解速度定数を計算し、表2に示した。
実施例1の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1について記載したようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に18週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表1及び2に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで18週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.017/分)が貯蔵前の、後処理多粒子と同一であることを示した。従って、溶解挙動における変化は本質的に無い(essentially nil)。
【０１５９】
【表１】
【０１６０】
【表２】
【０１６１】
実施例2
多粒子 MP3を、処置が7日間である以外は実施例1に記載のとおりに、後処理した。このように、後処理した多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表3に示した。IB中の溶解速度定数をこれらのデータから計算し、表4に示した。
【０１６２】
実施例2の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に3週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表3及び4に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで3週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.016/分)が貯蔵前の、後処理多粒子と同一であることを示した。従って、溶解速度における変化は本質的に無い。
【０１６３】
【表３】
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
実施例3
多粒子 MP4を、多粒子が45℃/60% RHにて2日間、後処理される以外は実施例1に記載のとおりに、後処理した。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの98%±5%は結晶性2水和物の形態であることが決定された。従って、後処理プロセスの結果、多粒子中の薬物の結晶度%は増加した。結晶度における改善の相対度は14であった。
【０１６６】
このように、後処理した多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表5に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表6に示した。
実施例3の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に6週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表5及び6に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで6週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.016/分)が、貯蔵前の、後処理多粒子の溶解速度定数(0.018/分)の89%であることを示し、溶解率における変化は11%であった。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
【表６】
【０１６９】
実施例4
多粒子 MP5を、実施例1に記載のとおりに、後処理した。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの99+%±4%は結晶性2水和物の形態であると決定した。従って、後処理プロセスの結果、薬物の結晶度%は増加し、対応する結晶度における改善の相対度は少なくとも16であった。
【０１７０】
後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表7に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表8に示した。
実施例4の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に3週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表7及び8に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで3週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.025/分)が貯蔵前の、後処理多粒子のものと同一であることを示し、溶解挙動における変化は本質的に無かった。
【０１７１】
【表７】
【０１７２】
【表８】
【０１７３】
実施例5
多粒子 MP6を、実施例1に記載のとおりに、後処理した。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの86%±3%は結晶性2水和物の形態であると決定した。従って、後処理プロセスの結果、多粒子中の薬物の結晶度%は増加し、対応する結晶度における改善の相対度は2.6であった。
【０１７４】
後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表9に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表10に示した。
実施例5の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に12週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表9及び10に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで12週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.019/分)が、貯蔵前の、後処理多粒子の溶解速度定数(0.020/分)の95%であることを示し、溶解挙動における変化は5%であった。
【０１７５】
【表９】
【０１７６】
【表１０】
【０１７７】
実施例6〜15
表11に示した10の異なる条件で多粒子 MP3を、後処理し、後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定した。その後、IB中の溶解速度定数を計算し、結果を表11に要約した。これらのデータは、後処理温度が低いほど、安定なアジスロマイシン放出速度の多粒子を得るためにより長く、後処理すべきであることを示す。
【０１７８】
【表１１】
【０１７９】
実施例16
表12中に示した時間、47℃及び70%RHに維持した制御雰囲気室中に置くことによって、多粒子 MP1を、後処理した。後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、その後、4及び8時間を除く全ての時間間隔についてIB中の溶解速度定数を計算した。結果を表12に要約する。
【０１８０】
後処理多粒子を、PXRDによっても分析し、多粒子中のアジスロマイシンの結晶度を決定した。これらのデータもまた表12に示し、アジスロマイシンの結晶度の程度は、後処理時間に伴って増加し、後処理の約18時間後、99+%結晶性2水和物に達することを示唆する。
【０１８１】
【表１２】
【０１８２】
実施例17
多粒子 MP1をトレイに10cmの深さまで置き、47℃及び70% RHに保持した制御雰囲気室中に該トレイを24時間置くことによって、後処理した。後処理に続いて、後処理多粒子サンプルをトレイの上部、中部及び下部(それぞれ、0〜2cm、4〜6cm及び8〜10cmの深さに対応する)から得た。後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、IB中の溶解速度定数を計算した。表13に要約した結果は、後処理多粒子の挙動が、サンプリングの深さに関わらず、事実上同じであることを示す。
【０１８３】
【表１３】
【０１８４】
実施例18〜22
表14に示した条件の制御雰囲気室中に置くことによって、多粒子 MP4を後処理した。後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、溶解速度定数を計算した。結果を表14に要約した。
【０１８５】
後処理多粒子を、PXRDによっても分析し、多粒子中のアジスロマイシンの結晶度を決定した。これらのデータもまた表14に示し、アジスロマイシンの2水和物の結晶度の程度は、後処理時間に伴って増加し、検討した、後処理時間で少なくとも97%に達することを示唆する。従って、検討した全ての条件で、後処理プロセスの結果、結晶度の改善の相対度は少なくとも9.3となる。
【０１８６】
【表１４】
【０１８７】
コントロールC1
従来の医薬ホイル/ポリマー/ホイルパケット中に多粒子サンプルを密閉し、それを40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に3週間置くことによって、多粒子MP7の溶解安定性を決定した。サンプルをパケットから除去し、データを120分及び180分の点でも収集する以外は上記のとおりに、多粒子からのアジスロマイシン放出速度をGB中で測定した。この試験の結果を表15中に示す。
【０１８８】
その後、GB中の溶解速度定数を上記したように計算し、結果を表16に示した。これらのデータは、未処理の多粒子MP7について、40℃/75%RHで3週間貯蔵後の溶解速度定数(0.074/分)が、貯蔵前の溶解速度定数(0.028/分)の約2.6倍であることを示し、非後処理多粒子について溶解挙動における変化は260%であった。
【０１８９】
【表１５】
【０１９０】
【表１６】
【０１９１】
実施例23
多粒子MP10を約2cmの深さのトレイ中に置き、該トレイを40℃及び75%RHの制御雰囲気オーブン中に5日間置くことによって、後処理した。後処理多粒子サンプルをPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの99+%±6%は結晶性2水和物の形態であった。従って、後処理プロセスにより多粒子中の薬物の結晶度は増加し、結晶度における改善の相対度は少なくとも6([1-0.94]÷[1-0.99])であった。
【０１９２】
実施例23の、後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表17に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表18に示した。
【０１９３】
【表１７】
【０１９４】
実施例23の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に12週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。この結果も表17に示した。
【０１９５】
これらの試験の結果は、実施例23の、後処理多粒子の溶解挙動が、貯蔵前において、12時間貯蔵後と事実上同一であることを示し、後処理プロセスが溶解挙動を安定化することを示唆する。
【０１９６】
【表１８】
【０１９７】
実施例24
多粒子 MP11を以下のように、後処理した。多粒子サンプルを、密封バレル中に置いた。その後、バレルを40℃の制御雰囲気室中に3週間置いた。
【０１９８】
これらの、後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度を以下の手順を用いて決定した。
93wt%のスクロース、1.7wt%の第三燐酸ナトリウム、1.2wt%の水酸化マグネシウム、0.3wt%のヒドロキシプロピルセルロース、0.3wt%のキサンタンガム、0.5wt%のコロイド状二酸化珪素、1.9wt%の二酸化チタン、0.7wt%のチェリー香味剤及び1.1wt%のバナナ香味剤からなる投与ビヒクルおよそ21gを含有する125mLボトル中に、およそ4gの多粒子(約2000mgAの薬物を含有)を置いた。次に、60mLの精製水を添加し、ボトルを30秒振とうした。50rpmで回転するテフロンコートパドルを備えたUSP Type2 dissoetteフラスコに内容物を添加した。該フラスコは、100mM Na2HPO4 緩衝液(pH6.0、37.0±0.5℃に保持)を840mL含有した。フラスコからの緩衝液20mLでボトルを2回リンスし、リンス液をフラスコに戻して最終体積900mLとした。その後、フラスコ中の流体サンプル3mLを、フラスコへの多粒子の添加後15、30、60、120及び180分にて収集した。HPLC(Hewlett Packard 1100, Waters Symmetry C8 column, 45:30:25 アセトニトリル:メタノール:25mM KH2PO4 緩衝液を1.0mL/分で,ダイオードアレイ分光光度計で210nmにて吸光度を測定)を介した分析に先立って、サンプルを0.45μmシリンジフィルターを使用して濾過した。この溶解試験の結果を表19に示す。
【０１９９】
【表１９】
【０２００】
実施例25
多粒子 MP12を以下のように、後処理した。処理前、多粒子中の薬物の81wt%は結晶性2水和物の形態であった。多粒子は、多粒子を形成するために使用したエクストルーダ中に注入した水、可動性促進剤を含有した。多粒子サンプルを密封バレル中に置いた。その後、バレルを40℃の制御雰囲気室中に10日間置いた。後処理多粒子サンプルをPXRDによって評価し、これは、後処理後、多粒子中のアジスロマイシンの約99wt%が結晶性2水和物の形態であることを示した。従って、高めた温度の、後処理とあわせて多粒子形成中に可動性促進剤を使用する結果、多粒子中のアジスロマイシンの結晶度が増加する。
【０２０１】
先の明細書中の用語及び表現は記載用語として使用され、限定のためではなく、そして、そのような用語及び表現の使用は、表示し記載した特徴の等価物又はその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義され限定されることが認識される。
【背景技術】
【０００１】
多粒子(multiparticulate)は、多数の粒子を含むよく知られる剤形であり、その全体が、意図する療法的有用用量の薬物に相当する。経口摂取されるとき、多粒子は一般に、腸管中で自由に分散し、吸収を最大化し、副作用を最小化する。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994)及びPharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989)を参照されたい。
【０００２】
ある薬物は、いくつかの異なる結晶形で存在することが出来ることがよく知られる。いくつかの結晶形の一つとして存在し得る薬物の特定の例は、アジスロマイシンであり、その多くの異なる結晶形がこれまでに同定されている。公有の(commonly owned)米国特許公報第20030162730号を参照されたい。周囲温度及び周囲湿度(例えば、25℃及び相対湿度50%)における、アジスロマイシンの最も安定な形態は、米国特許第6,268,489号に記載の結晶性2水和物であり、これは水をふくむ結晶形である。
【０００３】
ある薬物多粒子製剤、特に脂質又はグリセリドベースの担体を使用する該製剤は、制御条件下、エージングにおける挙動において変化を示すことが知られる。例えば、San Vicenteら, 208 Intl. J. Pharm. 13 (2000)、米国特許第5,213,810号、Jorgensenら, 153 Intl. J. Pharm. 1 (1997)、Eldemら, 8 Pharm. Res. 47 (1991)及びEldemら, 8 Pharm. Res. 178 (1991)を参照されたい。挙動において観察される変化は、しばしば、経時的な担体の形態学(morphology)変化に帰するが、そのような形態学における変化を防止するいかなる方法の開示も示唆もない。
【０００４】
Gelucire(登録商標)製品(グリセロールの脂肪酸エステルとポリエチレングリコールとの混合物)の製造者であるGattefosseにより提供される製品文献は、硬ゼラチンカプセル中に充填したGelucire(登録商標)ベース薬物製剤の加熱処理を示唆する。Gelucire(登録商標) Technical Dossier (2d Ed 1996)。しかしながら、多粒子の安定化のためのそのようなプロセスの使用は開示されていない。
【０００５】
Bulletin Technique Gattefosse No. 89, page 47, (1996)は、Gelucire(登録商標)ベース含有製剤からの薬物放出が貯蔵ともに変化し得ることを開示するが、そのような変化をどのように防止するかについてはほとんど知られていないことを認める。
【０００６】
米国特許第5,597,416、5,869,098、6,048,541及び6,165,512号は、全て、供給原料をエタノールのような結晶化促進剤に曝露することによる、非晶質供給原料中の糖の結晶化のためのプロセスを開示する。しかしながら、そのようなプロセスを薬物含有多粒子の安定化のために使用することの示唆はない。
【０００７】
従って、当該技術分野において、改善された安定性を有する薬物含有多粒子形成のためのプロセスが必要とされていた。本発明は、該必要性に取り組む。
発明の簡単な要約
本発明者らは、そのような多粒子を、その形成に続いて、制御された熱によって及び／又は可動性促進剤(mobility-enhancing agent)によって処理することによって、薬物結晶度が増加し、ある実施態様においては、化学的安定性、物理的安定性及び／又は溶解安定性が改善し、上記に略述した欠点を解消することが出来ることを見出した。
【０００８】
第1の側面において、本発明は、以下のステップ：(a) 薬物及び医薬的に許容される担体であってTm℃の融点を有する担体を含む多粒子を形成するステップ；及び、(b) 該多粒子を、(i) 少なくとも約35℃かつ約(Tm℃-10℃)より低い温度へ加熱すること、又は(ii) 可動性促進剤に曝露すること、の少なくとも一方によって、後処理するステップ、を含む多粒子の生産方法を提供し、ここで、該後処理は、該多粒子中の薬物結晶度が、該ステップ(a)の多粒子のコントロール組成物中の薬物の結晶度より大きい結晶度を達成するのに充分な期間行われる。
【０００９】
第2の側面において、本発明は、本発明の方法により製造された薬物含有多粒子を含む医薬組成物を提供する。
第3の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物の療法的有効量を患者に投与することによる、薬物処置を必要とする患者の処置方法も提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の主たる目的は、高い薬物結晶度を備え、最適には、安定性の改善した（化学的安定性の改善、物理的安定性の改善又は溶解安定性の改善のいずれかまたは全てにより特徴付けられる）、薬物多粒子組成物を提供することである。
【００１１】
用語「多粒子」は、その全体が意図する療法的有用用量の薬物に相当する、多数(multiplicity)の粒子を含む剤形を包含することを意図する。該粒子は一般に、約40〜約3000μm、好ましくは約50〜約1000μm及び最も好ましくは約100〜約300μmの平均直径を有する。多粒子はいかなる形状及びテクスチャーも有することが出来るが、通常、滑らかな表面の球形である。
【００１２】
本発明において使用する用語「約」は、特定の値の特定の値±10%を意味する。
用語「担体」は、マトリックス若しくは薬物の放出速度制御のいずれか、又はその両方として主として用いられる、医薬的に許容される材料として定義される。担体は、単一の材料又は2以上の材料の混合物であり得る。
【００１３】
本明細書中において使用するフレーズ「使用水性環境(aqueous environment of use)」は、in vivo 流体又はin vitro試験媒体のいずれかに言及する。使用環境への「導入」は、使用環境がin vivoのときの摂取(ingestion)又は使用環境がin vitroのときの試験媒体中へ置くことのいずれかをふくむ。
【００１４】
用語「患者」は、全ての動物、特に哺乳類、及び特にヒトを包含し、薬物の使用により恩恵を受けることが出来る任意の動物が本発明の範囲にあると考えられる。
多粒子の後処理
背景において述べたように、ある多粒子剤形はエージングにおける挙動において変化を示す。いかなる特定の理論又は動作のメカニズムに縛られることを望むものではないが、多粒子が様々なプロセスによって製造されるとき、それらは最初は熱力学的不安定形にあると考えられ、これは、組成物中で使用される薬物及び担体は、最初はその最低エネルギー状態にはないことを意味する。結果として、経時的に低いエネルギー状態に戻るにつれて、該材料の物理的状態は変化する。この、より低いエネルギー状態へ戻ることは、しばしば、多粒子の、物理的性質、化学的安定性又は溶解挙動における変化によって特徴付けられる。
【００１５】
例えば、担体中の薬物の溶解性は、温度、物理的状態（例えば、非晶質又は結晶性、そして仮に結晶性であるならばその結晶形）及び湿気又は担体の溶媒含量、の関数である。しばしば、温度が上昇するにつれて、溶解性が向上する。ある多粒子形成プロセスにおいて、薬物及び担体は、多粒子の典型的な貯蔵温度（例えば、40℃以下）よりも高い温度に曝露される。結果として、多粒子製造プロセスの間の、担体中での薬物の溶解性は、貯蔵条件での溶解性より大きくなる。多粒子形成プロセスの間、結晶性薬物の一部は、プロセス条件における溶融担体中での薬物の溶解性の限度まで、溶融担体中に溶解する。溶融担体が最初に冷却されて多粒子を形成するとき、多粒子は、担体及び溶解薬物の固体溶液中に被包された結晶性薬物物質の粒子からなるだろう。更に冷却すると、担体中の薬物の溶解性は低下し、その結果、担体中の非結晶性薬物の過飽和固体溶液中に、結晶性薬物が被包される。この過飽和固体溶液中の非結晶性薬物の濃度は、経時的に、該担体中における該薬物の溶解性限度に達するまで低下する。この溶解性限度を超える非結晶性薬物は、多粒子中で薬物に富んだ領域を形成するだろう（すなわち、それは固体溶液から相分離するだろう）。このようにして、多粒子は、担体中に被包された結晶性薬物及び薬物に富んだ領域中の非結晶性薬物からなるものとなる。この薬物に富んだ領域中の薬物は、非結晶（すなわち、非晶質）状態にとどまり得るか、又は、ある場合においては、経時的に結晶化し、経時的に薬物の全部又は一部の物理的状態の更なる変化を引き起こし得る。担体中の薬物状態のこの変化は、多粒子からの薬物の溶解速度の変化も引き起こすことが出来る。加えて、非結晶状態の薬物は、しばしば、結晶性薬物よりも化学的崩壊を受けやすく；結果として、多粒子中の薬物の化学的安定性は低下し得る。
【００１６】
他の多粒子製造プロセスは、薬物の可溶性が高い液体又は溶媒を使用する。そのようなプロセスにおいて、多粒子製造プロセスの間に、薬物の一部が液体中に溶解する。次いで液体が多粒子から除去されると、薬物が、例えば非晶質固体として、沈殿し得る。上記に示唆したように、これにより、多粒子中の薬物の、物理的不安定性、化学的不安定性又は溶解不安定性を引き起こすことがありうる。
【００１７】
更に、ある担体、特にグリセロールエステルのような脂肪は、溶融状態から急速に固形化(congeal)するとき、少なくとも一部分が、非晶質状態又はその最も安定な結晶状態以外の結晶状態で存在することがありうることもよく知られ、そのような高エネルギー結晶状態は、不安定多形と呼ばれる。経時的に脂肪の物理的状態は変化し得、一般に安定多形へと変換する。担体の物理的状態のそのような変化は、経時的に多粒子中の薬物の不安定性を引き起こすことがありうる。特に、薬物は、一般に、非晶質脂肪よりも結晶性脂肪中への可溶性が低いため、脂肪が結晶化するにつれ、任意の溶解薬物が、薬物に富んだ結晶又は非晶質相中に分離し得る。
【００１８】
同様に、多粒子が担体及び所望により1以上の賦形剤を含むとき、担体中への所望の賦形剤の溶解性は、多粒子製造プロセスの間、典型的貯蔵条件における溶解性よりも大きくなることがありうる。担体中の薬物の溶解性の場合について上記に注記したように、経時的に、所望の賦形剤は、賦形剤が豊富な賦形剤に富んだ領域中と担体が豊富な担体に富んだ領域中とに分離することがありうる。多粒子成分の物理的状態のそのような変化は、多粒子の不安定性を引き起こすことがありうる。
【００１９】
多粒子中の他の変化も経時的に起こることがあり、その一部は、薬物又は担体の、より低いエネルギー状態への弛緩によるもので、多粒子中の、多孔性の変化、孔の相互連結性の変化並びに空隙のサイズ及び数の変化を含む。これらの変化も、経時的に、多粒子の溶解挙動における変化を引き起こすことがありうる。
【００２０】
これらの事例の各々において、多粒子中に存在する薬物又は担体の物理的状態の変化は、多粒子において、物理的、化学的又は溶解不安定性を引き起こすことがありうる。本発明者らは、本明細書中に記載の、後処理プロセスの使用により、多粒子の安定性を改善することが出来ることを見出した。
【００２１】
一般に、後処理条件は、薬物及び担体がそれらのより低いエネルギー状態に実質的に戻るように選択される。これは、多粒子の、高めた温度への曝露、可動性促進剤への曝露、又はその両方を通じて達成される。上記したように、薬物のより低いエネルギー状態は、通常結晶状態であろう。従って、好ましくは、後処理条件は、形成された任意の非晶質薬物又は担体中に溶解した薬物が、もとの結晶状態に実質的に変換するように選択される。好ましくは、結晶状態は、多粒子の形成前の薬物と同じ結晶状態である。
【００２２】
一つの側面において、多粒子は、高めた温度への曝露により、後処理される。本発明者らは、後処理温度が高いほど、薬物及び／又は担体がそのより低いエネルギー状態に戻るのが早いことを見出した。従って、後処理プロセスは、好ましくは少なくとも約35℃、より好ましくは少なくとも約40℃の温度で行われる。
【００２３】
しかしながら、後処理温度が高すぎると、多粒子に損傷が起こり得るか、又は、後処理プロセスの間にそれらが塊になり得、その溶解挙動が変わる。従って、後処理プロセスは、約(Tm-10℃)未満の温度で行われるべきであり、ここで、Tmは℃での担体の融点である。本明細書中において、「担体の融点」とは、担体が、薬物及び多粒子中に存在するいずれかの賦形剤を所望により含むときに、その結晶から液体状態に転移する温度を意味する。担体が結晶でないとき、「担体の融点」は、圧力、せん断力及び遠心力のような１以上の力をかけたときに、液体状態にある結晶性材料と同様の仕様で流れるという意味において、担体が流体になる温度を意味する。本発明者らは、後処理プロセスがこの温度以下で行われるとき、多粒子は損傷せず、塊になることも最小となることを見出した。
【００２４】
そのような、後処理は、多粒子の温度を制御する任意の機器中で行うことが出来る。そのような装置の例は当該技術分野においてよく知られ、トレイドライヤー、オーブン、流動床、ツインシェルミキサー、シングルスクリュー及びツインスクリューエクストルーダのようなエクストルーダ並びにVブレンダーをふくむ。多粒子は、周囲雰囲気に曝露される間そのような機器中に置かれ得、又は、下記のように、可動性促進剤を含有する雰囲気のような制御雰囲気に曝露され得る。代わりに、多粒子は、ボトル、ボックス、バレル、ポーチ又はバッグのような容器中に密封され得、その後、該容器は温度制御機器中に設置される。
【００２５】
別の側面において、多粒子は、単に可動性促進剤への曝露によっても、後処理され得る。可動性促進剤は多粒子中の薬物の可動性を向上させ、薬物及び／又は担体がより速く、より低いエネルギー状態を形成することを許容する。「可動性」とは、多粒子中の薬物及び／又は担体の動き又は拡散を意味する。可動性促進剤は、少なくとも部分的に多粒子中に吸収されることによってこれを達成する。適当な可動性促進剤は、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びその異性体、ブタノール及びその異性体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、蟻酸、酢酸並びにその混合物をふくむ。可動性促進剤は、後処理プロセスの間、液体、蒸気又は液体と蒸気との混合物として存在し得る。例えば、後処理プロセスは、ツインシェルブレンダーのような適当な器中で、液体形態の可動性促進剤を多粒子上にスプレーすることにより行うことが出来る。代わりに、流動床機器の中などで、可動性促進剤を含有するガス流と多粒子とを接触させ得る。いずれの場合にも、多粒子が処理される間を通して、可動性促進剤の濃度が実質的に均一な仕様で、可動性促進剤を多粒子に添加すべきである。
【００２６】
多粒子の、後処理に必要な可動性促進剤の量は、使用する可動性促進剤並びに多粒子中の薬物、担体及び他の所望の賦形剤の特徴に依存する。曝露に際して、可動性促進剤は多粒子によって吸収される。従って、薬物及び／又は担体の可動性を向上させて、より低いエネルギー状態に、急速に実質的に戻ることが出来るのに充分量の可動性促進剤を使用する。可動性促進剤が蒸気相で添加されるとき、可動性促進剤を含有するガスの量は、充分量の剤が多粒子によって吸収されるよう、充分多量でなければならない。加えて、蒸気が多粒子によって適切に吸収されるような仕様及び充分な時間で、該剤含有ガスを多粒子と接触させなければならない。
【００２７】
多粒子の、後処理に必要な可動性促進剤の量を決定する一つの方法は、以下の通りである。多粒子のサンプル及びある量の可動性促進剤をフラスコ又はバイアルのような容器中に密封する。可動性促進剤の量は、仮に全ての可動性促進剤が容器の容量中に蒸発したならば、試験条件における可動性促進剤の飽和蒸気圧の約50%となるような量である。その後、多粒子のサンプルを容器から定期的に除去し、PXRD又は他の定量的方法によって薬物の結晶度を分析する。その後、飽和蒸気圧の約75%及び飽和蒸気圧の約95%のような他の量の可動性促進剤を容器中に置いた状態でこのテストを繰り返す。飽和蒸気圧の100%より多い量の可動性促進剤もまた使用し得る。これらのデータから、多粒子の、後処理に必要な可動性促進剤の量と、多粒子を、後処理する時間との関係を決定することが出来る。
【００２８】
後処理プロセスが完了すると、可動性促進剤の一部はしばしば多粒子から除去される。ある場合において、可動性促進剤の一部は、後処理プロセスの間に、例えば、蒸発、トレイ乾燥、吸引乾燥及び技術分野において知られる他の方法によって、多粒子から除去される。例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版 (2000)」を参照されたい。
【００２９】
後処理の特に好ましい形態は、蒸気状態の可動性促進剤に多粒子を曝露することである。例えば、可動性促進剤が水であるとき、多粒子を、窒素又は空気のようなガス相雰囲気（約10%より大きい、より好ましくは約30%より大きい、そして最も好ましくは約50%より多いい相対湿度(RH)を有する）に曝露し得る。
【００３０】
他の側面において、後処理プロセスは、高めた温度の可動性促進剤に多粒子を曝露することによっても行い得る。そのような場合において、多粒子は最初に上記のように可動性促進剤に曝露され得、そしてその後、既に記載した装置及びプロセスを使用して、高めた温度に曝露する。代わりに、高めた温度の可動性促進剤に多粒子を曝露し得る。例えば、多粒子を、加熱流動ガスを備えた流動床のような適当な容器中に置き、可動性促進剤を多粒子上にスプレーする。代わりに、多粒子を含有する流動床中に、可動性促進剤を含有する加熱ガスを導入し得る。
【００３１】
そのような、後処理プロセスを行うとき、プロセス温度にて可動性促進剤が多粒子によって吸収されることが好ましい。加えて、後処理プロセスが、少なくとも約35℃、好ましくは少なくとも約40℃でかつ約(Tm−10℃)より低い温度で行われることが好ましい。当業者であれば、Tmの値は、多粒子中に存在する可動性促進剤の量に影響され得、よって、後処理温度もそれに伴って選択すべきであることを理解するであろう。
【００３２】
後処理時間は、多粒子中の薬物の結晶度の増加を許容するよう、及び／又は充分安定な低エネルギー状態に達することを許容するよう、充分に長くすべきであるが、同時に、商業的製造の見地から非実用的でないほど長くはない。一般に、後処理時間は約8週間以下、好ましくは約6週間以下、そして最も好ましくは約4週間以下であることが好ましい。安定組成物を達成するのに必要とされる、後処理時間は、後処理温度に伴って変化し、より高い温度ではより短い時間が必要とされ、より低い温度ではより長い時間が必要とされる。
【００３３】
特に有効な、後処理の一つは、多粒子を、約40℃〜約50℃の温度、及び約50%RH〜100%RHの蒸気相水分含量の空気雰囲気に、約1〜約30日、好ましくは約5〜約20日及び最も好ましくは約10日の時間、曝露することを含む。そのような、後処理は、温度及び湿度が制御された湿気のある空気に多粒子が接触することを許容する、任意の機器中で行うことが出来る。そのような装置の例は、トレイドライヤー、環境オーブン(environmental oven)、流動床、ツインシェルミキサー、ツインスクリューエクストルーダ及びV-ブレンダーをふくむ。そのような装置中での温度及び湿度の均一性の変動に依存して、選択した、後処理条件が、選択した装置中で安定多粒子を導くだろうことを確認しなければならない。例えば、多粒子の、後処理に使用するトレイドライヤーの床深の高さが、床底部にある多粒子が充分に早い時間内に必要なレベルの可動性促進剤(水など)を吸収せず、多粒子からの薬物放出速度を安定化するために適切に、後処理されなくなるほどには高くないことを確認するために、試験を行うべきである。
【００３４】
他の側面において、可動性促進剤を多粒子と混合し、その後容器中に可動性促進剤と多粒子を密閉して多粒子中の可動性促進剤の保持を確認し、続いて、容器を所望の、後処理温度まで所望により加熱することによって、多粒子を、後処理し得る。適当な容器の例は、バッグ、ドラム缶、ポーチ及びボックスをふくむ。多粒子と可動性促進剤を含有する密封容器を、その後所望の、後処理温度にある加熱室又はオーブン中に置き得る。
【００３５】
さらに他の側面において、形成後の多粒子中に可動性促進剤が存在するように、可動性促進剤は多粒子形成プロセスの間に多粒子中に取り込まれ得る。加熱によって、後処理に所望により影響を与えるために、可動性促進剤を含有する多粒子を容器中に密封し得、その後該容器を上記のように温度制御環境中に置き得る。形成プロセスの間に可動性促進剤を多粒子中に取り込むための特定のプロセスについて、下記に詳細に述べる。
【００３６】
後処理プロセスは、非処理多粒子から実質的になるコントロール多粒子よりも、多粒子中の薬物の結晶度が増加するのに充分な時間行われる。「非処理多粒子」とは、加熱及び／又は可動性促進剤への曝露によって処理されていない多粒子、或いは、多粒子の形成後、長い期間貯蔵された多粒子を意味する。当業者であれば、多粒子の形成から多粒子の評価までの間のいくらかの貯蔵時間は避けがたいものであることを認識するだろう。しかしながら、コントロール多粒子を選択するときには該時間は最小とすべきである。
【００３７】
「結晶度(crystallinity)」とは、非結晶又は非晶質状態に対し、結晶状態にある薬物の割合を意味する。一般に、多粒子中の薬物の結晶度は、後処理プロセスの間に経時的に増加する。本発明の、後処理プロセスは、上記のコントロール多粒子よりも多粒子中の薬物の結晶度を増加させる。最低でも、組成物中の薬物の結晶度の決定に使用する方法の正確性の範囲で、後処理プロセスは薬物の結晶度を増加させる。例えば、仮に多粒子中の薬物の結晶度が90±4wt%と測定されたならば、本発明のプロセスによって、後処理された多粒子は、同一の計器又は方法論を使用して測定したときに、94wt%より大きい結晶度を有するだろう。
【００３８】
多粒子中の薬物の結晶度は、粉末Ｘ線回折(PXRD)分析を使用して決定し得る。例示的な手順において、PXRD分析は、Bruker AXS D8 Advance Diffractometerにより行い得る。この手順において、約500mgの重量の多粒子サンプルをLuciteサンプルカップに充填し、ガラス製スライドグラスを使用してサンプル表面を滑らかにし、サンプルカップの最上部まである均一で滑らかなサンプル表面を得る。サンプルをφ面で、30rpmの速度で回転し、結晶配向効果を最小にする。X線源(S/B KCuα、λ=1.54Å)は、45kVの電圧及び40mAの電流で操作する。各サンプルのデータを約20〜60分の期間にわたり、約1〜15秒／ステップのスキャンスピード及び0.02°／ステップのステップサイズの連続検出器スキャンモードで収集する。回析図を、4°〜30°の2θ範囲にわたって収集する。
【００３９】
試験サンプルの結晶度は、2以上の、結晶性薬物と担体の物理的混合物からなるキャリブレーションスタンダードとの比較により決定する。各物理的混合物をTurbulaミキサーで15分一緒にブレンドする。計器のソフトウェアを用いて、2θ範囲にわたる回析図カーブ下の面積を直線ベースラインを使用して積分する。この積分範囲は、できる限り多くの薬物特定ピークをふくむ一方、賦形剤関連ピークは排除する。結晶性薬物%対回析図カーブ下面積の直線キャリブレーションカーブは、キャリブレーションスタンダードから作成される。試験サンプルの結晶度は、その後これらのキャリブレーション結果及び該試験サンプルについてのカーブ下面積を使用して決定する。結果は、結晶全体中の薬物結晶度の平均%として表される。
【００４０】
一つの側面において、多粒子を、少なくとも95%の薬物結晶度の程度を達成するのに充分な時間、後処理する。好ましくは、後処理多粒子中の薬物の少なくとも95%は、多粒子の形成前の薬物と同じ結晶状態にある。
【００４１】
多粒子中の薬物結晶度の増加を定量する有用な手段は、多粒子中の薬物結晶度の改善の相対度を決定することであり、これは、(1)コントロール多粒子中の非結晶性薬物の量、対(2)後処理多粒子中の非結晶性薬物の量、の比を意味する（非結晶性薬物の量は、100wt%から多粒子中の結晶性薬物の量を引くことで得られ得る）。例えば、仮にコントロール多粒子中の結晶性薬物の量が80wt%であり、後処理多粒子中の結晶性薬物の量が90wt%であるならば、結晶度の改善の相対度は、(100wt%-80wt%)/(100wt%-90wt%) = 20wt%/10wt% = 2.0である。
【００４２】
一つの実施態様において、後処理プロセスは、少なくとも1.1、好ましくは少なくとも1.25、より好ましくは少なくとも1.5、そしてさらにより好ましくは少なくとも2.0の、結晶度の改善の相対度を多粒子が有するのに充分な時間行われる。
【００４３】
多粒子形成のためのプロセス
多粒子は、結果として薬物含有多粒子を形成する任意のプロセスによって製造し得る。上述したように、粒子は一般に、平均直径約40〜約3000μmであるが、より典型的には、直径約50〜約1000μmの範囲である。多粒子はいかなる形状及びテクスチャーも有することが出来るが、通常、滑らかな表面の球形である。
【００４４】
多粒子形成の好ましいプロセスは、溶融固形化及びスプレー固形化のような熱ベースプロセス、押出球形化、湿性顆粒化、スプレーコーティング、スプレー乾燥のような液体ベースプロセス、並びに乾燥顆粒化及び溶融顆粒化のような他の顆粒化プロセスをふくむ。
【００４５】
一つの側面において、多粒子は、以下のステップ：(a) 薬物及び医薬的に許容される担体を含む溶融混合物を形成するステップ、(b) ステップ(a)の溶融混合物を噴霧手段に送って該溶融混合物から小滴を形成するステップ、(c) ステップ(b)からの小滴を固形化して多粒子を形成するステップ、を含む溶融固形化(melt-congeal)プロセスによって、製造される。溶融固形化プロセスは、本発明の譲受人に譲渡された(commonly assigned)2003年12月4日出願の米国特許出願第60/527244号(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes,” Attorney Docket No. PC25015)及び第60/527315号(“Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates,” Attorney Docket No. PC25122)に、さらに完全に開示される。
【００４６】
溶融混合物は、(1) 溶融担体中に溶解した薬物、(2) 溶融担体中に懸濁した薬物、(3)溶融薬物中に懸濁した担体、(4) 溶融担体中に懸濁した溶融薬物、又は(5) そのような状態の任意の組合せ若しくはそれらの間の状態にあるもの、を含み得る。一つの好ましい実施態様において、溶融混合物は、実質的に流体である担体中に実質的に均一に懸濁した実質的に結晶性の薬物粒子を含む。そのような場合、薬物の一部は流体担体中に溶解し得、担体の一部は固体にとどまり得る。好ましくは、全薬物の約30wt%未満が溶融担体中に溶融又は溶解する。
【００４７】
従って、「溶融混合物(molten mixture)は、充分に加熱されて混合物が充分に流体になり、混合物が小滴を形成し得る又は噴霧し得る、薬物及び担体の混合物を意味する。溶融混合物の噴霧化は、以下に記載する任意の噴霧方法を使用して行い得る。一般に、圧力、せん断力及び遠心力(遠心又は回転ディスク噴霧器によってはたらく力など)のような1以上の力をかけたときに流れるという意味において、混合物は溶融する。従って、薬物／担体混合物が充分に流体で噴霧し得るとき、「溶融」していると考え得る。一般に、溶融混合物の粘度が約20,000cp未満、好ましくは約15,000cp未満、より好ましくは約10,000cp未満であるとき、混合物は噴霧のために充分に流体である。担体が充分に結晶性で比較的シャープな融点を有する場合には混合物が1以上の担体成分の融点より高温に加熱されたとき；又は、担体成分が非晶質であるときには1以上の担体成分の軟化点より高温に加熱されたとき、しばしば混合物は溶融する。従って、溶融混合物はしばしば、流体マトリックス中の固体粒子の懸濁液である。一つの好ましい実施態様において、溶融混合物は、実質的に流体の担体中に懸濁した実質的に結晶性の薬物粒子の混合物を含む。そのような場合、薬物の一部は流体担体中に溶解し得、担体の一部は固体にとどまり得る。
【００４８】
用語「溶融(melt)」は、特に、融点において起こる結晶性材料の結晶状態から液体状態への転移について言及し、用語「溶融(物)(molten)」は、液体状態にあるそのような結晶性材料について言及するが、本明細書中において、これらの用語はより広く使用される。「溶融(melt)」の場合、該用語は、液体状態にある結晶性材料と同様の仕様でポンプ化又は噴霧し得るという意味において、任意の材料又は材料の混合物を充分に加熱して流体とすることについて言及する。同様に、「溶融(物)(molten)」は、そのような流体状態にある任意の材料又は材料の混合物について言及する。
【００４９】
事実上、溶融混合物の形成に、いかなるプロセスを使用することも出来る。一つの方法は、担体をタンク中で溶融し、該溶融担体中に薬物を添加し、その後その中で薬物が均一に分散するよう該混合物を混合することを伴う。代わりに、薬物及び担体の両方をタンクに添加し、混合物を加熱し、混合して溶融混合物を形成し得る。担体が1以上の材料を含むとき、二つのタンクを使用し、一方のタンク中で第1の担体を溶融し、他方のタンク中で第2の担体を溶融し、溶融混合物を調製し得る。薬物をこれらのタンクのうち一つに添加し、上記のように混合する。他の方法において、連続攪拌タンクシステムを使用し得、ここで薬物及び担体は連続混合の手段を備えた加熱タンクに連続添加される一方、溶融混合物はタンクから連続除去される。
【００５０】
溶融混合物形成の特別に好ましい方法は、エクストルーダによる。「エクストルーダ」とは、加熱及び／又はせん断力によって溶融押出物(extrudate)をつくる並びに／或いは固体及び／又は液体(例えば溶融)供給物から均一混合押出物を生産する、デバイス又はデバイスのコレクションを意味する。そのようなデバイスは、シングルスクリューエクストルーダ；ツインスクリューエクストルーダ(共回転、逆回転、噛み合い(intermeshing)、非噛み合いエクストルーダをふくむ)；複合スクリューエクストルーダ；ラム(ram)エクストルーダ(加熱シリンダ及び溶融供給物押出しのためのピストンからなる)；ギア-ポンプエクストルーダ(一般に逆回転であり、溶融供給物を同時に過熱及びポンプ化する加熱ギアポンプからなる);及びコンベイヤエクストルーダをふくむが、これらに限定されない。コンベイヤエクストルーダは、固体及び／又は粉末供給物を輸送するコンベイヤ手段(例えば、スクリューコンベイヤ又は空気式コンベイヤなど)と、ポンプを含む。コンベイヤ手段の少なくとも一部は充分に高い温度に加熱され、溶融混合物を生産する。溶融混合物を噴霧器に導くポンプに溶融混合物を導く前に、溶融混合物を蓄積タンクへ導いてもよい。所望により、溶融混合物が実質的に均質となるよう、ポンプの前又は後にインラインミキサーを使用し得る。これらのエクストルーダのそれぞれにおいて、溶融混合物は混合されて均一な混合押出物を形成する。そのような混合は、混合エレメント、混練エレメント及びバックフローによるせん断混合をふくむ、様々な機械的及びプロセス化手段によって達成され得る。従って、そのようなデバイス中において組成物はエクストルーダに供給され、ここで溶融混合物が生産され、これを噴霧器に導くことが出来る。
【００５１】
組成物が結晶性薬物を含有し、該薬物の結晶形が、溶融混合物の最高温度にて少なくとも0.01atmの蒸気圧を有する揮発性種を含む溶融混合物を調整するとき、多粒子の形成の間、薬物から揮発性種が実質的に除去されないほどに溶融混合物中の揮発性種の活性が充分高いことを保証することによって、薬物を実質的にこの形態に維持することが出来る。そのような予防策にも関わらず、そのような結晶性薬物の一部は溶融担体中に溶解し得、溶解に際し、揮発性種は薬物から一部除去されるであろう。しかしながら、そのような予防策は、揮発性種結晶状態の薬物として維持される薬物の割合を増加するだろう。溶融混合物中の揮発性種の活性を高く保つために、溶融混合物上のガス相雰囲気を、高活性の揮発性種に保つことが望ましい。このことは、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願第60/527315号(“Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates,” Attorney Docket No. PC25021)に、さらに完全に開示される。
【００５２】
溶融混合物が形成されると、溶融供給物を小滴に壊す噴霧器中に送られる。事実上、溶融混合物を噴霧器に送る任意の方法を使用することができ、これは、ポンプ及び様々なタイプの空気デバイス(例えば加圧器又はピストンポットなど)の使用をふくむ。溶融混合物の形成にエクストルーダを使用するとき、溶融混合物を噴霧器へ送るのに該エクストルーダ自体を使用することも出来る。典型的には、混合物の凝固を防ぎ、溶融混合物の流動を保つために、混合物を噴霧器に送る間、溶融混合物を高めた温度に維持する。
【００５３】
供給物は、薬物／担体溶融の適切な均質性のために、固体化前の少なくとも5秒、より好ましくは少なくとも10秒、そして最も好ましくは少なくとも15秒、溶融物であることが好ましい。溶融混合物はまた、薬物の崩壊を制限するために、溶融物での維持が約20分を超えないことが好ましい。ある薬物／担体の組合せでは、薬物崩壊を許容レベルまで更に制限するために、薬物が溶融混合物である時間を20分よりずっと短く、更に縮めることが望ましい。そのような場合、そのような混合物は、溶融状態に15分未満、そしてある場合には10分未満に維持され得る。溶融供給物の生産にエクストルーダを使用するとき、上記の時間は、材料がエクストルーダに導入されるときから溶融混合物が固形化されるときまでの平均時間とする。そのような平均時間は、当該技術分野でよく知られる手順によって決定することが出来る。一つの例示的な方法では、公称条件下でエクストルーダを操作する間、少量の色素又はトレーサー物質を供給物に添加する。その後、固形化多粒子を経時的に収集し、色素又はトレーサー物質について分析し、そこから平均時間を決定する。
【００５４】
一般に、噴霧は、(1)「圧力」又はシングル流体ノズルによって；(2)2流体ノズルによって；(3)遠心又は回転ディスク噴霧器によって；(4)超音波ノズルによって；及び(5)機械的振動ノズルによって；をふくむ、いくつかの手段のうちの一つで起こる。噴霧プロセスの詳細な記載は、Lefebvre, Atomization and Sprays (1989)又はPerry’s Chemical Engineers’ Handbook, (第7版 1997)中に見出すことが出来る。好ましくは、Niro A/S (Soeborg, Denmark)によって製造されるのFX1 100-mmロータリー噴霧器のような遠心又は回転ディスク噴霧器を使用する。
【００５５】
溶融混合物を噴霧すると、典型的には小滴の凝固温度未満の温度のガス又は液体に接触することによって、小滴が固体化する。普通、約60秒未満、好ましくは約10秒未満、そしてより好ましくは約1秒未満で、小滴が固体化することが望ましい。しばしば、周囲温度での固体化は、適当な多粒子の形成に充分に急速な小滴の凝固となる。しかしながら、多粒子の収集を簡単にすべく、固体化ステップはしばしば閉鎖空間内で起こる。そのような場合、固体化媒体(ガス又は液体のいずれか)の温度は、小滴を閉鎖空間内に導入するにつれ経時的に上昇する。従って、一定の固形化温度を維持するために冷却ガス又は液体をしばしば遮蔽空間内に循環させる。あるプロセスでは、急速な固体化を促進するために冷却ガス又は液体を周囲温度未満に冷却することがありうる。適当な温度ベースプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願60/527244号(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by melt-Congeal Processes,” Attorney Docket No. PC25015)及び第60/527315号(“Extrusion Processes for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates,” Attorney Docket No. PC25122)に、さらに詳細に開示される。
【００５６】
可動性促進剤は、熱ベースプロセスの間に多粒子に取り込まれ得る。一つの好ましい方法において、可動性促進剤は、薬物及び1以上の担体を含むあらかじめブレンドした供給物と混合し得る；その後、薬物、1以上の担体及び可動性促進剤の混合物を、使用するエクストルーダに供給して溶融混合物を形成し、次いでこれを上記のように多粒子形成させる。多粒子形成の条件は、形成後の多粒子中に可動性促進剤の一部がとどまるように選択される。例えば、仮に可動性促進剤が水又はエタノールであるならば、添加した水又はエタノールの充分部分が多粒子中にとどまるように、多粒子形成のための温度を充分に低く維持する。代わりに、多粒子製剤化プロセスは、許容できない量の水又はエタノールの損失を防止するために、充分レベルの水蒸気又はエタノール蒸気の雰囲気中で行われる。その後、さらにその溶解挙動を安定化させるために、多粒子を上記のように所望により加熱し得る。
【００５７】
他の好ましい方法において、使用するエクストルーダに可動性促進剤を直接注入して薬物及び担体を含む溶融供給物を形成し得る。上記したように、可動性促進剤の充分部分が多粒子中に保持されるように多粒子形成のための条件を選択し、その後、所望により加熱によって、後処理することが出来る。
【００５８】
他の側面において、以下のステップ:(a) 薬物、医薬的に許容される担体及び液体を含む混合物を形成するステップ；(b) ステップ(a)の混合物から粒子を形成するステップ；及び(c) ステップ(b)の粒子からかなりの部分の液体を除去して多粒子を形成するステップ; を含む液体ベースプロセスによって、多粒子を製造する。好ましくは、ステップ(b)は、以下の、(i) 混合物の噴霧、(ii) 混合物によるシードコア(seed core)のコーティング、(iii) 混合物の湿性顆粒化、及び(iv) 固体塊(solid mass)への混合物の押出しと続く該塊の球形化又は摩砕、から選択される方法である。
【００５９】
好ましくは、液体は約150℃未満の沸点を有する。液体ベースプロセスを使用する多粒子形成に適当な液体の例は、水；アルコール(メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体及びブタノールの様々な異性体など)；ケトン(アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなど)；炭化水素(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン及びミネラルオイルなど)；エーテル(メチルt-ブチルエーテル、エチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテルなど)；クロロカーボン(クロロホルム、メチレンジクロリド及びエチレンジクロリドなど)；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；N-メチルピロリジノン；N,N-ジメチルアセトアミド；アセトニトリル；及びその混合物、をふくむ。
【００６０】
一つの実施態様において、液体を蒸発させて固体(一般に、球形粒子)を生産するための強力な駆動力のある乾燥室中に、混合物の小滴の形成に適切なノズルを使用する混合物の噴霧によってスプレーして、粒子が形成される。液体を蒸発させるための強力な駆動力は、一般に、乾燥室内の液体の分圧を、粒子の温度における液体の蒸気圧よりもかなり低く維持することによって提供される。これは、(1) 乾燥室中の圧力の不完全真空(partial vacuum)(例えば、0.01〜0.5atm)での維持；又は(2) 小滴の温乾燥ガスとの混合；又は(3) (1)及び(2)の両方、によって達成される。スプレー乾燥プロセス及びスプレー乾燥装置は、Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20−54 to 20−57 (第6版 1984)に一般的に記載される。
【００６１】
他の実施態様において、シードコア上に液体混合物をコーティングすることによって、粒子が形成される。シードコアは、デンプン、微結晶性セルロース、砂糖又はワックスのような任意の適当な材料から、溶融固形化若しくはスプレー固形化、押出し／球形化、顆粒化、スプレー乾燥などのような任意の知られた方法で、製造することが出来る。
【００６２】
パンコーター(pan coaters)(例えば、Freund Corp. (Tokyo, Japan)から入手可能なHi-Coater、Manesty (Liverpool, U.K.)から入手可能なAccela-Cota)、流動床コーター(例えば、Glatt Air Technologies, Inc. (Ramsey, New Jersey)及びNiro Pharma Systems (Bubendorf, Switzerland)から入手可能なワースター(Wurster)コーター又はトップスプレーコーター)及びロータリーグラニュレーター(例えば、Freund Corpから入手可能なCF-Granulator)のような、当該医薬分野で知られるコーティング装置を使用して、そのようなシードコア上に液体混合物をスプレーすることが出来る。
【００６３】
他の実施態様において、液体混合物を湿性顆粒化(wet granulated)して粒子を形成し得る。顆粒化は、しばしば担体(医薬分野においてはバインダーとしても知られる)の助けにより、比較的小さな粒子がより大きな顆粒粒子になるプロセスである。湿性顆粒化において、液体は、粒子同士の分子間力増加のために使用され、顆粒の「強さ(strength)」として言及される、顆粒完全性(granular integrity)の促進を引き起こす。顆粒の強さはしばしば、顆粒化プロセスの間に粒子間の間隙空間に存在する液体の量によって決定される。このような場合に、理想的には接触角ゼロで、液体が粒子を湿らすことが重要である。湿性顆粒化液体に効果的な液体の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンをふくむ。
【００６４】
薬物含有多粒子形成に、いくつかのタイプの湿性顆粒化プロセスを使用することが出来る。例として、流動床顆粒化、回転(rotary)顆粒化及び高せん断ミキサーがふくまれる。流動床顆粒化において、流動室中での薬物及び／又は担体の粒子の攪拌又は「流動化」に、空気を使用する。その後、この流動床に液体をスプレーして顆粒を形成する。回転顆粒化において、高速での水平ディスク回転が、顆粒化器の壁に、薬物及び／又は担体粒子の回転「ロープ」を形成する。このロープに液体をスプレーして顆粒を形成する。高せん断ミキサーは、薬物及び／又は担体の粒子を混合するための攪拌器又はインペラー(impeller)を含有する。粒子の移動床に液体をスプレーして顆粒を形成する。これらのプロセスにおいて、粒子上への液体のスプレーに先立って、担体の全部又は一部を液体に溶解することが出来る。従って、これらのプロセスにおいて、液体混合物の形成ステップ及び液体混合物からの粒子形成ステップは同時に起こる。
【００６５】
他の実施態様において、固体塊に液体混合物を押出し、続いて塊を球形化又は摩砕することによって、粒子を形成する。このプロセスにおいて、ペースト様可塑性懸濁液の形態の液体混合物は、穿孔プレート又はダイを通して押出されて固体塊(しばしば、引き伸ばされた固体ロッドの形態である)を形成する。その後、この固体塊を摩砕して多粒子を形成する。一つの実施態様において、介在乾燥ステップあり又はなしで、物質を多粒子の球、スフェロイド又は円形ロッドに壊す突出物を有する回転ディスク上に、固体塊を置く。その後、このようにして形成した多粒子を乾燥し、任意の残留液体を除去する。このプロセスは、医薬分野において、押出し／球形化プロセスとして言及されることもある。
【００６６】
粒子が形成されると、典型的には乾燥ステップにおいて液体の一部が除去されて多粒子を形成する。好ましくは、乾燥ステップの間に、少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%の液体が粒子から除去される。
【００６７】
適当な液体ベースプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願60/527405号(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes,” Attorney Docket No. PC25018)に、さらに詳細に開示される。
【００６８】
可動性促進剤は、液体ベースプロセスによって製造された多粒子中に取り込まれ得る。そのような例示的プロセスの一つにおいて、可動性促進剤は、薬物、1以上の担体及び液体とブレンドされて混合物を形成し得る。上記のように、その後混合物から粒子が形成され、次いで液体が除去されて多粒子が形成される。プロセス条件は、形成後の多粒子に可動性促進剤の一部が保持されるように選択され；その後、さらに安定性を改善するために、所望により多粒子を加熱し得る。
【００６９】
以下のステップ：(a) 薬物及び医薬的に許容される担体を含む固体混合物を形成するステップ；及び(b)固体混合物を顆粒化して多粒子を形成するステップ; を含む顆粒化プロセスによっても、多粒子を製造し得る。そのような顆粒化プロセスの例は、当該技術分野においてよく知られる乾燥顆粒化及び溶融顆粒化をふくむ。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (第18版 1990)を参照されたい。
【００７０】
乾燥顆粒化プロセスの例は、ローラーコンパクションであり、ここで、固体混合物はローラーの間で圧縮される。圧縮材料が所望の直径の小ビーズ又はペレットを形成するようにローラーをデザインすることが出来る。代わりに、圧縮材料はリボンの形態で、これを当該技術分野でよく知られる方法を使用して摩砕して多粒子を形成し得る。Remington’s Pharmaceutical Sciences (第16版 1990)を参照されたい。
【００７１】
溶融顆粒化プロセスにおいて、担体を加熱又は溶融することができるグラニュレーターに固体混合物を供給する。このプロセスにおける使用に適当な装置は、溶融固形化プロセスにおいて上述したような高せん断グラニュレーター及び、シングル又は複合スクリューエクストルーダをふくむ。溶融顆粒化プロセスにおいて、固体混合物をグラニュレーター中に置き、固体混合物が塊になるまで加熱する。その後、所望の粒子サイズが得られるまで、固体混合物を混練又は混合する。このようにして形成した顆粒をその後冷却し、グラニュレーターから除去し、所望サイズの画分にふるい分けて、多粒子を形成する。
【００７２】
安定性の改善
多粒子中の薬物の結晶度を増加させることに加え、一つの実施態様において、後処理プロセスは、多粒子が充分に安定で低エネルギー状態に達するのを許容するのに充分長い時間行われる。従って、本発明のプロセスによって、後処理された多粒子は、実質的に同じ組成であるが本発明のプロセスによって、後処理されていないコントロール多粒子よりも、改善された安定性を有する。概多粒子は、以下の安定性の改善：(1) 物理的、以下の(a)その最低エネルギー結晶状態にある薬物の割合又は、後処理多粒子において多粒子形成前における薬物の結晶状態にある薬物の割合が、コントロール中のそれより大きい、(b) 後処理多粒子中の薬物及び／又は担体の結晶状態の変化率がコントロール多粒子中の変化率よりも低い、又は(c) (a)及び(b)の両方、のいずれかを意味する；(2) 化学的、薬物の崩壊又は反応速度の減少を意味する；或いは(3) 溶解挙動関連、薬物の溶解挙動の変化の速度の減少を意味する；のいずれか又は全てを示し得る。
【００７３】
物理的安定性における改善は、後処理多粒子中の薬物の結晶度をコントロール多粒子中の薬物の結晶度と比較することによって、決定し得る。
しばしば、薬物は1より多くの結晶形で存在することがありうる。そのような場合において、ある形態又は多形が、普通は他の形態よりも好ましい。しばしば、最低エネルギー形態は、最も物理的及び化学的に安定であるため、望ましい。ある場合において、多粒子形成前の薬物の初期の形態が望ましい形態である。例えば、通常、アジスロマイシンでは、結晶性2水和物形が好ましい。そのような場合において、後処理プロセスは、多粒子中に最低エネルギー結晶形で存在する薬物の割合の増加又は初期の結晶形で存在する薬物の割合の増加を提供し得る。薬物結晶形における改善の相対度は、本発明のこの側面における改善の測定に使用し得る。「薬物結晶形における改善の相対度」とは、(1) コントロール多粒子中において所望の結晶形にない薬物の量、対(2) 後処理多粒子中において所望の結晶形にない薬物の量、の比を意味する。例えば、仮にコントロール多粒子中の最低エネルギー結晶薬物形の量が80wt%であり、後処理多粒子中の最低エネルギー結晶薬物形の量が90wt%であるならば、結晶度の改善の相対度は、(100wt%-80wt%)/(100wt%-90wt%) = 20wt%/10wt% = 2.0である。同様に、仮にコントロール多粒子中における初期の結晶性薬物形として存在する薬物の量が80wt%であり、後処理多粒子中における初期の結晶性薬物形の量が90wt%であるならば、薬物結晶形における改善の相対度は、(100wt%-80wt%)/(100wt%-90wt%) = 20wt%/10wt% = 2.0である。
【００７４】
仮に、後処理プロセスの結果、1以上の上記方法で決定した薬物結晶形における改善の相対度が、少なくとも1.25、好ましくは少なくとも1.5、そしてより好ましくは少なくとも2.0であるならば、組成物は本発明のこの側面の範囲内である。
【００７５】
代わりに、物理的安定性における改善は、後処理多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度をコントロール多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度と比較することによって、決定し得る。本発明者らは、後処理プロセスの間、薬物又は担体の結晶状態が、より低いエネルギー状態に変化することを見出した。より低いエネルギー状態に達した後は、薬物又は担体の形態における変化はずっとゆっくり起こる。非後処理多粒子において、より低いエネルギー状態への転移は貯蔵の期間をとおして起こる。結果として、薬物又は担体の結晶状態における変化の速度は、後処理多粒子のほうがコントロール多粒子よりも遅い。
【００７６】
薬物又は担体の結晶状態におけるそのような変化は、任意の標準物理的測定法、例えば、PXRD、DSC、固体NMR又は走査電子顕微鏡(「SEM」)分析によって、好ましくは上記に概略したPXRD方法によって、測定することが出来る。後処理多粒子中の薬物又は担体の結晶状態における変化の速度は、コントロール多粒子中における変化の速度の、好ましくは80%未満、そしてより好ましくは67%未満である。従って、例えば、仮にコントロール多粒子中の担体が、高エネルギー多形から低エネルギー多形へ、毎年30%の速度で変化するならば、後処理多粒子中の担体は、毎年24%未満、好ましくは毎年20%未満の速度で変化するだろう。しばしば、コントロール多粒子における変化の速度の約10%未満、又は所与の実施例について毎年3%未満のような、さらにより劇的な改善が観察される。
【００７７】
従って、多粒子の物理的安定性における改善の別の決定方法は、多粒子について結晶状態の変化における改善の相対度を決定することであり、これは、(1) コントロール多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度、対(2) 後処理多粒子中の薬物又は担体の結晶状態の変化の速度、の比を意味する。例えば、後処理多粒子中の担体における結晶状態の変化の速度が毎年4wt%であり、コントロール多粒子中の担体における結晶状態の変化の速度が毎年5wt%であるとき、改善の相対度は5/4、すなわち1.25である。好ましくは結晶状態の変化における改善の相対度は少なくとも1.25、好ましくは少なくとも1.5、そしてより好ましくは2である。
【００７８】
本発明の他の側面において、後処理多粒子中の薬物は、コントロール多粒子中の薬物よりも改善された化学的安定性を有する。後処理及びコントロール多粒子は、物理的安定性について上記に注記したものと同じである。本明細書中において、「化学的安定性」は、典型的な貯蔵環境中における薬物の化学的崩壊の速度に言及する。起こり得る化学的崩壊反応のタイプは、加水分解、ラクトン化、エステル化、酸化、還元、環化及びエステル交換をふくむがこれに限定されない。化学的に安定な、後処理多粒子中の薬物は、コントロール多粒子中の薬物よりも、崩壊の速度が減少している。
【００７９】
一般に、薬物崩壊は、医薬組成物中の薬物の純度又は力価の測定のための、任意の従来の方法を使用して測定し得る。例えば、多粒子中に存在する活性薬物の量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は当該技術分野でよく知られる他の分析技法を使用して最初に測定し得る。代わりに、最初に存在する薬物の量を、多粒子製剤中に存在する薬物の量から計算し得る。その後、制御温度及び湿度条件にて適切な期間貯蔵後の多粒子の力価を測定する。力価の低下は、化学反応が起こって多粒子中に存在する活性薬物の量の減少を引き起こしたことを示唆し、化学的安定性が乏しいことを示唆する。
【００８０】
化学的安定性の評価に使用される代わりの方法は、多粒子中の薬物崩壊物の量の増加率の分析であり、これは薬物の反応を示唆する。多粒子中の薬物崩壊物の濃度の決定には、HPLC又は他の分析技法を使用し得る。制御貯蔵条件下での貯蔵の前及び後に、崩壊物の量を測定する。存在する薬物の全量を初期に存在する薬物の量で割ったものの100倍として定義される「薬物純度%」の減少量の決定に、薬物崩壊物の増加量を用い得る。従って、薬物純度%は、以下のように計算し得る：
【００８１】
【数１】
【００８２】
薬物純度が不純物の全量から計算されるとき、薬物純度%は、wt%で表した初期に存在する薬物イコール100wt%から全初期不純物のwt%を引いたものと仮定し、存在する全薬物イコール100wt%から貯蔵後（すなわちいくらかの時間後）の全不純物のwt%を引いたものと仮定することによって、計算し得る。薬物純度%を計算するこの方法は、以下の式による：
【００８３】
【数２】
【００８４】
薬物崩壊が起こる速度は、一般に貯蔵条件に依存する。薬物は、本発明の多粒子に製剤化されるとき、周囲温度及び湿度条件(例えば、20%〜60% RH)において長い時間、例えば数ヶ月又は数年、安定であるべきである。しかしながら、試験を加速するために、周囲条件でのより長い貯蔵時間をシミュレートするため、貯蔵条件を高めた温度及び/又は湿度で行い得る。貯蔵時間は、薬物の反応性及び貯蔵条件に依存して、数日から数週間又は数ヶ月まで変化し得る。
【００８５】
貯蔵後の薬物の「崩壊度」は、初期の薬物純度%から最終薬物純度% (存在する薬物の減少の測定又は存在する薬物不純物の増加の測定のいずれかによって決定する)を引くことによって決定し得る。例えば、最初に100mgの薬物を含有し、測定可能な不純物を有さない多粒子サンプルの初期薬物純度%は100wt%であろう。貯蔵後、仮にサンプル中の薬物量が95mgに減少したならば、最終薬物純度%は95wt%であり、崩壊度は100wt%から95wt%少ない、すなわち5wt%であろう。代わりに、仮に100mgの薬物物質に最初に1mgの不純物が存在するならば、その初期薬物純度%は99wt%であろう。貯蔵後、仮に存在する全不純物が6wt%に増加したならば、最終薬物純度%は94wt%となり、崩壊度は99wt%から94wt%少ない、すなわち5wt%であろう。
【００８６】
代わりに、初期に存在する1以上の特定の薬物崩壊物の量を、貯蔵後に存在する特定の薬物崩壊物の量から引くことによって、崩壊度を決定することが出来る。そのような測定は、いくつかの薬物崩壊物があり、そのわずか一つ又は少数のみに関心があるときに有用である。例えば、仮に薬物が最初に特定の崩壊物を1wt%の濃度で含有し、貯蔵後、崩壊物の濃度が6wt%ならば、崩壊度は6wt%より1wt%少ない、すなわち5wt%であろう。
【００８７】
化学的安定性における改善の相対度は、同じ貯蔵条件下、同じ貯蔵時間での、コントロール多粒子中の薬物の崩壊度と、後処理多粒子中の薬物の崩壊度との比をとることによって決定し得る。例えば、後処理多粒子中の薬物の崩壊度が1wt%で、コントロール多粒子中の薬物の崩壊度が50wt%ならば、改善の相対度は、50wt% ÷ 1wt%、すなわち50である。本発明のこの側面の多粒子では、改善の相対度は少なくとも1.25である。薬物が特に不安定であるとき、多粒子の化学的安定性が医薬的に許容されるために、より高い改善の相対度が必要であり得る。そのような場合において、改善の相対度が少なくとも約2、好ましくは少なくとも約5、そして最も好ましくは少なくとも10のとき、本発明は、より高い化学的安定性を提供する。実際、ある多粒子は、100より大きな、化学的安定性における改善の相対度を達成する。
【００８８】
試験のための特定の貯蔵条件及び貯蔵時間は、薬物の安定性、使用する特定の担体及び多粒子中での薬物対担体の比に依存して、都合よく選択され得る。薬物が特に不安定であるとき、又は多粒子の薬物対担体の比が小さいときには、より短い貯蔵時間を使用し得る。薬物崩壊速度が直線的であるとき、改善の相対度は貯蔵時間とは独立であろう。しかしながら、薬物崩壊速度が制御貯蔵条件下で非直線的であるとき、後処理多粒子とコントロール多粒子とを比較するために使用する安定性試験は、好ましくは、崩壊度が正確に測定し得るほどに充分に大きいように選択される。典型的には、少なくとも0.1〜0.2wt%の崩壊度が観察出来るような期間が選ばれる。しかしながら、該期間は薬物対担体の比が実質的に変化するほどには長くはないものであるべきである。典型的には、該期間は、後処理多粒子について観察される崩壊度が50wt%未満、そして好ましくは20wt%未満であるような期間である。コントロール多粒子における薬物崩壊速度が比較的遅いとき、好ましくは、試験は、後処理多粒子の安定性とコントロール多粒子の安定性の意味ある比較を許容するよう、充分長い期間制御貯蔵条件下で行われる。
【００８９】
後処理多粒子中の薬物は、40℃及び75%RHで6ヶ月貯蔵したとき、約5wt%未満、好ましくは約1wt%未満、より好ましくは約0.5wt%未満、そして最も好ましくは約0.1wt%未満；又は30℃及び60%RHで1年貯蔵したとき、約5wt%未満、好ましくは約1wt%未満、より好ましくは約0.5wt%未満、そして最も好ましくは約0.1wt%未満；又は周囲条件で2年若しくは25℃及び60%RHで2年貯蔵したとき、約5wt%未満、好ましくは約1wt%未満、より好ましくは約0.5wt%未満、そして最も好ましくは約0.1wt%未満；の崩壊度を有し得る。
これらの好ましい崩壊度にもかかわらず、後処理多粒子がコントロール多粒子に対して上記のような改善度を達成する限り、本発明の多粒子は好ましい値よりずっと大きな崩壊度を有し得る。
【００９０】
本発明の他の側面において、本発明の組成物は、溶解挙動において改善した安定性を有する。これは、後処理多粒子中の薬物の溶解挙動における変化の速度とコントロール多粒子中の薬物の溶解挙動における変化の速度とを比較することによって決定し得る。最初に、多粒子形成に続いて、コントロール多粒子中における挙動の変化を観察するため、及び期間を定義するために、充分に離れた少なくとも2時点において、後処理多粒子とコントロール多粒子の溶解挙動を決定する。そのような期間は、典型的には少なくとも1日、そしてより典型的には1〜12週間である。貯蔵期間は2年以下であり得る。溶解挙動は、(以下に定義するような)溶解速度定数、又は特定の期間後の薬物放出の量のいずれかを比較し得る。溶解挙動における変化%は、2時点における溶解挙動に基づいて計算される。例えば、仮に、後処理多粒子が、時間0で0.010/分の一次溶解速度定数を初期に提供し、1年後に0.008/分の溶解速度定数を提供するならば、溶解挙動における変化%は[(0.010/分 - 0.008/分) ÷ 0.01/分] x 100、すなわち20%であろう。同様に、仮に、後処理多粒子が、初期に30分で50%の薬物を放出し、1年後に30分で40%の薬物を放出するならば、溶解挙動における変化%は[(50%-40%)/50%] x 100、すなわち20%であろう。
【００９１】
溶解挙動安定性における改善の相対度は、同じ貯蔵条件下、同じ貯蔵期間における、コントロール多粒子の溶解挙動の変化%と、後処理多粒子の溶解挙動の変化%との比をとることで決定し得る。例えば、コントロール多粒子の溶解挙動の変化%が20%で、後処理多粒子の溶解挙動の変化%が10%のとき、溶解挙動における改善の相対度は20% ÷ 10%、すなわち2である。本発明のこの側面の多粒子において、溶解挙動安定性における改善の相対度は少なくとも1.25である。溶解挙動における改善の相対度は2より大であり得、又は4より大でもあり得る。
【００９２】
物理的、化学的又は溶解挙動安定性を評価するための特定の貯蔵条件及び貯蔵時間は都合よく選択し得る。組成物が上記の安定性基準を満たすかの試験に使用し得る安定性試験は、後処理多粒子及びコントロール多粒子の、40℃及び75%RHにおける3週間の貯蔵である。改善の相対度は、例えば3〜5日のような、より短い時間でも明らかになり得、ある薬物についてはより短い貯蔵時間を使用し得る。おおよそ周囲条件(例えば25℃及び60%RH)である貯蔵条件下で組成物を比較するとき、貯蔵期間は数ヶ月〜2年である必要があり得る。
【００９３】
薬物
本発明の多粒子は、薬物をふくむ。好ましくは、該薬物は、多粒子の全重量の少なくとも10wt%、より好ましくは少なくとも20wt%、そして最も好ましくは少なくとも40wt%を構成する。本明細書中において、用語「薬物」は、例として、動物において局所性又は全身性効果を産ずる任意の生理学的又は薬理学的活性物質をふくむが、これらに限定されない。用語「動物」は、ヒトをふくめた哺乳類並びに他の動物をふくむ意味である。
【００９４】
本発明のデバイス中で用いられる薬物の例は、末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、神経効果器接合サイト、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、オータコイド系、消化及び分泌系、オータコイド阻害剤並びにヒスタミン系に作用する無機或いは有機化合物をふくむがこれに限定されない。好ましい薬物クラスは、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血液グルコース低下剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、βブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、認識促進剤、抗アテローム硬化性剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免疫疾患剤、抗インポテンス剤、抗失禁剤、抗バクテリア及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤をふくむがこれに限定されない。
【００９５】
挙げられた薬物はそれぞれ、該薬物の中性形及びその医薬的に許容される形態をふくむことを理解すべきである。その「医薬的に許容される形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形、塩の形態及びプロドラッグをふくむ、任意の医薬的に許容される誘導体又はバリエーションを意味する。抗高血圧剤の特定の例は、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン及びドキサゾシンをふくむ；血液グルコース低下剤の特定の例は、グリピジド及びクロルプロパミドをふくむ；抗インポテンス剤の特定の例は、シルデナフィル及びクエン酸シルデナフィルをふくむ；抗新生物剤の特定の例は、クロラムブシル、ロムスチン及びエキノマイシンをふくむ；イミダゾールタイプの抗新生物剤の特定の例は、ツブラゾール(tubulazole)をふくむ；抗高コレステロール血症剤の特定の例は、アトルバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムをふくむ；不安緩和剤の特定の例は、塩酸ヒドロキシジン及び塩酸ドキセピンをふくむ；抗炎症剤の特定の例は、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン及び(+)-N-{4-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]-2-シクロペンテン-1-イル}-N-ジドロキシウレアをふくむ；バルビツール剤の特定の例は、フェノバルビタールをふくむ；抗ウイルス剤の特定の例は、アシクロビル、ネルフィナビル(nelfinavir)及びヴァイラゾールをふくむ；ビタミン／栄養剤の特定の例は、レチノール及びビタミンEをふくむ；ベータブロッカーの特定の例は、チモロール及びナドロールをふくむ；吐剤の特定の例は、アポモルフィンをふくむ；利尿剤の特定の例はクロルサリドン及びスピロノラクトンをふくむ；抗凝血剤の特定の例は、ジクマロールをふくむ；強心剤の特定の例は、ジゴキシン及びジギトキシンをふくむ；アンドロゲンの特定の例は、17-メチルテストステロン及びテストステロンをふくむ；鉱質コルチコイドの特定の例は、デゾオキシコルチコステロンをふくむ；ステロイド性催眠剤／麻酔剤の特定の例は、アルファキサロンをふくむ； アナボリック剤の特定の例は、フルオキシメステロン及びメタンステノロンをふくむ；抗鬱剤の特定の例は、スルピリド、[3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-(1-エチルプロピル)-アミン、3,5-ジメチル-4-(3'-ペントキシ)-2-(2',4',6'-トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン及びセルトラリンをふくむ；抗生物質の特定の例は、カーベニシリンインダニルナトリウム(indanylsodium)、塩酸バカピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシサイクリン(doxycyline hyclate)、アンピシリン、アモキシシリン及びペニシリンGをふくむ；抗感染剤の特定の例は、塩酸ベンザルコニウム及びクロルヘキシジンをふくむ；冠血管拡張剤の特定の例は、ニトログリセリン及びミオフラジンをふくむ；催眠剤の特定の例は、エトミデートをふくむ；炭酸脱水酵素阻害剤の特定の例は、アセタゾールアミド及びクロルゾールアミドをふくむ；抗真菌剤の特定の例は、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール(voriconazole)及びグリセオフルビンをふくむ；抗原虫剤の特定の例は、メトロニダゾールをふくむ；駆虫剤の特定の例は、チアベンダゾール及びオキシフェンダゾール及びモランテル(morantel)をふくむ；抗ヒスタミン剤の特定の例は、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、脱炭エトキシロラタジン(decarboethoxyloratadine)及びシンナリジンをふくむ；抗精神病剤の特定の例は、ジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドン及びペンフルリドールをふくむ；胃腸剤の特定の例は、ロペラミド及びシサプリドをふくむ；セロトニンアンタゴニストの特定の例は、ケタンセリン及びミアンセリンをふくむ；麻酔剤の特定の例は、リドカインをふくむ；血糖降下剤の特定の例は、アセトヘキサミドである；制吐剤の特定の例は、ジメンヒドリネートである；抗バクテリア剤の特定の例は、コトリモキサゾールである；ドーパミン作動性剤の特定の例は、L-DOPAである；抗アルツハイマー病剤の特定の例は、THA及びドネペジルである；抗潰瘍剤／H2アンタゴニストの特定の例は、ファモチジンである；鎮静剤／催眠剤の特定の例は、クロルジアゼポキシド及びトリアゾラムをふくむ；血管拡張剤の特定の例は、アルプロスタジルである；血小板阻害剤の特定の例は、プロスタサイクリンである；ACE阻害剤／抗高血圧剤の特定の例は、エナラプリル酸(enalaprilic acid)、キナプリル及びリシノプリルをふくむ；テトラサイクリン抗生物質の特定の例は、オキシテトラサイクリン及びミノサイクリンをふくむ；マクロライド系抗生物質の特定の例は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びスピラマイシンをふくむ；アザリド(azalide)抗生物質の特定の例は、アジスロマイシンである；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の特定の例は、[R-(R*S*)]-5-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-3-{メトキシメチルアミノ}-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド及び5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキシプロピル]アミドをふくむ；コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤の特定の例は、[2R,4S]-4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル、[2R,4S]-4-[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル]-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、及び[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルをふくむ。
【００９６】
本発明における使用に好ましい薬物は、アジスロマイシンである。アジスロマイシンは、エリスロマイシンA由来の広域抗菌性化合物である薬物9a-アザ-9a-メチル-9-デオキソ-9a-ホモエリスロマイシンAの一般名である。従って、アジスロマイシン及びその特定の誘導体は、抗生物質として有用である。該薬物は、遊離酸、医薬的に許容される塩又はプロドラッグの形態であり得る。該薬物はまた、無水、水和物又は溶媒和物の形態であり得る。本発明は、そのような形態全てを含むことを意図する。本発明の多粒子中に存在するアジスロマイシンは、好ましくは結晶性であり、いずれの結晶多形もふくむ。結晶性アジスロマイシンの様々な多形は、本発明の譲受人に譲渡された、2003年8月28日公開の係属中の特許出願公開番号第20030162730号；米国特許第6,365,574号及び第6,245,903号；米国特許出願公開番号第20010047089号(2001年11月29日公開)及び第20020111318号(2002年8月15日公開)；並びに国際出願公開番号WO 01/00640、WO 01/49697、WO 02/10181及びWO 02/42315中に開示される。好ましい実施態様において、アジスロマイシンは、米国特許第6,268,489号に記載の結晶性2水和物の形態である。
【００９７】
担体
本発明のプロセスによって製造された多粒子は、医薬的に許容される担体をふくむ。「医薬的に許容される」とは、担体が組成物中の他の成分と適合でなければならず、そのレシピエントに有害でないことを意味する。一般に、担体は、崩壊物を許容レベルに保つよう選択される。担体は、多粒子のマトリックスとして、若しくは多粒子からの薬物の放出速度に影響するものとして、又はその両方として、機能する。担体は、単一材料からなり得るか、又は材料の混合物若しくはブレンドであり得る。
【００９８】
本発明の多粒子中での使用に適当な担体の例は、長鎖アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びポリエチレングリコール)；長鎖脂肪酸エステル(例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、硬化植物油、モノ-、ジ-及びトリ-アルキルグリセリド並びにグリセリルモノ-、ジ-及びトリ-ベヘネート)；ワックス(例えば、合成ロウ、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、カルナウバロウ並びにサラシミツロウ及びミツロウ)；エーテル置換セルロース誘導体(例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース)；エステル置換セルロース誘導体(例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート(trimellitate)及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)；並びに酸又はエステル官能化ポリメタクリレート及びポリアクリレートをふくむ。そのような材料の混合物及びブレンドもまた使用し得る。
【００９９】
本発明によって製造された多粒子中で使用する担体は、一般に、多粒子の全質量に基づいて、多粒子の約10wt%〜約95wt%、好ましくは多粒子の約20wt%〜約90wt%、そしてより好ましくは多粒子の約40wt%〜約70wt%を構成する。担体は、約40℃の温度で好ましくは固体である。本発明者らは、仮に担体が40℃で固体でないならば、特に高めた温度(例えば40℃)にて貯蔵したとき、経時的に組成物の物理的特徴が変化しうることを見出した。従って、担体が約50℃、好ましくは約60℃の温度で固体であることが好ましい。
【０１００】
所望の(optional)賦形剤
多粒子形成を助けるため、多粒子からのアジスロマイシンの放出速度に影響を与えるため又は当該技術分野で知られる他の目的のために、多粒子は所望により賦形剤をふくみ得る。
【０１０１】
多粒子は所望により溶解促進剤をふくみ得る。溶解促進剤は、担体からの薬物の溶解速度を上昇させる。一般に、溶解促進剤は両親媒性化合物であり、一般に担体よりも親水性である。溶解促進剤は、多粒子の全質量の約0.1〜約30wt%を一般に構成するだろう。例示的な溶解促進剤は、アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びポリエチレングリコール)；界面活性剤(例えば、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338及びポロキサマー407)、ドクセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノエステル)；糖(例えば、グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール)；塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム及び燐酸カリウム)；アミノ酸(例えば、アラニン及びグリシン)；及びその混合物をふくむ。いかなる特定の理論又はメカニズムに縛られることを望むものではないが、多粒子中に存在する溶解促進剤は、水性使用環境が多粒子中に浸透する速度に影響し、これによって薬物が放出される速度に影響すると考えられる。加えて、そのような剤は、(しばしば担体をミセルとして溶解することにより)担体自体の水性中への溶解を助けることによって、薬物放出速度を促進し得る。好ましくは溶解促進剤は界面活性剤であり、そして最も好ましくは、溶解促進剤はポロキサマーである。
【０１０２】
多粒子からの薬物放出を阻害する又は遅らせる剤もまた、担体中にふくまれることがありうる。そのような溶解阻害剤は一般に疎水性である。溶解阻害剤の例は：ジアルキルフタレート(例えば、ジブチルフタレート)、炭化水素ロウ(例えば、ミクロクリスタリンワックス及びパラフィンロウ)；及び約20,000ダルトンより大きな分子量を有するポリエチレングリコールをふくむ。
【０１０３】
特に多粒子が熱ベースプロセスを介して製造されたとき、他の有用な賦形剤のクラスは、多粒子形成に使用する溶融混合物の粘度を調整するために使用される材料である。そのような粘度調整賦形剤は、一般に、多粒子の全質量に基づいて、多粒子の0〜25wt%を構成するだろう。溶融混合物の粘度は、狭い粒子サイズ分布の多粒子の入手においてキーとなる変数である。例えば、回転ディスク噴霧器を用いるとき、溶融混合物の粘度は、少なくとも約1cpかつ約10,000cp未満、より好ましくは少なくとも50cpかつ約1000cp未満であることが好ましい。仮に溶融混合物がこれらの好ましい範囲内にない粘度を有するならば、好ましい粘度範囲の溶融混合物を得るために、粘度調整担体を添加することが出来る。粘度減少賦形剤の例は、ステアリルアルコール、セチルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール(例えば、約1000ダルトン未満)、イソプロピルアルコール及び水をふくむ。粘度増加賦形剤の例は、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、合成ロウ、高分子量ポリエチレングリコール(例えば、約5000ダルトンより大)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、二酸化珪素、微結晶性セルロース、珪酸マグネシウム、糖及び塩をふくむ。
【０１０４】
多粒子の放出特性を調整するため、又はプロセス改善のために、他の賦形剤を添加し得、多粒子の全質量に基づいて、多粒子の0〜50wt%を典型的には構成するだろう。例えば、アジスロマイシンのような塩基性薬物においてpH上昇に伴って水性溶液中の溶解性は低下する；従って、水性使用環境中にて薬物が放出される速度を低下させるために、塩基を組成物中にふくませ得る。組成物中にふくませることが出来る塩基の例は、第2及び第3燐酸ナトリウム、第2及び第3燐酸カルシウム、モノ-、ジ-及びトリ-エタノールアミン、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム2水和物並びにアミン官能化メタクリレートポリマー及びコポリマー(例えば、Rohm GmbHのEUDRAGIT E100(登録商標))ならびに他の酸化物、水酸化物、燐酸塩、炭酸塩、重炭酸塩及びクエン酸塩をふくみ、当該技術分野で知られる水和物及び無水物の形態をふくむ。多粒子の静電荷を減少させるために、更に他の賦形剤を添加し得る；そのような帯電防止剤の例は、タルク及び二酸化珪素をふくむ。着香剤、着色剤及び他の賦形剤もまた、その通常の目的のために、その通常の量で添加し得る。
【０１０５】
一つの実施態様において、担体及び1以上の所望の賦形剤が固体溶液を形成し、これは該担体及び1以上の所望の賦形剤が単一の熱力学的に安定な相を形成することを意味する。溶融固形化のような熱ベースプロセスを多粒子形成に用いるとき、担体／賦形剤混合物は、多粒子形成に使用するプロセス温度において完全に溶融し得、又は一つの材料は固体で他のものは溶融して溶融混合物中の一つの材料の懸濁液となり得る。
【０１０６】
担体及び1以上の所望の賦形剤が固体溶液を形成せず、しかし、例えば特定の制御放出プロフィールを得ることを望むとき、第三の賦形剤を組成物中にふくめ、担体、1以上の所望の賦形剤及び第三の賦形剤を含む固体溶液を生産し得る。例えば、所望の放出プロフィールの多粒子を得るために、ミクロクリスタリンワックス及び界面活性剤(例えば、ポロキサマー)を使用することが望ましくあり得る。そのような場合において、いくぶんはミクロクリスタリンワックスの疎水性性質及びポロキサマーの親水性性質のために、固体溶液は形成されない。少量の第三成分(例えば、ステアリルアルコール)を製剤中にふくめることによって固体溶液を得ることができ、その結果、所望の放出プロフィールの多粒子となる。
【０１０７】
一つの側面において、多粒子は非崩解マトリックスの形態である。「非崩解マトリックス」とは、水性使用環境中に多粒子を導入した後、担体の少なくとも一部が溶解又は崩解しないことを意味する。そのような場合において、薬物及び所望により1以上の所望の賦形剤(例えば、溶解促進剤)の一部は、溶解によって多粒子から除去される。担体の少なくとも一部は溶解又は崩解せず、使用環境がin vivoのときには分泌され、又は使用環境がin vitroのときには試験溶液中に懸濁したままである。この側面において、担体の少なくとも一部は水性使用環境中における溶解性が低いことが好ましい。好ましくは、水性使用環境中における担体の溶解性は約1mg/mL未満、より好ましくは約0.1mg/mL未満、そして最も好ましくは約0.01mg/mL未満である。適当な低溶解性担体の例は、ワックス(例えば、合成ロウ、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、カルナウバロウ及びミツロウ)；グリセリド(例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルモノ-、ジ-又はトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート)；及びその混合物をふくむ。
【０１０８】
一つの実施態様において、多粒子は、多粒子の全質量に基づいて、約20〜約75wt%の薬物、約25〜約80wt%の担体及び約0.1〜約30wt%の溶解促進剤を含む。
好ましい実施態様において、多粒子は、約35wt%〜約55wt%の薬物；ワックス(例えば、合成ロウ、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンロウ、カルナウバロウ及びミツロウ)、グリセリド(例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、硬化植物油、グリセリルモノ-、ジ-又はトリベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート)及びその混合物から選択される約40wt%〜約65wt%の賦形剤；並びに界面活性剤(例えば、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノエステル)、アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びポリエチレングリコール)、糖(例えば、グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム及び燐酸カリウム)、アミノ酸(例えば、アラニン及びグリシン)；及びその混合物から選択される約0.1〜約15wt%の溶解促進剤を含む。
【０１０９】
他の実施態様において、本発明の多粒子は、(a) 薬物；(b) 16以上の炭素原子のアルキル化置換を少なくとも1つ有するグリセリド担体；及び(c) ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)を含む。多粒子の薬物の少なくとも70wt%は結晶性である。グリセリド担体とポロキサマーとの相対量の小さな変化の結果、薬物の放出速度が大きく変化する。このことは、薬物、グリセリド担体及びポロキサマーの適切な比を選択することによって、多粒子からの薬物の放出速度を正確に制御することを許容する。これらの担体は、多粒子からほぼ全ての薬物を放出するという、更なる利点を有する。そのような多粒子は、本発明の譲受人に譲渡された2003年12月4日出願の米国特許出願番号60/527329 (“Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles,” Attorney Docket No. PC25020)中に、さらに完全に開示される。
【０１１０】
薬物放出速度
本明細書中において使用する用語「薬物放出速度」は、多粒子サンプルから放出した薬物量の、水性使用環境中への導入後の時間に対するプロットによって得られた、プロフィール又はカーブを意味する。本発明の多粒子は、即時放出、制御放出、遅延放出又はこれらの任意の組合せ又はこれらの3タイプの放出の中間の放出プロフィールを示すように、デザインし得る。一般に、多粒子からの薬物放出速度は、多粒子の組成、多粒子の直径及び使用環境のpHをふくむいくつかの要因に依存し得る。
【０１１１】
ある制御放出製剤において、多粒子からの薬物の放出速度は、一次溶解速度定数kによって特徴付けることが出来る。この溶解速度定数は、経時的なサンプルからの薬物放出量のプロットを、以下の一次等式I：
【０１１２】
【数３】
【０１１３】
(ここで、Atは、時間tにおいて多粒子から放出される薬物の%であり、A∞は、長い期間(一般に3時間以上)において多粒子から放出される薬物の%であり、tは「分」で表した薬物の溶解の経過時間であり、kは「/分」で表した薬物溶解速度定数である。)
に適合させることによって決定することが出来る。
【０１１４】
ある遅延放出製剤において、薬物の放出速度は二つのパラメータ：(1) 使用環境への多粒子の導入から、多粒子から薬物が放出し始める時間までの間の時間として定義される「ラグタイム」、及び(2) 「ラグタイム」後の薬物の放出速度を記述する一次溶解速度定数、によって特徴付けることが出来る。この場合、溶解速度定数は、経時的なサンプルからの薬物放出量のプロットを、以下の遅延放出一次等式II：
【０１１５】
【数４】
【０１１６】
(ここで、τは「分」で表したラグタイムであり、他のシンボルは等式Iにおいて定義したとおりである)
に適合させることによって決定することが出来る。
【０１１７】
当該技術分野において知られる他の等式も、多粒子からの薬物の放出速度の記述に使用することが出来る。そのような等式は、薬物放出速度を記述する1以上の定数を決定できるように、しばしばデータの適合を必要とする。
【０１１８】
多粒子からの薬物の溶解速度は、使用環境への多粒子の導入後の特定の時間における放出量によっても特徴付けることが出来る。該特定の時間は、多粒子からの薬物の放出速度の決定に都合よく選択され得る。典型的には、例えば30分又は60分のような時間が、多粒子から放出した量の決定のために選択され得る。放出した量を決定するために、多粒子を水性使用環境中に導入し、選択した時間において使用環境をサンプリングし、溶液中への薬物放出量について、当該技術分野で知られる分析方法(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析など)によって分析する。放出量は、放出した薬物の質量、多粒子中に初期に存在する薬物の放出された割合若しくは%、又は放出した薬物量の他の都合よい測定として報告し得る。
【０１１９】
多粒子からの薬物の溶解率は、使用環境への導入後に多粒子から薬物の半分が放出するのに必要な時間によっても特徴付けることが出来る。この値t1/2は当該技術分野において知られる手法を用いて、水性使用環境中への導入後の時間に対する薬物放出量を測定することによって決定し得る。
【０１２０】
上記に注記したように、水性使用環境は動物(例えばヒト)の胃腸管のようなin vivo流体で有り得、またはより都合よくは、緩衝溶液のようなin vitro試験媒体であり得る。適切な試験溶液は、(1) 酵素無しの胃液をシミュレートした0.1 N HCl；(2) 酸感受性薬物の過剰な酸崩壊を回避する胃液をシミュレートした0.01 N HCl；及び(3) ともに酵素無しの腸液をシミュレートした50 mM KH2PO4(KOHを用いてpH 6.8に調整)又は50 mM Na3PO4 (NaOHを用いてpH 6.8に調整)、を含む37℃の水性溶液をふくむ。本発明者らは、ある製剤において、100mM Na2HPO4(NaOHを用いてpH 6.0に調整)を含むin vitro試験溶液が、溶解プロフィールに基づいて、異なる製剤間の相違を識別する手段を提供することをも見出した。そのような溶液中でのin vitro溶解試験は、in vivo挙動及びバイオアベイラビリティの良い指標を提供することがわかった。in vitro試験及び試験溶液の更なる詳細は、本明細書中に記載される。
【０１２１】
本発明の多粒子からの薬物放出速度を決定するための典型的な試験は、以下のように行うことが出来る。50rpmで回転するテフロンコートパドルを備えたUSP Type 2 dissoetteフラスコ中に多粒子サンプルを置く。フラスコは、37.0±0.5℃のIB 溶液750mLを含有する。フラスコに添加する前に、多粒子をIB溶液10mLで予め湿らせる。その後、各時間間隔にてフラスコ中の流体サンプル3mLを収集する。収集サンプルを、HPLCを介した分析に先立って、0.45μmシリンジフィルターを用いて濾過する。その後、溶解フラスコ中の薬物の質量(HPLCで決定した濃度と溶解媒体の体積とを掛けることによって決定する)を、溶解媒体中に初期に添加した薬物の全質量で割ることによって、サンプルを収集した時において多粒子から放出した薬物%を決定する。
【０１２２】
例えば、50wt%の薬物アジスロマイシンを含有する3gの多粒子を、750mLのIB溶液に添加し得る。これにより、3g×0.50、すなわち1.5gのアジスロマイシンを初期に溶液に添加した。60分後、溶液サンプルを取り出し、HPLCによって分析し、1.0mg/mLのアジスロマイシンを含有することを見出し得る。従って、t=60分において、多粒子から放出したアジスロマイシンの量は750mgすなわち0.75g(1mg/mL×750mL)であった。従って、t=60分において、多粒子から放出したアジスロマイシンの%は100×(放出した0.75g÷初期に存在した1.5g)、すなわち50%であった。
【０１２３】
等式I中のA∞の値は、上記のような溶解試験を実施し、経時的に多粒子から放出する薬物量を薬物放出量の変化が観察されなくなるまでモニターすることによって、決定することが出来る。従って、A∞は、多粒子から放出することが出来る薬物の最大量に相当する。
【０１２４】
多粒子の組成に依存して、A∞の決定に必要な時間が変動するため、まず、好都合で充分長い時間(例えば、180分)後に多粒子から放出した薬物量を測定し(これによりA180を得る)、その後、溶解フラスコから多粒子を収集してリカバリー溶液中に置き、多粒子中にとどまる薬物の残留量(A残留)を決定することによってA∞を予測することが、しばしばより都合がよい。A∞はA180とA残留との和になる。A残留測定のための一つの方法は、試験媒体中から180分後に多粒子を収集し、それをリンスし、その後、薬物のリカバリー溶液中に置いて30分超音波をかけることである。適切なリカバリー溶液は薬物によって様々だが、典型的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル(ACN)及びその混合物並びにその水との混合物のどれかを含むであろう。
【０１２５】
代わりに、in vivo水性使用環境をシミュレートするために、胃緩衝液-to-腸緩衝液(gastric buffer-to-intestinal buffer)転移試験(GB-IB転移試験)として知られるin vitro試験を用いることが出来る。 この試験において、多粒子サンプルをまず、例えば上記したような適切なGB溶液中に置く。予め決めた期間(一般に15〜120分)経過後、濃縮緩衝溶液をGB溶液に添加し、溶液を効果的にシミュレートIB溶液とするように、溶液のpHを増加させる。その後、上記に概略した手順を用いて、多粒子からの薬物放出量を決定し得る。
【０１２６】
剤形
多粒子は、動物の体重に適合させるために単純に剤形中の粒子の質量を計ることによって、処置の必要な個々の動物の体重によって剤形を計る際の使用に従う。多粒子は、例えば容易に経口消費出来るスラリーに調剤することが出来るサシェのような単純な剤形中に多量の薬物を取り込むことを許容する。
【０１２７】
適当な剤形を形成するために、多粒子を1以上の医薬的に許容される材料と混合又はブレンドし得る。適当な剤形は、錠剤、カプセル、サシェ、身体用経口粉末などをふくむ。
本発明はまた、多粒子剤形で投与される療法薬物によって処置しやすい疾患又は状態の処置方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする動物(ヒトをふくむ)に、本明細書中に記載したタイプの剤形であって薬物の有効量を含有する剤形を投与することを含む。投与する薬物の量は、例えば、処置する疾患又は状態の重篤度並びに患者のサイズ及び年齢のような要因を考慮し、当該技術分野でよく知られる法則によって、必然的に変動するだろう。一般に、有効用量を受けられるように薬物は投与され、該有効用量は、関心ある薬物について知られる安全で効果的な投与範囲から決定する。
【０１２８】
本発明の他の特色及び実施態様は、意図する範囲を限定するためというよりは、本発明の例示のために所与される、以下の実施例から明らかになるであろう。
【実施例】
【０１２９】
12バッチの薬物含有多粒子(MP1〜MP12)を様々な方法で調製し、その後、その安定性改善のために、本発明に従って、後処理した。
多粒子 MP1
46wt%のグリセリルモノ-、ジ-及びトリベヘネート(Gattefosse Corporation (Paramus, New Jersey)からCOMPRITOL 888 ATOとして市販される)並びに4wt%のポロキサマー 407 (エチレン及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、BASF Corporation (Mt. Olive, New Jersey)からPLURONIC F127又はLUTROL F127として市販される)の担体中に、50wt%のアジスロマイシン2水和物を含む多粒子を、以下の手順を用いて調整した。2.5kgのアジスロマイシン2水和物、2.3kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.2kgのPLURONIC F127の混合物を、V-ブレンダー中で20分ブレンドした。その後、Fitzpatrick M5A ミルを、3000rpm、0.065インチスクリーンを使用してナイフはフォワードで使用して、このブレンドの塊をなくした(de-lump)。その後、該ブレンドを更に20分、V-ブレンダー中に戻した。このブレンド材料3バッチをその後合わせ、プレブレンド供給物を形成した。
【０１３０】
該プレブレンド供給物を、140g/分の速度のB&P 19mmツインスクリューエクストルーダ(B & P Process Equipment and Systems (LLC, Saginaw, MI)から購入した、25 L/D比のMP19-TC)に送った。約90℃の温度で、担体中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するよう、エクストルーダをセットした。その後、供給物懸濁液を回転ディスク噴霧器の中心に送った。回転ディスク噴霧器(特注)は、直径10.1cm (4インチ)のボウル形ステンレススチールディスクからなる。ディスク真下の薄膜ヒーターで、ディスクの表面を約88〜90℃へ加熱する。該ディスクは、およそ10,000 RPMまでディスクを駆動するモーターに乗せられている。アセンブリ全体を、直径およそ8フィートのプラスチックバッグ中に封入して、固形化を許容し、噴霧器によって形成した多粒子を捕獲する。ディスク真下のポートから空気を導入して、固形化の際の多粒子の冷却を提供し、また、バッグを伸張したサイズ及び形状にふくらませる。
【０１３１】
この回転ディスク噴霧器に対する適当な市販等価物は、Niro A/S (Soeborg, Denmark)によって製造されたFX1 100mmロータリー噴霧器である。
アジスロマイシン多粒子形成の間、回転ディスク噴霧器の表面は88〜90℃に維持し、ディスクは5500rpmで回転させた。
【０１３２】
ツインスクリューエクストルーダ中のアジスロマイシンの最大滞留時間は約60秒であり、アジスロマイシンを溶融懸濁液に曝露した全時間は約3分未満であった。
得られた多粒子の平均粒子サイズは、Horiba LA-910 particle-size analyzerを用いて210μmと決定された。DSC分析によって測定した担体の融点は、約70℃であった。
【０１３３】
多粒子 MP2
3kgのアジスロマイシン2水和物、2.76kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.24kgのPLURONIC F127の単一混合物をプレブレンド供給物形成に使用する以外は、多粒子MP1について記載したように、多粒子を形成した。得られた多粒子は平均粒子サイズ200μmであり、多粒子中のアジスロマイシンの77%±11%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は、約70℃であった。
【０１３４】
多粒子 MP3
50.53wt%のアジスロマイシン2水和物、45.47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び4.0wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を、以下の手順を用いて調製した。4.04kgのアジスロマイシン2水和物、3.64kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.32kgのPLURONIC F127の混合物を、V-ブレンダー中で20分ブレンドした。その後、Fitzpatrick M5A ミルを、3000rpm、0.065インチスクリーンを使用してナイフはフォワードで使用して、このブレンドの塊をなくした。その後、ブレンドを更に20分、V-ブレンダー中に戻し、プレブレンド供給物を形成した。
【０１３５】
プレブレンド供給物を、約140g/分の速度のLeistritz 27-mmツインスクリューエクストルーダ (Model ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に送った。約90℃の温度で、COMPRITOL 888 ATO/ PLURONIC F127 担体中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するよう、エクストルーダをセットした。その後、供給物懸濁液を、多粒子MPIの形成に用いた回転ディスク噴霧器に送った。回転ディスク噴霧器の表面は90℃に維持し、ディスクは5500rpmで回転させた。
【０１３６】
得られた多粒子の平均粒子サイズは210μmであり、多粒子中のアジスロマイシンの78%±3%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
多粒子 MP4
2.5kgのアジスロマイシン2水和物、2.3kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.2 kgのPLURONIC F127の単一混合物をプレブレンド供給物形成に使用する以外は、多粒子MP1について記載したように多粒子を形成し、約85℃の温度でCOMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するようエクストルーダをセットし、回転ディスク噴霧器は85℃に維持した。得られた多粒子は平均粒子サイズ202μmであり、多粒子中のアジスロマイシンの72%±5%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１３７】
多粒子 MP5
プレブレンド供給物が、50wt%のアジスロマイシン2水和物、45wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び5wt%のPLURONIC F127を含む以外は、多粒子MP3について記載したように多粒子を調製した。得られた多粒子は平均粒子サイズ205μmであり、担体中のアジスロマイシンの84%±4%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１３８】
多粒子 MP6
プレブレンド供給物が、50.53wt%のアジスロマイシン2水和物、45.47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び4wt%のPLURONIC F127を含み、ディスク温度を88〜89℃に維持した以外は、多粒子MP3について記載したように多粒子を調製した。得られた多粒子は平均粒子サイズ185μmであり、担体多粒子中のアジスロマイシンの64%±3%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１３９】
多粒子 MP7
注記した例外以外は、多粒子MP3について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、45wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び5wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。まず、機械的混合パドルを備えた密封被覆ステンレススチールタンクに、112.5gのCOMPRITOL 888 ATO、12.5gのPLURONIC F127及び2gの水を添加した。97℃の加熱流体を、タンクの覆いを通して循環させた。約40分後、混合物は溶融し、約95℃の温度であった。その後、この混合物を370rpmで15分混合した。次に、95℃に予加熱及び100%RHの125gのアジスロマイシン2水和物を溶融物に添加し、370rpmで5分混合し、溶融物成分中のアジスロマイシン2水和物の、供給物懸濁液を得た。
【０１４０】
その後、ギアポンプを使用して250g/分の速度で、100℃へ加熱し7500rpmで回転する回転ディスク噴霧器の中心に、供給物懸濁液を押出した。回転ディスク噴霧器によって形成した粒子は周囲空気中で固形化し、全部で205gの多粒子を収集した。平均粒子サイズは、Horiba LA-910 particle-size analyzerを用いて170μmと決定された。多粒子サンプルはPXRDによっても評価され、多粒子中のアジスロマイシンの83%±10%は結晶性2水和物であることがこれにより示された。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４１】
多粒子 MP8
3kgのプレブレンド供給物をエクストルーダに供給した以外は、多粒子MP1について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、40wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び10wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。多粒子サンプルはPXRDによって評価され、多粒子中のアジスロマイシンの85%±6%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４２】
多粒子 MP9
供給物懸濁液の温度が85℃であり、回転ディスク噴霧器の表面が85℃に維持された以外は、多粒子MP1について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、46wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び4wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。多粒子サンプルはPXRDによって評価され、多粒子中のアジスロマイシンの82%±6%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４３】
多粒子 MP10
ディスク温度が86℃、バッチサイズが1015gm及び供給速度が180g/分である以外は、多粒子MP1について記載したように、50wt%のアジスロマイシン2水和物、47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び3wt%のPLURONIC F127を含む多粒子を調整した。加えて、エクストルーダに供給するプレブレンド供給物に3.45wt%の水を添加した。このように形成した多粒子サンプルはPXRDによって評価され、多粒子中のアジスロマイシンの94%±6%は結晶性2水和物であった。DSC分析によって測定した担体の融点は約70℃であった。
【０１４４】
多粒子 MP11
50wt%のアジスロマイシン2水和物、47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び3wt%のPLURONIC F127(溶解促進剤として)を含む多粒子を製造した。DSC分析によって決定した担体の融点は約70℃であった。まず、15kgのアジスロマイシン2水和物、14.1kgのCOMPRITOL 888 ATO及び0.9kgのPLURONIC F127を計量し、この順で、Quadro 194S Comilミルを通した。ミルの速度は600rpmにセットした。ミルは、No. 2C-075-H050/60スクリーン(特別な円形)、No. 2C-1607-049フラットブレードインペラー及びインペラーとスクリーンとの間に0.225インチスペーサーを備えていた。20rpmで回転するServo-Lift 100-L ステンレススチールビン(bin)ブレンダーをトータル500ロテーション使用して混合物をブレンドし、プレブレンド供給物を形成した。
【０１４５】
プレブレンド供給物を、約25kg/時間の速度のLeistritz 50mmツインスクリューエクストルーダ (Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に送った。エクストルーダは共回転モードで約300rpmにて操作し、溶融／スプレー固形化ユニットに連結した。エクストルーダは9のセグメントに分かれたバレルゾーンを有し、36スクリュー直径(1.8m)の全エクストルーダ長を有した。バレル番号4に、水を8.3g/分の速度で注入した。エクストルーダの押出し速度は、約90℃の温度でCOMPRITOL 888 ATO/ PLURONIC F127 中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するようセットした。
【０１４６】
その後、多粒子MPIに関連して記載した回転ディスク噴霧器に溶融供給物懸濁液を送り、90℃に維持して7600rpmで回転させた。アジスロマイシンを溶融懸濁液に曝露した全時間の最大は約10分未満であった。回転ディスク噴霧器によって形成した粒子は、生成物収集室中に循環させた冷却空気の存在下、冷却及び固形化された。
平均粒子サイズは、Horiba LA-910 particle-size analyzerを用いて188μmと決定された。多粒子サンプルはPXRDによっても評価され、多粒子中のアジスロマイシンの約99%は結晶性2水和物の形態であることがこれにより示された。
【０１４７】
多粒子 MP12
以下の手順を用いて、50wt%のアジスロマイシン2水和物、47wt%のCOMPRITOL 888 ATO及び3wt%のLUTROL F127を含む多粒子を製造した。まず、140kgのアジスロマイシン2水和物を計量し、ミル速度900rpmのQuadro Comil 196Sを通した。ミルは、No. 2C-075-H050/60スクリーン(特別な円形、0.075”)、No. 2F-1607-254インペラー及びインペラーとスクリーンとの間に0.225インチスペーサーを備えていた。次に、8.4kgのLUTROL F127、その後131.6kgのCOMPRITOL 888 ATOを計量し、Quadro 194S Comilミルを通した。ミルの速度は650rpmにセットした。ミルは、No. 2C-075-R03751スクリーン(0.075”)、No. 2C-1601-001インペラー及びインペラーとスクリーンとの間に0.225インチスペーサーを備えていた。10rpmで回転するGallay 38 cubic footステンレススチールビンブレンダーを40分、トータルで400ロテーション使用して混合物をブレンドし、プレブレンド供給物を形成した。
【０１４８】
プレブレンド供給物を、約20kg/時間の速度のLeistritz 50mmツインスクリューエクストルーダ (Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に送った。エクストルーダは共回転モードで約100rpmにて操作し、溶融／スプレー固形化ユニットに連結した。エクストルーダは5のセグメントに分かれたバレルゾーンを有し、20スクリュー直径(1.0m)の全エクストルーダ長を有した。バレル番号2に、水を6.7g/分の速度で注入した(2wt%)。エクストルーダの押出し速度は、約90℃の温度でCOMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127 中アジスロマイシン2水和物の溶融供給物懸濁液を生産するよう調整した。
【０１４９】
その後、多粒子MP1に関連して記載した回転ディスク噴霧器に供給物懸濁液を送り、6400rpmで回転させ、約90℃の温度に維持した。アジスロマイシンを溶融懸濁液に曝露した全時間の最大は約10分未満であった。回転ディスク噴霧器によって形成した粒子は、生成物収集室中に循環させた冷却空気の存在下、冷却及び固形化した。平均粒子サイズは、Malvern particle size analyzerを用いて約200μmと決定された。多粒子サンプルはPXRDによっても評価され、多粒子中のアジスロマイシンの約81%は結晶性2水和物の形態であることがこれにより示された。
【０１５０】
その後、腸緩衝液(IB)及び胃緩衝液(GB)の両方の中での多粒子MP1〜MP12の薬物放出速度を、以下に注記するように決定した。
IB中の薬物放出速度
以下の実施例において、シミュレートIB溶液中における多粒子からの薬物放出速度を、次の手順を用いて決定した。
【０１５１】
50rpmで回転するテフロンコートパドルを備えたUSP Type 2 dissoetteフラスコ中に多粒子サンプル750mgを置いた。該フラスコは、750mLのIB(0.05MのNa3PO4からなり、NaOHでpH6.8に調整、37.0±0.5℃に保持)を含有した。フラスコに添加する前に、多粒子をシミュレート腸緩衝液10mLで予め湿らせた。その後、フラスコへの多粒子の添加後の様々な時点において、フラスコ中の流体サンプル3mLを収集した。HPLC(Hewlett Packard 1100, Waters Symmetry C8 column, 45:30:25 アセトニトリル:メタノール:25mM KH2PO4 緩衝液を1.0 mL/分で,ダイオードアレイ分光光度計で210nmにて吸光度を測定した)を介した分析に先立って、サンプルを0.45μmシリンジフィルターを使用して濾過した。
【０１５２】
その後、溶解フラスコから多粒子を除去し、100mLのアセトニトリル(ACN)からなるリカバリー溶液中に置き、ここに100mLの水を添加した。この溶液を30分超音波処理し、続いてサンプルを収集し、シリンジフィルターを使用して濾過し、その後上記のHPLCによって分析し、多粒子中にとどまる残留アジスロマイシンの量を得た。
【０１５３】
IB中の薬物溶解速度定数は、データを以下の等式：
【０１５４】
【数５】
【０１５５】
(ここで、Atは時間tにおいて多粒子から放出される薬物の%であり、A∞は長い期間で多粒子から放出される薬物の%であり、この場合には溶解試験の最後における放出量プラス多粒子中の残留量とイコールであり、tは「分」で表した時間であり、kは「/分」で表した薬物放出速度定数である。)
にフィットさせることによって、決定した。
【０１５６】
GB中の薬物放出速度
GB溶解媒体が750mLの0.01N HClからなるほかは上記したように、シミュレートGB溶液中における多粒子からの薬物放出速度を決定した。全て上記したように、フラスコへの多粒子の添加後の様々な時点においてサンプルを収集し、薬物について分析し、多粒子中にとどまる残留薬物を決定し、GB中の溶解速度定数を計算した。
【０１５７】
実施例１
多粒子 MP2を以下のように、後処理した。多粒子サンプルを、深さ約2cmの浅いトレイ中に置いた。その後、このトレイを40℃及び75%RHの制御雰囲気オーブン中に5日間置いた。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの96%±11%は結晶性2水和物の形態であると決定した。従って、後処理プロセスの結果、結晶度における改善の相対度は5.8((1-0.77)÷(1-0.96))となった。
【０１５８】
IBの溶解媒体を使用して、後処理多粒子からのアジスロマイシン溶解速度を決定し、結果を表1に示した。IB中における溶解速度定数を計算し、表2に示した。
実施例1の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1について記載したようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に18週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表1及び2に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで18週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.017/分)が貯蔵前の、後処理多粒子と同一であることを示した。従って、溶解挙動における変化は本質的に無い(essentially nil)。
【０１５９】
【表１】
【０１６０】
【表２】
【０１６１】
実施例2
多粒子 MP3を、処置が7日間である以外は実施例1に記載のとおりに、後処理した。このように、後処理した多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表3に示した。IB中の溶解速度定数をこれらのデータから計算し、表4に示した。
【０１６２】
実施例2の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に3週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表3及び4に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで3週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.016/分)が貯蔵前の、後処理多粒子と同一であることを示した。従って、溶解速度における変化は本質的に無い。
【０１６３】
【表３】
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
実施例3
多粒子 MP4を、多粒子が45℃/60% RHにて2日間、後処理される以外は実施例1に記載のとおりに、後処理した。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの98%±5%は結晶性2水和物の形態であることが決定された。従って、後処理プロセスの結果、多粒子中の薬物の結晶度%は増加した。結晶度における改善の相対度は14であった。
【０１６６】
このように、後処理した多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表5に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表6に示した。
実施例3の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に6週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表5及び6に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで6週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.016/分)が、貯蔵前の、後処理多粒子の溶解速度定数(0.018/分)の89%であることを示し、溶解率における変化は11%であった。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
【表６】
【０１６９】
実施例4
多粒子 MP5を、実施例1に記載のとおりに、後処理した。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの99+%±4%は結晶性2水和物の形態であると決定した。従って、後処理プロセスの結果、薬物の結晶度%は増加し、対応する結晶度における改善の相対度は少なくとも16であった。
【０１７０】
後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表7に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表8に示した。
実施例4の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に3週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表7及び8に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで3週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.025/分)が貯蔵前の、後処理多粒子のものと同一であることを示し、溶解挙動における変化は本質的に無かった。
【０１７１】
【表７】
【０１７２】
【表８】
【０１７３】
実施例5
多粒子 MP6を、実施例1に記載のとおりに、後処理した。後処理多粒子をPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの86%±3%は結晶性2水和物の形態であると決定した。従って、後処理プロセスの結果、多粒子中の薬物の結晶度%は増加し、対応する結晶度における改善の相対度は2.6であった。
【０１７４】
後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表9に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表10に示した。
実施例5の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に12週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。表9及び10に示したこれらの試験の結果は、40℃及び75%RHで12週間貯蔵した多粒子の溶解速度定数(0.019/分)が、貯蔵前の、後処理多粒子の溶解速度定数(0.020/分)の95%であることを示し、溶解挙動における変化は5%であった。
【０１７５】
【表９】
【０１７６】
【表１０】
【０１７７】
実施例6〜15
表11に示した10の異なる条件で多粒子 MP3を、後処理し、後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定した。その後、IB中の溶解速度定数を計算し、結果を表11に要約した。これらのデータは、後処理温度が低いほど、安定なアジスロマイシン放出速度の多粒子を得るためにより長く、後処理すべきであることを示す。
【０１７８】
【表１１】
【０１７９】
実施例16
表12中に示した時間、47℃及び70%RHに維持した制御雰囲気室中に置くことによって、多粒子 MP1を、後処理した。後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、その後、4及び8時間を除く全ての時間間隔についてIB中の溶解速度定数を計算した。結果を表12に要約する。
【０１８０】
後処理多粒子を、PXRDによっても分析し、多粒子中のアジスロマイシンの結晶度を決定した。これらのデータもまた表12に示し、アジスロマイシンの結晶度の程度は、後処理時間に伴って増加し、後処理の約18時間後、99+%結晶性2水和物に達することを示唆する。
【０１８１】
【表１２】
【０１８２】
実施例17
多粒子 MP1をトレイに10cmの深さまで置き、47℃及び70% RHに保持した制御雰囲気室中に該トレイを24時間置くことによって、後処理した。後処理に続いて、後処理多粒子サンプルをトレイの上部、中部及び下部(それぞれ、0〜2cm、4〜6cm及び8〜10cmの深さに対応する)から得た。後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、IB中の溶解速度定数を計算した。表13に要約した結果は、後処理多粒子の挙動が、サンプリングの深さに関わらず、事実上同じであることを示す。
【０１８３】
【表１３】
【０１８４】
実施例18〜22
表14に示した条件の制御雰囲気室中に置くことによって、多粒子 MP4を後処理した。後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、溶解速度定数を計算した。結果を表14に要約した。
【０１８５】
後処理多粒子を、PXRDによっても分析し、多粒子中のアジスロマイシンの結晶度を決定した。これらのデータもまた表14に示し、アジスロマイシンの2水和物の結晶度の程度は、後処理時間に伴って増加し、検討した、後処理時間で少なくとも97%に達することを示唆する。従って、検討した全ての条件で、後処理プロセスの結果、結晶度の改善の相対度は少なくとも9.3となる。
【０１８６】
【表１４】
【０１８７】
コントロールC1
従来の医薬ホイル/ポリマー/ホイルパケット中に多粒子サンプルを密閉し、それを40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に3週間置くことによって、多粒子MP7の溶解安定性を決定した。サンプルをパケットから除去し、データを120分及び180分の点でも収集する以外は上記のとおりに、多粒子からのアジスロマイシン放出速度をGB中で測定した。この試験の結果を表15中に示す。
【０１８８】
その後、GB中の溶解速度定数を上記したように計算し、結果を表16に示した。これらのデータは、未処理の多粒子MP7について、40℃/75%RHで3週間貯蔵後の溶解速度定数(0.074/分)が、貯蔵前の溶解速度定数(0.028/分)の約2.6倍であることを示し、非後処理多粒子について溶解挙動における変化は260%であった。
【０１８９】
【表１５】
【０１９０】
【表１６】
【０１９１】
実施例23
多粒子MP10を約2cmの深さのトレイ中に置き、該トレイを40℃及び75%RHの制御雰囲気オーブン中に5日間置くことによって、後処理した。後処理多粒子サンプルをPXRDによって分析し、多粒子中のアジスロマイシンの99+%±6%は結晶性2水和物の形態であった。従って、後処理プロセスにより多粒子中の薬物の結晶度は増加し、結晶度における改善の相対度は少なくとも6([1-0.94]÷[1-0.99])であった。
【０１９２】
実施例23の、後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度をIB中で決定し、結果を表17に示した。IB中の溶解速度定数を計算し、表18に示した。
【０１９３】
【表１７】
【０１９４】
実施例23の、後処理多粒子サンプルを、コントロールC1のようにパケット中に密封し、40℃/75%RHにセットした制御雰囲気オーブン中に12週間置いた。その後、パケットからサンプルを除去し、多粒子からのアジスロマイシン放出速度を上記のように測定した。この結果も表17に示した。
【０１９５】
これらの試験の結果は、実施例23の、後処理多粒子の溶解挙動が、貯蔵前において、12時間貯蔵後と事実上同一であることを示し、後処理プロセスが溶解挙動を安定化することを示唆する。
【０１９６】
【表１８】
【０１９７】
実施例24
多粒子 MP11を以下のように、後処理した。多粒子サンプルを、密封バレル中に置いた。その後、バレルを40℃の制御雰囲気室中に3週間置いた。
【０１９８】
これらの、後処理多粒子からのアジスロマイシン放出速度を以下の手順を用いて決定した。
93wt%のスクロース、1.7wt%の第三燐酸ナトリウム、1.2wt%の水酸化マグネシウム、0.3wt%のヒドロキシプロピルセルロース、0.3wt%のキサンタンガム、0.5wt%のコロイド状二酸化珪素、1.9wt%の二酸化チタン、0.7wt%のチェリー香味剤及び1.1wt%のバナナ香味剤からなる投与ビヒクルおよそ21gを含有する125mLボトル中に、およそ4gの多粒子(約2000mgAの薬物を含有)を置いた。次に、60mLの精製水を添加し、ボトルを30秒振とうした。50rpmで回転するテフロンコートパドルを備えたUSP Type2 dissoetteフラスコに内容物を添加した。該フラスコは、100mM Na2HPO4 緩衝液(pH6.0、37.0±0.5℃に保持)を840mL含有した。フラスコからの緩衝液20mLでボトルを2回リンスし、リンス液をフラスコに戻して最終体積900mLとした。その後、フラスコ中の流体サンプル3mLを、フラスコへの多粒子の添加後15、30、60、120及び180分にて収集した。HPLC(Hewlett Packard 1100, Waters Symmetry C8 column, 45:30:25 アセトニトリル:メタノール:25mM KH2PO4 緩衝液を1.0mL/分で,ダイオードアレイ分光光度計で210nmにて吸光度を測定)を介した分析に先立って、サンプルを0.45μmシリンジフィルターを使用して濾過した。この溶解試験の結果を表19に示す。
【０１９９】
【表１９】
【０２００】
実施例25
多粒子 MP12を以下のように、後処理した。処理前、多粒子中の薬物の81wt%は結晶性2水和物の形態であった。多粒子は、多粒子を形成するために使用したエクストルーダ中に注入した水、可動性促進剤を含有した。多粒子サンプルを密封バレル中に置いた。その後、バレルを40℃の制御雰囲気室中に10日間置いた。後処理多粒子サンプルをPXRDによって評価し、これは、後処理後、多粒子中のアジスロマイシンの約99wt%が結晶性2水和物の形態であることを示した。従って、高めた温度の、後処理とあわせて多粒子形成中に可動性促進剤を使用する結果、多粒子中のアジスロマイシンの結晶度が増加する。
【０２０１】
先の明細書中の用語及び表現は記載用語として使用され、限定のためではなく、そして、そのような用語及び表現の使用は、表示し記載した特徴の等価物又はその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義され限定されることが認識される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
(a) 薬物、医薬的に許容される担体及び所望により溶解促進剤を含む多粒子であって、前記担体はTm℃の融点を有する多粒子を形成するステップ；及び
(b) ステップ(a)の前記多粒子を、(i) 少なくとも約35℃かつ約(Tm℃-10℃)より低い温度へ前記多粒子を加熱すること、及び(ii) 前記多粒子を可動性促進剤に曝露すること、の少なくとも一方によって処理して、後処理多粒子を形成するステップ；
を含む、薬物含有多粒子の製造方法であって、ここで、ステップ(b)は、本質的にステップ(a)の非処理多粒子からなるコントロール組成物中の前記薬物の結晶度よりも大きな前記多粒子中の前記薬物の結晶度の程度を達成するのに充分な期間行われる、前記の方法。
【請求項２】
ステップ(b)が、前記多粒子を加熱すること、及び前記多粒子を前記可動性促進剤に曝露すること、の両方を含む、請求項1の方法。
【請求項３】
ステップ(b)が、前記多粒子を、約30日以下の間、少なくとも約50%の相対湿度の雰囲気中にて、40〜50℃の温度に加熱することを含む、請求項1の方法。
【請求項４】
以下のステップ：
(a) 薬物、医薬的に許容される担体及び所望により溶解促進剤を含む多粒子を形成するステップ；及び
(b) 前記多粒子を可動性促進剤に曝露することによってステップ(a)の前記多粒子を処理して、後処理多粒子を形成するステップ；
を含む、薬物含有多粒子の製造方法であって、ここで、ステップ(b)は、本質的にステップ(a)の非処理多粒子からなるコントロール組成物中の前記薬物の結晶度よりも大きな前記多粒子中の前記薬物の結晶度の程度を達成するのに充分な期間行われる、前記の方法。
【請求項５】
以下のステップ：
(a) 薬物、医薬的に許容される担体であってTm℃の融点を有する担体、所望により溶解促進剤、及び可動性促進剤を含む多粒子を形成するステップ；及び
(b)前記多粒子を、少なくとも約35℃かつ約(Tm℃-10℃)より低い温度へ加熱して、後処理多粒子を形成するステップ；
を含む、薬物含有多粒子の製造方法であって、ここで、ステップ(b)は、本質的にステップ(a)の非処理多粒子からなるコントロール組成物中の前記薬物の結晶度よりも大きな前記多粒子中の前記薬物の結晶度の程度を達成するのに充分な期間行われる、前記の方法。
【請求項６】
ステップ(b)が、以下のステップ：
(i) 前記多粒子を密封容器中に置くステップ；及び
(ii) 前記密封容器を、少なくとも95%の薬物結晶度の程度を達成するのに充分な時間、約(Tm℃-10℃)以下の温度に加熱するステップ；
を含む、請求項5の方法。
【請求項７】
ステップ(a)が、以下のステップ：
(i) 前記薬物、前記担体及び前記可動性促進剤を含むプレブレンド供給物を形成するステップ；
(ii) エクストルーダ中で前記プレブレンド供給物の溶融混合物を形成するステップ；
(iii) 前記溶融混合物を噴霧手段に送って前記混合物から小滴を形成するステップ；及び
(iv) 前記小滴を固形化して前記多粒子を形成するステップ；
を含む、請求項5の方法。
【請求項８】
ステップ(a)が、以下のステップ：
(i) 前記薬物及び前記担体を含む第1の溶融混合物をエクストルーダ中で形成するステップ；
(ii) 前記可動性促進剤を前記エクストルーダに送って、前記薬物、前記担体及び前記可動性促進剤を含む第2の溶融混合物を形成するステップ；
(iii) 前記第2の溶融混合物を噴霧手段に送って小滴を形成するステップ；及び
(iv) 前記小滴を固形化して前記多粒子を形成するステップ；
を含む、請求項5の方法。
【請求項９】
ステップ(b)が、以下のステップ：
(i) 前記多粒子を密封容器中に置くステップ；及び
(ii) 前記密封容器を、少なくとも95%の薬物結晶度の程度を達成するのに充分な時間、約(Tm-10℃)以下の温度に加熱するステップ；
を含む、請求項8の方法。
【請求項１０】
前記密封容器を、約5〜約21日の間、40〜50℃の温度に加熱する、請求項9の方法。
【請求項１１】
前記可動性促進剤が、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びその異性体、ブタノール及びその異性体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、蟻酸、酢酸及びその混合物からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物がアジスロマイシン2水和物であり、前記可動性促進剤が水であり、ここで、前記水が液体及び蒸気から選択される形態である、請求項11の方法。
【請求項１３】
前記可動性促進剤が、約10%より大きい相対湿度を含む水蒸気の形態の水である、請求項12の方法。
【請求項１４】
前記薬物がアジスロマイシンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法の生成物。
【請求項１５】
前記薬物がアジスロマイシン2水和物であり、前記担体が、少なくとも16炭素原子のアルキレート置換を少なくとも一つ有するグリセリドであり、前記溶解促進剤がポロキサマーである、請求項14の生成物。
【請求項１６】
アジスロマイシン2水和物が約35〜約55wt%の量で存在し、前記グリセリドが約40〜約65wt%の量で存在し、前記ポロキサマーが約0.1〜約15wt%の量で存在する、請求項15の生成物。
【請求項１】
以下のステップ：
(a) 薬物、医薬的に許容される担体及び所望により溶解促進剤を含む多粒子であって、前記担体はTm℃の融点を有する多粒子を形成するステップ；及び
(b) ステップ(a)の前記多粒子を、(i) 少なくとも約35℃かつ約(Tm℃-10℃)より低い温度へ前記多粒子を加熱すること、及び(ii) 前記多粒子を可動性促進剤に曝露すること、の少なくとも一方によって処理して、後処理多粒子を形成するステップ；
を含む、薬物含有多粒子の製造方法であって、ここで、ステップ(b)は、本質的にステップ(a)の非処理多粒子からなるコントロール組成物中の前記薬物の結晶度よりも大きな前記多粒子中の前記薬物の結晶度の程度を達成するのに充分な期間行われる、前記の方法。
【請求項２】
ステップ(b)が、前記多粒子を加熱すること、及び前記多粒子を前記可動性促進剤に曝露すること、の両方を含む、請求項1の方法。
【請求項３】
ステップ(b)が、前記多粒子を、約30日以下の間、少なくとも約50%の相対湿度の雰囲気中にて、40〜50℃の温度に加熱することを含む、請求項1の方法。
【請求項４】
以下のステップ：
(a) 薬物、医薬的に許容される担体及び所望により溶解促進剤を含む多粒子を形成するステップ；及び
(b) 前記多粒子を可動性促進剤に曝露することによってステップ(a)の前記多粒子を処理して、後処理多粒子を形成するステップ；
を含む、薬物含有多粒子の製造方法であって、ここで、ステップ(b)は、本質的にステップ(a)の非処理多粒子からなるコントロール組成物中の前記薬物の結晶度よりも大きな前記多粒子中の前記薬物の結晶度の程度を達成するのに充分な期間行われる、前記の方法。
【請求項５】
以下のステップ：
(a) 薬物、医薬的に許容される担体であってTm℃の融点を有する担体、所望により溶解促進剤、及び可動性促進剤を含む多粒子を形成するステップ；及び
(b)前記多粒子を、少なくとも約35℃かつ約(Tm℃-10℃)より低い温度へ加熱して、後処理多粒子を形成するステップ；
を含む、薬物含有多粒子の製造方法であって、ここで、ステップ(b)は、本質的にステップ(a)の非処理多粒子からなるコントロール組成物中の前記薬物の結晶度よりも大きな前記多粒子中の前記薬物の結晶度の程度を達成するのに充分な期間行われる、前記の方法。
【請求項６】
ステップ(b)が、以下のステップ：
(i) 前記多粒子を密封容器中に置くステップ；及び
(ii) 前記密封容器を、少なくとも95%の薬物結晶度の程度を達成するのに充分な時間、約(Tm℃-10℃)以下の温度に加熱するステップ；
を含む、請求項5の方法。
【請求項７】
ステップ(a)が、以下のステップ：
(i) 前記薬物、前記担体及び前記可動性促進剤を含むプレブレンド供給物を形成するステップ；
(ii) エクストルーダ中で前記プレブレンド供給物の溶融混合物を形成するステップ；
(iii) 前記溶融混合物を噴霧手段に送って前記混合物から小滴を形成するステップ；及び
(iv) 前記小滴を固形化して前記多粒子を形成するステップ；
を含む、請求項5の方法。
【請求項８】
ステップ(a)が、以下のステップ：
(i) 前記薬物及び前記担体を含む第1の溶融混合物をエクストルーダ中で形成するステップ；
(ii) 前記可動性促進剤を前記エクストルーダに送って、前記薬物、前記担体及び前記可動性促進剤を含む第2の溶融混合物を形成するステップ；
(iii) 前記第2の溶融混合物を噴霧手段に送って小滴を形成するステップ；及び
(iv) 前記小滴を固形化して前記多粒子を形成するステップ；
を含む、請求項5の方法。
【請求項９】
ステップ(b)が、以下のステップ：
(i) 前記多粒子を密封容器中に置くステップ；及び
(ii) 前記密封容器を、少なくとも95%の薬物結晶度の程度を達成するのに充分な時間、約(Tm-10℃)以下の温度に加熱するステップ；
を含む、請求項8の方法。
【請求項１０】
前記密封容器を、約5〜約21日の間、40〜50℃の温度に加熱する、請求項9の方法。
【請求項１１】
前記可動性促進剤が、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びその異性体、ブタノール及びその異性体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、蟻酸、酢酸及びその混合物からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物がアジスロマイシン2水和物であり、前記可動性促進剤が水であり、ここで、前記水が液体及び蒸気から選択される形態である、請求項11の方法。
【請求項１３】
前記可動性促進剤が、約10%より大きい相対湿度を含む水蒸気の形態の水である、請求項12の方法。
【請求項１４】
前記薬物がアジスロマイシンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法の生成物。
【請求項１５】
前記薬物がアジスロマイシン2水和物であり、前記担体が、少なくとも16炭素原子のアルキレート置換を少なくとも一つ有するグリセリドであり、前記溶解促進剤がポロキサマーである、請求項14の生成物。
【請求項１６】
アジスロマイシン2水和物が約35〜約55wt%の量で存在し、前記グリセリドが約40〜約65wt%の量で存在し、前記ポロキサマーが約0.1〜約15wt%の量で存在する、請求項15の生成物。
【公表番号】特表２００７−５１３１３９（Ｐ２００７−５１３１３９Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２０３５（Ｐ２００６−５４２０３５）
【出願日】平成１６年１１月２２日（２００４．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３８０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３６５１
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２２日（２００４．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３８０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３６５１
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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