心臓血管疾患のための医薬としての、２−および／または４−置換のアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノオキシム誘導体
本発明は、２−および／または４−置換アンドロスタン類およびアンドロステン類の３−位の新規なアミノオキシム誘導体、その製造方法、ならびに、心臓血管疾患（例えば、心不全および高血圧など）の処置のためのこれらを含有する医薬組成物に関する。より詳細には、一般式(I)を有する化合物（式中、置換基は、本出願に詳細に記載した意味を有する）を記述する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iを有する化合物：
【化１】
［式中、
Ａは、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C6アルキレンまたはC3〜C6シクロアルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、フェニル-C1〜C4アルキルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく、かつ、Ｒ１およびＲ２は、場合により、１個以上のヒドロキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１がアルキル基である場合には、Ｒ１およびＡは、窒素原子と一緒になって置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；
4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環またはスピロシクロペンタン環を形成してもよく；
4-位の記号 --- が二重結合を表す場合には、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ５は存在せず；
Ｒ６は、H、またはOR10であるか、あるいは、4-位もしくは5-位の記号 --- が二重結合を表す場合には存在せず；
Ｒ５およびＲ６は、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ７と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ７は、Oであってケト基を意味するか、
【化２】
、またはCR12R13であり；
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ８と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ８は、Oであってケト基を意味するか、
【化３】
、またはCR12R13であり；
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ７と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ７は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、4-位、5-位、および6-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ８と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ８は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ９は、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が単結合である場合には、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が二重結合である場合にはＲ９は存在せず；
Ｒ１０は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１１は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、またはFであり；
Ｒ１４は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１５は、H、C1〜C6アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合には、同じであっても異なっていてもよく；
記号：
【化４】
は、E-またはZ-ジアステレオ異性体を表し；
4-位、5-位、6-位、7-位、および17-位の記号 --- は、独立に、単結合または二重結合を表し、かつ、前記記号が6-位、7-位、または17-位の環外単結合である場合には、α配置であってもβ配置であってもよく；
但し、
Ｒ４がHであり且つＲ５がメチルである場合には、Ｒ７およびＲ９はケト基の意味を有さず；
Ｒ４がヒドロキシであり且つＲ５がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合、ならびにＲ５がヒドロキシであり且つＲ４がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合には、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同時に水素ではない
ことを条件とする］。
【請求項２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール,
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
ならびに、対応する3-(3-アミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)誘導体、3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロピルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)誘導体、3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)誘導体、および(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)誘導体。
【請求項３】
一般式IIの化合物：
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、および記号 --- は、は、請求項１で定義した意味を有する）
を、一般式(III)の化合物：
R1R2N-A-ONH2 (III)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、は、請求項１で定義した意味を有する）
と反応させる工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
前記反応を、極性溶媒中、0℃から還流温度までの範囲の温度で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記医薬が、心臓血管疾患およびその器官合併症の治療に有用である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
心臓血管疾患が、心不全および／または高血圧である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物の１種以上を、賦形剤および／または医薬品として許容可能な希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物の１種以上を、適切な賦形剤と混合する工程を含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与する工程を含む、心臓血管疾患に罹患している哺乳動物の治療方法。
【請求項１】
一般式Iを有する化合物：
【化１】
［式中、
Ａは、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C6アルキレンまたはC3〜C6シクロアルキレンであり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、フェニル-C1〜C4アルキルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく、かつ、Ｒ１およびＲ２は、場合により、１個以上のヒドロキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１がアルキル基である場合には、Ｒ１およびＡは、窒素原子と一緒になって置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；
4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環またはスピロシクロペンタン環を形成してもよく；
4-位の記号 --- が二重結合を表す場合には、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ５は存在せず；
Ｒ６は、H、またはOR10であるか、あるいは、4-位もしくは5-位の記号 --- が二重結合を表す場合には存在せず；
Ｒ５およびＲ６は、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ７と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ７は、Oであってケト基を意味するか、
【化２】
、またはCR12R13であり；
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ８と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ８は、Oであってケト基を意味するか、
【化３】
、またはCR12R13であり；
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ７と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ７は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、4-位、5-位、および6-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ８と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ８は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ９は、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が単結合である場合には、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が二重結合である場合にはＲ９は存在せず；
Ｒ１０は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１１は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、またはFであり；
Ｒ１４は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１５は、H、C1〜C6アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合には、同じであっても異なっていてもよく；
記号：
【化４】
は、E-またはZ-ジアステレオ異性体を表し；
4-位、5-位、6-位、7-位、および17-位の記号 --- は、独立に、単結合または二重結合を表し、かつ、前記記号が6-位、7-位、または17-位の環外単結合である場合には、α配置であってもβ配置であってもよく；
但し、
Ｒ４がHであり且つＲ５がメチルである場合には、Ｒ７およびＲ９はケト基の意味を有さず；
Ｒ４がヒドロキシであり且つＲ５がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合、ならびにＲ５がヒドロキシであり且つＲ４がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合には、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同時に水素ではない
ことを条件とする］。
【請求項２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール,
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
ならびに、対応する3-(3-アミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)誘導体、3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロピルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)誘導体、3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)誘導体、および(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)誘導体。
【請求項３】
一般式IIの化合物：
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、および記号 --- は、は、請求項１で定義した意味を有する）
を、一般式(III)の化合物：
R1R2N-A-ONH2 (III)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、は、請求項１で定義した意味を有する）
と反応させる工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
前記反応を、極性溶媒中、0℃から還流温度までの範囲の温度で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記医薬が、心臓血管疾患およびその器官合併症の治療に有用である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
心臓血管疾患が、心不全および／または高血圧である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物の１種以上を、賦形剤および／または医薬品として許容可能な希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物の１種以上を、適切な賦形剤と混合する工程を含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与する工程を含む、心臓血管疾患に罹患している哺乳動物の治療方法。
【公表番号】特表２０１１−５００５２４（Ｐ２０１１−５００５２４Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８３４１（Ｐ２０１０−５２８３４１）
【出願日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６２４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４７１０１
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９１０４３２４８）シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ (92)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６２４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４７１０１
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９１０４３２４８）シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ (92)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【Ｆターム（参考）】
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