本発明は、免疫療法組成物、ならびにヒトＣＤ１９抗原に結合し、そして好ましくは、ヒトのＡＤＣＣを媒介する治療用抗体を使用する、ヒト被験体におけるＢ細胞の疾患および障害（例えば、Ｂ細胞の悪性疾患であるが、これに限定されない）の処置のための方法に関する。本発明は、ＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのヒト抗ＣＤ１９抗体またはヒト化抗ＣＤ１９抗体を含む薬学的組成物に関する。本発明は、好ましくは、ヒトのＡＤＣＣを媒介するＩｇＧ２ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ４ヒトアイソタイプのヒト抗ＣＤ１９抗体またはヒト化抗ＣＤ１９抗体を含む薬学的組成物に関する。本発明は、ヒトのＡＤＣＣを媒介するＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプ、ＩｇＧ３アイソタイプ、またはＩｇＧ４アイソタイプのキメラ化抗ＣＤ１９抗体を含む薬学的組成物に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に受容可能なキャリア中のＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのモノクローナルヒト抗ＣＤ１９抗体またはモノクローナルヒト化抗ＣＤ１９抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
薬学的に受容可能なキャリア中のＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのモノクローナルキメラ化抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効な量を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのモノクローナルキメラ化抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効な量は、患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ未満である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのモノクローナルキメラ化抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効な量は、患者の体重１ｋｇあたり約２ｍｇより大きい、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧ１ヒトアイソタイプ抗体である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧ３ヒトアイソタイプ抗体である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的に受容可能なキャリア中のヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナルヒト抗ＣＤ１９抗体またはモノクローナルヒト化抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効な量を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的に受容可能なキャリア中のヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナルキメラ化抗ＣＤ１９抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧ１ヒトアイソタイプ、ＩｇＧ２ヒトアイソタイプ、ＩｇＧ３ヒトアイソタイプ、またはＩｇＧ４ヒトアイソタイプの抗体である、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ１９抗体は、少なくとも４日間〜７日間の半減期を有する、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、１５００ｍｇ／ｍ２以下の用量の前記抗ＣＤ１９抗体を含む、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、３７５ｍｇ／ｍ２以下の用量の前記抗ＣＤ１９抗体を含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、１．５ｍｇ／ｍ２以下の用量の前記抗ＣＤ１９抗体を含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、０．５ｕｇ／ｍ２以下の用量の前記抗ＣＤ１９抗体を含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ１９抗体は、検出可能に標識される、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ１９抗体は、むき出しの抗体である、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ１９抗体は、治療的化合物に結合体化される、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ１９抗体は、細胞傷害性因子に結合体化される、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ１９抗体は、診断剤に結合体化される、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ１９抗体は、二重特異性である、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記二重特異性抗ＣＤ１９抗体は、エフェクター細胞を結合することに対して特異性を有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ１９抗体のＡＤＣＣ機能は、該抗ＣＤ１９抗体の、エフェクター細胞によるインビトロでの標的細胞の溶解を媒介する能力を測定することによって評価される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ１９抗体は、抗体ＨＢ １２ａもしくは抗体ＨＢ １２ｂの重鎖ＣＤＲ３領域、または該ＨＢ １２ａ抗体もしくはＨＢ １２ｂ抗体の重鎖ＣＤＲ３領域に対して少なくとも２５％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１、２、７、または８に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ＨＢ １２ａ抗体もしくはＨＢ １２ｂ抗体の重鎖ＣＤＲ１領域、重鎖ＣＤＲ２領域および重鎖ＣＤＲ３領域、または該ＨＢ １２ａ抗体またはＨＢ １２ｂ抗体の重鎖ＣＤＲ１領域、重鎖ＣＤＲ２領域および重鎖ＣＤＲ３領域に対して少なくとも２５％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、重鎖ＣＤＲ２領域および重鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ヒトにおいてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、その処置が必要であるヒトに、ＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのモノクローナルヒト抗ＣＤ１９抗体またはモノクローナルヒト化抗ＣＤ１９抗体を、循環するＢ細胞を枯渇させるのに十分な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
ヒトにおいてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、その処置が必要であるヒトに、ヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナルヒト抗ＣＤ１９抗体またはモノクローナルヒト化抗ＣＤ１９抗体を、循環するＢ細胞を枯渇させるのに十分な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
ヒト患者においてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要であるヒト患者に対する、ＩｇＧ１ヒトアイソタイプまたはＩｇＧ３ヒトアイソタイプのモノクローナルヒト抗ＣＤ１９抗体またはモノクローナルヒト化抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効なレジメンの適用を包含する、方法。
【請求項２８】
ヒト患者においてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要であるヒト患者に対する、ヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナルヒト抗ＣＤ１９抗体またはモノクローナルヒト化抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効なレジメンの適用を包含する、方法。
【請求項２９】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧ１ヒトアイソタイプ、ＩｇＧ２ヒトアイソタイプ、ＩｇＧ３ヒトアイソタイプ、またはＩｇＧ４ヒトアイソタイプの抗体である、請求項２６または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｂ細胞の悪性疾患は、前記抗ＣＤ１９抗体の投与前に処置される、請求項２５、２６、２７、または２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記悪性疾患の処置は、化学療法、放射免疫治療、毒素治療、プロドラッグ活性化酵素による治療、抗体治療、単球もしくはマクロファージを増強する治療、免疫調節療法、腫瘍新生血管傷害（スタチン）療法、カリチェアミシン治療、外科的治療、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｂ細胞の悪性疾患は、前記抗ＣＤ１９抗体の投与後に、抗ＣＤ１９抗体治療以外の治療によって処置される、請求項２５、２６、２７、または２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記悪性疾患に対する処置は、化学療法、放射免疫治療、毒素治療、プロドラッグ活性化酵素による治療、抗体治療、単球もしくはマクロファージを増強する治療、免疫調節療法、腫瘍新生血管傷害（スタチン）療法、カリチェアミシン治療、外科的治療、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ヒト患者においてＢ細胞の悪性疾患から生じる初期の疾患を処置する方法であって、このような処置が必要であるヒトに対する、ヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナル抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効なレジメンの適用を包含する、方法。
【請求項３５】
ヒト患者においてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、その処置が必要であるヒト被験体に対する、ヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナル抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効なレジメンの適用を包含し、該ヒト被験体が、該悪性疾患に対する処置を以前に受けていない、方法。
【請求項３６】
前記ヒト患者に対する抗ＣＤ１９抗体治療以外の治療の次なる適用をさらに包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療は、化学療法、放射線治療、毒素ベースの治療、放射化学ベースの治療または外科的治療である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
ヒト患者においてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要であるヒト患者に対する、ヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナル抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効なレジメンの適用を包含し、該Ｂ細胞の悪性疾患が、ＣＤ１９陽性である、方法。
【請求項３９】
ヒト患者においてＢ細胞の悪性疾患を処置する方法であって、このような処置が必要であるヒト患者に対する、ヒトの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナル抗ＣＤ１９抗体の治療的に有効なレジメンの適用を包含し、該ヒト患者が、１ｄｌあたり少なくとも１の単球数を有する、方法。
【請求項４０】
前記レジメンは、単一の治療剤としての前記抗体の投与を包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記レジメンは、別の治療剤と組み合わせた前記抗体の投与を包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記レジメンは、毒性の副作用を減少させる薬剤と組み合わせた前記抗体の投与を包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記適用されるレジメンは、循環するＢ細胞を枯渇させる、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記レジメンは、循環するＢ細胞を枯渇させるのに十分な量における前記抗体の反復適用を包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＣＤ１９抗体は、少なくとも４日間〜７日間である半減期を有する、請求項２５、２６、２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体である、請求項３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ヒトＩｇＧ３アイソタイプ抗体である、請求項３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプ抗体である、請求項３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ抗体である、請求項３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ＣＤ１９抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｂ細胞の悪性疾患は、軽度悪性群／濾胞性非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性（ＳＬ）非ホジキンリンパ腫、中等度悪性群／濾胞性非ホジキンリンパ腫、中等度悪性群のびまん性非ホジキンリンパ腫、高度悪性群の免疫芽球性非ホジキンリンパ腫、高度悪性群のリンパ芽球性非ホジキンリンパ腫、高度悪性群の小さい大細胞の非ホジキンリンパ腫および大きな病変の非ホジキンリンパ腫を含むＢ細胞サブタイプの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；バーキットリンパ腫；多発性骨髄腫；前Ｂ細胞性急性リンパ性白血病および早期Ｂ細胞前駆体に由来する他の悪性疾患；一般的な急性リンパ性白血病；慢性リンパ性白血病；ヘアリーセル白血病；ヌル急性リンパ芽球性白血病；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；ならびに前リンパ性白血病；Ｌ鎖病；形質細胞腫；骨硬化性骨髄腫；形質細胞性白血病；意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）；無症候性多発性骨髄腫（ＩＭＭ）；またはホジキンリンパ腫である、請求項２５、２６、２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記レジメンは、単球の機能またはマクロファージの機能を増強する化合物を投与する工程をさらに包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ヒトは、免疫無防備状態である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ１９抗体は、非経口経路、腹腔内経路、または筋肉内経路によって投与される、請求項２５、２６、２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＣＤ１９抗体は、静脈内経路または皮下経路によって投与される、請求項２５、２６、２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＣＤ１９抗体は、３７．５ｍｇ／ｍ２以下の用量で皮下経路によって投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＣＤ１９抗体は、１．５ｍｇ／ｍ２以下の用量で投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
循環するＢ細胞における少なくとも７５％の枯渇が、達成される、請求項２５、２６、２７、２８、３４、３５、３８、または３９に記載の方法。
【請求項５９】
前記循環するＢ細胞における枯渇は、少なくとも７日間にわたって観察される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記循環するＢ細胞における枯渇は、少なくとも３０日間にわたって観察される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記循環するＢ細胞における枯渇は、少なくとも６ヶ月間にわたって観察される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記レジメンは、前記ヒトに対する前記抗ＣＤ１９抗体の１回より多い投与を包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記レジメンは、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ５２抗体、またはそれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに包含する、請求項２７、２８、３４、３５、３８、または３９のいずれかに記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【公表番号】特表２００８−５３０１４２（Ｐ２００８−５３０１４２Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５３８３（Ｐ２００７−５５５３８３）
【出願日】平成１８年２月１５日（２００６．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９１３３
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０２３６３４９０）デューク　ユニバーシティ (7)
【Ｆターム（参考）】